terapia farmacologica dell’epilessia

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Terapia farmacologica dell’epilessia. 1857, bromuri 1912, fenobarbital 1938, fenitoina 1952, primidone 1955, etosuccimide 1966, carbamazepina 1972, valproato 1974, clonazepam 1989, felbamato. 1989, vigabatrin 1991, lamotrigina 1993, gabapentina 1995, topiramato 1998, tiagabina - PowerPoint PPT Presentation

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  • Terapia farmacologica dellepilessia

  • Anno di comparsa dei moderni antiepilettici1857, bromuri1912, fenobarbital1938, fenitoina1952, primidone1955, etosuccimide1966, carbamazepina1972, valproato1974, clonazepam1989, felbamato1989, vigabatrin1991, lamotrigina1993, gabapentina1995, topiramato1998, tiagabina2000, oxcarbazepina2001, levetiracetam2004, pregabalin2004, zonisamide

  • Farmaci antiepiletticiAntiepilettici tradizionali

    FenobarbitalFenitoinaCarbamazepinaAcido valproicoEtosuccimideBenzodiazepineNuovi antiepilettici

    Vigabatrin Gabapentina LamotriginaFelbamatoOxcarbazepinaTiagabinaTopiramatoLevetiracetamZonisamide

  • Indicazioni dei farmaci antiepiletticiIMS data, Sept 2001

  • Farmaci antiepiletticiMeccanismo generale dazione

    riducono la diffusione delleccitamento da un focus epilettogeno che scarica in modo anormale ai tessuti cerebrali adiacenti. Dal punto di vista neurochimico:

    stabilizzano le membrane neuronali, bloccando i canali del sodio e del calcio

    possono potenziare la neurotrasmissione inibitoria mediata dal GABA

    possono ridurre la neurotramissione eccitatoria mediata dagli aminoacidi eccitatori

  • Lattivit farmacologica di ogni singolo antiepilettico la risultante dellazione combinata di pi meccanismi:

  • Johannessen Landmark, Med Sci Monit 2007; 13: 1-7Bersagli terapeutici dei farmaci antiepilettici nella sinapsi

  • Antiepilettici di prima generazione

  • Fenobarbitale1912Farmacocinetica

    assorbimento lentopoco legato alle proteine plasmatiche (40-60 %)viene metabolizzata a livello epatico lunga emivita plasmaticainduttore degli enzimi microsomiali epatici

    Effetti collaterali

    sedazione,nistagmo, diplopia, atassia, vertiginidiscrasie ematiche, osteomalaciaMeccanismo dazione

    aumenta lattivit inibitoria del GABA legandosi ad un sito recettoriale collegato al complesso del GABA-A

  • Fenitoina 1938, ricerca di analoghi non sedativi del fenobarbitaleFarmacocinetica

    assorbimento lentoelevato legame alle proteine plasmatiche (90 %); viene metabolizzata a livello epatico cinetica di ordine zero con metabolismo saturabileinduttore degli enzimi microsomiali epatici

    Effetti collaterali

    iperplasia gengivale (20%)sedazione inferiore a quella indotta dal fenobarbitale, nistagmo, diplopia, atassia, vertiginiraramente: rash cutanei, discrasie ematiche; deficit di folati e di vit. D.Meccanismo dazione

    blocca i canali Na+ in modo voltaggio- e frequenza- dipendentelimita la scarica neuronale ad alta frequenzaha azioni sulla conduttanza al Ca + + e Cl-

  • Carbamazepina1960: nevralgia del trigemino 1974: efficacia antiepiletticaFarmacocinetica

    assorbimento lentopoco legame alle proteine plasmatiche (65-85 %); metabolizzata a livello epatico con formazione dellepossido, metabolita attivo induttore degli enzimi microsomiali epatici

    Effetti collaterali

    sonnolenza inferiore a quella indotta dalla fenitoina, vertigini, atassia, diplopia, modificazioni dellumoreritenzione idrica con iponatremiarash cutaneidiscrasie ematiche (rare)Meccanismo dazione

    blocca i canali Na+ in modo voltaggio- e frequenza- dipendenteincrementa la conduttanza al K+.ha effetti sui recettori NMDA, ACh e delle monoamine.

  • Interazioni farmacocineticheFarmaci le cui concentrazioni diminuiscono in corso di terapia con carbamazepina

    CiclosporinaContraccettivi oraliTricicliciWarfarinaAcido valproicoLamotriginaTopiramatoAloperidoloRisperidoneOlanzapina

    Farmaci che determinano un aumento delle concentrazioni di carbamazepina

    EritromicinaTriacetiloleandomicinaClaritromicinaDiltiazemVerapamilFluoxetinaFluvoxaminaCimetidinaPropossifeneIsoniazideCARBAMAZEPINA

  • Acido valproicoanni 60: veicolo durante la sperimentazione di molecole ad attivit antiepiletticaFarmacocinetica

    assorbimento rapidoemivita brevedebole inibitore enzimatico

    Effetti collaterali

    tremoreaumento di pesodispepsia, nauseaepatopatia, aumento transaminasi, in rari casi epatite fulminanteMeccanismi dazione

    inibisce la degradazione di GABAblocca i canali Na+ in modo voltaggio- e frequenza- dipendenteinibisce i canali al Ca2+ e K+ e riduce il rilascio di glutammato

  • Etosuccimide

    Usi terapeutici

    farmaco di prima scelta nelle assenze

    Effetti collaterali

    anoressia, nausea, vomitosonnolenza o euforiarare reazioni idiosincrasicheMeccanismo dazione

    blocca selettivamente i canali al Ca2+ voltaggio-dipendenti di tipo T

  • BenzodiazepineUso terapeutico: i. v. nello stato epiletticoMeccanismo dazione

    potenziamento della trasmissione GABAergica tramite interazione allosterica con il recettore GABAA(aumento della frequenza di apertura del canale)Effetti collaterali

    sedazione rallentamento psicomotorio amnesia alterazioni comportamentali tolleranza e dipendenza!Uso terapeutico: assenze e crisi miocloniche

  • Antiepilettici di seconda generazione

  • Meccanismo dazione

    inibizione della GABA-transaminasi Effetti indesiderati

    disturbi del campo visivo spesso irreversibili nel 30-40% dei pazientiVIGABATRIN

  • Meccanismo dazione

    blocco dei recettori NMDA del glutamato

    Effetti indesiderati

    Significativo rischio di reazioni idiosincrasiche: anemia aplastica ed epatossocit

    Uso clinico

    Efficace nella sindrome di Lennox-GastautFELBAMATO

  • Meccanismo dazione

    blocco dei canali del sodio voltaggio-dipendenti con diminuito rilascio di aminoacidi eccitatoriinibizione dei canali del calcio ad alto voltaggio

    Effetti indesiderativertigini, tremore, sonnolenza, cefalea, diplopia, nausea, rash cutanei

    Uso clinico

    ampio spettro di efficaciacrisi parziali o secondariamente generalizzate in monoterapia o in associazione ad antiepilettici tradizionalipossibile efficacia nella fase depressione del disturbo bipolare

    LAMOTRIGINA

  • Meccanismo dazione

    blocca i canali del sodio voltaggio-dipendenti, riducendo la scarica neuronale ad alta frequenza e stabilizzando la membrana neuronalea differenza della carbamazepina non un induttore enzimatico

    Effetti indesiderati

    vertigine, sedazione, diplopia, disturbi gastrointestinali, iponatremia, rash cutanei

    Uso clinico

    crisi parziali o secondariamente generalizzate in associazione ad antiepilettici tradizionali possibile efficacia nel disturbo bipolare OXCARBAZEPINA

  • Meccanismo dazione

    aumento della sintesi e del rilascio di GABAlegame con la subunit 2 del canale del calcio di L-tipo

    Effetti indesiderati

    sonnolenza, vertigini, tremore, astenia

    Uso clinico

    poco efficace come antiepiletticomolto utilizzato nel trattamento del dolore neuropatico potenziale efficacia nel disturbo bipolare GABAPENTINA

  • Meccanismo dazione

    blocco dei canali del sodio voltaggio-dipendenti con diminuito rilascio di aminoacidi eccitatori blocco dei recettori AMPA del glutamatopotenziamento della trasmissione GABAergica

    Effetti indesiderati

    anoressia, perdita di peso, difficolt di concentrazione e di memoria, nervosismo, depressione

    Uso clinico

    crisi parziali o secondariamente generalizzate in associazione ad antiepilettici tradizionalipotenziale efficacia nel disturbo bipolare, nellemicrania e nel dolore neuropatico TOPIRAMATO

  • Meccanismo dazione

    Legame con alcuni canali del calcio

    Effetti indesiderati

    sonnolenza, astenia, vertigini, cefalea

    Uso clinico

    crisi parziali o secondariamente generalizzate in associazione ad antiepilettici tradizionali

    LEVETIRACETAM

  • Principi generali di terapia antiepilettica

  • Obiettivi Primari della Terapia Antiepilettica

    Controllo completo delle crisiEvitamento degli effetti collateraliEvitamento di interazioni avverseNessuna interferenza con le attivit quotidiane (una/due dosi al d)Buona qualit di vitaPrevenzione dell epilettogenesi (?)

  • Obiettivi Attenuati della Terapia AntiepiletticaRiduzione della frequenza delle crisiRiduzione della gravit delle crisiRiduzione della morbidit/mortalit associate alle crisiRiduzione del carico di effetti collateraliMiglioramento della qualit della vita

  • Fattori che condizionano la scelta di un antiepiletticoSpettro di attivit (tipo di crisi, sindromi)EfficaciaProfilo di effetti collateraliInterazioni farmacologicheFacilit duso Costo

  • Fattori che condizionano la scelta di un antiepiletticoSpettro di attivit (tipo di crisi, sindromi)EfficaciaProfilo di effetti collateraliInterazioni farmacologicheFacilit duso Costo

  • Spettro di attivit dei farmaci antiepiletticiEPILESSIE PARZIALI E TONICO-CLONICHE SECONDARIAMENTE GENERALIZZATE

    ASSENZEFARMACI CHE LIMITANO LA SCARICA NEURONALE RIPETITIVA (inattivando i canali del Na+ voltaggio-dipendenti o potenziando linibizione GABA-mediata)

    FARMACI CHE LIMITANO LATTIVAZIONE DEI CANALI T PER IL Ca++

  • Implicazioni cliniche di differenze a livello di meccanismo dazionePotenziamento GABAergico e blocco dei canali Na+ predittivi di efficacia nelle crisi parziali e generalizzate tonico-clonicheUn ampio spettro in genere correlato a meccanismi dazione multipliProbabili vantaggi nellassociare farmaci con meccanismi dazione diversi

  • Farmaci efficaci sulle crisi parziali e tonico-cloniche generalizzate

    - fenitoina, difenilidantoina - carbamazepina - fenobarbitale - primidone - altri: tiagabina, -vinil-gaba, levetiracetam

    Farmaci con ampio spettro di