TERAPIA FARMACOLOGICA DELL’OSTEOPOROSI

Marco PaoloniMarco Paoloni

XX CONGRESSO NAZIONALE SICD - ROME REHABILITATION 2011Sindromi algiche del distretto lombo-sacrale e dell’arto inferiore

OSTEOPOROSIOSTEOPOROSI

Malattia sistemica dello scheletroRIDUZIONE DELLA RIDUZIONE DELLA MASSA OSSEAMASSA OSSEA

ALTERAZIONI ALTERAZIONI QUALITATIVEQUALITATIVE

INCREMENTATO RISCHIO FRATTURATIVO

Densitometria OsseaDensitometria Ossea

• T-score– SD dal picco medio di

massa ossea • Z-score

– SD dal picco medio di massa ossea in raffronto al valore medio di soggetti di pari età e sesso

T-scoreNORMALE +2,5 / -1,0OSTEOPENIA -1,0 / -2,5OSTEOPOROSIOSTEOPOROSI <-2,5<-2,5OSTEOPOROSI CONCLAMATA <-2,5 + frattura/e

Terapia farmacologica dell’osteoporosiTerapia farmacologica dell’osteoporosi

• Farmaci che inibiscono il riassorbimento– BIFOSFONATI– SERM’S

• Farmaci che stimolano la formazione di osso– TERIPARATIDE– RANELATO DI STRONZIO

BIFOSFONATIBIFOSFONATI Inibiscono il riassorbimento osseoInibiscono il riassorbimento osseo

AlendronatoRisedronatoNeridronato

Pamidronato

Frith et al, J Bone Miner Res 1997Luckman et al, J Bone Miner Res 1998

Clodronato

ALENDRONATOALENDRONATO

• Amino-bifosfonato di seconda generazione• Utilizzato come sale sodico • 10 mg/die: osteoporosi post-menopausale e osteoporosi

dell’uomo• 70 mg/sett: osteoporosi post-menopausale• 5-10 mg/die: prevenzione dell’osteoporosi indotta da

cortisonici

AIFA, Guida all’uso dei Farmaci 2008

COLONNACOLONNA Incremento BMD 95% CI Trattamento

5 mg/die (35 mg/sett) 5.81% 4.32 – 6.29 2 – 3 anni

10 mg/die (70 mg/sett) 7.48% 6.12 – 8.85 2 – 3 anni

ANCAANCA Incremento BMD 95% CI Trattamento

5 mg/die (35 mg/sett) 4.64% 4.27 – 5.01 3 – 4 anni

10 mg/die (70 mg/sett) 5.60% 4.80 – 6.39 3 – 4 anni

POLSOPOLSO Incremento BMD 95% CI Trattamento

5 mg/die (35 mg/sett) 1.83% 1.47 – 2.20 3 – 4 anni

10 mg/die (70 mg/sett) 2.08% 1.53 – 2.63 2 – 4 anni

ALENDRONATO E BMDALENDRONATO E BMD

Cranney et al, Endocr Rev 2002

Alendronate for the primary and secondary prevention ofAlendronate for the primary and secondary prevention ofosteoporotic fractures in postmenopausal womenosteoporotic fractures in postmenopausal women

Wells GA, et al Cochrane Database of Systematic Reviews 2008, Issue 1. Art. No.: CD001155

11 trials, 12068 donne

10 mg/die (70 mg/settimana) RRR ARR SignificativoFratture vertebrali (prevenzione primaria)

45% 2% SI

Fratture vertebrali (prevenzione secondaria)

45% 6% SI

Fratture femore (prevenzione secondaria)

53% 1% SI

Fratture polso (prevenzione secondaria)

50% 2% SI

Alendronate for the primary and secondary prevention ofAlendronate for the primary and secondary prevention ofosteoporotic fractures in postmenopausal womenosteoporotic fractures in postmenopausal women

Wells GA, et al Cochrane Database of Systematic Reviews 2008, Issue 1. Art. No.: CD001155

At 10 mg per day, both clinically important and statistically significant reductions in vertebral, non-vertebral, hip and wrist fractures were observed for secondary prevention (’gold’ level evidence)(’gold’ level evidence)

We found no statistically significant results for primary prevention, with the exception of vertebral fractures, for which the reduction was clinically important (’gold’ level evidence)(’gold’ level evidence)

Authors’ conclusionsAuthors’ conclusions

ALENDRONATOALENDRONATOEFFETTI INDESIDERATI E CONTROINDICAZIONIEFFETTI INDESIDERATI E CONTROINDICAZIONI

‘For adverse events, we found no statistically significant differences in any included study. However, observational data raise concerns regarding potential risk for upper gastrointestinal injury and, less commonly, osteonecrosis of the jaw’

Wells GA, et al Cochrane Database of Systematic Reviews 2008, Issue 1. Art. No.: CD001155

CONTROINIDICAZIONI: anomalie dell’esofago e altri fattori che ne ritardano lo svuotamento, ipocalcemia, gravidanza, allattamento

AIFA, Guida all’uso dei Farmaci 2008

ALENDRONATO - AVVERTENZEALENDRONATO - AVVERTENZE

AIFA, Guida all’uso dei Farmaci 2008

Disturbi del tratto GI superiore Storia nell’anno precedente di ulcera, sanguinamento GI

attivo o interventi chirurgici al tratto GI superiore Insufficienza renale (ClCr <35ml/min) Prima di iniziare il trattamento correggere gli squilibri del

calcio e del metabolismo minerale (carenza di vit.D e ipocalcemia) Prendere in considerazione un trattamento dentale

preventivo (igiene dentale) prima di iniziare la terapia

RISEDRONATORISEDRONATO

• Amino-bifosfonato di terza generazione• Utilizzato come sale sodico • 5 mg/die o 35 mg/sett: osteoporosi post-menopausale• 5 mg/die: prevenzione dell’osteoporosi indotta da

cortisonici

AIFA, Guida all’uso dei Farmaci 2008

COLONNACOLONNA Incremento BMD 95 % CI Trattamento

5 mg/die (35 mg/sett) 4.54% 4.12 - 4.97 1,5 – 3 anni

ANCAANCA Incremento BMD 95% CI Trattamento

5 mg/die (35 mg/sett) 2.75% 2.32 - 3.17 1,5 – 3 anni

RISEDRONATO E BMDRISEDRONATO E BMD

Cranney et al, Endocr Rev 2002

Risedronate for the primary and secondary prevention ofRisedronate for the primary and secondary prevention ofosteoporotic fractures in postmenopausal womenosteoporotic fractures in postmenopausal women

Wells GA, et al Cochrane Database of Systematic Reviews 2008, Issue 1. Art. No.: CD004523

7 trials, 14049 donne

5 mg/die (35 mg/settimana) RRR ARR SignificativoFratture vertebrali e non vertebrali(prevenzione primaria)

- - NO

Fratture vertebrali (prevenzione secondaria)

39% 5% SI

Fratture femore (prevenzione secondaria)

26% 1% SI

Fratture non vertebrali (prevenzione secondaria)

20% 2% SI

Risedronate for the primary and secondary prevention ofRisedronate for the primary and secondary prevention ofosteoporotic fractures in postmenopausal womenosteoporotic fractures in postmenopausal women

At 5 mg/day a statistically significant and clinically important benefit in the secondary prevention of vertebral, non-vertebral and hipfractures was observed, but not for wristVertebral and non-vertebral fractures: ’gold’ level evidenceVertebral and non-vertebral fractures: ’gold’ level evidenceHip and Wrist fractures: ‘silver’ level evidenceHip and Wrist fractures: ‘silver’ level evidence

There were no statistically significant reductions in the primary prevention of vertebral and non-vertebral fractures’’silver’ level evidencesilver’ level evidence

Authors’ conclusionsAuthors’ conclusions

Wells GA, et al Cochrane Database of Systematic Reviews 2008, Issue 1. Art. No.: CD004523

RISEDRONATORISEDRONATOEFFETTI INDESIDERATI E CONTROINDICAZIONIEFFETTI INDESIDERATI E CONTROINDICAZIONI

‘For adverse events, we found no statistically significant differences in any included study. However, observational data led to concerns regarding the potential risk for upper gastrointestinal injury and, less commonly, osteonecrosis of the jaw’

Wells GA, et al Cochrane Database of Systematic Reviews 2008, Issue 1. Art. No.: CD001155

CONTROINIDICAZIONI: ipocalcemia, gravidanza, allattamento

AIFA, Guida all’uso dei Farmaci 2008

RISEDRONATO - AVVERTENZERISEDRONATO - AVVERTENZE

AIFA, Guida all’uso dei Farmaci 2008

Anomalie esofagee e altri fattori che rallentano il transito o lo svuotamento (restringimenti, acalasia) Insufficienza renale (ClCr <30 ml/min) Prima di iniziare il trattamento correggere gli squilibri del

calcio e del metabolismo minerale (carenza di vit.D e ipocalcemia) Prendere in considerazione un trattamento dentale

preventivo (igiene dentale) prima di iniziare la terapia

IBANDRONATOIBANDRONATO

• Amino-bifosfonato di terza generazione

• Per os 150 mg una volta al mese• Via e.v. 3 mg (in 15-30 secondi) ogni 3 mesi

AIFA, Guida all’uso dei Farmaci 2008

Trattamento dell’osteoporosi post-menopausaleTrattamento dell’osteoporosi post-menopausale

Reginster, J-Y et al. Ann Rheum Dis 2006

Change (%) from baseline in lumbar spine and proximal femur BMD at 2 years

IBANDRONATO E BMDIBANDRONATO E BMDMOBILE study n = 1609, randomized, double-blind, non-inferiority study comparing three doses of monthly oral ibandronate (50 + 50 mg, 100 mg and 150 mg) with daily oral ibandronate (2.5 mg) in women with postmenopausal osteoporosis

IBANDRONATOIBANDRONATOEFFETTI INDESIDERATI E CONTROINDICAZIONIEFFETTI INDESIDERATI E CONTROINDICAZIONI

Reginster, J-Y et al. Ann Rheum Dis 2006

CONTROINIDICAZIONI: gravidanza, allattamento

AIFA, Guida all’uso dei Farmaci 2008

IBANDRONATO - AVVERTENZEIBANDRONATO - AVVERTENZE

AIFA, Guida all’uso dei Farmaci 2008

Insufficienza renale (ClCr <30 ml/min) Prima di iniziare il trattamento controllare calcemia,

fosfatasemia magnesemia Prendere in considerazione un trattamento dentale

preventivo (igiene dentale) prima di iniziare la terapia

CLODRONATOCLODRONATO

• Non-amino-bifosfonato

• Per os 400 mg/die• Via i.m. 100 mg/3,3 ml 1/settimana

AIFA, Guida all’uso dei Farmaci 2008

Trattamento dell’osteoporosi post-menopausaleTrattamento dell’osteoporosi post-menopausale

• Intermittent intramuscular clodronate administration increases bone

mineral density at vertebral and femoral sites in older women with

osteoporosis.

• There was a reduction in subjective back pain after this therapy.

DOMINGUEZ et al, 2005

To improve upon the currently suboptimal level of therapeutic adherence with bisphosphonates in postmenopausal osteoporosis, there is a need to examine less-frequently dosed regimens that offer patients greater convenience than weekly dosing

Reid, Bone 2006

“Si consiglia di deglutire la compressa intera con un bicchiere d’acqua a stomaco vuoto almeno 30 minuti prima della colazione e di ogni altro medicinale; mantenere la stazione eretta o seduta per almeno 30 minuti e non sdraiarsi fino a dopo aver fatto colazione”

AIFA, Guida all’uso dei Farmaci 2008

Farmaci che promuovono la Farmaci che promuovono la neoformazione ossea neoformazione ossea

• Teriparatide (frammento 1-34 del paratormone)

• Ranelato di Stronzio

TeriparatideTeriparatide

Girotra e al, Rev Endocr Metab 2006

Berg et al, Nat Rev Drug Discov 2003

TeriparatideTeriparatide

AIFA, Guida all’uso dei Farmaci 2008

POSOLOGIA: per iniezione sottocutanea 20μg/die; durata massima del trattamento 18 mesi

INDICAZIONI: trattamento dell’osteoporosi post menopausale, su prescrizione dello specialista

CONTROINDICAZIONI: ipercalcemia persistente, malattie neoplastiche dello scheletro, metastasi ossee, malattie metaboliche delle ossa (Paget, iperparatiroidismo), aumentati livelli di FAL, precedente radioterapia allo scheletro, gravidanza, allattamento

Raccomandato nelle donne >65 anni che non possano assumere bifosfonati in caso di:-BMD estremamente bassa-BMD molto bassa, storia di fratture >2 e presenza di altri fattori di rischio per fratture

National Institue for Clinical Excellence, 2005

Ranelato di StronzioRanelato di StronzioIn vitro:- aumenta la formazione dell’osso nelle colture di tessuto osseo, così

come la replicazione dei precursori degli osteoblasti e la sintesi del collagene nelle colture di cellule ossee;

- diminuisce il riassorbimento dell’osso riducendo la differenziazione degli osteoclasti e la loro attività di riassorbimento.

Questo determina un riequilibrio del turnover osseo a favore della sua formazione.

In vivo:- aumenta la massa trabecolare ossea, il numero e lo spessore delle

trabecoleQuesto determina un miglioramento della resistenza dell'osso.

Ranelato di Stronzio e BMDRanelato di Stronzio e BMD

Gli incrementi densitometrici (BMD) osservabili in corso di terapia con stronzio sono legati per il 50% ad un artefatto (peso atomico dello stronzio superiore a quello del calcio).

Arlot ME, et al. J Bone Miner Res 2008

41 biopsies of the iliac crests, obtained after 3 yrs of treatment with placebo (n=21) or SR at 2 g/day (n=20), were examined with CT at isotropic resolution of 20μm. Compared with placebo, SR treatment significantly improved trabecular structural model index (22%, P=0.01) shifting trabeculae from rod-like structure to plate-like pattern

Ranelato di StronzioRanelato di Stronzio

AIFA, Guida all’uso dei Farmaci 2008

POSOLOGIA: 2 mg 1 volta al dì sciolti in acqua, preferibilmente al momento di coricarsi. Si consiglia di evitare l’assunzione di alimenti (calcio) e antiacidi 2 ore prima e dopo l’assunzione

INDICAZIONI: trattamento dell’osteoporosi post menopausale per ridurre il rischio di fratture vertebrali e dell’anca

CONTROINDICAZIONI: gravidanza, allattamento

Da utilizzare quando i bifosfonati sono controindicati o non tollerati

Scottish Medicine Consortium

INTERAZIONI: riduzione dell’assorbimento di chinolonici e tetracicline

Strontium ranelate for preventing and treating Strontium ranelate for preventing and treating postmenopausal osteoporosispostmenopausal osteoporosis

There is ’silver’ level evidence’silver’ level evidence to support the efficacy of strontium ranelate for the reduction of fractures (vertebral and to a lesser extent non-vertebral) in postmenopausal osteoporotic women and an increase in BMD in postmenopausal women with/without osteoporosisDiarrhea may occur however, adverse events leading to study withdrawal were not significantly increased with taking 2 g of strontium ranelate daily.

Authors’ conclusionsAuthors’ conclusions

O’Donnell, et Cochrane Database Syst Rev. 2006 Oct 18;(4):CD005326.

Modulatori selettivi del recettore Modulatori selettivi del recettore estrogenico (SERM)estrogenico (SERM)

Composti sintetici in grado di legarsi al recettore per gli estrogeni e produrre effetti agonistici a livello osseo ed epatico e antagonistici per mammella ed apparato genito-urinario

TAMOXIFENE

RALOXIFENERALOXIFENE

RaloxifeneRaloxifene

• Rischio di fratture vertebrali <40% rispetto al placebo in donne con osteoporosi post-menopausale

Seeman et al, Osteop Int 2006

Al pari di ogni terapia con estrogeni, si associa ad aumentato rischio di eventi tromboembolici e può accentuare i fenomeni vasomotori postmenopausali.

RaloxifeneRaloxifene

AIFA, Guida all’uso dei Farmaci 2008

POSOLOGIA: 60 mg 1 volta al giorno

INDICAZIONI: trattamento e prevenzione dell’osteoporosi post menopausale

CONTROINDICAZIONI: anamnesi positiva per TV, sanguinamenti uterini di ndd, carcinoma endometriale, insufficienza epatica, insufficienza renale grave, colestasi, gravidanza, allattamento

Rappresenta un’alternativa nelle donne che non possono assumere bifosfonati o che hanno avuto fratture malgrado il trattamento per 1 anno con tali farmaci o nelle donne in cui vi sia una diminuzione dei livelli di BMD sotto i livelli pre-trattamento

National Institute fo Clinical Excellence, 2005

INTERAZIONI: antagonismo dell’effetto anticoagulante

• PREVENZIONE PREVENZIONE PRIMARIAPRIMARIA

• PREVENZIONE PREVENZIONE SECONDARIASECONDARIA

AGEING

OSTEOPOROSI-T-score <2.5-Fratture

La terapia farmacologica per la prevenzione dell’OP non è La terapia farmacologica per la prevenzione dell’OP non è quasi mai giustificataquasi mai giustificata

Kanis et al, Osteop Int 2011

CONCLUSIONICONCLUSIONI

• Terapia farmacologica dell’Osteoporosi efficace nel migliorare la BMD, la qualità dell’osso e nel ridurre il rischio fratturativo ed attualmente gravata da un basso tasso di complicanze

• Bifosfonati (Alendronato e Risedronato) vanno considerati come farmaci di prima scelta

• La ricerca di nuove formulazioni e nuove vie di somministrazione è promettente per aumentare la compliance dei pazienti

• Intervento integrato e coordinato per limitare tutti i fattori associati all’incrementato rischio di frattura

With no currently available “one-size-fits-all” therapy With no currently available “one-size-fits-all” therapy

for postmenopausal osteoporosis, treatment for postmenopausal osteoporosis, treatment

decisions for each patient should be made on an decisions for each patient should be made on an

individual basis, taking into account the relative individual basis, taking into account the relative

benefits and risks in different patient benefits and risks in different patient populations.populations.