dr. marina parigi scompenso cardiaco cronico terapia farmacologica pistoia, 26/10/2013

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  • Dr. Marina Parigi SCOMPENSO CARDIACO CRONICO TERAPIA FARMACOLOGICA Pistoia, 26/10/2013
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  • TERAPIA DELLINSUFFICIENZA CARDIACA OBIETTIVI A BREVE TERMINE OBIETTIVI A LUNGO TERMINE Riduzione sintomatologia DIURETICI VASODILATATORI DIGITALE Prolungamento sopravvivenza INIBITORI NEURO-UMORALI ACE- INIBITORI BLOCCANTI INIBITORI RECETTORIALI A II ANTIALDOSTERONICI
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  • Negli ultimi 30 anni il maggiore progresso nel trattamento dellinsufficienza cardiaca cronica stato lutilizzo di farmaci ANTI NEURO- UMORALI che determinano un miglioramento della prognosi. FARMACI ANTI NEURO-UMORALI
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  • SCOMPENSO CARDIACO MECCANISMI COMPENSATORI SISTEMI NEURO-UMORALI PORTATA CARDIACA E PERFUSIONE TISSUTALE ADEGUATE RIMODELLAMENTO DETERIORAMENTO FUNZIONE CARDIACA PROGRESSIONE SINDROME Volemia Aumento contrattilit Ipertrofia miocardica FC
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  • FARMACI ANTI NEURO-UMORALI ACE-INIBITORI BETA-BLOCCANTI INIBITORI RECETTORIALI DELLANGIOTENSINA ANTIALDOSTERONICI
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  • ACE-INHIBITORS A cornerstone in the treatment of heart failure Braunwald, NEJM 1991; 325: 351-53 Editorial VHeFT II and SOLVD Treatment
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  • Trials clinici con ACE-inibitori
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  • CONSENSUS 10-year follow-up All randomized patients, original and follow-up Swedberg et al, EHJ 1999 12345678910 11 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 Placebo Enalapril p=0.008 Year Mortality
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  • Garg R et al JAMA 1995; 273: 1450-1456
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  • INDICAZIONI DEGLI ACE-I Sono raccomandati, in aggiunta ad un beta-bloccante, in tutti i pazienti con EF 40% per ridurre il rischio di ospedalizzazione per peggioramento dello scompenso e di morte prematura. (classe I, A) Linee Guida ESC 2012
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  • INDICAZIONI DEGLI ACE-I Devono essere somministrati solo nei pazienti con adeguata funzione renale (creatininemia inferiore o uguale a 2.5 mg/dl o clearance a 30 ml) e normali livelli serici di potassio Linee Guida ESC 2012
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  • EFFETTI COLLATERALI TOSSE (5-10%) ANGIOEDEMA (
  • EFFETTI COLLATERALI In corso di terapia con ace-inibitori: se CREATININEMIA 3-3.5 mg/dl dimezzare la dose se > 3.5 mg/dl interrompere il trattamento se POTASSIEMIA > 5.5 mmol/l dimezzare la dose se > 6 mmol/l interrompere il trattamento LG ESC 2008
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  • CONTROINDICAZIONI DEGLI ACE-I STORIA DI ANGIOEDEMA STENOSI BILATERALE DELLA. RENALE POTASSIEMIA > 5 mEql/l CREATININEMIA > 2.5 mg/dl STENOSI AORTICA SEVERA
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  • I BETA BLOCCANTI: CEANCORA RAGIONE DI TEMERLI ?
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  • Effetti sfavorevoli delliperattivazione simpatica Downregulation dei recettori beta1 Cardiotossicit (apoptosi, necrosi) Ipertrofia e fibrosi miocardica (rimodellamento ventricolare) Tachicardia (ischemia miocardica, tempo di riempimento ventricolare) Aumento di PA per vasocostrizione periferica Induzione tachiaritmie Attivazione RAAS
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  • Blocco Blocco Blocco ISA Effetti Blocco Blocco Blocco ISA Effetti b 1 b 2 a 1 ancillari b 1 b 2 a 1 ancillari Carvedilolo ++++++ +++ - * Metoprololo +++ - - - - Bisoprololo +++ - - - - Nebivololo +++ - - - ** *antiossidante, antiproliferativo **propriet vasodilatanti (nitrossido) Differenze farmacologiche dei b-bloccanti approvati per lo scompenso cardiaco
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  • I grandi trials con beta bloccanti nello scompenso cardiaco TRIAL (anno) Farmaco PAZ (n.) EziologiaNYHA (I-IV) FE (%) FUP (mesi) MDC (93) Metoprololo383IdiopaticaII-III22%5 CIBIS (94) Bisoprololo641MistaIII25%21 ANZ trial (95) Carvedilolo415IschemicaI-III29%18 US-Trial (96) Carvedilolo1094MistaII-III23%6,5 CIBIS II (99) Bisoprololo2647MistaIII27%16 MERIT-HF (99) Metoprololo3991MistaII-III28%12 RESOLVD (00) Metoprololo426IschemicaI-IV28%6 BEST (01) Bucindololo2708IschemicaIII-IV23%24 COPERNICUS (01) Carvedilolo2289MistaIII-IV19%10,4 CAPRICORN (01) Carvedilolo1959IschemicaI-III32%16 SENIORS (05) Nebivololo2128MistaI-IV33%21
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  • Total Sudden p=0.001 p=0.04 US Carvedilol (n=1014) Total Sudden CIBIS-II(n=2647) p=0.0001 p=0.001 Total Sudden MERIT-HF(n=3991) p=0.0001 p=0.0002 3.2% 1.7% 7.8% 3.8% 7.2% 10.8% 3.9% 6.6% 11.8% 17.3% 3.6% 6.3% blockade in patients with heart failure blockade in patients with heart failure Effects on total mortality and sudden death CarvedilolPlaceboBisoprolol Metoprolol
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  • CAPRICORN, Lancet 2001; 357: 1385-90.
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  • E importante iniziare la terapia SOLO in pazienti stabili e SEMPRE a DOSI MOLTO BASSE, seguite da incrementi graduali (raddoppiare la dose ogni 1-2 settimane, in accordo con la risposta clinica), sino a raggiungere la dose target o, comunque, la massima dose tollerata. POSOLOGIA DEI BETA BLOCCANTI
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  • Allinizio della terapia lazione cronotropa e inotropa negativa di questi farmaci pu condizionare un transitorio peggioramento dei segni e sintomi di scompenso, determinare bradicardia, ipotensione, astenia. E necessario pertanto nella fase di titolazione un quotidiano controllo del peso corporeo e, ad ogni incremento della posologia, di FC e PA. Gli effetti favorevoli compaiono DOPO TRE MESI DI TRATTAMENTO
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  • Dopo un episodio di scompenso cardiaco la posologia del beta-bloccante deve essere ridotta. Il beta-bloccante deve essere interrotto temporaneamente solo in caso di shock o severa ipoperfusione SEMPREconsiderare la reintroduzione/aumento della dose del beta-bloccante quando il paziente si stabilizzato
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  • CONTROINDICAZIONI ALLUSO DEI BETA BLOCCANTI BPCO e asma bronchiale gravi (pz in terapia con b2 agonisti o steroidi) BAV di I grado con PR>280 msec o BAV di II grado tipo Mobitz 2 e di III grado, anche parossistici FC
  • CONTROINDICAZIONI CREATININEMIA > 2.5 mg/dl o CLEARANCE < 30 ml/min POTASSIEMIA > 5 mEq/L SE CLEARANCE DELLA CREATININA < 50 mL/min ridurre la dose iniziale di spironolattone a 12.5 mg
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  • EFFETTI COLLATERALI IPERPOTASSIEMIA INSUFFICIENZA RENALE GINECOMASTIA N.B. CONTROLLARE POTASSIEMIA E CREATININEMIA : a 3 giorni dallinizio della terapia a 1 settimana una volta al mese per i primi 3 mesi ogni 3 mesi ( linee guida ESC 2008 )
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  • ACE escape Inibizione incompleta da parte degli ACE-inibitori dei sistemi renina angiotensina tissutali Incremento, dopo mesi di terapia, dei livelli plasmatici di angiotensina II e di aldosterone antagonisti dellaldosterone bloccanti dei recettori dellangiotensina II Sviluppo di strategie aggiuntive / alternative
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  • Angiotensinogen Angiotensin I Angiotensin II Bradykinin Inactive Fragments Inactive Fragments ACE AT2AT2 B2B2 Renin Vasodilation Antiproliferation (kinins) Vasodilation Antiproliferation (kinins) Non-ACE Pathways (tonin, chymase, CAGE) Non-ACE Pathways (tonin, chymase, CAGE) ? Preconditioning Vasoconstriction Cell growth Na/H 2 0 retention Sympathetic activation Aldosterone Vasoconstriction Cell growth Na/H 2 0 retention Sympathetic activation Aldosterone Cough, Angioedema Angiotensin System AT1
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  • Losartan Heart Failure Survival Study ELITE II Study Design NYHA II-IV; EF 40% N=3152 CAPTOPRIL 50 mg 3 times daily (N=1574) LOSARTAN 50 mg Daily (N=1578) Primary Endpoint:All-Cause Mortality J Card Fail 1999
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  • ELITE II - Primary Endpoint: All-Cause Mortality - Captopril (n-1574) 250 Events 15.9 % over 1.5 years Losartan (n-1578) 280 Events 17.7 % over 1.5 years p=0.16 Probability of Survival Days of Follow-up 0 100 200 300 400 500 600 700 Pitt, B. et al, Lancet 2000; 355:1582-87 Average Mean Mortality Rate = 11.0 % per year
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  • Withdrawal for Adverse Experience (Excluding Death) Losartan Heart Failure Survival Study - ELITE II Withdrawal for Adverse Experience (Excluding Death) 0 5 10 15 20 Any AEDrug-Related AECoughHF % of Patients ** ** p 0.001 Preliminary Results - AHA 99 Losartan (N=1578) Captopril (N=1574)
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  • ARBs Post MI OPTIMAAL (2002)VALIANT (2003) ComparatorsLosartanValsartan CaptoprilCaptopril Valsartan + Captopril Endpoint All-cause mortality
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  • ELITE II CONCLUSIONS ELITE II did not confirm the hypothesis that losartan was superior to captopril in improving survival in patients with heart failure due to systolic left ventricular dysfunction ELITE II did confirm that losartan was significantly better tolerated than captopril with fewer discontinuations due to adverse experiences
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  • ELITE II IMPLICAZIONI Gli ACE-inhibitori rimangono la terapia di prima scelta Gli antagonisti dellangiotensina II possono essere considerati in patienti nei quali gli ACE- inhibitori non sono tollerati
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  • ARB Sono raccomandati per ridurre il rischio di morte prematura e la necessit di ricovero per aggravamento dello scompenso cardiaco nei pazienti con EF 40% intolleranti agli ace- inibitori per tosse; i pazienti dovrebbero ricevere anche un beta-bloccante ed un antialdosteronico. ( classe I, A) Linee Guida ESC 2012
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  • CHARM Added CHARM Preserved CHARM Programme 3 component trials comparing candesartan to placebo in patients with symptomatic heart failure CHARM Alternative n=2028 LVEF 40% ACE inhibitor intolerant n=2548 LVEF 40% ACE inhibitor treated n=3025 LVEF >40% ACE inhibitor treated/not treated Primary outcome for Overall Programme: All-cause death Primary outcome for each trial: CV death or CHF hospitalisation
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  • CHARM-Alternative Patient disposition Median follow-up of 34 months Candesartan n=1013 Placebo n=1015 Completed Study n=1011 Completed Study n=1014 Lost to follow-up n=2 Lost to follow-up n=1 2028 patients randomised NYHA II-IV LVEF 40%
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  • CHARM-Alternative CV death or CHF hospitalisation 0123years 0 10 20 30 40 50 Placebo Candesartan % HR 0.77 (95% CI 0.67-0.89), p=0.0004 Adjusted HR 0.70, p
  • VALIANT Trial Design C 50 mg tid + V 80 mg bid C 50 mg tid + V 80 mg bid Captopril 50 mg Captopril 50 mg tid Primary End Point: All-Cause Mortality Randomize (N = 14,808) Valsartan 160 mg bid Stepwise titration, maximum tolerated dose Eligible Patients 1 Acute MI >12 hours and
  • CONTROINDICAZIONI DEGLI ARB STENOSI BILATERALE DELLA. RENALE POTASSIEMIA > 5 mEql/l CREATININEMIA > 2.5 mg/dl
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  • MODALITA DI IMPIEGO DEGLI ARB INIZIARE CON DOSI BASSE (Candesartan 4-8 mg/die Valsartan 40 mg/bid) INCREMENTARE LA DOSE DOPO 2-4 SETTIMANE N.B. CONTROLLARE POTASSIEMIA E CREATININEMIA : a un mese dallinizio della terapia a 1 e 4 settimane dallaumento della dose a 1, 3 e 6 mesi dopo la dose di mantenim. ogni 6 mesi successivamente Linee Guida ESC 2008
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  • DIURETICI Utilizzati per contrastare ritenzione idro-salina Fondamentali nei pazienti con evidenza di sovraccarico di volume Rapido miglioramento di dispnea e tolleranza allesercizio fisico Sempre associati ad ace-inibitori e beta-bloccanti Un loro uso appropriato elemento chiave per il successo degli altri farmaci. E necessario adeguamento della posologia dopo il raggiungimento del peso secco EFFETTO SULLA SOPRAVVIVENZA NON DOCUMENTATO DA TRIALS CLINICI RANDOMIZZATI E CONTROLLATI
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  • DIURETICI TIAZIDICI (SCOMPENSO LIEVE) DIURETICI DELLANSA: FUROSEMIDE (SCOMPENSO MODERATO) AUMENTARE DOSE O FREQUENZA DI SOMMINISTRAZIONE O SOSTITUIRE CON TORASEMIDE AGGIUNGERE TIAZIDICO (METOLAZONE) FUROSEMIDE O TORASEMIDE EV SE SCOMPENSO REFRATTARIO (EVENTUALMENTE IN ASSOCIAZIONE CON INOTROPI EV)
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  • Digoxin A neurohormonal mediator in heart failure ? Gheorghiade M, Ferguson D. Circulation 1991; 84: 2181-85 unico inotropo non tachicardizzante azione vagomimetica riduzione attivit adrenergica ridotta sintesi e secrezione di renina
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  • DIG Trial. NEJM, 1997; 336: 525-33.
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  • La digitale indicata : nei pazienti con scompenso sintomatico, EF 40% e fibrillazione atriale per ridurre la frequenza ventricolare (classe I, C) nei pazienti in ritmo sinusale con sintomi di scompenso cardiaco ed EF 40% per migliorare i sintomi e ridurre le ospedalizzazioni (classe IIa, B) Linee Guida ESC 2008
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  • La digitale indicata : Per ridurre le ospedalizzazioni nei pazienti con scompenso cardiaco, EF al 45%, in ritmo sinusale che non tollerano beta-bloccanti (ivabradina una alternativa in pazienti con fc superiore o uguale a 70/min). I pazienti dovrebbero ricevere anche un ace- inbitore (o sartano) e un mineralcorticoide (o sartano). (classe IIb,B) Linee Guida ESC 2012
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  • La digitale indicata : Per ridurre le ospedalizzazioni nei pazienti con scompenso cardiaco, EF 45%, con sintomi persistenti (NYHA II-IV) nonostante trattamento con beta-bloccanti, ace-inibitori (o sartani) e un mineralcorticoide (o sartano). (classe IIb,B) Linee Guida ESC 2012
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  • POSOLOGIA 0.25-0.125 mg/d, dosi inferiori nei pazienti anziani, con disfunzione renale o con basso peso corporeo (0.125-0.0625) Concentrazione plasmatica raccomandata 0.6-1.2 ng/ml Linee Guida ESC 2008
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  • VASODILATATORI Non hanno indicazione specifica nello scompenso cardiaco cronico. Terapia aggiuntiva in caso di angina o ipertensione arteriosa (classe IA). Utilizzati nello scompenso cardiaco acuto.
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  • IPERTENSIONE E SCOMPENSO STEP1: ACE-I (o ARB), beta-bloccanti e mineralcorticoidi (classe I A) STEP 2: diuretico tiazidico (o se gi in terapia con diuretico tiazidico passare a diuretico dellansa) (classe I C). STEP 3: amlodipina (classe I A) Idralazina (classe I A) Felodipina (classe IIa, B) Moxonidina (classe III, B): aumentata mortalit Bloccanti alfa adrenergici (classe III A):attivazione NO, ritenzione idrica, peggioramento scompenso
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  • 18 anni Scompenso cardiaco di natura ischemica/non-ischemica Class NYHA dalla II alla IV Disfunzione ventricolare sinistra (FE 35%) FC 70 bpm Ritmo sinusale Documentata ospedalizzazione per peggioramento di scompenso cardiaco 12 mesi Swedberg K, et al. Eur J Heart Fail. 2010;12:75-81. Criteri di inclusione
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  • 6.558 randomizzati 3.268 Ivabradina3.290 placebo 3.264 analizzati 1 perso al follow-up 3.241 analizzati 2 persi al follow-up Lancet. Online 29-08-2010 Pazienti
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  • Ivabradina3.241Placebo3.264 Et media (anni) Et media (anni)60,760,1 Maschi, % Maschi, %7677 Eziologia ischemica, % Eziologia ischemica, %6867 NYHA II, % NYHA II, %4949 NYHA III/IV, % NYHA III/IV, %5151 Precedente IM, % Precedente IM, %5656 Diabete, % Diabete, %3031 Ipertensione, % Ipertensione, %6766 Caratteristiche basali Lancet. Online 29-08-2010
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  • in base a FC e tollerabilit Ivabradina 5 mg bid Placebo, bid D14D28 D0 M4 Ivabradina 2.5, 5, or 7.5 mg bid Swedberg K, et al. Eur J Heart Fail. 2010;12:75-81. 3,5 anni Screening 7 a 30 gg Disegno dello studio Ogni 4 mesi
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  • - 18% End-point primario p < 0,0001 0612182430 Mesi 40 30 20 10 0 Rischio di eventi (%) 3 Morte cardiovascolare e Ospedalizzazione per scompenso cardiaco Lancet. Online 29-08-2010 N = 6.505 NYHA II-IV Placebo* * In aggiunta a Beta-bloccanti (89%), ACE-inibitori (91%), Diuretici (90%) Ivabradina*
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  • - 18% End-point primario p < 0,0001 0612182430 Mesi 40 30 20 10 0 Rischio di eventi (%) 3 Morte cardiovascolare e Ospedalizzazione per scompenso cardiaco Lancet. Online 29-08-2010 N = 6.505 NYHA II-IV Placebo* * In aggiunta a Beta-bloccanti (89%), ACE-inibitori (91%), Diuretici (90%) Ivabradina*
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  • 0612182430 Mesi 30 20 10 0 - 26% Rischio di eventi (%) Lancet. Online 29-08-2010 Placebo* * In aggiunta a Beta-bloccanti (89%), ACE-inibitori (91%), Diuretici (90%) Ivabradina* Ospedalizzazione per scompenso p < 0,0001
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