fabrizio montagna effetti indesiderati e interazioni … · -formulario di terapia farmacologica...

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  • I.P.

    FABRIZIO MONTAGNA

    ASSOCIAZIONENAZIONALE

    DENTISTI ITALIANI

    Edizioni Promoass

    EFFETTI INDESIDERATIE INTERAZIONIDEI FARMACISISTEMICIIN ODONTOIATRIA

    PRIMA PARTE

    I quaderni della professione - n. 7

  • Omnia venenum sunt: nec sine venenum quicquam existit. Dosis sola facit,ut venenum non fitQualsiasi sostanza è velenosa e nessuna è priva di capacità venefica. È ladose che fa la sostanza non velenosa (Filippo Aurelio Teofrasto Bombasto von Hohenheim, noto con lo pseu-donimo di Paracelso, 1493-1541)

    Si vis sanari de morbo nescio quali, Accipias herbam, sed quam vel nescio qualem,Ponas nescio quo, sanabere nescio quandoSe vuoi guarire di questo male che non so cosa sia, prendi una certa er-ba, ma non so se questa o quella, applicala non so dove, e guarirai manon so quando.(Anonimo, Satira contro i medici)

    Una medicina è una sostanza che iniettata in un ratto produce un articolo(A. Bloch, Secondo libro di Murphy)

  • EFFETTI INDESIDERATIE INTERAZIONIDEI FARMACI

    SISTEMICIIN ODONTOIATRIA

    PRIMA PARTE

    FABRIZIO MONTAGNA

    ASSOCIAZIONENAZIONALE

    DENTISTI ITALIANI

    Edizioni Promoass

  • AUTORI e COLLABORATORI

    Luigi Mario DaleffeLaurea in Medicina e ChirurgiaDiploma di Specializzazione in Odontostomatologia

    Prof. G. Ferronato Laurea in Medicina e ChirurgiaDiploma di Specializzazione in OdontostomatologiaDiploma di Specializzazione in Chirurgia Plasticae RicostruttivaDiploma di Specializzazione in Chirurgia Maxillo-FaccialeCattedra e Unità Operativa di Chirurgia Maxillo-Faccialedell’Università degli Studi di Padova Direttore della Scuola di Specializzazione di ChirurgiaMaxillo-Facciale dell’Università degli Studi di PadovaDirettore della Scuola di Specializzazionedi Ortognatodonzia dell’Università degli Studi di Padova

    Fabrizio MontagnaLaurea in Medicina e ChirurgiaDiploma di Specializzazione in OdontostomatologiaDiplome d’Universitè en OrthodontieUniversitè de NantesProfessore a contratto nel corso di laurea in Odontoiatria enella scuola di specializzazione in Chirurgia Maxillo-Faccialee in Ortognatodonzia dell’Università degli Studi di Padova

    Aldo Nobili Laurea in Medicina e ChirurgiaDiploma di Specializzazione in Odontostomatologia

    Marco Lorenzo Scarpelli Laurea in Medicina e ChirurgiaDiploma di Specializzazione in Odontostomatologia

    I diritti di traduzione, di memorizzazione elettronica, di riproduzione e di adattamento totale o parziale con qualsiasi mezzo(compreso i microfilm e le copie fotostatiche) sono riservati.

    Per informazioni, richieste e distribuzione del volume rivolgersi a:EDIZIONI PROMOASS, via Savoia 78, 00198 Roma - Tel. 06 8411482

    Della stessa Casa Editrice:- Prevenzione delle infezioni in odontoiatria: epatiti e Aids, MONTAGNA F., Promoass 1996- La responsabilità nella professione odontoiatrica, MONTAGNA F., DE LEO D., CARLI O., Promoass 1997- Il trattamento odontoiatrico del paziente con patologia cardiovascolare, MONTAGNA F., Promoass 1998 - Il trattamento odontoiatrico del paziente in gravidanza, nei primi anni di vita e disabile, MONTAGNA F., FERRO R., Pro-

    moass 1999 - Il trattamento odontoiatrico del paziente con allergia, patologia renale e gastrointestinale, MONTAGNA F., SMACCHIA C.,

    Promoass 1999 - Patologia orale orientata per problemi: diagnosi differenziale e terapia, MONTAGNA F, FERRONATO G., MARTINELLI

    F., Promoass 2000 - Il trattamento odontoiatrico del paziente con patologia broncopolmonare, neurologica e psichiatrica, MONTAGNA F, FER-

    RONATO G., MARTINELLI F., Promoass 2000 - Formulario di terapia farmacologica per l’odontoiatra. Linee ragionate di terapia per gruppo Anatomico Chimico Terapeutico

    (ATC), MONTAGNA F, FERRONATO G., Promoass 2000- Formulario di terapia farmacologica per l’odontoiatra. Linee ragionate di terapia per patologia odontostomatologica e emergen-

    za, MONTAGNA F, FERRONATO G., Promoass 2000

    La ricerca e l’esperienza clinica ampliano costantemente le nostre conoscenze in odontoiatria soprattutto in relazione alle moda-lità terapeutiche e ne consegue la necessità di un continuo aggiornamento dei parametri diagnostici e terapeutici. Le indicazionie le dosi dei farmaci citati in questo manuale riportano le raccomandazioni riportate nella letteratura internazionale; particolarecura è stata posta nel controllo dei dosaggi che, quando non diversamente specificato, si intendono espressi per un paziente adul-to, normopeso, in assenza di controindicazioni e interazioni. Poiché non è esclusa la possibilità di qualche errore; si consiglia allettore di verificare attentamente se le indicazioni riportare nel testo abbiano mantenuto la loro validità al momento di una fu-tura consultazione; di prendere, inoltre, visione del foglietto illustrativo che accompagna ogni preparazione farmaceutica.

  • INDICE PARTE PRIMA

    1. LE REAZIONI AVVERSE AI FARMACI

    1.1 DEFINIZIONE ED EPIDEMIOLOGIA ....................................................................pag. 7

    1.2 CLASSIFICAZIONE .....................................................................................................pag. 7

    1.2.1 Reazioni di tipo A ............................................................................................................pag. 81.2.1.1 Sovradosaggio ............................................................................................................pag. 81.2.1.2 Effetto collaterale .......................................................................................................pag. 81.2.1.3 Effetto secondario ......................................................................................................pag. 81.2.1.4 Intolleranza ...............................................................................................................pag. 91.2.1.5 Tolleranza ..................................................................................................................pag. 91.2.1.6 Farmacodipendenza....................................................................................................pag. 91.2.1.7 Mutagenicità (genotossicità) ........................................................................................pag. 91.2.1.8 Interazioni farmacologiche ..........................................................................................pag. 9

    1.2.2 Reazioni di tipo B ............................................................................................................pag. 101.2.2.1 Idiosincrasia ..............................................................................................................pag. 101.2.2.2 Allergia e reazioni autoimmuni...................................................................................pag. 111.2.2.3 Reazioni pseudoallergiche (PAR) o anafilattoidi ...........................................................pag. 11

    1.3 CONSIDERAZIONI ...................................................................................................pag. 11

    1.4 FARMACOVIGILANZA ............................................................................................pag. 13

    1.4.1 Controllo della sicurezza di un farmaco ............................................................................pag. 13

    1.4.2 Legislazione ......................................................................................................................pag. 131.4.2.1 Note nella compilazione del modello A .......................................................................pag. 14

  • 2. SCHEDE

    2.1 ANALGESICI NARCOTICI ......................................................................................pag. 17

    2.1.1 Introduzione .....................................................................................................................pag. 17

    2.1.2 Effetti indesiderati e controindicazioni .............................................................................pag. 17

    2.1.3 Precauzioni e avvertenze ...................................................................................................pag. 18

    2.1.4 Interazioni farmacologiche ...............................................................................................pag. 18

    2.2 ANESTETICI LOCALI E VASOCOSTRITTORI ......................................................pag. 19

    2.2.1 Anestetici locali ................................................................................................................pag. 19

    2.2.2 Vasocostrittori ..................................................................................................................pag. 21

    2.3 ANTIBIOTICI ...............................................................................................................pag. 24

    2.3.1 Introduzione ...................................................................................................................pag. 24

    2.3.2 Effetti indesiderati e controindicazioni ............................................................................pag. 24

    2.3.3 Precauzioni e avvertenze ...................................................................................................pag. 26

    2.3.4 Prevenzione degli effetti gastrointestinali ..........................................................................pag. 26

    2.3.5 Uso in gravidanza, allattamento ed età infantile ...............................................................pag. 26

    2.3.6 Interazioni farmacologiche ...............................................................................................pag. 26

    Bibliografia.................................................................................................................................pag. 31

  • 1GLI EFFETTI INDESIDERATI DEIFARMACI SISTEMICI UTILIZZATIIN ODONTOIATRIA

    1.1 DEFINIZIONE ED EPIDEMIOLOGIAIn farmacologia clinica i farmaci sono classificati sulla basedel loro uso terapeutico, riconducibile ad un loro particolareeffetto sull’organismo. In realtà, poiché nessun farmaco eser-cita solamente un’unica azione, si distinguono gli effetti indue categorie: - gli effetti utili o terapeutici- gli effetti indesiderati o tossiciGli effetti indesiderati sono manifestazioni patologiche clini-camente eterogenee, che possono interessare qualsiasi organoo apparato, indotte dall’assunzione di un farmaco.I termini effetti indesiderati, reazioni tossiche, reazioni noci-ve, effetti collaterali, reazioni avverse ai farmaci (adverse drugreaction, ADR) vengono usati, nella pratica clinica, come si-nonimi. Con l’aumento del numero dei prodotti farmaceutici, sonoaumentate contemporaneamente frequenza e varietà delleADR; la cui frequenza nella popolazione generale è stimabi-le attorno al 2-5%, ma tale dato è certamente da considerar-si sottostimato a causa della difficoltà di una corretta raccol-ta dei dati soprattutto per le forme di patologia più banaliconseguenti ad autoprescrizione.Inoltre ancora oggi le reazioni avverse ai farmaci ricevonoscarsa segnalazione; anche se sono spesso conosciute e preve-dibili ed esiste un preciso obbligo di denuncia da parte deimedici (farmacovigilanza).Per i pazienti ospedalizzati, quindi seguiti con maggior at-

    tenzione dal personale sanitario, i dati statistici sono più at-tendibili e recenti lavori di matanalisi ha mostrato che il 6-7% dei pazienti ricoverati soffre di ADR. Inoltre le reazioniindesiderate da farmaci causano il 4-5% dei ricoveri, deiquali il 15% è costituito da reazioni gravi e il 27% avrebbepotuto essere evitato con una prudente scelta dei farmaci.Globalmente il fenomeno rappresenta il 7% dei costi ospe-dalieri. La probabilità di effetti indesiderati aumenta con l’utilizzo diterapie polifarmacologiche e risulta del 5% quando vengonosomministrati meno di sei farmaci e supera il 40% quando ifarmaci sono più di 15. Peraltro è da notare che un piccolo gruppo di farmaci di lar-go consumo è responsabile del 90 % di tutti gli effetti inde-siderati (aspirina, FANS, digossina, anticoagulanti, diuretici,antibiotici, steroidi, e agenti ipoglicemizzanti orali, insulina).

    1.2 CLASSIFICAZIONE Per un inquadramento generale delle ADR sono state pro-poste varie classificazioni in rapporto con la clinica o il mec-canismo patogenetico; la distinzione più pratica e tradizio-nalmente utilizzata, appare la suddivisione in due categorietipo A e tipo B (tabella 1).Un diverso sistema di facile memorizzazione è costituito dal-la una classificazione alfabetica in categorie, come nell’acro-stico della tabella 2; che considera, oltre la suddivisione in ca-tegorie, anche la modalità e il periodo di insorgenza.

    1. LE REAZIONI AVVERSE AI FARMACI

    Tabella 1CLASSIFICAZIONE DEGLI EFFETTI INDESIDERATI DEI FARMACI

    Reazione autoimmune

    Idiosincrasia

    Pseudoallergia(reazione anafilattoide)

    Sovradosaggio AssolutoRelativo

    Effetto collaterale

    Effetto secondario

    Intolleranza

    Tolleranza

    FarmacodipendenzaPsicologicaFisica (sindrome da privazione)

    Mutagenicità (genotossicità)TeratogenicitàCarcinogenicità

    Interazione tra farmaci

    AllergiaIpersensibilità tipo I(immediata) Ipersensibilità tipo II(citotossica)Ipersensibilità tipo III (da immunocomplessi)Ipersensibilità tipo IV (cellulo-mediata)

    PREVEDIBILI (tipo A, 80%) IMPREVEDIBILI (tipo B, 20%)

  • 1.2.1 Reazioni di tipo A Costituiscono l’80% delle ADR e rappresentano normali ri-sposte al farmaco, riconducibili, cioè, a meccanismi di azio-ne propri di una determinata sostanza. Questo tipo di effetti è tipicamente: dose dipendente; preve-dibile poiché viene evidenziato dai farmacologi e tossicologinelle fasi di sperimentazione prima dell’immissione in com-mercio; contraddistinto da ridotta morbilità e mortalità.

    1.2.1.1 SovradosaggioIl sovradosaggio è determinato dalla presenza di una quantitàelevata di farmaco ed è in rapporto ad una eccessiva azionefarmacologica primaria sugli organi bersaglio; si tratta, cioè,di effetti tossici mediati dallo stesso meccanismo recettore-ef-fettore oggetto della terapia.Il sovradosaggio assoluto consiste nella somministrazione,per errore, di una quantità eccesiva di farmaco; come si veri-fica, ad esempio, per la necrosi epatica da paracetamolo e perla depressione respiratoria da narcotici. Si parla di sovrado-saggio relativo quando una dose normale di farmaco divienetroppo alta a causa delle condizioni di somministrazione, dipatologie dell’emuntorio renale o epatico di un paziente o diinterazioni farmacologiche di tipo farmacocinetico.Un tipico esempio, nel corso dell’anestesia locale, consistenella reazione adrenergica provocata dall’iniezione endova-scolare, o in tessuto infiammatorio molto vascolarizzato, diun anestico locale con vasocostrittore; viene, in tal modo, averificarsi un sovradosaggio relativo dovuto all’assorbimentotroppo rapido di una dose normale.Nei pazienti con insufficienza epatica, ad esempio, può veri-ficarsi una depressione respiratoria per somministrazione dibenzodiazepine; l’accumulo è secondario al rallentamentodella detossificazione e clearence del farmaco.L’interazione farmacologica tra warfarina e FANS può causa-re manifestazioni emorragiche. Si tratta di un sovradosaggio

    relativo che si verifica in quanto i FANS sono in grado dispiazzare l’anticoagulante dal legame con le proteine plasma-tiche, aumentandone la quota libera plasmatica che è attivafarmacologicamente.

    1.2.1.2 Effetto collateraleL’effetto collaterale è l’espressione dell’estensione della nor-male azione farmacologica a tessuti che non rappresentano ilbersaglio della terapia.Nella pratica clinica il termine è spesso applicato per indica-re reazioni, generalmente non dannose, che fiancheggianol’azione principale del farmaco.Questi effetti sono collegabili alla natura non selettiva dell’a-zione farmacologica e sono mediati da recettori identici, ma si-tuati in organi diversi (mancanza di selettività d’organo) o al-l’azione su recettori diversi (mancanza di selettività per un so-lo tipo di recettore). Le crisi asmatiche scatenate dalla sommi-nistrazione di beta-bloccanti e le emorragie gastrointestinali daFANS sono esempi di mancanza di selettività d’organo.La midriasi, il deficit dell’accomodazione, la secchezza dellefauci e la tachicardia per somministrazione di antidepressivitriciclici, dipendono dall’azione di blocco della ricaptazionedelle amine simpaticomimetiche da parte delle terminazioninervose (azione terapeutica) e dall’effetto anticolinergico.

    1.2.1.3 Effetto secondario Gli effetti secondari sono conseguenti a modificazioni indot-te dalla somministrazione dei farmaci, ma non direttamenteattribuibili all’azione farmacologica.Un esempio tipico, riferito agli antibatterici, consiste nellacomparsa di candidosi orale e dismicrobismo intestinale (do-lori addominali, meteorismo, tenesmo, diarrea, colite pseu-domembranosa) a seguito di una terapia antibiotica a largospettro; un altro dalle ferite da morso delle labbra, autopro-vocate dal paziente dopo anestesia locale.

    Gli effetti indesiderati dei farmaci sistemici utilizzati in odontoiatria8

    Tabella 2CLASSIFICAZIONE DEGLI EFFETTI INDESIDERATI DEI FARMACI

    ACROSTICO

    A

    B

    C

    D

    E

    EFFETTO

    Aumentato

    Bizzarro

    Cronico

    Differito(ritardato)

    Da estinzione(da fine cura)

    DEFINIZIONE

    Effetti prevedibili, dose correlati,comuni, raramente gravi

    Effetti imprevedibili,non dose correlati,infrequenti, spesso alta morbosità e mortalità

    Effetti che si verificano per trattamentiprolungati, non con singola dose

    Effetti che si verificano nei figlidi pazienti trattati o nei pazienti stessia distanza di tempo

    Effetti che si presentanoalla sospensione di una terapiaprolungata

    ESEMPIO

    Reazioni tossicheall’anestesia locale

    Allergia alle betalattamine

    S. cushingoide iatrogena. Dipendenzada benzodiazepine o narcotici

    Malformazioni in neonatidi madri trattate con benzodiazepineo corticosteroidi

    Cefalea da rimbalzo da FANSSindrome da astinenza da benzodiazepineo analgesici narcotici

  • Gli effetti indesiderati dei farmaci sistemici utilizzati in odontoiatria 9

    1.2.1.4 Intolleranza Per intolleranza si intende una situazione in cui si verifica larisposta prevista alla somministrazione di un farmaco, maesagerata per intensità, in relazione all’abbassamento dellasoglia dell’azione farmacologica (ipereattività). Il meccanismo consiste in una risposta secondo un fenome-no di variabilità individuale attribuibile a varianti biologiche(ad es. anomalie metaboliche, deficit enzimatici).Comunque, il termine è utilizzato, nel linguaggio comuneclinico, con accezioni diverse, spesso per descrivere effetti in-desiderati che riconoscono meccanismi differenti.Per intolleranza ai glucidi si intende un aumento della glice-mia più prolungato del normale dopo l’assunzione di unadose carico di glucosio, situazione che può configurare unprediabete. Il termine intolleranza all’aspirina e ai Fans è ri-masto radicato nella terminologia clinica, pur trattandosi direazioni pseudoallergiche. L’intolleranza gastrointestinale èun termine aspecifico che comprende una serie di disturbi(nausea, vomito, diarrea, stipsi, flatulenza, ecc.) in relazionead azioni di diverso tipo (ad esempio irritativo, chimico, etc.)conseguenti alla assunzione dei farmaci per via orale.

    1.2.1.5 TolleranzaPer tolleranza si definisce una situazione in cui necessitanodosaggi maggiori di un farmaco per ottenere l’effetto tera-peutico desiderato (iporeattività); quando tale fenomeno siinstaura rapidamente si parla di tachifilassi o refrattarietà.Tale situazione può verificarsi con meccanismi diversi (indu-zione enzimatica, competizione recettoriale i antagonisti, ecc.).Un esempio è costituito dalla tolleranza indotta dalla sommi-nistrazione prolungata di benzodiazepine e farmaci analgesicinarcotici (cfr farmacodipendenza). Un ulteriore esempio è da-to dai farmaci induttori enzimatici che aumentano il metabo-lismo e la clearence del farmaco somministrato in associazio-ne (interazione farmacodinamica), diminuendone, quindi, laconcentrazione plasmatica e l’efficacia. Da tenere presenteche al termine della terapia può verificarsi un rimbalzo conaumento della concentrazione plasmatica e tossicità.

    1.2.1.6 FarmacodipendenzaLa farmacodipendenza può definirsi l’uso ripetuto, coerciti-vo di un farmaco per ricavarne effetti ripaganti o evitare glieffetti punitivi dell’astinenza. Coercitivo implica la mancan-za di controllo; il comportamento, cioè, non può essere bloc-cato anche se colui che prende il farmaco lo desidera.Esistono molte altre definizione di farmacodipendenza, matutte ammettono che gli effetti gratificanti e punitivi del far-maco sono al centro del concetto; queste caratteristiche per-mettono di classificare due tipi diversi di dipendenza: - la dipendenza psicologica o assunzione di un farmaco al-

    lo scopo principale di gratificazione- la dipendenza fisica per evitare i sintomi dell’astinenza,

    definiti come sindrome da privazione La farmacodipendenza è un fenomeno che può essere osser-vato per trattamenti prolungati da benzodiazepine e da nar-cotici. Il primo tipo di dipendenza che si manifesta è di soli-

    to quella psicologica, successivamente si sposta verso la di-pendenza fisica. Il sistema nervoso, infatti, a fronte della som-ministrazione di sostanze depressive, tende a mantenere l’o-meostasi per ripristinare la funzione normale; si verifica, cioè,una tolleranza al farmaco per upregolation, attraverso agoni-sti naturali (neurotrasmettitori). La sospensione rapida delfarmaco “coglie di sorpresa” il SNC già adattato (down regu-lation); di conseguenza la funzione dei neuroni adattati si al-tererà e la loro attività si sbilancerà nella direzione opposta ri-spetto al cambiamento che il farmaco ha causato in origine.In base a questa spiegazione è evidente che i segni e sintomidi una sindrome da astinenza sono l’esatto contrario degli ef-fetti acuti del farmaco. La sospensione rapida dello benzo-diazepine, ad esempio, che causano uno stato di ansiolisi esedazione comporta la comparsa di ansia, depressione, disfo-ria, disturbi del sonno, tremori, confusione, allucinazioni.Per abuso di sostanze si definisce l’uso di un farmaco che nonrientra nei criteri di dipendenza, ma che prosegue nonostan-te le conseguenze dannose mediche e sociali per colui che loassume. Il termine assuefazione si può definire come una for-ma estrema di dipendenza, in cui il bisogno di assumere ilfarmaco diventa la forza dominante nella vita di un uomo.

    1.2.1.7 Mutagenicità (genotossicità)Una mutazione genetica, cioè un cambiamento del DNA, puòessere causa di teratogenesi e cancerogenesi. La cancerogenicitàe la teratogenicità costituiscono effetti dipendenti del poten-ziale intrinseco mutageno del farmaco sul genoma cellulare.I carcinogeni presentano alcune specifiche caratteristiche: - Gli effetti sono generalmente dose dipendenti, irreversibi-

    li e si sommano nel tempo (una dose singola ha lo stessoeffetto di una dose analoga frazionata nel tempo)

    - Esiste un periodo di latenza (anche di anni) tra esposizio-ne e manifestazioni cliniche

    - Non è possibile predire la carcinogenicità in base allastruttura chimica, anche se alcuni carcinogeni presentanostrutture simili

    - La suscettibilità presenta variazioni per per razza e sesso- Molti carcinogeni richiedono un meccanismo metabolico

    di attivazione.Il rischio di teratogenicità dipende dal momento di contattoe il dosaggio: il feto è resistente nei primi 20 giorni dopo ilconcepimento, periodo nel quale il feto abortisce o rimane in-denne (effetto tutto o nulla); il rischio è presente nel periodoembrionale (primo trimestre) causando embriopatie di gradodiverso; nel periodo dell’organogenesi (secondo e terzo trime-stre) si determinano alterazioni dello sviluppo e funzionali.

    1.2.1.8 Interazioni farmacologicheSi tratta di reazioni avverse ai farmaci di tipo A che vengo-no trattate separatamente per le loro peculiarità.In seguito alla somministrazione di una combinazione disostanze si ha un a risposta farmacologica o clinica diversada quella prevista in base alla conoscenza degli effetti con-seguenti alla somministrazione delle sostanze separate. Le interazioni si possono manifestare con diverse modalità

  • Gli effetti indesiderati dei farmaci sistemici utilizzati in odontoiatria10

    1.2.2 Reazioni di tipo B Costituiscono il 20% delle ADR, non risultano direttamen-te collegate alla normale azione farmacologica del preparato,ma rappresentano una risposta inattesa, qualitativamenteanormale. Sono dose indipendenti e imprevedibili; per quan-to infrequenti, sono spesso gravi, contraddistinte da elevatamorbilità e mortalità. Possono non essere riconosciute fino ache un farmaco non sia stato sul mercato per molti anni eperciò sono, in genere, messe in evidenza dai clinici.

    1.2.2.1 Idiosincrasia Termine utilizzato per comprendere reazioni di natura diver-

    sa non riportabili a meccanismi farmacologici noti o ad al-lergia. Si tratta di risposte anomale probabilmente dovute afattori genetici che possono quindi verificarsi in diversi com-ponenti della stessa famiglia. Per alcune patologie il difetto genetico è stato identificato;ad esempio l’anemia emolitica da farmaci con proprietà os-sidanti (primachina, sulfamidici, aspirina, fenacetina, pro-benicid) in persone con deficit di glucosio-6-fosfato deidro-genasi. Altri esempi di tali reazioni sono rappresentati dalla anemiaaplastica da cloramfenicolo dall’agranulocitosi da pirazoloni-ci, dalla metaemoglobinemia da prilocaina.

    (tabella 3) e possono essere classificate in farmaceutiche, far-macocinetiche e farmacodinamiche (tabella 4). Studi eseguiti sulle associazioni potenzialmente interagentihanno riscontrato la comparsa di interazioni previste in per-centuali comprese tra lo 0,3 e l’1,5%, giungendo solo in ca-si eccezionali a valori compresi fra il 6% e il 10%. Le per-centuali rilevate sugli anziani sono nettamente diverse, conincidenze del 22% di interazioni potenzialmente gravi; fatto

    verosimilmente da correlare alla insufficienza funzionale,specie epatica e renale, e alle politerapie farmacologiche. Nonostante l’elevato rischio teorico di interazioni evidenzia-to da studi in vitro, alcuni fattori riducono in vivo il rischiopoiché la prevedibilità di una interazione ha una base essen-zialmente statistica, non biologica; inoltre molte reazionipresentano una bassa significatività clinica in quanto com-pensate dall’organismo.

    Tabella 3INTERAZIONI TRA FARMACI

    Assenza di interazione Diminuzione della risposta clinica a un farmaco conseguente alla somministrazione di un’altrasostanza L’associazione di farmaci, caratterizzati da un attività farmacologica diversa, provoca una rispostamaggiore del normaleAumento dell’effetto determinato dalla associazione di farmaci che presentino meccanismi di azionesimilariL’associazione di farmaci produce una effetto maggiore alla risposta prevedibile somministrandociascun farmaco isolatamenteRisposta all’associazione farmacologica diversa da quella ottenibile con le sostanze somministrateisolatamente

    Indifferenza Antagonismo

    Potenziamento

    Sommazione

    Sinergismo

    Risposta inattesa

    Tabella 4INTERAZIONI TRA FARMACI

    TIPO DI INTERAZIONE

    Farmaceutiche

    Farmacocinetiche

    Farmacodinamiche

    Interazione chimica o fisicaprima dell’assorbimento

    Modificazione dei meccanismidi azione dei processi diassorbimento, distribuzione,biotrasformazione, escrezione

    Inibizione della ricaptazione

    Incompatibilità di farmaci mescolati in una unicasoluzione (precipitazione, flocculazione e inattivazione)Tetracicline-latticini (riduzione assorbimentoper chelazione di cationi bivalenti Cae ridotta azione terapeutica)

    Anestetico-vasocostrittore (riduzione della circolazionelocale e dell’assorbimento con prolungamento dell’anestesia) Eritromicina-teofillina (tossicità della teofillinaper inibizione enzimatica)

    Antidepressivi triciclici-simpaticomimetici(ipertensione arteriosa)

    MECCANISMO ESEMPIO

  • 1.2.2.2 Allergia e reazioni autoimmuniI farmaci non in grado di agire come antigeni, ma possonofungere da apteni, legandosi a proteine dell’organismo e cau-sare, in tal modo, la comparsa di reazioni allergiche in sog-getti predisposti. La prima somministrazione è asintomatica(fase di sensibilizzazione), mentre il successivo contatto pro-voca una reazione immunologica, sottesa dai quattro tipiclassici descritti da Gell e Coombs.- Ipersensibilità tipo I (immediata, IgE mediata): anafilas-

    si,orticaria, angioedema, asma, rinite, esantemi orticarioidi - Ipersensibilità tipo II (citotossica, IgM e IgG mediata): leuco-

    penie, trombocitopenie, alcune anemie emolitiche e vasculiti- Ipersensibilità tipo III (da immunocomplessi, IgM e IgG

    mediata): malattia da siero, alcune glomerulonefriti, ane-mie emolitiche e vasculiti

    - Ipersensibilità tipo IV (cellulo-mediata): dermatite dacontatto, esantemi maculo-papulari

    - Nelle reazioni autoimmuni, invece, il farmaco legandosiai tessuti può provocare patologie diverse; come ad esem-pio LES da farmaci (sindrome lupoide con cellule LE eanticorpi antinucleo), epatiti citotossiche, anemie emoli-tiche (con positività al test di Coombs).

    1.2.2.3 Reazioni pseudoallergiche (PAR)o anafilattoidi

    Si manifestano con sintomatologia clinica indistinguibile dal-le reazioni da ipersensibilità immediata, ma a differenza diqueste non riconoscono un meccanismo immunologico e nonnecessitano di una contatto precedente per la sensibilizzazione.Derivano da un’azione diretta del farmaco sui mastociti e sul-le cellule basofile, che causano la liberazione dei mediatori del-la flogosi. Sono reazioni dose dipendenti che si possono osser-vare per dosi elevate di anestetici locali, aspirina, antibiotici.

    1.3 CONSIDERAZIONI Nella prassi odontoiatrica, a differenza dalla medicina, il ri-scontro di reazioni indesiderate, è un evento relativamenteinfrequente, che generalmente presenta una bassa significati-vità clinica per una serie di diversi motivi.La terapia farmacologica in odontoiatria prevede l’utilizza-zione di un numero limitato di sostanze, generalmente som-ministrate singolarmente o in associazioni sicure; dotate diun elevato indice terapeutico o ampia finestra terapeutica(rapporto tra dose tossica e dose terapeutica).La somministrazione è effettuta prevalentemente per via ora-le, che presenta un rischio minore di effetti gravi nei con-fronti della somministrazione parenterale.La durata limitata nel tempo delle terapie è ridotta, preve-

    dendo, nella generalità dei casi, spesso una sola sommini-strazione e raramente superando la settimana (tabella 5).Comunque, pur riconoscendo un rischio ridotto di effetti col-laterali, per l’odontoiatra che prescriva una terapia farmacologi-ca, è necessario soppesare il rapporto rischio-beneficio e sceglie-re la sostanza in base ad una adeguata conoscenza del paziente(presenza di patologie) e della farmacologia della sostanza.In medicina gli studi epidemiologici hanno permesso di indi-viduare i fattori di rischio che comportano un aumento dellafrequenza di comparsa degli effetti indesiderati (tabella 6).L’età del paziente è un fattore importante, considerando che: lereazione allergiche sono più frequenti nell’adulto per l’aumen-to della sensibilizzazione; mentre la prevalenza di manifestazio-ni di tossicità è più elevata negli anziani, per la progressiva ri-duzione della riserva funzionale degli organi, e nei bambini peril ridotto volume di distribuzione e l’immaturità dei sistemi diescrezione. La gravidanza è una situazione a rischio, conside-rando che tutti i farmaci (con l’esclusione dell’eparina ad altopeso molecolare) sono in grado di superare la barriera placen-tare e possono determinare teratogenesi, embrio e fetotossicità.L’allattamento presenta il problema dei farmaci che passanonel latte materno, soprattutto considerando l’immaturità delsistema metabolico del lattante.Le malattie epatiche e renali riducono la velocità di biotra-sformazione, detossificazione e clearence predisponendo alsovradosaggio relativo per accumulo del farmaco. Le terapieprolungate, con farmaci caratterizzati da una lunga emivita,espongono il paziente al rischio di tossicità da accumulo.Tra i fattori legati al farmaco va , inoltre, ricordata la capacitàdi funzionare come aptene o antigene completo per il rischiodi reazioni allergiche o autoimmuni. Infine le politerapie farmacologiche aumentato rischio direazioni avverse per interazione farmacologica.Le sostanze con un ridotto indice terapeutico, cioè con unbasso rapporto tra dose tossica e dose efficace, definito, an-che, con il termine di finestra terapeutica stretta, prsentanorischi maggiori di ADR anche per piccole differenze di con-centrazione. Nella tabella 7 sono state sintetizzate strategieterapeutiche tese a effettuare scelte consapevoli e a contri-buire a migliorare la sicurezza dell’atto terapeutico; mitigan-do i rischi e salvaguardando, il principio di una giusta pru-denza nei confronti di una rischiosa superficialità.Non è, infatti, opportuno inibirsi terapie sicuramente utili enecessarie, il cui rischio può essere ridotto a livelli accettabilicon qualche semplice cautela come ad esmpio: aggiustando laposologia; assumendo i farmaci in tempi diversi; prescrivendosostanze dotate di equivalenza terapeutica, ma soggette a pro-cessi di biotrasformazione attraverso vie metaboliche diverse.

    Gli effetti indesiderati dei farmaci sistemici utilizzati in odontoiatria 11

    Tabella 5CARATTERISTICHE DELLA FARMACOTERAPIA IN ODONTOIATRIA E RIDOTTO RISCHIO DI EFFETTI INDESIDERATI • La terapia è normalmente somministrata in dose singola o a breve termine (5-10 giorni)• La maggior parte dei farmaci ad uso odontoiatrico presenta indice terapeutico elevato • I trattamenti odontoiatrici sono di elezione e possono essere rinviati • Il numero di farmaci utilizzati dall’odontoiatra è limitato

  • Gli effetti indesiderati dei farmaci sistemici utilizzati in odontoiatria12

    Tabella 7LA GESTIONE DEL RISCHIO DELLE REAZIONI INDESIDERATE E DEI FARMACI

    Tabella 6FATTORI DI RISCHIO PER EFFETTI INDESIDERATI DEI FARMACI

    FATTORE DI RISCHIO

    INERENTI IL FARMACO

    Farmaci con indice terapeutico ridotto

    Terapie prolungate con farmaci ademivita lunga

    Farmaci con elevata affinità di legamecon le proteine plasmatiche

    Farmaci inibitori o induttori enzimatici

    INERENTI LA VIA DI SOMMINISTRAZIONE

    Biodisponibilità del farmaco per viaorale

    First pass effect (ridotta biodisponibilitàper os per effetto del metabolismoepatico o intestinale primadell’assorbimento sistemico)

    Somministrazione parenterale

    INERENTI LA PATOLOGIA

    Pazienti con patologie sistemiche

    PolifarmacoterapieAllergia

    INERENTI CONDIZIONI FISIOLOGICHEDEL PAZIENTE

    Pazienti in età infantile, anziani

    Gravidanza, allattamento

    MECCANISMO DI AZIONE

    Scarso margine di sicurezza per ridotta differenza tra dosaggio terapeutico e tossico

    Progressivo accumulo per la lentezza dell’escrezione e tossicità da sovradosaggio

    Spiazzamento del farmaco associato e aumento della quota libera (interazione)

    Variazioni del metabolismo del farmaco con aumento o diminuzione dellaconcentrazione o dell’emivita plasmatica del farmaco associato (interazione)

    Ridotto assorbimento enterale dovuto a effetti locali intestinali (chelazione, aumentodella velocità di transito intestinale) o struttura chimica del farmaco.

    Aumento delle concentrazioni ematiche per riduzione del first pass effectdovuto a inibizione degli enzimi epatici o intestinali da parte del farmacoassociato (interazione)

    Effetti più rapidi e importanti per immediata biodisponibilità di un dosaggio elevato

    Riduzione dei processi metabolici, di biotrasformazione e di elminazione, per ridottariserva funzionale per insufficienza d’organo, con conseguente o maggiore rischio di ef-fetti tossici Aumentato rischio di sensibilizzazione e interazioni farmacologicheForme di ipersensibilità a singole sostanze e crociata a gruppi con analogiechimiche strutturali

    Tossicità per immaturità o riduzione della riserva funzionale degli organi deputati almetabolismo, boitrasformazione, eliminazioneRidotta resistenza e capacità di reazione allo stress farmacologico

    Passaggio oltre la barriera placentare (embrio e fetotossicità, teratogenicità) o nellatte materno

    ANAMNESIVerificare le condizioni individualiindice di possibili ADR - Stato fisiologico (età, gravidanza)- Patologie concomitanti

    (epatopatie, nefropatie, allergie)- Terapie farmacologiche in atto

    (interazione tra farmaci) - Pregresse reazioni avverse ai

    farmaci (caratteristiche, tipo,rapporto cronologico, reazioni asuccessive somministrazioni)

    TERAPIASe è possibile utilizzare un altro farmaco Individuare farmaci alternativi, dotati di equivalenza terapeuticaSe il farmaco è necessario In presenza di reazioni avverse di tipo A:- somministrare la posologia minima in grado di produrre un effetto terapeutico accettabile- incrementare gradualmente le dosi controllando il paziente- distanziare la somministrazione da altre sostanze fonte di interazione farmacologica - utilizzare associazioni farmacologiche che permettono di ridurre la dose della sostanza tossica In presenza di reazioni avverse di tipo B- inviare allo specialista in allergologia e immunopatologia (desensibilizzazione, test di

    tolleranza cutanei, test in vitro)

  • Gli effetti indesiderati dei farmaci sistemici utilizzati in odontoiatria 13

    1.4 FARMACOVIGILANZA

    1.4.1 Controllo della sicurezza di un farmacoLa legislazione in ambito farmaceutico mira a garantire che ifarmaci siano ragionevolmente esenti da effetti indesiderati eimpone al produttore di dimostrare, prima della commercia-lizzazione, la ragionevole sicurezza ed efficacia del prodotto.La verifica di una nuova entità chimica si realizza attraversodiverse fasi.- Studi di mutagenesi in vitro- Studi in vivo di tossicità acuta su animali- Studi in vivo di tossicità subacuta e cronica su animali- Studi in vivo di fertilità su animali- Studi in vivo di teratogenesi su animaliGli studi di safety nell’uomo comprendono quattro tappe(tabella 8).- Studi di fase I indagano la farmacodinamica e la farmaco-

    cinetica su volontari sani- Studi di fase II sono studi di dose-range-finding per de-

    terminare i dosaggi efficaci e per osservare gli effetti e lafarmacocinetica del farmaco in pazienti volontari selezio-nati affetti da patologie specifiche

    - Studi di fase III sono studi clinici estesi e controllati, con-dotti su pazienti volontari selezionati, compresi gruppispeciali quali gli anziani

    - Studi di fase IV si basano sulla sorveglianza post-com-mercializzazione di pazienti trattati e di segnalazionispontanee di reazioni avverse.

    I dati assemblati durate le fasi II e III di sperimentazioni cli-niche sono una fonte di informazioni importante per deter-minare la tossicità, massimizzare l’efficacia e verificare l’effet-to dei farmaci nella popolazione.Il problema associato all’informazione ottenuta dagli studiprecommercializzazione consiste però nel numero ridotto enella mancanza di omogeneità nel gruppo di pazienti volon-tari che assumono il farmaco.Una nuova entità clinica viene normalmente somministra-ta a circa 1500 pazienti durante le prove di commercializ-zazione e questo numero è troppo piccolo per rilevare ef-fetti avversi non comuni o rari che possono essere rilevatisolo dopo studi che coinvolgono un numero molto grandedi pazienti.La sorveglianza postcommercializzazione o farmacovigilanza(fase IV) è per questa ragione molto importante.

    Tabella 8PROCESSO DI SVILUPPO E VERIFICA PER INTRODURRE UN FARMACO SUL MERCATO

    1.4.2 Legislazione La farmacoepidemiologia costituisce lo studio di uso ed ef-fetti di farmaci su un elevato numero di persone, per eviden-ziare gli aspetti del rapporto rischio-beneficio dei farmaci;mentre la farmacovigilanza è una branca della farmacoepide-miologia limitata allo studio epidemiologico degli effetti in-desiderati dei farmaci.I medici e, in alcuni paesi, anche altri professionisti sanitari,sono provvisti di moduli per notificare alle autorità centrali isospetti inerenti gli effetti indesiderati dei farmaci e tale se-

    gnalazione spontanea ha permesso la scoperta di molti effet-ti inattesi e pericoloso, portando al ritiro di numerosi farma-ci immessi in commercio.L’attività di farmacovigilanza in Italia è disciplinata da unaserie di norme (Legge 29.12.1987 n. 531, D.P.R.25.01.1991 n. 93; D.M. 20.04.1991; circolare ministerialen. 12 bis del 29.04.1993) in ottemperanza alle quali ognimedico, indipendentemente dalle modalità di esercizio dellasua attività, è tenuto ad una precisa condotta, in presenza direazioni indesiderate ai farmaci:

  • Gli effetti indesiderati dei farmaci sistemici utilizzati in odontoiatria14

    Riquadro 4 Quando non è possibile riportare una data precisa, indicare almeno una data orientativaRiquadro 5 Segnalare non solo gli effetti più gravi, ma anche quelli di minore entità, costituenti comunque un segno di intolleran-

    za al farmaco, anche se già descritti in letteratura e riportati sul foglio illustrativo. Primaria attenzione deve essere rivol-ta agli effetti inattesi, per qualità o gravità

    Riquadro 6 Indicare la denominazione con cui il prodotto è stato registrato (marchio di fabbrica specificato sulla confezione), soloin via subordinata indicare la denominazione chimica del principio attivo. Se, a giudizio del medico, i farmaci sospettisono più di uno, i dati dei riquadri 7,8,9,10,11,12,14,15 dovranno essere riferiti a ciascuno di essi, eventualmente uti-lizzando gli spazi dei margini della scheda o schede aggiuntive.

    Riquadro 7 Quando non è possibile riportare la data precisa d’inizio e termine della terapia, indicare la durata del trattamento ingiorni, settimane, mesi ed anni (es. 15 giorni, 3 settimane, etc.)

    Riquadro 8 Per “dosaggio” si deve intendere la quantità del farmaco somministrato al giorno in unità di peso, di volume (in caso diliquidi o soluzioni a concentrazione nota) o in unità internazionali

    Riquadro 9 Deve indicarsi la periodicità delle somministrazioni con eventuali specificazioni (es.: due volte al giorno: una compres-sa la mattina, due la sera). Se il farmaco non viene dato tutti i giorni, specificare il più ampio intervallo temporale disomministrazione (ad es.: a giorni alterni; ogni tre giorni; etc.)

    Riquadro 12 Indicare la nuova posologia in caso di riduzione di quella originariaRiquadro 13 Specificare i postumi eventuali. Specificare la causa dell’avvenuta morteRiquadro 14 Specificare i sintomi eventualmente ricomparsi Riquadro 15 FacoltativoRiquadro 16,18 Vedi rispettivamente note ai riquadri 6 e 7Riquadro 19 Indicare sia eventuali condizioni sociali, ambientali e professionali, sia eventuali condizioni patologiche dell’organismoRiquadro 21 Barrare la casella Sì anche qualora si accinga a informare l’azienda (il dato serve al Ministero della Sanità per poter di-

    stinguere le duplicazioni nelle segnalazioni che provengono dalle USL e dalla aziende farmaceutiche)Riquadro 22 Spazio riservato ad eventuali ulteriori commenti o comunicazione da parte del medico

    - segnalare alle ASL le reazioni indesiderate, osservate du-rante lo svolgimento della sua attività professionale, sia lo-cali che generali, conseguenti o comunque correlabili al-l’impiego dei farmaci; l’omissione comportare sanzionidisciplinari a carico del medico

    - inviare la segnalazione alle ASL territorialmente compe-tenti entro 10 giorni per gli effetti meno gravi ed entro le24 ore per le reazioni mortali o di particolare gravità

    - utilizzare per la segnalazione l’apposito modello A “Sche-da di segnalazione di sospette reazioni avverse” riportatonella tabella 9 (D.M. 20.04.1991, pubblicato sulla G.U.08.06.1991, n. 133)

    Gli stessi cittadini, inoltre, possono comunicare alla ASL, dacui dipendono, reazioni correlabili all’assunzione di farmaci,con un apposito modulo di segnalazione (modello B); men-tre tale obbligo è perentorio per le aziende farmaceutiche uti-lizzando lo stesso modello (tabella 10).Le ASL sono poi tenute a trasmettere le segnalazioni Centrodi Farmacovigilanza del Ministero della Sanità; i dati sono,quindi, convogliati dagli Stati membri all’Agenzia Europeaper la Valutazione dei Medicinali e al Servizio di Farmacovi-gilanza Internazionale dell’OMS (Regolamento Unione Eu-ropea n. 2309/93 del 22.07.1993).Va tenuto presente che, rispetto alle 10.000-20.000 segna-lazioni annue che si hanno in Francia, Germania o GranBretagna, in Italia le segnalazioni sono circa 2.000 (oltre90% in Veneto, Lombardia, Piemonte, Toscana, Emilia-Ro-magna, Friuli, Trentino) ed è evidente tale dato indica l’as-senza di iniziativa nel settore. Dal punto di vista pratico, perl’odontoiatra libero professionista, non sussiste nessun ob-bligo di legge per la segnalazione di effetti indesiderati deifarmaci all’autorità sanitaria; ma, in base a considerazioni ditipo etico e deontologico, è auspicabile il suo contributo inquesta direzione in un’ottica di tutela della salute pubblica,

    direzione nella quale non possono sussistere perplessità.L’odontoiatra può quindi attivarsi in diversi modi alternativie facoltativi:- redigendo personalmente o inviando il paziente dal medi-

    co curante per la compilazione del modulo A - consigliando e aiutando il paziente a compilare il modulo B - segnalando agli informatori farmaceutici o alle aziende del

    settore gli effetti indesiderati in modo da promuovernel’attivazione.

    1.4.2.1 Note sulla compilazione del modelle ADal punto di vista pratico vi è una certa incertezza o diffi-coltà di compilazione del modello ed è quindi utile delinea-re alcune precisazioni.La definizione di “evento avverso” (adverse event) è: “ognimutamento peggiorativo delle condizioni di base del pazien-te, comprese variazioni dei tests clinici o di laboratorio, checompaiono dopo l’assunzione di un farmaco, utilizzato a sco-po terapeutico/diagnostico”.Si tratta dunque della sola osservazione delle condizioni delpaziente, senza espressione di giudizio di imputabilità riferi-ta al farmaco. Una appropriata valutazione sul possibile intervento del far-maco nella genesi dell’evento viene poi fatta in seguito, an-che se di fatto il concetto stesso di “effetto collaterale”, “rea-zione avversa” “adverse drug reaction”), esprime già una at-tribuzione di causalità tra il farmaco e l’evento collaterale. La definizione di “evento avverso grave” (serious adverseevent) è di un evento collaterale che pone il paziente in peri-colo di vita che può determinare una lesione permanente,ospedalizzazione, anomalie congenite, insorgenza di tumori. Si usa invece il termine “evento avverso inatteso” per un even-to non riportato in precedenza (per tipo, intensità o inciden-za) nelle informazioni disponibili (foglietto illustrativo).

  • Gli effetti indesiderati dei farmaci sistemici utilizzati in odontoiatria 15

    Tabella 9 - Mod ASCHEDA DI SEGNALAZIONE DI SOSPETTE REAZIONI TOSSICHE E SECONDARIE DA FARMACI

    (da compilarsi a cura del medico)

    Spazio per le generalità, l’indirizzo e la firma del medico

    22) Ulteriori commenti e annotazioni

    19) Condizioni predisponenti o che hanno contribuito alla comparsa della reazione

    20) USL alla quale viene trasmesso il presente rapporto 21) Il caso è stato segnalato all’azienda farmaceutica interessata ? ( ) si ( ) no

    16) Altri farmaci assunti contemporaneamente 17) Motivo 18) Durata (indicate solo i farmaci non sospetti)

    14) Ripresa del farmaco (contrassegnare con una x)q Si q No

    14) Ricomparsa dei sintomi q Si q No

    15) Relazione tra farmaco e reazione

    q certa q probabile q possibile

    q dubbia q sconosciuta

    1) Iniziali del paziente 2) Età 3) Sesso 4) Data di insorgenza della reazione

    5) Reazione/i sospetta/e 6) Farmaco/i sospetto/i

    7) Durata della terapia 8) Dosaggio 9) Frequenza 10) Via di somministrazione

    dal _________ al ________________

    11) Malattia o motivo dell’uso del farmaco

    12) Trattamento della reazione (contrassegnare con x)

    q Sospensione del farmaco

    q Riduzione della posologia

    q Terapia specifica

    13) Esito della reazione (contrassenare con una x)

    q Guarigione

    q Gurarigione con postumi

    q Diverso stato rilevabile al momento della compilazoine della scheda

    __________________

    q Morte

  • 01. Quale reazione indesiderata ha osservato? ..............................................................................................................................................................................................................

    02. Quando ? ....................................................................................................................... 03. Quando è durata? .....................................................................................................

    04. Quali medicinali stata prendendo? 5. Quante volte al giorno?

    a. Fiale ...................................................................................................................................................................................................................................................................................................

    b. Supposte .........................................................................................................................................................................................................................................................................................

    c. uso locale .......................................................................................................................................................................................................................................................................................

    d. per bocca ........................................................................................................................................................................................................................................................................................

    e. per bocca ........................................................................................................................................................................................................................................................................................

    06. Da quanto tempo? 07. Per quale disturbo?

    a ................................................................................................... .......................................................................................................

    b .................................................................................................. .......................................................................................................

    c ................................................................................................... .......................................................................................................

    d .................................................................................................. .......................................................................................................

    e ................................................................................................... .......................................................................................................

    f .................................................................................................... .......................................................................................................

    08. Il farmaco le è stato prescritto dal medico? ( ) Si ( ) No

    09. L’aveva già preso in passato? ( ) Si ( ) No

    10. Ha mai avuto la stessa reazione ( ) Si ( ) No

    11. Con quale medicinale ...........................................................................................................................................................................................................................................................

    12. Chi è il suo medico curante?(cognome, nome, indirizzo e telefono) .....................................................................................................................................................................................................................

    ................................................................................................................................................................................................................................................................................................................

    13. Lo ha informato? ( ) Si ( ) No

    14. Come è stata curata la reazione?

    Sospeso il medicinale ( ) Si ( ) No

    Ridotta la dose ( ) Si ( ) No

    Altro (specificare) .....................................................................................................................................................................................................................................................................

    15. Adesso la reazione è scomparsa ( ) Si completamente ( ) Non del tutto ( ) No

    USL .......................................................................... Data ................................................................................ Firma ................................................................................................................

    Indirizzo e tel. del paziente .........................................................................................................................................................................................................................................................

    Osservazioni del medico della USL a cui viene riferito il caso: .........................................................................................................................................................................

    .........................................................................................................................................................................................................................................................................................................................

    .........................................................................................................................................................................................................................................................................................................................

    Firma del medico (Cognome in stampatello)

    ................................................................................................................. .................................................................................................................

    Tabella 10 - Mod BSCHEDA DI SEGNALAZIONE DI SOSPETTE REAZIONI TOSSICHE E SECONDARIE DA FARMACI

    (da compilare a cura del cittadino e inviare a ASL)

    Gli effetti indesiderati dei farmaci sistemici utilizzati in odontoiatria16

  • 2.1 ANALGESICI NARCOTICI

    2.1.1 IntroduzioneI narcotici sono analgesici ad azione centrale che interagisco-no con più siti recettoriali specifici:- Recettori µ responsabili dell’euforia, dell’analgesia sopra-

    spinale, della depressione respiratoria e dell’assuefazione- Recettori κ che provocano l’analgesia spinale, la miosi e la

    sedazione - Recettori σ che producono allucinazioni, disforia, stimo-

    lazione respiratoria e vasomotoria

    - Recettore δ che causano sedazione ed euforiaLa diversa affinità dei composti per questi recettori spiega laloro potenza e i diversi effetti farmacologici. Gli agonisti in-teragiscono con tutti i siti recettoriali. Gli agonisti-antagonisti si comportano come antagonisticompetitivi a livello del recettore µ, bloccando gli effet-ti degli agonisti puri; come agonisti a livello dei recetto-ri κ, σ. Gli antagonisti non producono effetti farmaco-logici ma bloccano gli effetti degli altri stupefacenti e so-no usati come antidoti in caso di sovradosaggio (tabella11).

    SCHEDE 2

    Agonisti

    Codeina fosfatoDestropropossifene Tramadolo

    Agonisti-antagonisti

    PentazocinaBuprenorfina

    Antagonisti

    Naloxone

    Tabella 11Analgesici narcotici utilizzati in odontoiatria

    2.1.2 Effetti indesiderati e controindicazioniPer il controllo del dolore, non sussiste molta differenza fra ivari prodotti agonisti o agonisti-antagonisti somministrati indosi equivalenti, ma un paziente può tollerare un prodottomeglio di un altro (tabella 12). Le reazioni avverse più importanti si realizzano a carico delSNC.Gli effetti psischiatrici sono rappresentati da reazioni disfori-che costituite da alterazioni del tono dell’umore con eretismopsichico (irrequietezza, nervosismo, agitazione), iperattività etremore. La depressione del SNC si presenta inizialmente come seda-zione, stordimento, sonnolenza, apatia e sindrome confusio-nale (obnubilamento del sensorio, letargia); potendo giunge-re, con l’incremento del dosaggio, sino alla depressione deicentri respiratori con diminuzione della frequenza respirato-ria (ipoventilazione), della risposta all’ipercapnia e all’arrestorespiratorioI farmaci passano la barriera placentare e sono escreti nel lat-te materno; per questo motivo in gravidanza risultano feto-tossici (aborto, morte uterina, ritardo di crescita) e teratoge-ni; mentre nel neonato subito dopo il parto o nel lattantepuò comparire la sindrome da privazione (agitazione, pian-to, vomito, diarrea).I narcotici sono, inoltre, in grado di determinare il fenome-no della farmacodipendenza:

    - La tolleranza che consiste nella necessità di dosaggi mag-giori per ottenere lo stesso effetto e tende a svilupparsi ra-pidamente

    - La dipendenza psichica decsrivibile come una irrefrenabi-le voglia del farmaco dipendente da fattori soggettivi

    - La dipendenza fisica che si manifesta come necessità con-tinua del farmaco per evitare i sintomi di astinenza causa-ti dalla sospensione (rinorrea, lacrimazione, sudorazione,sbadigli, irritabilità, eccitazione, aggressività, sensazionedi freddo, crampi muscolari, iperventilazione, febbre, mi-driasi)

    L’attività farmacologica degli oppiacei si manifesta, inoltre acarico di altri apparati e la conoscenza di queste azioni è im-portante per comprendere il rischio di reazioni avverse. - Apparato cardiocicolatorio: depressione del circolo, vaso-

    dilatazione e bradicardia sino allo scompenso cardiaco; di-minuzione della sensibilità dei barorecettori aortici e delseno carotideo con possibile comparsa di ipotensione or-tostatica.

    - Apparato gastrointestinale: nausea, vomito per effetto sti-molante sulle zone chemorecettrici del midollo allunga-to; riduzione della secrezione gastrica, biliare, pancreati-ca ed enterica; aumento del tono sfinterico del cardias epiloro (prolungamento del tempo di svuotamento gastri-co); riduzione della peristalsi intestinale, atonia intestina-le, stipsi.

  • Gli effetti indesiderati dei farmaci sistemici utilizzati in odontoiatria

    - Fegato: l’aumento del tono dello sfintere di Oddi puòcausare coliche biliari

    - Occhio: la miosi può scatenare un attacco acuto di glau-coma

    - Apparato urinario: aumento del tono del muscolo detru-

    sore della vescica (pollachiuria) e dello sfintere vescicale(ritenzione urinaria)

    - Apparato sessuale e riproduttivo: diminuzione della libidoe impotenza

    18

    2.1.3 Precauzioni e avvertenzeI narcotici possono determinare sonnolenza e i pazientidevono essere avvertiti di evitare attività che richiedanointegrità dello stato di vigilanza per l’esecuzione di com-piti che richiedono un’attenzione costante, riflessi e coor-dinazione motoria integra (come ad esempio la guida diveicoli). Si devono evitare bruschi cambiamenti di posizione per lapossibile insorgenza di ipotensione ortostatica; cautela, inol-tre, deve essere utilizzata nei pazienti con asma, ipertrofiaprostatica, epatopatie, ipotiroidismo, morbo di Addison.Il periodo di somministrazione deve essere limitato nel tem-po per la possibile insorgenza di dipendenza fisica con sin-drome da sospensione che può comparire rapidamente, an-che per terapie di solo due settimane.Particolare cautela deve essere utilizzata in pazienti emotiva-mente instabili o con tendenza all’abuso di farmaci per lo svi-luppo di dipendenza fisica e psichica.La codeina, in associazione al paracetamolo, è il farmaco più

    utilizzato e si deve tenere presente l’effetto ceiling, per cui èinutile aumentare la dose se non si ottiene l’analgesia allemassime dosi consigliate (0,5-1mg/kg).

    2.1.4 Interazioni farmacologiche L’interazione farmacologica più frequente consiste nell’effettodi sommazione o potenziamento dell’azione di farmaci attivisul SNC somministrati contemporaneamente (tabella 13). I farmaci depressori del SNC, (come gli antidepressivi seda-tivi, i neurolettici, gli antistaminici anti-H1 sedativi, gli an-titussivi morfinici, i miorilassanti centrali, gli ipnotici e gliansiolitici, la clonidina) appartengono a diverse classi farma-cologiche e possono interagire notevolmente con gli analge-sici narcotici.Gli agonisti-antagonisti prevengono gli effetti degli agonistise somministrati prima o li annullano se somministrati do-po; nei tossicodipendenti infine possono scatenare una crisidi astinenza per antagonismo recettoriale con le sostanze diabuso (eroina).

    Tabella 12PRINCIPALI EFFETTI INDESIDERATI E CONTROINDICAZIONI AGLI ANALGESICI NARCOTICI

    EFFETTO

    Sistema NervosoCentrale

    Dipendenza

    Tossicità epatica e renale

    Apparato digerente

    Occhio

    Effetti in gravidanza eallattamento

    Reazioni disforicheDepressione del SNC

    TolleranzaDipendenza fisicaDipendenza psichica Sindrome da astinenza

    Coliche biliariRitenzione urinaria

    Nausea, vomito, stipsi

    Miosi, attacco acuto di glaucoma

    Teratogenicità, embrio e fetotossicitàSindrome da privazione del neonato

    Svolgimento di attività che richiedono attenzione ecoordinazione motoriaGrave insufficienza respiratoria

    Trattamento in corso con altri oppiaceiTendenza all’abuso di farmaci Tossicodipendenza

    Patologie ostruttive delle vie biliari Grave insufficienza epatica Grave insufficienza renale

    Dolore acuto addominale Patologie intestinali acute

    Stati subocclusivi intestinali e ileo paralitico

    Glaucoma ad angolo chiuso Controindicati in gravidanza e allattamentoControindicato nei bambini età

  • 2.2 ANESTETICI LOCALI E VASOCOSTRITTORI

    2.2.1 Anestetici locali Le segnalazioni di reazioni avverse agli anestetici locali com-plessivamente possono essere ascritte al 2-3% di tutte le pro-cedure anestesiologiche loco-regionali (tabella 14).La maggior parte delle reazioni all’anestesia (circa il 95%)non sono correlabili all’azione farmacologica, ma sono piut-tosto la conseguenza dell’impatto piscologico che la proce-dura dell’iniezione ha determinato sul paziente.Le reazioni allergiche o pseudoallergiche sono, invece, rarerispetto ad altri tipi di effetti indesiderati: le reazioni allergi-che propriamente dette sono di tipo IgE immediato, mentrele anafilattoidi o pseudoallergiche sono espressione di una li-berazione aspecifica di mediatori non riconducibile ad unmeccanismo immunologico e sono dose indipendenti. Gli anestetici attualmente utilizzati sono ammidi dell’acidobenzoico che rispetto agli esteri, hanno la caratteristica di ri-sultare meno allergenici e sprovvisti di cross-reattività tra diloro e con altri gruppi chimicamente correlati (esteri dell’a-cido benzoico, parabens, acido para-aminobenzoico, sulfa-

    midici). Si deve inoltre ricordare che le reazioni allergichepossono verificarsi non solo all’anestetico, ma anche agli ec-cipienti presenti nella soluzione come i conservanti (para-bens, metabisolfito).Ancora più rare sono le reazioni idiosincrasiche che avven-gono in soggetti con predisposizione individuale (deficit en-zimatici) e tra esse ricordiamo la metaemoglobinemia da pri-locaina. Gli effetti indesiderati di tipo tossico dovuti a sovradosaggiosono relativamente più frequenti e possono essere determi-nati da diversi meccanismi:- sovradosaggio assoluto, cioè da una quantità eccessiva di

    anestetico iniettata- sovradosaggio relativo che consiste nella somministrazio-

    ne di una dose normale che determina accumulo per unrallentato metabolismo (ad esempio insufficienza epatica)

    - anomalo assorbimento (uptake tissutale rapido) causatodalla iniezione intravascolare o intramuscolare o da unainiezione in tessuti iperemici e ipervascolarizzati.

    In caso di sovradosaggio, per basse dosi predominano gli ef-fetti eccitatori; mentre per alte dosi subentrano effetto de-

    Gli effetti indesiderati dei farmaci sistemici utilizzati in odontoiatria 19

    Tabella 13INTERAZIONI FARMACOLOGICHE DEGLI ANALGESICI NARCOTICI

    INTERAZIONE

    Alcool e altri farmacidepressori del SNC

    Altri analgesici narcotici,barbiturici, benzodiazepine

    Agonisti puricon agonisti-antagonisti

    Carbamazepinacon destropopoxifene

    Carmazepina con tramadolo

    IMAO non selettivi o selettivicon tramadolo(moclobemide, toloxatone,selegilina)

    Potenziamento dell’effetto sedativo dei narcoticiL’alterazione dello stato di vigilanza rende pericolo-sa la guida di autoveicoli e l’utilizzo di macchinari.

    Aumentato rischio di depressione respiratoria sino all’arresto respiratorio.

    Diminuzione dell’effetto antalgico per bloccocompetitivo dei recettori.Comparsa di sindrome di astinenza nei tossicodi-pendenti

    Inibizione del metabolismo epatico e aumentodella concentrazione plasmatica della carbamaze-pina.

    Diminuzione della concentrazione plasmatica ditramadolo

    Comparsa di sindrome serotoninergica con diar-rea, tachicardia, sudorazione, tremori, stato con-fusionale, sino al coma

    Associazione sconsigliata con alcolEvitare le bevande alcolicheDa tenere in considerazione Il rischio dell’associazione con altri depressori del SNC

    Da tenere in considerazione

    Controindicazione

    Associazione sconsigliata In alternativa ridurre la posologia dellacarbamazepina.

    Associazione sconsigliata

    Controindicazione

    EFFETTO INDESIDERATO PRECAUZIONI

  • Gli effetti indesiderati dei farmaci sistemici utilizzati in odontoiatria20

    pressori sul SNC e sulla funzione cardiaca (effetto antiarit-mico o chinidino simile).I problemi di sovradosaggio possono essere evitati con sem-plici precauzioni come, ad esempio, utilizzare il dosaggio mi-nimo efficace, aspirare prima di iniettare, evitare l’iniezionein tessuti infetti o infiammati. L’iniezione in tessuti infetti, o infiammati in particolare, pre-senta alcuni rischi aggiuntivi in quanto può diffondere l’in-fezione e non determinare l’effetto anestetico desiderato. Infatti la soluzione iniettata deve interagire con i tamponitissutali per consentire la formazione di base anestetica libe-ra, che, in quantità adeguata, blocca i canali Na+ di mem-brana degli assoni e impedisce l’insorgenza dei dei potenzia-

    li d’azione per la propagazione dell’impulso nervoso.L’infiammazione acidifica i tessuti e riduce la formazione dibase libera, compromettendo l’effetto anestetico.La bupivacaina, la prilocaina, la mepivacaina e l’articaina so-no sconsigliate in gravidanza per il rapido passaggio di ane-stetico nel circolo fetale con il rischio di bradicardia fetale edepressione del SNC del neonato; è invece utilizzabile la li-docaina.Nella tabella 15 sono riportate le posologie massime di ane-stetico nei pazienti sani, adulti, normopeso.Le interazioni farmacologiche degli anestetici locali con altrifarmaci sono riportate nella tabella 16.La cimetidina > 800 mg/die e i farmaci betabloccanti (pro-

    Lidocaina 2%

    Mepivacaina 2-3%

    Prilocaina 3%

    Bupivacaina 0,5%

    Articaina 4%

    20

    2030

    30

    5

    40

    8,313,8

    8,5

    8,3

    10

    7

    37

    57

    69

    2

    7

    300 mg senza vasocostrittore500 mg con vasocostrittore

    400 mg senza vasocostrittore500 mg con vasocostrittore

    500 mg senza vasocostrittore600 mg con vasocostrittore

    150 mg con vasocostrittore

    500 mg con vasocostrittore

    Tabella 14GLI EFFETTI INDESIDERATI DELL’ANESTESIA LOCO-REGIONALE

    EFFETTOLocali

    Reazioni psicogene(non correlate al farmaco)

    Tossicità da sovradosaggiodell’anestetico

    Allergia o pseudoallergia

    Idiosincrasia

    Tossicità da vasocostrittore

    SINTOMATOLOGIATrisma, morso accidentale, diffusione dell’infezione, ematoma, ulcerazioni e necrosi ischemica

    Reazione acuta d’ansia Sindrome da iperventilazione (sino alla crisi tetanica)Crisi isterica Lipotimia

    Effetto eccitatorio iniziale(vertigini, confusione, disturbi visivi e uditivi, tremori, irrequietezza, ansia, convulsioni)Depressione del SNC (sonnolenza, ipotensione ateriosa, collasso, ipoventilazione, bradicardia, arresto cardiorespiratorio)

    Manifestazioni d’organo (rush cutanei localizzati o generalizzati, broncospasmo, edema laringeoo angioneurotico)Manifestazioni sistemiche (vasculiti, malattia da siero, anafilassi, shock)

    Convulsioni, arresto respiratorio da lidocaina Metaemoglobinemia da prilocaina

    Reazione adrenergica (tachicardia, palpitazione, aumento della pressione arteriosa; nervosismo e ansia)

    Tabella 15POSOLOGIA DI ANESTETICI AMMIDICI PER SEDUTA NELL’ADULTO SANO NORMOPESO

    ANESTETICOQUANTITÀ

    (mg/ml)N. TUBOFIALE

    (1,8 ml)DOSAGGIO

    mg/kgDOSAGGIO MASSIMO

    NELL’ADULTO

  • Gli effetti indesiderati dei farmaci sistemici utilizzati in odontoiatria 21

    pranololo, metoprololo e nadololo) inibiscono il metaboli-smo epatico degli anestetici ammidici; ne consegue un modi-co aumento della concentrazione plasmatica di lidocaina epossibile comparsa di effetti neurologici e cardiaci indesidera-ti in caso di somministrazione di dosi elevate di anestetico. La bupivacaina riduce il legame alle proteine seriche dellamepivacaina aumentandone la quota libera e quindi il ri-schio di tossicità sistemica; la somministrazione in associa-zione dei due farmaci contemporanea è controindicata.

    2.2.2 Vasocostrittori I vasocostrittori usati nelle soluzioni di anestetico locale so-no l’adrenalina (o epinefrina), la levonordefrina (o noradre-nalina) e la felipressina.Gli effetti indesiderati dei simpaticomimetici derivano dal-l’interazione con recettori diversi:- l’effetto alfa aumenta le resistenze arteriolari periferiche

    (vasocostrizione) e riduce la perfusione tissutale- l’effetto beta 1 aumenta la contrattilità, la frequenza ed

    eccitabilità cardiaca.

    - l’effetto beta 2 riduce il tono arteriolare e la pressione san-guigna, causa broncodilatazione

    L’adrenalina è un alfa-beta stimolante; ma nel sito di iniezio-ne predomina la vasocostrizione alfa mediata; a livello siste-mico l’effetto beta 1 cronotropo, dromotropo, inotropo sulmiocardio.La noradrenalina è un alfa stimolante e causa una vasocostri-zione periferica.La tossicità da sovradosaggio dei vasocostrittori si manifestacon effetti collaterali sistemici di tipo simpaticomimetico(adrenergici) rappresentati da sintomi che scompaiono rapi-damente, poiché la durata dell’azione sistemica è molto bre-ve: tremore, pallore, nervosismo. ansietà, tachicardia, palpi-tazione, ipertensione arteriosa, cefalea Le catecolamine sono presenti nelle formulazioni a varie con-centrazioni (1/50.0000, 1/100.000, 1/200.000); comunquela loro utilizzazione nei dosaggi consigliati è praticamentepriva di effetti indesiderati, considerando che è stato dimo-strato che l’infiltrazione locale con l’anestetico di una conce-trazione di vasocostrittore 1/100.000, determina un incre-

    * Punteggio di significatività delle interazioni stabilito in base alla gravità dell’effetto e la documentazione scientifica disponibile:- 1 effetto maggiore, potenzialmente pericoloso per la vita; stabilito, probabile o sospetto in base alla documentazione- 2 effetto moderato che può causare patologia; stabilito, probabile o sospetto- 3 effetto minore, di scarsa entità o non rilevabile clinicamente; stabilito, probabile o sospetto- 4 effetto maggiore o moderato; possibile- 5 effetto minore; possibile o improbabile.

    Tabella 16INTERAZIONI DEGLI ANESTETICI LOCALI

    INTERAZIONE

    Altri anestetici locali

    Anestetici locali conanalgesici narcotici

    Prilocaina e benzocainacon altri farmaci (nitrati,dapsone, sulfonamide)

    Esteri dell’acetanilide consulfonamidi (Procaina, tetracaina consulfametossazolo)

    Amidi dell’acetanilidecon inibitori delmetabolismo epatico(Cimetidina, propanololo)

    1

    1

    4

    5

    5

    Tossicità per effetto di sommazione con altri anestetici locali, l’as-sociazione è possibile ma la dose totale non deve superare il do-saggio massimo raccomandato.

    La sedazione con oppioidi può aumentare il rischio di tossicitàda anestetici locali (depressione SNC). Il rischio è maggiore nel-l’infanzia.

    Il sovradosaggio di prilocaina in pazienti con deficit enzimaticodetermina metaemoglobinemia.Il rischio è aumentato nel caso siano somministrati altri farmaciossidanti (che ossidano, cioè l’atomo di ferro dell’emoglobina).

    Il metabolita della procaina (PABA o ac para-aminobenzoico) èun substrato utile ai batteri per la sintesi di acido folico. La suaaumentata disponibilità riduce l’efficacia dei sulfamidici che agi-scono per competizione sul PABA.

    L’inibizione della funzionalità epatica riduce il metabolismo del-l’anestetico locale; l’aumento della concentrazione dell’anesteticoè comunque ridotto. Le precauzioni di impiego consistono nellautilizzazione di una dose ridotta di anestetico.

    RISCHIO * MECCANISMO E MANIFESTAZIONI CLINICHE

  • Gli effetti indesiderati dei farmaci sistemici utilizzati in odontoiatria22

    Dosaggi in persone sane e con malattia cardiovascolare I seguenti dosaggi consentono una durata soddisfacente dell’anestesia locale con un vasocostrittore per un buon controllo del dolore durante il trat-tamento:- Per il paziente sano, il dosaggio di adrenalina è calcolato in 3 microg/kg, non superiore a 0,2 mg totali- Per un paziente con malattia cardiovascolare che non compromette le attività, il dosaggio di adrenalina raccomandato è calcolato in 1,5 microg/kg,

    non superiore a 0,1 mg totale- Per un paziente con malattia cardiovascolare che limita l’attività quotidiana o riduce la tolleranza all’esercizio fisico, il dosaggio di adrenalina rac-

    comandato è calcolato in 0,75 microg/kg, non superiore a 0,04 mg totali.- Si possono ridurre in modo simile i dosaggi della levonordefrina.

    VASOCOSTRITTORE CONCENTRAZIONE Mg PER TUBOFIALA (1,8 ML)DOSAGGIO MASSIMO

    PER SEDUTA

    Adrenalina

    Noradrenalina

    1:50.0001:100.0001:200.000

    1:20.000

    0,036 mg0,018 mg0,009 mg

    0,09 mg

    0,2 mg

    0,5-1 mg

    Tabella 17DOSAGGI DI VASOCOSTRITTORE IN PERSONE SANE E CON MALATTIA CARDIOVASCOLARE

    Tabella 18LIMITAZIONI ALL’USO DI VASOCOSTRITTORI

    Controindicazioni

    Tachicardia elevata Disturbi della conduzione da intossicazione digitalica Ipertiroidismo non trattato Feocromocitoma

    Cautela per rischio di interazione farmacologica

    Antidepressivi tricicliciBeta-antagonisti non cardioselettivi

    Uso sconsigliato per rischio importante di reazioni avverse

    Ipertensione grave non controllata(>110 mmhg di pressione diastolica)Aritmia cardiaca non controllata Angina pectoris instabile/non trattata Ischemia miocardica e infarto nei 3-6 mesi precedentiInsufficienza cardiaca congestizia incontrollata (NYHA 3)Accidente cerebrovascolare negli ultimi 3-6 mesi Anestesia generale con anestetici alogenati Gravidanza a rischio (aborto, parto prematuro)

    mento delle catecolamine plasmatiche inferiore all’aumentocausato dallo stress chirurgico (tabella 17). Le controindicazioni all’uso dei vasocostrittori sono quindimolto ridotte (tabella 18): - in pazienti con forte riduzione alla tolleranza all’esercizio

    fisico e stress per patologie cardiovascolari; peraltro classi-ficabili come ASA 3 (American Society of Anestesiology)

    o NYAH 3 (New York Heart Association) - patologie endocrine non controllate (ipertiroidismo, feo-

    cromocitoma)- in gravidanze a rischio per minaccia di aborto, parto pre-

    maturo, gestosi del terzo trimestre. Nelle tabelle 19 e 20 sono riportare le interazioni farmacolo-giche dei vasocostrittori con altri farmaci.

  • Tabella 19INTERAZIONI DEI VASOCOSTRITTORI

    INTERAZIONEAntidepressivi triciclici(levonordefrina con imipramina)

    Beta bloccanti non selettivi(epinefrina con propanololo)

    Anestetici generali (epinefrina con alotano)

    Cocaina(epinefrina con cocaina)

    Antipsicotici o altri alfa bloccanti(epinefrina con clorpromazina)

    Simpaticolitici ganglioplegici(guanetidina)

    Ormone tiroideo(epinefrina con tiroxina)

    Inibitori delle IMAO(inibitori delle monoammino-ossidasi)

    1

    1

    1

    1

    4

    4

    4

    5

    Aumento degli effetti simpaticomimetici. Utilizzare con cautelal’epinefrina, evitare l’uso di norepinefrina (levonordefrina).

    Sono possibili crisi ipertensive e aritmie. Utilizzare i vasocostritto-ri con cautela; monitorare frequenza cardiaca e pressione arteriosa.

    Aumento del rischio di aritmie cardiache; chiedere consulenzaanestesiologica.

    Possibili aritmie e crisi ipertensive. Evitare la somministrazionecontemporanea.

    Peggioramento dell’ipotensione arteriosa in caso di sovradosaggiodell’antipsicotico. Utilizzare con cautela.

    Potenziamento dell’effetto simpaticomimetico. Utilizzare con cautela i vasocostrittori.

    Effetto di sommazione possibile in caso di sovradosaggio diormoni tiroidei. Usare i vasocostrittori con cautela in presenza disintomi di ipertiroidismo.

    Nessuna evidenza sostanziale di interazione.

    RISCHIO * MECCANISMO E MANIFESTAZIONI CLINICHE

    * Punteggio di significatività delle interazioni stabilito in base alla gravità dell’effetto e la documentazione scientifica disponibile:- 1 effetto maggiore potenzialmente pericoloso per la vita; stabilito, probabile o sospetto in base alla documentazione- 2 effetto moderato che può causare patologia; stabilito, probabile o sospetto- 3 effetto minore di scarsa entità o non rilevabile clinicamente; stabilito, probabile o sospetto- 4 effetto maggiore o moderato; possibile- 5 effetto minore; possibile o improbabile.

    Tabella 20INTERAZIONI FARMACOLOGICHE DEI SIMPATICOMIMETICI ADRENALINA E NORADRENALINA

    INTERAZIONEAnestetici volatilialogenati

    Antidepressivi triciclici

    Guanetidina eganglioplegici

    IMAO non selettivi e selettivi moclobemide, toloxatone

    Grave aritmia ventricolare per au-mento della reattività cardiaca.

    L’inibizione dell’ingresso di adrenali-na o noradrenalina nella fibra simpa-tica causa un eccesso di soatnza chepuò causare ipertensione arteriosa pa-rossistica e aritmia cardiaca.

    Rilevante aumento della pressione ar-teriosa (iperreattività legata alla ridu-zione del tono simpatico e/o alla ini-bizione dell’ingresso di adrenalina onoradrenalina nella fibra simpatica.

    Aumento dell’azione pressoria dell’a-drenalina e noradrenalisa, frequente-mente di modesta entità.

    Associazione sconsigliata.Precauzioni di impiegoLimitarne l’apporto nell’adulto a meno di 0,1 mg.di adrenalina in 10 min. o 0,3 mg. in un’ora.

    Associazione sconsigliataEvitare l’associazione o ridurre il dosaggio dei sim-paticomimetici.

    Precauzioni di impiegoControllare la pressione arteriosa

    EFFETTO PRECAUZIONI

    Gli effetti indesiderati dei farmaci sistemici utilizzati in odontoiatria 23

  • Tabella 22MECCANISMO DI AZIONE DEGLI ANTIBIOTICI

    *Allergia alle penicilline ** Indicati prevalentemente per le infezioni parodontali

    Tabella 21ANTIBIOTICI COMUNEMENTE PRESCRITTI IN ODONTOIATRIA

    1A SCELTA

    PENICILLINE STANDARD Penicillina V

    AMINOPENICILLINE Ampicillina, amoxicillina

    PENICILLINECON INIBITORI DELLEBETALATTAMASI Amoxicillina con acido clavulanico

    LINCOMICINE Clindamicina

    MACROLIDI Eritromicina, claritromicina, azitromicina

    CEFALOSPORINE Cefalexina, Cefadroxil, Cefaclor

    DERIVATI IMIDAZOLICI Metronidazolo

    TETRACICLINE Clortetraciclina DossiciclinaMinociclina

    1A SCELTA* INDICAZIONI SPECIFICHE**

    Gli effetti indesiderati dei farmaci sistemici utilizzati in odontoiatria24

    2.3 ANTIBIOTICI

    2.3.1 Introduzione Gli antibiotici comunemente prescritti in terapia odontoia-trica presentano alcune comuni carratteristiche di sicurezza emaneggevolezza (tabella 21): - sono prescritti secondo il principio della terapia ragiona-

    ta; scelti, cioè, tra le sostanze attive verso la flora batteri-ca dominante nel cavo orale costituita da germi aerobigram positivi e anareobi gram positivi e negativi, ceppibatterici comunemente agenti eziologici delle infezioniodontostomatologiche

    - sono provvisti di tossicità selettiva, interferendo con una

    funzione vitale specifica dei batteri senza influenzare lecellule ospiti (tabella 22)

    - sono caratterizzati da un elevato indice terapeutico (rap-porto tra dose tossica e dose terapeutica).

    Nel tempo il pattern d’uso degli antibiotici si è modificato,con una riduzione dell’uso della penicillina standard e cafa-losporine di prima generazione, mentre si è incrementatol’impiego dell’amoxicillina e delle cefalosporine di secondagenerazione.

    2.3.2 Effetti indesiderati e controindicazioni Gli effetti indesiderati a livello gastrointestinale sono le rea-zioni avverse più frequenti per tutti gli antibiotici sommini-

  • strati per via orale; risultano generalmente di ridotta signifi-catività clinica (cfr paragrafo 2.3.4).Le penicilline sono farmaci ad escrezione renale che risulta-no di prima scelta per il loro ampio spettro antibatterico ebasso costo. Le principali considerazioni sono inerenti, nontanto ai potenziali effetti tossici, quanto ad un’ampia gammadi reazioni immunologiche che si verificano con un’inciden-za variabile dallo 0,7 all’8% dei cicli terapeutici. Le reazioniallergiche agli antibiotici possono presentarsi in varie formecontraddistinte da diversa gravità con localizzazione d’orga-no (rash cutanei locali o generalizzati, broncospasmo) o si-stemici (anafilassi, ecc). Le reazioni più frequenti sono quelle di tipo IgE-mediato co-me l’orticaria angioedema, l’edema della glottide, l’asmabronchiale ed eccezionalmente l’anafilassi. Quest’ultima pre-senta un’incidenza dello 0,004-0,015% e si complica con esi-to letale ogni 50.000-100.000 casi. Le cefalosporine, consigliate in odontoiatria, sono limitatead alcune sostanze di 1° e 2° generazione, somministrabiliper via orale che, tuttavia, risultano meno efficaci delle pe-nicilline in termini di ampiezza dello spettro d’azione e as-sorbimento (cfr amoxicillina). Altri composti di 2°, 3° e 4°generazione risultano di eccezionale applicazione, riserva-ta a indicazioni specifiche; in quanto rappresentano far-maci potenti, provvisti di effetti collaterali e costosi. Sitratta di betalattamici, ad escrezione renale, con strutturasimile alle penicilline e possono causare reazione allergicacrociata; è stato registrato, comunque, un forte ridimen-sionamento della cross-reattività fra betalattamine. L’inci-denza di allergia indotta da cefalosporine si aggira sul 4%;il rischio di anafilassi è inferiore allo 0,02% nella popola-zione generale e minore allo 0,04-0,08% nei pazienti con

    pregeressa allergia alle penicilline.I macrolidi sono metabolizzati ed escreti dal fegato e posso-no determinare disturbi con la funzionalità epatica; presen-tano, inoltre, effetti collaterali rari e prevalentemente a livel-lo gastrointestinale. L’eritromicina etilsuccinato è il sale discelta per l’adulto; l’estolato è controindicato negli adulti e ingravidanza per la possibile insorgenza di epatiti colostatiche,mentre è indicato nei bambini dove assicura elevate concen-trazioni tissutali. Le reazioni allergiche ai macrolidi sono in-frequenti (0,5% dei pazienti trattati) e di scarso rilievo clini-co (orticaria, rash cutaneo).La multiple drug allergy syndrome consiste in reazioni al-lergiche tra antibiotici tra loro chimicamente non correlati;a tale proposito è stato segnalato recentemente un signifi-cativo aumento di reazioni allergiche ad antibiotici non be-talattamici (compresi i macrolidi) in soggetti con pregressemanifestazioni allergiche IgE mediate a penicilline e cefalo-sporine.Il metronidazolo causa effetti gastrointestinali, cefalea, sapo-re metallico in bocca, secchezza delle fauci e parestesie (re-versibili alla sospensione del trattamento), colorazione rossa-stra delle urine, effetto Antabuse (crampi addominali e vo-mito per contemporanea assunzione di alcol).Le tetracicline presentano effetti indesiderati gastrointestina-li, si depositano nei tessuti duri (ossa e denti) e possono pro-vocare fotosensibilizzazione ed epatotossicità. La fotosensibi-lizzazione è un raro effetto indesiderato che si manifesta conreazioni cutanee (eccezionalemnte con fotonicolisi); per talemotivo è consigliabile evitare l’esposizione al sole e ai raggiultravioletti durante la terapia.I principali effetti indesiderati degli antibiotici sono riporta-ti nella tabella 23.

    Gli effetti indesiderati dei farmaci sistemici utilizzati in odontoiatria 25

    Tabella 23PRINCIPALI EFFETTI INDESIDERATI E CONTROINDICAZIONI DEGLI ANTIBIOTICI

    EFFETTO

    Ipersensibilità

    Disturbi gastrointestinali

    Epatotossicità

    Gravidanza, allattamento,infanzia

    Reazioni allergiche d’organo o sistemiche

    Intolleranza gastrointestinaleDismicrobismo intestinale, candidosi, colitepesudomembranosa

    Aumento delle transaminasi (tetracicline) Colostasi (macrolidi)

    Deposito nei tessuti calcificati (tetracicline)Teratogenicità (metronidazolo)

    Ipersensibilità nota al farmacoIpersensibilità crociata di gruppo

    Sospensione del trattamento orale in presenzadi sintomi

    Grave insufficienza epatica Sindrome ostrutti-va delle vie biliari

    Controindicazione alle tetracicline in gravi-danza e allattamento Controindicazione all’u-so di tetracicline in bambini con età

  • Gli effetti indesiderati dei farmaci sistemici utilizzati in odontoiatria

    2.3.3 Precauzioni e avvertenzeAi fini di un corretto uso degli antibiotici vanno rispettate al-cune semplici indicazioni:- Ricorrere agli antibiotici solo in presenza di specifiche in-

    dicazioni - Accertarsi di eventuali precedenti allergici- Utilizzare una terapia ragionata diretta contro l’agente

    eziologico più probabile- Usare l’antibiotico a dosaggio pieno per almeno 5 giorni

    prima di considerarlo inefficace- Prolungare la terapia oltre la scomparsa della sintomato-

    logia clinica (2-3 giorni)- L’associazione con vitaminici è priva di razionale; può tro-

    vare indicazione in anziani, in bambini e in pazienti conscadute condizioni generali, nelle quali uno stato di de-nutriz