CÁNCER DE PULMÓN

El cáncer de pulmón es el más frecuente: 14% de los cánceres (69.8 y 43.3 por 100.000 en hombres y mujeres respectivamente).Además, es el más letal:

28% de las muertes por cáncer. Produce 1,1 millón de muertes al año.

El 80% de ellos está relacionado con el tabaco.

La supervivencia a los 5 años es del 16%: Ca local: 52% Ca regional: 22% Ca a distancia: 4%

Se da fundamentalmente entre la 4ª y la 7ª década de vida.La supervivencia es tan alta debido a la dificultad de un diagnóstico precoz. Actualmente, se diagnostica precozmente con citología de esputo, fibrobroncoscopia y TC (la detección precoz por TC reduce la mortalidad en un 20%).

La presencia de metástasis en el pulmón es muy frecuente.

Clasificación de la OMS 2015 de los tumores pulmonares Tumores epiteliales (90-95%). Tumores mesenquimales. Tumores linfohistiocíticos. Tumores de origen ectópico. Tumores metastásicos.

Los tumores epiteliales son los más frecuentes. La OMS los clasifica en: Adenocarcinoma (38%) Ca escamoso/epidermoide (20%) Tumores neuroendocrinos incluyendo Ca de células pequeñas (14%) y

carcinoides (5%). Ca de células grandes (3%) Ca adenoescamoso y otras neoplasias mixtas (10%) Ca pleomórfico Ca de células fusiformes Ca de células gigantes Carcinosarcoma Blastoma pulmonar Ca inclasificable Tumores de tipo glándula salival

Clasificación clínica Carcinoma de células pequeñas (13,7% en hombres y 18,3% en mujeres): es

muy agresivo. La cirugía no es eficaz por lo que se utiliza quimioterapia para aumentar la esperanza de vida. La supervivencia a los 5 años es 2-5%.

Carcinoma de células no pequeñas: tiene posibilidad de curación y de intervención quirúrgica.

o Ca escamoso/epidermoide (25-44%): su supervivencia es variable (7-40%). Es muy raro que se de en no fumadores.

o Adenocarcinoma (28-42%): su supervivencia es del 25%. Hay una subvariante que es el Ca bronquioloalveolar (frecuencia 1-9%) que tiene una supervivencia mayor (25-100%). Se da tanto en fumadores como en no fumadores.

o De células grandes (9%): su supervivencia es del 2-5%. Es muy raro que se de en no fumadores.

Tumores carcinoides (1-5%): la supervivencia es muy alta tras la extirpación (67-98%).

Estadío en la presentaciónTipo Ca Escamoso AdenoCa Ca pequeñas Ca grandesLocalizado 21.5 22.2 8.2 15Regional 38.5 33.1 26.1 31.5A distancia 25.2 35.9 52.8 40.3Sin estadiar 14.8 8.8 12.8 12.9

CARCINOMA EPIDERMOIDE DE PULMÓNDesde el punto de vista de la diferenciación del tumor distinguimos, de más a menos diferenciado:

Queratinizado No queratinizado Basaloide Lesión preinvasiva: Ca “in situ”

Las características del Ca epidermoide son: Más frecuente en hombres. Se relaciona altamente con el tabaquismo. Su situación es central, es decir, afecta al hilio y a los bronquios principales,

quedando alejado de zonas alveolares o pleurales. Se ve una masa hiliar o perihiliar.

Se dan fenómenos de cavitación, es decir, que conforme el tumor crece se necrosa quedando una cavidad hueca en el interior del mismo.

Capacidad de infilitración local. Afecta a los ganglios en más del 50% del diagnóstico incial. Sus metástasis suelen ser tardías. El pronóstico a los 5 años es de:

o Local: 40%o Regional: 20%o Distancia: 7%

Se puede tratar con cirugía, quimioterapia y radioterapia.

Al microscopio observamos: Diferenciación escamosa: hay queratina y puentes intercelulares. Puede ser bien, moderado o pobremente indiferenciado en función a la

queratina. Presenta atipia e invasión.

Las lesiones precursoras son la metaplasia escamosa (reversible) y la displasia. En la metaplasia se pasa del epitelio pseudoestratificado ciliado a un epitelio plano estratificado.

El diagnóstico precoz se hace mediante fibrobroncoscopia y citología de esputo.

o En la citología podemos encontrar células con núcleos grandes y queratina, células renacuajo (alargadas) y globos/nidos córneos (las células se disponen concéntricamente forma un ovillo).

Añadir imágenes de la evolución hacia CA

Marcadores inmunohitoquímicos del Ca epidermoide: Citoqueratinas 5 y 6. EMA CEA p63 y p40

Biología molecular del Ca epidermoide: Pérdida de 3p (95%). Pérdida de 9p (65%) Mutación TP53 (50%): es muy importante.

ADENOCARCINOMA DE PULMÓNLa OMS 2015 los clasifica en:

Lepídico Acinar Papilar Micropapilar Sólido Mucinoso invasivo Coloide Entérico Fetal

Desde el punto de vista de la invasión disitnguimos: Lesiones precursoras y preinvasivas: hiperplasia adenomatosa atípica

menor a 5 mm adenocarcinoma “in situ” (lo que antes se llamaba Ca bronquioloalveolar).

Mínimamente invasivo mucinoso y no mucinoso: menor a 3 cm y componente invasico menor a 5 mm.

Además, han aparecido nuevas formas de adenocarcinoma: Mínimamente invasico – BAC con componente invasivo. Micropapilar Adenocarcinoma tipo basal. Lepídico Adenocarcinoma entérico con expresión de marcadores intestinales: cdx-2,

CK20…

Características del adenocarcinoma de pulmón: Se da fundamentalmente en mujeres. Se da tanto en fumadores como en no fumadores. Se da fundamentalmente en zonas periféricas en contacto con la pleura. De

hecho produce retracciones de la misma. Hay una tendencia a la fibrosis cicatricial central. No es frecuente la

cavitación del tumor (baja necrosis). Es de menor tamaño que el carcinoma epidermoide y su crecimiento es

lento. Las metástasis por vía sanguínea son frecuente. Se dan mucho antes que en

el carcinoma epidermoide. El 35,9% de los adenocarcinomas se diagnostican en un estadío avanzado (a distancia).

Puede tener diferenciación acinar (tubular, granuloide) o mucinosa (material mucoide).

En el adenocarcinoma de tipo lepídico (el antiguo carcinoma bronquioloalveolar). Su malignidad es variable.

o Tapiza los espacios bronquioloalveolares a modo de carcinoma in situ. Es signo de buen pronóstico.

o Diseminización por todo el pulmón (infiltración). Signo de mal pronóstico.

Su lesión precoz es la metaplasia adenomatosa atípica < 5 mm. Vemos los alveolos con muchas fibras.

Hay muchos subtipos morfológicos: Acinar: vemos estructuras tubulares. Es el más frecuente. Papilar: es un eje conjuntivo con epitelio alrededor. Micropapilar: pequeñas papilar conjutivas. Es signo de mal pronóstico. Sólido. Lepídico: suele tener buen pronóstico.

Sus marcadores inmunohistoquímicos son: AE1/AE3 CAM 5.2 CK7+ Napsina A TTF-1 (75%) Proteínas surfactante A (50%) EMA CEA Catepsina B Villina

En la citología de esputo solemos ver características propias del subtipo tumoral. Se suelen ver vacuolas grandes junto al núcleo (células de naturaleza secretora), que pueden contener material mucoide.

Los más frecuente es que el tumor se encuentre en zonas periféricas, retrayendo la pleura. Sin embargo, hay otras zonas de localización:

Tumor central en el hilio (semejante a los escamosos). Afectación de un lóbulo pulmonar completo o de una gran parte del pulmón.

Suele verse como una neumonía. Puede diseminarse entre las hojas pleurales dando aspecto de

paquipleuritis. Puede dar lugar a un derrrame pleural intenso como fibrina organizada

dando la sensación de inflamación pleural.

Biología molecular del adenocarcinoma de pulmónActualmente se esta buscando correlacionar las formas histomorfológicas con la biología molecular. Estos son los trastornos moleculares más importantes:

Al igual que el carcinoma epidermoide: pérdida 3p (71%), pérdida p16 (30-70%) y mutación TP53 (50%).

Mutación KRAS (30%)o Suelen ser tumores acinares y sólidos.o Con mutaciones KRAS hay muy pocas oportunidades de tratamiento

actual. Se emplea quimio y radio convencional.o Las mutaciones KRAS están muy relacionadas con el hábito

tabáquico. Mutación EGFR (20%)

o Asociado a un subtipo de adenocarcinoma muy bien definido. Sobretodo en mujeres, no fumadores y de raza asiática. El tratamiento es específico y bueno.

o Suelen ser tumores papilares y micropapilares (el micropapilar es discutible si es KRAS o EGFR pero suele predominar EGFR).

Fusión EML4-ALK o Conocido como trastorno ALK. En el vemos células en anillo de sello.

Tiene un tratamiento específico. Mutación BRAF

o Tiene tratamiento específico. o Los brafomas son frecuentes en otros órganos pero el tratamiento

varía. Mutación PIK3CA Amplificación cERB-B2 o HER2/neu (5-10%) Amplificación 14q13.3; TTF-1 (12%) Las formas mixtas son frecuentes y difíciles de diagnosticar.

¡Muy importante saber que las mutaciones de KRAS y EGFR son excluyentes, es decir, no podemos tener las dos: una u otra!

CARCINOMAS NEUROENDOCRINOSAlteraciones moleculares comunes a todos los carcinomas neuroendocrinos:

PT53 mutado. Pérdida del cromosoma 3 o 11. Rb mutado. Pérdida p16.

Nunca está mutado el KRAS o EGFR.

Los marcadores IHQ utilizados en el diagnóstico de los Ca neuroendocrinos son: CD56 (NCAM) Cromogranina A Sinaptofisina Enolasa específica neuronal (NSE)

Carcinoma de células pequeñasSus características son:

Muy frecuente en hombres fumadores. Está más relacionado con el tabaco que el Ca Epidermoide. (?????)

La localización es central y necrótica (cavitación?). Las necrosis pueden formar grandes masas en el interior del tejido.

Es altamente invasivo. Siempre encontramos metástasis vasculares. El tratamiento quirúrgico no se realiza, en su lugar se da quimioterapia. Es muy agresivo. La supervivencia a los 5 años es del 5%.

Histológicamente es: Indiferenciado. Encontramos células pequeñas, con mucho núcleo y escaso citoplasma.

o Los núcleos están acoplados y no tienen nucléolo evidente y la cromatina es fina (aspecto en “sal y pimienta”).

o Las células están pegadas unas a las otras (de ahí que los núcleos aparezcan acoplados), tienen muchas mitosis y son muy basófilas (tumores de “células azules”).

Diferenciación neuroendocrina similar a las células del sistema APO que se pueden teñir con marcadores IHQ: CD56, cromogranina A y sinaptofisina.

Existen formas combinadas de Ca de células pequeñas y escamoso. En este caso se trata como un Ca microcítico debido a que es más agresivo.

Biología molecular del Ca microcítico: Pérdida 3p (91%). Mutación TP53 (90%). Amplificación MYC (30%). Pérdida p16 (50%). Rb (90%). Sobreexpresión BCL2. Baja expresión BAX. No mutado ni KRAS ni EGFR.

Carcinoma carcinoideLos carcinomas carcinoides son una serie de tumores borderline, es decir, son tumores que se mueven entre la benignidad y la malignidad. Sin embargo, deben de ser clasificados como malignos siempre.Microscópicamente se ven como pequeños islotes de células (aspecto organoide de los órganos endocrinos), de baja atipicidad.Sus características son:

1-5% Característico de adultos jóvenes (<40 años) no fumadores. Secreción de sustancias pépticas: 5HT, calcitonina… Síndrome carcinoide típico (10%): diarrea, sofocos y cianosis.

Distinguimos dos tipos de Ca carcinoides: Típico

o < 2 mitosis por 10 CGA.o No necrosis.o Supervivencia a los 5 años: 95%

Atípicoo Pleomorfismo, nucléolos prominentes, atipicidad.o Entre 2 y 10 mitosis por 10 CGA.o Invasión linfática posible.o Supervivencia a los 5 años: 70%o Mayor capacidad de dar metástasis.

Carcinoma (anaplásico) de células grandesSuelen ser tumores que se han originado en un adenoCa o Ca Epidermoide que en su evolución se ha hecho anaplásico.Microscópicamente vemos células grandes con grandes núcleos y poco diferenciadas.La supervivencia a los 5 años es del 30%.Se parece mucho al carcinoma de células gigantes: células grandes multinucleadas (parecidas a las células tipo Langhans de los granulomas).

RESUMENEn el diagnóstico del cáncer de pulmón se tiene en cuenta:

Cantidad de material. Células pequeñas VS Células no pequeñas. Escamoso VS Adenocarcinoma. ¡Exceso de formas mixtas! Cambios en la prevalencia de los diferentes tipos histológicos. Correlación entre subtipos histológicos y variantes moleculares.

Resumen de la biología molecular del cáncer de pulmón: Ca Epidermoide: p53 mutado (50%), p16 inhibido (50%). Adenocarcinoma: KRAS (30%), p53 (50%), EGFR (20%). Ca de células pequeñas: Rb (90%), amplificación MYC (90%), p53 mutado

(90%). Todos: pérdida 3p (80-90%).

Los factores pronósticos más importantes en el cáncer de pulmón son el estadío y el tipo celular y grado de diferenciación. (Juan Rosai)