enfermedad de gaucher definitivo

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ENFERMEDAD DE GAUCHER

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Breve reseña enfermedad de gaucher

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Page 1: Enfermedad de Gaucher Definitivo

ENFERMEDAD DE GAUCHER

Page 2: Enfermedad de Gaucher Definitivo

Índice

Introducción………………………………………...Página 3Etiología……………………………………………..Páginas 3-5Genética……………………………………………..Página 5-6

Epidemiología……………………………………….Página 6Fisiopatología………………………………………..Página 6Tipos y evolución……………………………………Página 7-8Pruebas y tratamiento..……………………………..Página 8 Bibliografía…………………………………………..Página 9

Page 3: Enfermedad de Gaucher Definitivo

Introducción La enfermedad de Gaucher es un trastorno crónico, progresivo, hereditario, que recibió su nombre del médico francés que la describió por primera vez. Es el trastorno más común de un grupo de más de 40 enfermedades clasificadas como trastornos de almacenamiento lisosómico (TAL). Se produce por el déficit de la enzima específica glucocerebrosidasa y se transmite de manera autosómica recesiva.

EtiologíaEl glucocerebrósido (glucosilceramida) no se encuentra de forma habitual en las células, sino que es un intermediario en la síntesis y degradación de glucoesfingolípidos más complejos. Los glucoesfingolípidos son importantes componentes estructurales de la membrana. Destacan la lactosilceramida (membrana de los eritrocitos) y gangliósidos(células ganglionares del sistema nervioso). Los glucoesfingolípidos se degradan normalmente dentro de los lisosomas de células fagocitarias,como los macrófagos e histiocitos. Estos son muy numerosos en el hígado, bazo, hueso y pulmón, razón por la cual estos órganos suelen estar afectados en menor o mayor medida por la EG. Periódicamente las células mueren y liberan su contenido al medio. (Es remarcable el caso de los eritrocitos, que al carecer de orgánulos, tienen una vida media corta y son reciclados continuamente). Rápidamente las diferentes células del sistema fagocítico-mononuclear capturan las partículas inertes que circulan por el organismo. Las membranas y sustancias ingeridas se eliminan o son reutilizadas para la formación de nuevas células. Es entonces cuando comienza la degradación de los esfingolípidos.En la mayoría de las ocasiones, ésta funciona perfectamente, y todos los glucoesfingolípidos complejos y la esfingosina se degradan en sus constituyentes básicos; azúcares, sulfatos, ácidos grasos, fosfocolina y esfingosina. Sin embargo cuando la actividad de uno de los enzimas hidrolíticos de la ruta está marcadamente reducida debido a un error genético, el sustrato de la enzima defectuosa o ausente se acumula y deposita dentro de los lisosomas de los macrófagos.

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En el caso de la enfermedad de Gaucher, la falta o deficiencia de la enzima β-glucosidasa, impide la conversión de la glucosilceramida en glucosa y ceramida. El sustrato no digerido se acumula de forma progresiva en los lisosomas de los macrófagos en forma de estructuras microtubulares, lo que confiere a la célula un aspecto de papel arrugado característico de las células de Gaucher.

Existen evidencias de que la fagocitosis de elementos de la sangre, como los eritrocitos y los leucocitos, son la fuente primaria de los lípidos intracelulares acumulados. Las células más comúnmente afectadas son:

-Histiocitos del bazo, médula ósea y nódulos linfáticos

-Células de Kupffer en el hígado

-Osteoclastos en el hueso

-Microglía en el sistema nervioso central

-Macrófagos alveolares en los pulmones

El progresivo depósito de la glucosilceramida impide que la célula pueda llevar a cabo sus funciones con normalidad y supone hasta la triplicación del volumen de la misma. De la misma forma los macrófagos anormales segregan sustancias tóxicas para los tejidos circundantes. Los depósitos de glucosilceramida no degradados funcionan como sustancias citotóxicas produciendo un aumento intracelular del óxido nítrico. Por otro lado, se tienen evidencias de que en determinados casos los macrófagos son capaces de liberar citoquinas

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interlucina-6 y factor de necrosis tumoral alfa, que dañan las células próximas y desencadenan la respuesta inflamatoria.

Otra alteración notoria es el aumento del calcio intracelular. Mientras que en las células normales un aumento brusco de la concentración de calcio supone la muerte, las células de Gaucher adquieren un cierto grado de inmortalidad que impide que se lleven a cabo los procesos de apoptosis. Este tipo de anomalía contribuye a la muerte neuronal en las vertientes neuropáticas de la enfermedad.Es probable que esto también ocurra con las células de los órganos viscerales, pero la rápida capacidad regenerativa de estas células permita atenuar la pérdida de tejido.

También se ha podido observar que una gran acumulación lisosomal produce complicaciones en la señalización transmembrana e intracelular y en la función de las mitocondrias.

Se pueden observar otras alteraciones en las células más características en función del origen, la distribución y la cantidad de las glucosilceramidas.

Genética

La enfermedad de Gaucher presenta una herencia autosómica recesiva, por tanto, para que una persona posea esta enfermedad, es necesario que tanto su padre como su madre le aporten una copia anormal del gen. Se han descrito más de 200 mutaciones en el gen glucocerebrosidasa (cromosoma 1) o en el saposin C, el activador de la enzima, relacionadas con la enfermedad. Las más comunes y más estudiadas son:-La mutación N370S (Sustitución de asparagina por serina en el aminoácido 370) -La L44P (Sustitución de leucina por prolina en la posición 444).Ambas se localizan en el cromosoma 1, en la región q21. Actualmente se está estudiando como la combinación de las mutaciones alélicas en el enfermo están relacionadas con el fenotipo de la enfermedad. Para determinar esto se clasifican los distintos alelos en nulos, leves o graves. Cuando la mutación es una delección o una inserción, no dará lugar a una proteína anómala y por lo tanto no habrá ninguna actividad residual de la enzima. A estos alelos se los denomina nulos. Si se produce una sustitución de un aminoácido por otro, puede dar lugar a una proteína anómala, que llevará a cabo la función de la enzima original pero de forma menos eficiente. Normalmente este tipo de mutaciones hacen que la enzima pierda afinidad

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por el centro activo o la hacen más inestable, reduciendo por tanto la velocidad de reacción. Dependiendo de la actividad residual de la enzima se clasifican en alelos leves a graves. Los alelos graves y nulos se asocian a la vertiente neuropática de la enfermedad, mientras que los leves se asocian al tipo no neuropático.

Las mutaciones en los activadores saposin A, B y C también pueden afectar a la eficiencia de la enzima,pero actualmente sólo se han encontrado mutaciones del saposin C relacionadas con la enfermedad de Gaucher.

EpidemiologíaSe presenta con una frecuencia aproximada de 1:60.000 nacidos vivos, pero es especialmente frecuente en la población judía Ashkenazi, donde su prevalencia llega a ser de 1:855 recién nacidos. La enfermedad es extrañamente común también entre la población Norrbottnian del norte de Suecia.

FisiopatologíaEl mecanismo por el que los glucolípidos acumulados intracelularmente conducen al desarrollo de la enfermedad de Gaucher no está claro. Aunque si se conoce que el tipo de lípidos y la cantidad de sustrato no digerido a nivel de los macrófagos, influye en la gravedad de la enfermedad. Los síntomas también se ven condicionados por el tipo de tejido en el que mayoritariamente se acumulan las células de Gaucher. La seriedad de las alteraciones está del mismo modo relacionada con la actividad residual de la enzima. Ha sido establecido una actividad residual límite de la enzima por debajo de la cual la incapacidad para manejar el sustrato conduce inevitablemente a la acumulación.

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Los fenotipos clínicos se han dividido para facilitar su estudio en tres tipos principales.

Tipos y evolución

Cada tipo se identifica por un grado de implicación de los órganos viscerales y un cuadro clínico. Tipo 1 o forma no neuronopática. Es la más frecuente. Afecta tanto a niños como adultos. El cuadro clínico se inicia después del año de edad. Los pacientes presentan esplenomegalia en un 95% de los casos y hepatomegalia en 70 %. Son frecuentes también las lesiones óseas de grado variable, anemia, deficiencia en los factores de coagulación, neumopatía, hipertrofia ventricular derecha y calcificación valvular. incremento de la actividad de algunos marcadores biológicos como por ejemplo la enzima quitotriosidasa o la ferritina.

Tipo2 ó neuronopático agudo. Tiene un inicio temprano, alrededor de los primeros meses

de vida. La evolución de la enfermedad es progresiva y muy rápida, llevando a la muerte

antes de los dos años de edad. Es la forma neurológica aguda.Los afectados presentan

infiltración visceral y ósea. La afección neurológica puede conducir a un retraso psicomotor

grave, parálisis oculomotora.

Tipo 3 ó neuronopático subagudo. Causa daños en el bazo, el hígado y el cerebro pero los afectados pueden llegar a la edad adulta. Se puede dividir a su vez en dos subtipos dependiendo de si la afectación es neurológica o visceral.

Subtipo 3a. Se observa en la infancia o adolescencia, con moderada afección visceral y

alteración neurológica grave y progresiva. Puede desembocar en oftalmoplejía, epilepsia y

espasticidad.

Subtipo 3b. Es de inicio temprano con grave afección ósea y visceral. Tiene escasas

manifestaciones neurológicas.

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Pruebas y tratamientoEl diagnóstico más empleado actualmente consiste en un análisis de sangrepara medir la actividad de la enzima glucocerebrosidasa, a fin de determinar si una persona tiene enfermedad de Gaucher o puede ser portadora. En el caso de que lo sea se llevan a cabo terapias específicas como:

- Terapia de reducción de sustratos (TRS): el objetivo es minimizar la cantidad de producción y acumulación de material residual en las células.

-Terapia de reemplazo enzimático (TRE): el objetivo de la TRE es proporcionar una cantidad adecuada de la enzima necesaria.

- Terapias de reducción del dolor, transfusiones de sangre, cirugía ortopédica esplenectomía (extirpación del bazo) entre otras para aliviar los síntomas.

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Bibliografía“Enfermedad , Gaucher de inicio en la edad pediátrica. Estudio de la correlación genotipo-fenotipo, del crecimiento de los pacientes y de la respuesta al tratamiento enzimático sustitutivo” Acta Pediatr Mex 2011; 32(1): 38-45ç

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