antibiÓticos, farmacocinÉtica y...

Volumen 17, Suplemento No. Febrero 2014 ISSN 2311-9659

Revista de Medicina Interna de Guatemala S23

ANTIBIÓTICOS, FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINÁMICA

Dr. Estuardo Tercero Muxi, Medicina interna – Enfermedades Infecciosas *

ABSTRACT Pharmacology study comprises two main fields: the pharmacokinetics (PK ) and pharmacodynamics (PD ) . Both are applied in the study of drugs in general including antibiotics and other medications . The pharmacokinetics understand what happens to any molecule that enters the body and that is basically the stage and out of the compound. Pharmacodynamics in turn is what made him " does to the body " , this part includes the mechanism of action which affects the spectrum and the physical, chemical or genetic changes that occur in tissues and organs and the adverse events and toxicity. In the case of antibiotics there is a significant difference and are not designed to act on a human cell , but rather to eliminate a pathogen in some cases, or to inhibit its replication, therefore the mechanism of action shall be targeted to a cell outside the human body . This part is important to know that the research and development of antibiotic , antiviral , antifungal and antiparasitic generally is directed at specific targets that are not present in the human cell and therefore this ensures , in theory , a selective effect against pathogens with fewer adverse reactions. These review article describe the more general and important issues, the can prevent the bacterial or microbiological resistance, showing the best evidence to prevent it, with the current and more correct knowledge about the use of antimicrobial, based in Pharmacological and Pharmacokinetics principles INTRODUCCIÓN La farmacología comprende en su estudio dos ramas: la farmacocinética (PK) y la farmacodinámica (PD). Ambasse aplican en el estudio de los fármacos en general incluyendo los antibióticos. La farmacocinética comprende lo que le ocurre a cualquier molécula que ingresa al cuerpo y que básicamente es la fase de entrada y salida del compuesto. La farmacodinámica por su parte es lo que el compuesto le “hace al cuerpo”, esta parte incluye el mecanismo de acción el cual repercute en el espectro y los

cambios físicos, químicos o genéticos que ocurren y que explican los efectos biológicos, reacciones adversas y toxicidad (Gráfica 1). En el caso de los antibióticos existe una diferencia importante y es que están diseñados a actuar no sobre una célula humana sino más bien para eliminar un patógeno, por lo tanto el mecanismo de acción irá dirigido hacia una célula ajena al cuerpo. En esta parte es importante conocer que la investigación y desarrollo de antibióticos, antivirales, anti-fúngicos y antiparasitarios en general está dirigida a blancos específicos que no están presentes en la célula humana y por lo tanto esto garantiza, en



teoría, un efecto selectivo contra los patógenos con menos reacciones adversas. 1,2. Como ejemplo de un blanco selectivo se encuentra la girasa de ADN (topoisomerasa II), mecanismo de acción de las fluoroquinolonasy como ejemplo de un blanco no selectivo está la

síntesis de ácido fólico, el cuál es esencialtanto para el hombre como para la bacteria, por lo que es de esperar que la toxicidad de este último mecanismo de acción sea mayor que la del primer ejemplo3, 4. Gráfica 1

CARACTERÍSTICAS DE LA MOLÉCULA Las características químicas de la molécula influyen en la absorción oral, volumen de distribución, vida media, aclaramiento, penetración a tejidos y eliminación. Las moléculas altamente lipofílicas suelen tener una buena absorción oral, lo que en algunos casos, como en los profármaco les permite optimizar la absorción como sucede con la claritromicina que debe convertirse por medio de metabolismo de fase 1 en el fármaco activo la OH-claritromicina. De igual forma las drogas lipofílicas tendrán un mayor volumen de distribución por lo cual la penetración tisular es directamente proporcional al volumen de

distribución aparente del fármaco5. Otra característica importante en la penetración tisular es el tamaño de la molécula. Las moléculas pequeñas difunden con mayor facilidad en particular a espacios como el líquido cefalorraquídeo. Adicional a esto la unión a proteínas, lo cual influye en la cantidad de fármaco libre y capaz de salir del espacio vascular hacia tejidos. Por último la difusión tisular de los antibióticos puede depender además si los tejidos cuentan con transportadores particulares como el caso de Oat3 y PEPT2 ubicados en el plexo coroideo cuyos ligandos son principalmente beta-lactámicos y por efecto de estos transportadores son expulsados del líquido cefalorra-quídeo (LCR). La cefalotina, se une al transportador Oat3 con avidez y



por lo tanto se sugiere que esta fuerte afinidad de ligando produce bajas concentraciones en el LCR. Por otra parte, el probenecid incrementa las concentraciones de penicilina en meninges no inflamadas al inhibir el Oat36. Las características particulares de algunos antibióticos pueden verse en la tabla 1. El LCR debe ser considerado como un compartimiento especial y puesto que el cerebro se encuentra protegido de la difusión de sustancias extrañas, los antibióticos para alcanzar concentraciones efectivas deben tener las siguientes características: molécula pequeña, ser lipofílicos, baja unión a albúmina plasmática, volumen de distribución mayor de 1 litro por kg y no unirse a proteínas de eflujo6. La tendencia lipofílica o hidrofílica de un fármaco tienen implicaciones en la PK. Por lo regular los fármacos hidrofílicos (aminoglucósidos) no se absorben por vía oral de forma adecuada, se excretan por vía renal inalterados y su penetración tisular en particular a tejido graso es pobre. Por otro lado los fármacos lipofílicos (macrólidos) penetran bien los compartimientos del cuerpo y estos tienen grandes volúmenes de distribución aparente. Estos últimos deben ser sometidos a bio-

transformación hepática por fase 1 ó 2 antes de excretarse en la orina como metabolitos que pueden ser activos o inactivos desde el punto de vista farmacológico. Ejemplos de fármacos muy hidrofílicos están las penicilinas, cefalosporinas, monobactámicos, carbapenems, glucopéptidos, aminoglucósidos y fosfomicina. Ejemplos de antibióticos lipofílicosson las fluoroquinolonas, macrólidos, lincosaminas tetraci-clinas, rifampicina y cloranfenicol. En el ámbito clínico, estas caracte-rísticas son muy importantes de considerar dado que algunos cuadros pueden producir variaciones en la biodisponibilidad del antibiótico según se modifique el contenido de grasa o agua en el cuerpo como por ejemplo en estados de obesidad severa o pacientes con sobrecarga de volumen, tal como ocurre en Unidades de Intensivo, resultando esto en comportamientos erráticos en las concentraciones de antibióticos en el sitio de infección. En obesos el volumen de distribución de drogas hidrofílicas correlaciona con el peso magro mientras que el volumen de distribución de drogas lipofílicas correlacionan con el peso corporal total5, 7.



T 1/2 hrs

Volumen de

Distribución

Peso

molecular

Unión

proteinas

Cmax

µg/mL

Gradiente

LCR/Sangre

Penicilina G 0.5 33 333 55 2 0.2

Ampicilina 1.5 20 365 17 3.5 0.058

Dicloxacilina 1.5 25 470 97 15 -

Ticarcilina 1.2 - 428 45 169 -

Piperacilina 1.3 0.21 L/KG 517 16-50 0.32

Cefalotina 0.7 10 396 65-80 64 0.15

Cefalexina 0.9 15 347 15 5.8 0.15

Cefradina 0.7 349 17 50 0.15

Axetil- cefuroxima 0.5-1.2 38-50 424 50 39 0.15

Ceftriaxona 8 13 554 95 300 0.15

Cefoxitim 1 427 79 110 0.15

Cefotaxima 1.5 37 455 40 102 0.17

Ceftazidima 2 20 546 17 107 0.15

Cefoperazona 1.6 11 645 90 153 0.15

Cefixime 4 17 455 65 4.5 0.15

Cefpodoxima 2.7 427 40 2.2 0.15

Cefepime 2 20 480 20 79 0.1

Ceftaroline 2.6 20 685 19 21 -

Imipenem 1 14 299 20 50 0.14

Meropenem 1 25 383 2 50 0.39

Ertapenem 4 0.12 L/Kg 475.56 85 34 -

Levofloxacina 7 74 a 112 360 30 5.7 0.71

Ciprofloxacina 4 231 330 30 2.4 0.92

Ofloxacin 4.5 102 361 - 4.6 0.62

Moxifloxacina 9.5 122 401 50 4.3 0.94

Azitromicina 68 31 L/Kg 747 50 - -

Claritromicima 5 200-400 747 80 5 -

Gentamicina 3 0.25 L/Kg 477 10 76 0.2

Amikacina 3 0.25 L/Kg 585 10 20 0.2

Tobramicina 3 0.25 L/Kg 467 10 -

Daptomicina 8 7 1620 95 98 -

Linezolid 5 a 7 40 337 31 20 0.9

Tigecicline dic-20 7 L/Kg 585 68 1 -

Quinupristin-Dalfopristin 1 0.5-0.3 L/Kg 1713 q78 /d30 2.7- 8 -

Vancomicina 6 errático 1449 30 30 0.48

Teicoplanina 100 1.13L/Kg 1921 90 -

Anidulafungina 50 50 1140 99 8 -

Tabla 1. Características de algunos antibióticos

BIODISPONIBILIDAD Y CONCENTRACIÓN INHIBITORIA MÍNIMA (CIM) La biodisponibilidad es la cantidad de antibiótico que alcanza la circulación sistémica luego de administrarse y que ha escapado al primer paso hepático1. El área por debajo de la

curva (AUC) es la relación entre biodisponibilidad y tiempo. Por su parte CIM es la cantidad de antibiótico requerido para inhibir el crecimiento bacteriano. Usualmente se encuentra como CIM50 CIM90, que significa que inhibe el 50 o 90 % de determinada cepa de bacteria. La efectividad de un tratamiento antimicrobiano se caracteriza por la



interacción que existe entre biodisponibilidad y la CIM requerida para el agente infectante. En la gráfica 2 se muestra un ejemplo teórico de una curva farmacológica de un antibiótico X. Todo fármaco debe alcanzar una concentración pico o Cmax que supere la CIM requerida por la bacteria. Esta relación entre Cmax/CIM y Tiempo por encima del CIM es lo que definirá si una bacteria es sensible o resistente. Las curvas de muerte bacteriana son máximas si la concentración de antibiótico se mantiene por lo menos 10 veces por encima del CIM. Supuestamente, si la CIM se incrementa por parte de la bacteria, por lógica podríamos incrementar la dosis, pero hay un límite en esta dosis que está definido por el nivel tóxico del fármaco. Por lo tanto esto enmarca nuestra dosis en un rango de seguridad que no debe excederse por riesgo de efectos adversos severos8, 9. Debemos comprender entonces que en algunos casos la definición de biodisponibilidad debe verse desde el punto de vista del compartimiento infectado. Por lo tanto se debe considerar la difusión de antibiótico a dicho tejido. No es lo mismo si hablamos de una bacteremia,

infección urinaria, meningitis, osteomielitis, prostatitis o neumonía. En cada uno de estos casos, la CIM de la bacteria particular será la misma pero la concentración de antibiótico tendrá grandes variaciones en cada tejido. Por lo tanto se debe seleccionar en cada caso el antibiótico que tenga datos de penetración apropiados al tejido específico y que además supere la CIM de la bacteria particular. En escenarios de infecciones graves es importante integrar los datos que nos proporciona el laboratorio en el reporte de cultivo (identificación y CIM) con los datos farmacológicos de cada antibiótico (dosis máxima, Cmax y AUC) y su supuesta difusión y concentración al sitio de infección8-11. Por lo regular es fácil obtener concentraciones idóneas en sangre y orina, pero cuando se trata de tejidos como LCR, hueso y próstata las concentraciones tisulares no suelen ser tan efectivas para la mayor parte de fármacos antibacterianos10, 12. Aquí regresamos a las características que debe tener la molécula para tener unas buenas penetraciones tisulares descritas antes. Gráfica 2



BIOTRANSFORMACIÓN Dependiendo del grado de hidrofilicidad los fármacos deben biotransformarse por dos formas en el hígado: Fase I, principalmente por hidrólisis y fase II como la glucuronización y acetilación. La fase I es importante en cuanto a las posibles interacciones que hay que considerar al combinar fármacos que pueden tener interferencia metabólica de algún tipo como inductores o depresores del conjunto enzimático del citocromo P450. La fase II es importante en algunos tratamientos como isoniazida, que tienen una mayor toxicidad cuando se administra en sujetos que expresan el gen NAT2

y por lo tanto son acetiladores lentos y debido a esto tienen mayor probabilidad de hepatotoxicidad13. La tercera forma de eliminación de fármacos es por medio de la fase III que incluye la bio-transformación membrana por medio de otra gran familia de transportadores llamadas p-gp o ABC (ATP- binding cassete). Este grupo de proteínas es importante en la excreción de fármacos en intestino, bilis, riñón y sistema nervioso. Explica también interacciones y la resistencia a quimioterapia hacia algunos fármacos anti-neoplásicos por tumores que expresan genéticamente proteínas como la la p-gp MDR1. Expresión que puede ser magnificada por los macrólidos16.

LOS MECANISMOS DE ACCIÓN El mecanismo de cada antibiótico es motivo de estudio individual por lo tanto en esta breve revisión

únicamente se enlistarán los mecanismos de los grupos farmacológicos más comúnmente utilizados:

1. Inhibición de la síntesis de pared celular: a. Betalactámicos b. Vancomicina c. Fosfomicina

2. Inhibición de la síntesis de ácido fólico: a. Trimetoprim, sulfas.

3. Inhibición de la síntesis proteica unión ribosomal 30S -50S: a. Aminogolucósidos, Tetraciclinas, macrólidos

4. Inhibición de la topoisomerasas: a. Quinolonas

5. Inhibición de los ácidos micólicos y enzimas del NAD: a. Isoniazida, etambutol

6. Inhibición de la polimerasa de ARN: a. Rifampicina

7. Distorsión de la membrana celular: a. Pirazinamida b. Polimixina



A estos mecanismos sin lugar a duda se irán agregando los nuevos mecanismos con blancos moleculares producto del avance en materia de biología molecular. En este sentido se perfilan nuevos antibióticos con capacidad inhibitoria en otros blancos de la girasa de ADN y determinados genes esenciales para las bacterias como por ejemplo el fabIel cual es inhibido por AFN-1252 que actualmente se encuentra en investigación para el tratamiento de infecciones por Staphylococcus aureus y otras bacterias17,18. Además de mejorar los blancos de acción de

las moléculas, otro tema de investigación es la sinergia en el efecto antibiótico, no sólo entre antibióticos sino también con otros grupos farmacológicos e incluso algunos compuestos derivados de plantas19. De todo lo anterior se pueden enumerar algunas reglas importantes en farmacocinética y farmacodinámica que son condiciones fundamentales para el éxito en un tratamiento antibiótico en el momento clínico:

1. La bacteria debe ser sensible.

2. El antibiótico debe llegar al sitio de infección en una

concentración/tiempo de por lo menos 10 veces el MIC

(biodisponibilidad/MIC).

3. Considerar estado anormal de función renal y hepático modifican la

farmacocinética.

4. En algunas enfermedades como embarazo, Diabetes Mellitus, obesidad,

edad avanzada, niños prematuros y pacientes en Cuidado Crítico

pueden modificarprofundamente la farmacocinética de un antibiótico y

pueden existir contraindicaciones de uso.

5. El uso concomitante de otros fármacos puede modificar la

biodisponibilidad debido a interacciones importantes mediadas por

citocromo P450.

6. La dosis máxima de un antibiótico está limitada por su toxicidad.

LOS MECANISMOS DE RESISTENCIA Los mecanismos de resistencia a antimicrobianos suelen producirse por cualquiera de los siguientes factores: a) falta de penetración del antibiótico a la célula, b) falta de blanco molecular, c) expulsión por bombas de eflujo e d) inactivación enzimática. Debido a lo extenso de este tema

sólo se hará un breve comentario sobre las β-lactamasas. Las β-lactamasas son enzimas producidas tanto por bacterias gram-positivas como gram-negativas como mecanismo de defensa ante los antibióticos de este grupo20. La primera β-lactamasa fue descubierta en 1960 en Grecia y nombrada TEM por Temoniera, nombre del paciente21. A partir de entonces se



han encontrado casi 900 diferentes genes de β lactamasas a la fecha22. Estas enzimas son codificadas genéticamente, pueden ser constitutivas o inducidas, estar incorporadas en el cromosoma bacteriano o localizarse en un plásmido extra-cromosómico22,23. El clasificar las β-lactamasas suele generar confusión dado que se pueden estudiar desde diferentes ópticas. Por lo tanto, el intento de agruparlas puede llevarse a cabo desde una arista secuencial genética, características moleculares o por el patrón de sensibilidad que se encuentra en el laboratorio24. Lo anterior ha llevado a varias clasificaciones siendo las de Ambler y Bush las más difundidas. Para complicar más esto suelen escucharse nombres como BLEE, AmpC, KPC, TEM1, TEM2, OXA, etc. 21-24. A manera de hacer práctico el tema lo analizaremos desde el punto de vista de sensibilidad de laboratorio clínico. Entre los gérmenes gram-positivos, el estafilococo es uno de los principales motivos de vigilancia dado que desde que se usa la penicilina como tratamiento muestran la capacidad para inactivarla por medio de penicilinasas25. De igual forma los enterococos26. En el caso de los Estafilococos denominados “Meticilino Resistentes” estos son productores de β-lactamasas y por lo regular de tipo “OXA” cuya marca en el laboratorio es la resistencia al disco de oxacilina22. Este patrón obliga a buscar una alternativa de tratamiento fuera del grupo β-lactámico (vancomicina o linezolid) dado que estas enzimas también inactivan penicilinas y cefalosporinas 27.

En el caso de los gram-negativos, las enterobacteriascomo Escherichia coli y Klebsiella pneumoniae, así como Neisseria gonorrhoeae y Haemophilus influenzae son literalmente fábricas de β-lactamasas23. La capacidad de estas bacterias de producir enzimas se ha ido incrementando de forma marcada. Estas β lactamasas como las TEM, AmpC, SHV, etc. suelen conferir resistencia en forma variopinta a penicilinas, cefalosporinas, monobactámicos, carbapenems y a ácido clavulánico y tazobactam22,28. Las de tipo KPC (denominadas así por su origen Klebsiella pneumoniae carbapenemase+) y las metalo-β-lactamasas, denominadas así porque requieren zinc para actuar y por lo tanto son inhibidas por el disco de EDTA, son las carbapenemasas de mayor preocupación puesto que las bacterias que las poseen son muy resistentes a antibióticos β-lactámico incluyendo cefalosporinas de tercera y cuarta generación así como carbapenems29. Un ejemplo es la NDMB (New DehliMetalo β-lactamasa) la cual constituye un problema serio en vigilancia epidemiológica. Esta se denomina así por haber sido descrita por primera vez en India en una Klebsiellapneumoniae, luego su patrón genético ha sido confirmado en otros países y bacterias. Esta enzima confiere una resistencia muy amplia por lo que se le ha denominado con el sobrenombre de “Superbug” 30,31. Los mecanismos de resistencia en general pueden ser inducibles por el continuo uso de antibióticos. Por lo tanto el uso racional y controlado de fármacos como vancomicina,



cefalosporinas y piperacilina-tazobactam, quinolonas, aminoglucósidos, carbapenems y otros debe ser una cultura en hospitales en particular en las unidades de Cuidado Crítico que es donde suelen acontecer los mayores riesgos para generar una “Superbacteria” 32,33. *Declaración de conflictos de interés: El Dr. Estuardo Tercero Muxi es

Infectólogo, Médico Internista, catedrático de Farmacología y miembro de la Unidad de Investigación de la Universidad Francisco Marroquín y no tiene ningún conflicto de interés que declarar con patrocinadores de ninguna índole en la elaboración del presente artí[email protected]

REFERENCIAS

1. Laurence L. Brunton, John S. Lazo,

Keith L. Parker. Goodman and

Gilman's The Pharmacological Basis

of Therapeutics, Twelfth edition,

McGrawhill 2011.ISBN 978-0-07-

162442-8.

2. Mandel Douglas and Benne,

Principles and practice of infectious

diseases, 7th edition, Elsevier PA,

2010. ISBN 978-0-4430-6839-3

3. Collin F, Karkare S, and Maxwell A,

Exploiting bacterial DNA gyrase as a

drug target: current state and

perspectives.

ApplMicrobiolBiotechnol. 2011

November; 92(3): 479–497.

Published online 2011 September 9.

doi: 10.1007/s00253-011-3557-z

4. Joanne M.-W. Ho, MD and David N.

Juurlink, MD PhD. Considerations

when prescribing trimethoprim–

sulfamethoxazole. CMAJ. 2011

November 8; 183(16): 1851–1858.

doi: 10.1503/cmaj.111152

5. Matthew E Falagas, Drosos E

Karageorgopoulos Adjustment of

dosing of antimicrobial agents for

bodyweight in adults. Lancet 2010;

375: 248–51 DOI:10.1016/S0140-

6736(09)60743-1

6. Roland Nau, Fritz Sörgel and Helmut

Eiffert, Penetration of Drugs through

the Blood-Cerebrospinal Fluid/Blood-

Brain Barrier for Treatment of Central

Nervous System Infections,

CLINICAL MICROBIOLOGY

REVIEWS, Oct. 2010, Vol. 23, No. 4

0893-8512.

doi:10.1128/CMR.00007-10.

7. Scott J. Bergman, CristianSpeil,,

Michael Short, JanakKoirala.

Pharmacokinetic and

Pharmacodynamic

8. Aspects of Antibiotic Use in High-

Risk Populations. Infect Dis Clin N

Am 21 (2007) 821–846

9. Johan W. Mouton et al. Conserving

antibiotics for the future: New ways to

use old and new drugs from a

pharmacokinetic and

pharmacodynamic perspective. Drug

Resistance Updates 14 (2011) 107–

117

10. Thomas M. File Jr. et al. A disease

model descriptive of progression

between chronic obstructive

pulmonary disease exacerbations

and community-acquired pneumonia:

roles for underlying lung disease and

the

pharmacokinetics/pharmacodynamic

s of the antibiotic. International

Journal of Antimicrobial Agents 33

(2009) 58–64

11. Boselli E, Allaouchiche B.Diffusion in

bone tissue of antibiotics. Presse

Med. 1999 Dec 18-25;28(40):2265-

76.



12. Bulitta JB et al. Population

pharmacokinetics and penetration

into prostatic, seminal, and vaginal

fluid for ciprofloxacin, levofloxacin,

and their combination.

Chemotherapy. 2011;57(5):402-16.

doi: 10.1159/000329520.

13. Chamorro JG et al. Sex, ethnicity,

and slow acetylator profile are the

major causes of hepatotoxicity

induced by antituberculosis drugs. J

GastroenterolHepatol. 2013

Feb;28(2):323-8. doi:

10.1111/jgh.12069.

14. Laura M. Hodges. Very important

pharmacogene summary: ABCB1

(MDR1, Pglycoprotein)

Pharmacogenet Genomics. 2011

March ; 21(3): 152–161.

doi:10.1097/FPC.0b013e3283385a1c

.

15. Curtis J. Omiecinski,1 John P.

VandenHeuvel, Gary H. Perdew, and

Jeffrey M. Peters Xenobiotic

Metabolism, Disposition, and

Regulation by Receptors:

FromBiochemical Phenomenon to

Predictors of Major Toxicities.

TOXICOLOGICAL SCIENCES

120(S1), S49–S75 (2011)

doi:10.1093/toxsci/kfq338

16. Munić V, Kelnerić Z, Mikac L,

Eraković Haber V. Differences in

assessment of macrolide interaction

with human MDR1 (ABCB1, P-gp)

using rhodamine-123 efflux, ATPase

activity and cellular accumulation

assays. Eur J Pharm Sci. 2010 Sep

11;41(1):86-95. doi:

10.1016/j.ejps.2010.05.016.

17. Sasan Amini and Saeed Tavazoie.

Antibiotics and the post-genome

revolution. Current Opinion in

Microbiology 2011, 14:513–518

18. Abu Mraheil M, Heisig A, Heisig P.

An improved assay for the detection

of alterations in bacterial DNA

supercoiling in vivo. Pharmazie. 2013

Jul;68(7):541-8.

19. Krystina I et al. Synergy Between

Novel Antimicrobials and

Conventional Antibiotics or

Bacteriocins. Polish Journal of

Microbiology. 2012, Vol. 61, No 2,

95–104

20. Navon-Venezia S, Leavitt A, Ben-Ami

R, Aharoni Y, Schwaber MJ,

Schwartz D, Carmeli Y. Evaluation of

an accelerated protocol for detection

of extended-spectrum β-lactamase-

producing gram-negative bacilli from

positive blood cultures. J

ClinMicrobiol. 2005 Jan;43(1):439-41.

21. Patricia A. Bradford, Extended-

Spectrum β-Lactamases in the 21st

Century: Characterization,

Epidemiology, and Detection of This

Important Resistance Threat

ClinMicrobiol Rev. 2001 October;

14(4): 933–951. doi:

10.1128/CMR.14.4.933-951.2001

22. Karen Bush and George A. Jacoby,

Updated Functional Classification of

B-Lactamases, Antimicrob. Agents

Chemother 2010, 54(3):969.

DOI:10.1128/AAC.01009-09.

23. Manual de pruebas de

susceptibilidad antimicrobiana /

autores, Stephen J. Cavalieri et al.;

editora coordinadora, Marie B. Coyle,

http://www.paho.org/spanish/ad/ths/e

v/labs_sucep_antimicro.pdf

24. Jacoby G, Bush K, ß-Lactamase

Classification and Amino Acid

Sequences for TEM, SHV and OXA

Extended-Spectrum and Inhibitor

Resistant Enzymes

http://www.lahey.org/Studies/

25. Polisena J, Chen S, Cimon K, McGill

S, Forward K, Gardam M, Clinical

effectiveness of rapid tests for

methicillin resistant Staphylococcus

aureus (MRSA) in hospitalized

patients: a systematic review. BMC

Infect Dis. 2011 Dec 12;11:336.

http://www.paho.org/spanish/ad/ths/ev/labs_sucep_antimicro.pdf

http://www.paho.org/spanish/ad/ths/ev/labs_sucep_antimicro.pdf

http://www.lahey.org/Studies/



26. Metzidie E, Manolis EN, Pournaras

S, Sofianou D, Tsakris A., Spread of

an unusual penicillin- and imipenem-

resistant but ampicillin-susceptible

phenotype among Enterococcus

faecalis clinical isolates. J Antimicrob

Chemother. 2006 Jan;57(1):158-60.

Epub 2005 Nov 24.

27. Lambert M. IDSA guidelines on the

treatment of MRSA infections in

adults and children. Am Fam

Physician. 2011 Aug 15;84(4):455-

63.

28. Cuzon G, Naas T, Bogaerts P,

Glupczynski Y, Nordmann P.,

Evaluation of a DNA microarray for

the rapid detection of extended-

spectrum β-lactamases (TEM, SHV

and CTX-M), plasmid-mediated

cephalosporinases (CMY-2-like,

DHA, FOX, ACC-1, ACT/MIR and

CMY-1-like/MOX) and

carbapenemases (KPC, OXA-48,

VIM, IMP and NDM).

Antimicrob Chemother. 2012

Aug;67(8):1865-9. doi:

10.1093/jac/dks156.

29. Queenan AM, Bush K,

Carbapenemases: the versatile β-

lactamases. Clin Microbiol Rev. 2007

Jul;20(3):440-58

30. Deshpande P, Rodrigues C, Shetty

A, Kapadia F, Hedge A, Soman R.,

New Delhi Metallo-β lactamase

(NDM-1) in Enterobacteriaceae:

treatment options with carbapenems

compromised. Assoc Physicians

India. 2010 Mar;58:147-9.

31. Pittalis S, Ferarro F, Puro V. [NDM-1:

the superbug?]. Infez Med. 2011

Dec;19(4):224-34.

32. Harris AD, McGregor JC, Johnson

JA, Strauss SM, Moore AC,

Standiford HC, et al. Risk factors for

colonization with extended-spectrum

β-lactamase–producing bacteria and

intensive care unit admission. Emerg

Infect Dis [serial on the Internet].

2007 Aug [date cited]. Available from

http://wwwnc.cdc.gov/eid/article/13/8/

07-0071.htm

33. Ben-Ami R, Schwaber MJ, Navon-

Venezia S, Schwartz D, Giladi M,

Chmelnitsky I, Influx of extended-

spectrum beta-lactamase-producing

Enterobacteriaceae into the hospital.

Clin Infect Dis. 2006;42:925–34.

antibiÓticos, farmacocinÉtica y...

Documents