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Sin embargo, hoy desde otra perspectiva podría- mos preguntarnos ¿Cómo es posible que se hayan dejado pasar por alto semejantes evidencias y no se hubieran aprovechado oportunamente para optimi- zar la lucha contra las enfermedades bacterianas? Para responder a esta pregunta debemos situarnos en el contexto histórico de los años 40. En el año 1945, los aliados habían ganado la segunda guerra y al poderío bélico de éstos le se- guiría el exultante poderío de la industria, y la in- dustria farmacéutica no fue la excepción. La pro- ducción de penicilina en cantidades industriales a partir del año 1950 y la búsqueda de nuevas mo- léculas con actividad antibacteriana fueron la causa de una verdadera revolución en la lucha contra las enfermedades infecciosas bacterianas. Considerando las fechas en las que se descu- bren las primeras moléculas de los diferentes gru- pos de antimicrobianos (Tabla 1), se puede apre- ciar que de disponer sólo de sulfamidas como única arma quimioterápica para luchar contra las bacterias, en pocos años el arsenal antibacteriano se incrementó significativamente. Las nuevas moléculas, los diferentes mecanis- mos de acción, los espectros ampliados, los espec- tros dirigidos y un primer y significativo retroceso en la morbilidad y mortalidad producidas por las enfermedades infecciosas bacterianas, hizo pensar en el futuro promisorio e invencible de la terapéu- tica antibiótica. La segunda guerra mundial se había ganado en el campo de batalla gracias a una producción in- dustrial formidable de material bélico, y la guerra contra las bacterias se iba a ganar de la misma ma- nera, el descubrimiento de «la molécula antibacte- riana invencible» era sólo cuestión de tiempo y la guerra contra las bacterias acabaría por ganarse tarde o temprano. 994 Introducción La era de los antibióticos comienza a mediados del siglo pasado, cuando en el año 1928 en el la- boratorio del St. Mary´s Hospital, Alexander Fle- ming observó que un hongo contaminante de sus cultivos de Staphylococcus aureus producía lisis bacteriana a su alrededor. Dado que el hongo per- tenecía al género Penicillium, Fleming llamó peni- cilina a la nueva sustancia. Si bien hoy considera- mos a su descubrimiento como un hito histórico en la lucha contra las enfermedades bacterianas, en su momento este hecho sólo tuvo interés aca- démico. La necesidad de tratar la enorme cantidad de infecciones en los soldados heridos en el campo de batalla durante la segunda guerra mundial hizo que los gobiernos británico y americano au- naran esfuerzos y aceleraran las investigaciones acerca de la nueva sustancia con actividad anti- bacteriana. Desde ese momento muchos investigadores re- portaron hallazgos relacionados con su actividad antibacteriana que fueron pasados por alto por considerárselos sin impacto clínico alguno. Debieron pasar muchos años, más precisa- mente hasta los años 80 para que volviera a con- siderarse y revalorarse el impacto clínico de fenó- menos tales como la actividad de la penicilina a concentraciones subinhibitorias, reportado por Gardner en 1940, el efecto post-antibiótico (PAE) de la penicilina sobre el Staphylococcus aureus, re- portado por primera vez por Eagle y Musselman en 1949. El efecto paradójico de los betalactámi- cos ya había sido reportado por Eagle en 1950 y la contribución del hospedador en la respuesta de la terapéutica antibiótica también había sido suge- rida por éste en el mismo año. Picco E, Stiefel S, Cerra M, Michel A, Rubio M, Formentini E 1 Panorama Actual Med 2009; 33 (327): 994-1007 1 Cátedra de Farmacología, Facultad de Ciencias Veterinarias, Universidad Nacional del Litoral. [email protected] edu.ar Antibacterianos ANTIBACTERIANOS: CERTEZAS E HIPÓTESIS ACERCA DE LA RELACIÓN FARMACOCINÉTICA-FARMACODINÁMICA (PK-PD) DE LOS MISMOS

Author: trinhthu

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Sin embargo, hoy desde otra perspectiva podra-mos preguntarnos Cmo es posible que se hayandejado pasar por alto semejantes evidencias y no sehubieran aprovechado oportunamente para optimi-zar la lucha contra las enfermedades bacterianas?Para responder a esta pregunta debemos situarnosen el contexto histrico de los aos 40.

En el ao 1945, los aliados haban ganado lasegunda guerra y al podero blico de stos le se-guira el exultante podero de la industria, y la in-dustria farmacutica no fue la excepcin. La pro-duccin de penicilina en cantidades industriales apartir del ao 1950 y la bsqueda de nuevas mo-lculas con actividad antibacteriana fueron la causade una verdadera revolucin en la lucha contra lasenfermedades infecciosas bacterianas.

Considerando las fechas en las que se descu-bren las primeras molculas de los diferentes gru-pos de antimicrobianos (Tabla 1), se puede apre-ciar que de disponer slo de sulfamidas comonica arma quimioterpica para luchar contra lasbacterias, en pocos aos el arsenal antibacterianose increment significativamente.

Las nuevas molculas, los diferentes mecanis-mos de accin, los espectros ampliados, los espec-tros dirigidos y un primer y significativo retrocesoen la morbilidad y mortalidad producidas por lasenfermedades infecciosas bacterianas, hizo pensaren el futuro promisorio e invencible de la terapu-tica antibitica.

La segunda guerra mundial se haba ganado enel campo de batalla gracias a una produccin in-dustrial formidable de material blico, y la guerracontra las bacterias se iba a ganar de la misma ma-nera, el descubrimiento de la molcula antibacte-riana invencible era slo cuestin de tiempo y laguerra contra las bacterias acabara por ganarsetarde o temprano.

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Introduccin

La era de los antibiticos comienza a mediadosdel siglo pasado, cuando en el ao 1928 en el la-boratorio del St. Marys Hospital, Alexander Fle-ming observ que un hongo contaminante de suscultivos de Staphylococcus aureus produca lisisbacteriana a su alrededor. Dado que el hongo per-teneca al gnero Penicillium, Fleming llam peni-cilina a la nueva sustancia. Si bien hoy considera-mos a su descubrimiento como un hito histricoen la lucha contra las enfermedades bacterianas,en su momento este hecho slo tuvo inters aca-dmico.

La necesidad de tratar la enorme cantidad deinfecciones en los soldados heridos en el campode batalla durante la segunda guerra mundialhizo que los gobiernos britnico y americano au-naran esfuerzos y aceleraran las investigacionesacerca de la nueva sustancia con actividad anti-bacteriana.

Desde ese momento muchos investigadores re-portaron hallazgos relacionados con su actividadantibacteriana que fueron pasados por alto porconsiderrselos sin impacto clnico alguno.

Debieron pasar muchos aos, ms precisa-mente hasta los aos 80 para que volviera a con-siderarse y revalorarse el impacto clnico de fen-menos tales como la actividad de la penicilina aconcentraciones subinhibitorias, reportado porGardner en 1940, el efecto post-antibitico (PAE)de la penicilina sobre el Staphylococcus aureus, re-portado por primera vez por Eagle y Musselmanen 1949. El efecto paradjico de los betalactmi-cos ya haba sido reportado por Eagle en 1950 y lacontribucin del hospedador en la respuesta de lateraputica antibitica tambin haba sido suge-rida por ste en el mismo ao.

Picco E, Stiefel S, Cerra M, Michel A, Rubio M, Formentini E1

Panorama Actual Med 2009; 33 (327): 994-1007

1 Ctedra de Farmacologa, Facultad de Ciencias Veterinarias, Universidad Nacional del Litoral. [email protected] edu.ar

Antibacterianos

ANTIBACTERIANOS: CERTEZAS E HIPTESIS ACERCA DE LA RELACINFARMACOCINTICA-FARMACODINMICA (PK-PD) DE LOS MISMOS

Durante mucho tiempo se preconiz el uso delos antibiticos en base a criterios tcticos muysimplistas que sin embargo, debido a su eficacia,se aplicaron durante dcadas tales como; adminis-tracin de dosis que garantizaran elevadas y soste-nidas concentraciones plasmticas durante elmayor tiempo posible a fin de lograr la erradica-cin de las bacterias patgenas del paciente. Estasreglas empricas se aplicaron a todos los antibacte-rianos sin excepcin y dieron en su momento resul-tados satisfactorios.

Sin embargo, luego de una primera etapa deretirada, las bacterias irrumpieron nuevamente enel campo de batalla y esta vez hacindose refrac-tarias a los antibiticos. La resistencia bacterianaconstituy desde ese momento el contraataqueformidable de las mismas. Mientras que el descu-brimiento de nuevas molculas con actividad anti-bacteriana, su purificacin, sus ensayos de eficaciaclnica e inocuidad y su produccin industrial con-suman ms de diez aos y varios millones de d-lares, la aparicin de cepas resistentes a estas nue-vas molculas podan reportarse al ao siguientede su uso (Tabla 1). Inclusive se hallaron bacteriasque eran refractarias a la accin de las nuevas mo-lculas antibacterianas sin haber estado en con-tacto jams con ella.

Evolucin del concepto de teraputicaantibitica

En el ao 1941 Florey, Chain y un equipo de in-vestigadores, demuestran la eficacia de la penici-lina como agente antibacteriano en un ensayo cl-nico humano, y puede considerarse a ese hecho

como el inicio de la era de la teraputica antibi-tica. Nadie puede dudar que el perodo compren-dido entre los aos 1940 y 1970 ha sido induda-blemente, el ms fructfero en lo que respecta aldescubrimiento de nuevas molculas de antibiti-cos. Sin embargo, en la actualidad, nos encontra-mos con que el nmero de nuevos antibiticos dis-minuye ao a ao (Figura 1).

Algunos autores sugieren que al presente, la te-raputica antimicrobiana ha llegado a una especiede meseta o techo, dado a que cada vez es msdifcil desarrollar antibiticos que sean ms eficacesy menos txicos que los ya existentes. Al respecto,cabe considerar que las nuevas molculas que enlos ltimos aos han pasado a integrar las filas delarsenal teraputico antibacteriano, se caracterizanpor su espectro dirigido a bacterias especficas, o

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TABLA 1. AO DE DESCUBRIMIENTO DE LOS AGENTES ANTIBACTERIANOS MS IMPORTANTES, SU EMPLEO CLNICO

Y DE REPORTE DE EXISTENCIA DE CEPAS RESISTENTES A LOS MISMOS

Antibitico Ao de descubrimiento Ao empleo clnico Ao reporte de resistencia

Penicilina 1928 1941 1954

Estreptomicina 1944 1947 1956

Tetraciclina 1946 1948 1956

Eritromicina 1952 1955 1956

Vancomicina 1956 1972 1987

Gentamicina 1963 1967 1968

Fluoroquinolonas 1978 1982 1985

Figura 1. Disminucin de la cantidad de nuevos antibiticosdisponibles en el mercado en el perodo comprendido entre elao 1983 y 2004.

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ser activas sobre bacterias resistentes molculasms viejas. Sin embargo, estas nuevas molculasno son ms que nuevas integrantes de las viejasfamilias de antibiticos que todos conocemos. Enese sentido, no se reportan avances relacionados anuevas estructuras qumicas, nuevos mecanismosde accin o nuevas propiedades farmacocinticas,y se estima que si eso fuera posible no lo sera enun futuro inmediato, tan solo recientemente seesta trabajando en los mecanismos de accin an-tisentido, y los posibles futuros antibiticos estnen fase de prueba.

Entre los aos 1948 y 1955, varios grupos detrabajo reportaron que los antibiticos presentabanactividad antibacteriana que persista an luego deque las concentraciones de los mismos cayeran pordebajo de los niveles letales; que las bacterias dismi-nuan su velocidad de crecimiento luego de haberestado en contacto con concentraciones letales, yque la participacin de las defensas del hospedadorpodran desempear un importante papel en la curade una enfermedad. Sin embargo, el entusiasmo ylas perspectivas estaban puestos en el descubri-miento de nuevas molculas, lo que hizo que no seprestara la debida importancia a estos hallazgos, losque en su mayora quedaron en el olvido comomeras curiosidades de laboratorio.

La teraputica antibitica se bas en sus orge-nes en principios bsicos que tenan como funda-mento un solo parmetro farmacodinmico; laconcentracin inhibitoria mnima (MIC). El princi-pio bsico y fundamental en el que se basaba unesquema posolgico antibitico, se sustentaba enobservaciones de ensayos in vitro, donde un in-culo bacteriano era enfrentado a diferentes con-centraciones de antibiticos durante un perodo detiempo y luego se observaba la evolucin tempo-ral de la poblacin bacteriana. Se observaba en-tonces que cuanto mayor fuera la concentracindel antibitico y mayor fuera el tiempo de contactode las bacterias con ste, mayor era la eficacia an-tibacteriana que se traduca en ausencia de bacte-rias viables. Estas observaciones dieron lugar a lalgica consideracin que si en un organismo vi-viente se garantizaba una relacin concentracin-tiempo de antibitico similar a lo observado invitro, entonces se garantizara la cura bacteriol-gica. Como consecuencia, toda la teraputica an-tibacteriana se resuma en un esquema posolgicoque deba garantizar concentraciones plasmticasdel antimicrobiano por encima de la MIC duranteel mayor tiempo posible (Figura 2).

Este principio bsico para el diseo de esque-mas teraputicos antimicrobianos se mantuvo conpocas modificaciones hasta finales de la dcada delos 70. El hecho que desencadena el inicio de unperodo revisionista acerca de farmacodinamiade los antibiticos y la optimizacin de su empleono lo constituy el creciente incremento en el n-mero de cepas bacterianas resistentes sino todo locontrario; una enfermedad viral; el sndrome de in-munodeficiencia adquirida (HIV) cuya aparicinpuso de manifiesto que poco se poda hacer paracombatir enfermedades bacterianas si la respuestainmune del hospedador est debilitada o ausente.

En vista de los acontecimientos ocurridos en losltimos 30 aos, el concepto de terapia antibiticaha evolucionado, y al presente en la sptima d-cada de la era antibitica, se asume que los esque-mas teraputicos (dosis, frecuencia de administra-cin y duracin del tratamiento) en los cuales tantola muerte directa de las bacterias (accin bacteri-cida), o la actividad limitante del crecimiento (ac-cin bacteriosttica) ocasionada por los diversosagentes antibacterianos, estn diseados paracurar o mitigar las condiciones que permitieron so-brepasar la lnea de defensa inmunitaria del hospe-dador dando lugar a una infeccin clnicamentesignificativa. La falta de nuevas molculas de anti-microbianos, impuls a considerar los viejos hallaz-gos reportados en los inicios de la era antibitica,a fin de conocer mejor la actividad de las molcu-las existentes y optimizar el uso de las mismas. Seinicia entonces una etapa de revisionismo de la

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Figura 2. Principio bsico y fundamental en el que se basaronlos primeros esquemas teraputicos antibiticos. La erradica-cin se las bacterias se obtena en funcin de elevadas concen-traciones de antibitico que se mantenan por un tiempo prolon-gado.

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teraputica antibitica, y se toma real concienciade que sta debe ser diseada a los efectos de ac-tuar en forma paralela a las defensas del hospeda-dor para que ste controle la infeccin.

El enfoque actual de la teraputica antibiticaevolucion desde un concepto emprico-descrip-tivo a explicativo, basndose ya no en la relacincausa efecto, sino en el conocimiento preciso dela farmacocintica del agente antibacteriano, sufarmacodinamia a nivel molecular, la biologa de labacteria sensible al mismo y la relacin entre la far-macocintica, la farmacodinamia y la eficacia anti-bitica, que ha derivado en los ndices farmacoci-nticos-farmacodinmicos (PK-PD) en los cuales sebasa la construccin de esquemas teraputicos.

Consideraciones farmacocinticas yfarmacodinmicas

La farmacologa de la teraputica antimicro-biana descansa sobre dos componentes; la farma-cocintica y la farmacodinamia de los antibiticos.La farmacocintica comprende los procesos de ab-sorcin, distribucin y eliminacin, los cuales en undeterminado esquema teraputico, dan como re-sultado la evolucin temporal de las concentracio-nes de los antibiticos en plasma y tejidos y porconsiguiente el tiempo de permanencia de stosen el organismo. Dado que es fcil determinar ycuantificar estas molculas en plasma y tejidos, espor lo que durante mucho tiempo los regmenesposolgicos se basaron en las concentracionesplasmticas y titulares de un antibitico y en la MICdel mismo. Para tener una idea del fundamento deeste principio teraputico, debemos conocer el sig-nificado de la MIC; que es la mnima concentra-cin de antibitico que inhibe el crecimiento visiblede bacterias cuando un inculo de estas, normal-mente 1 x 106 unidades formadoras de coloniaspor mililitro (UFC/mL) es expuesta a concentracio-nes fijas de diluciones aritmticas de antibitico a36-37C durante 18-20 horas.

Este parmetro proporciona informacin de laeficacia acumulativa de una concentracin cons-tante de antibitico que acta sobre un inculocuya densidad bacteriana est preestablecida. Du-rante mucho tiempo la MIC fue el nico parme-tro farmacodinmico en el que se basaron los dise-os de esquemas teraputicos. En los albores de laera antibitica, se lleg a proponer que tanto las

penicilinas como las sulfonamidas deban mante-ner concentraciones sricas y titulares por encimade la MIC durante todo el tiempo que durase eltratamiento, a fin de eliminar las bacterias tal ycomo ocurra in vitro, asumiendo que concentra-ciones menores a la MIC no podan ser considera-das eficaces, dando a este parmetro un signifi-cado de todo o nada.

Sin embargo, la situacin que se presenta en elescenario in vivo es completamente diferente, yaque en primer lugar, las concentraciones de anti-bitico en plasma y tejidos fluctan en funcin deltiempo, logrando un pico de concentraciones du-rante la fase de absorcin y disminuyendo paulati-namente hasta su total eliminacin. En segundolugar, en el hospedador la carga bacteriana no esconstante y sta flucta tambin en funcin de lasconcentraciones del antibitico en el sitio endonde stas se hallan. Basndose en lo expresado,a diferencia de lo que ocurre en los ensayos invitro, en el escenario in vivo la relacin antibitico-bacteria es dinmica y el xito teraputico dependeentonces no slo de las concentraciones sricas y/otisulares del antibitico, sino que se introduce elconcepto de tiempo de exposicin, es decir, eltiempo durante el cual las bacterias estn expues-tas tanto a concentraciones suprainhibitorias(>MIC) como subinhibitorias (

mente un incremento en las mismas no solo no au-menta la velocidad bactericida sino que la dismi-nuye.

El grupo conformado por aminoglucsidos,fluoroquinolonas y metronidazol recibe la denomi-nacin de antibiticos con actividad concentracindependiente, en los cuales la actividad antibacte-riana expresada como velocidad con la cual el n-mero de bacterias viables disminuye se incrementaen funcin de la concentracin alcanzada en elsitio de accin. Estos antibiticos logran una rpidareduccin de la carga bacteriana y los esquemasteraputicos con los mismos se optimizan garanti-zando una dosis que logre un elevado pico de con-centraciones plasmticas.

Relacin entre velocidad de actividadantibacteriana y tiempo de exposicin

De manera contrapuesta, para muchos antibi-ticos, la velocidad con la cual stos logran reducirla poblacin bacteriana viable es lenta y esta rela-cionada con el tiempo de exposicin de las bacte-rias al antibitico, con lo cual se hablar entoncesde antibiticos con actividad tiempo dependiente,y dentro de este grupo encontramos molculascon actividad bactericida y bacteriosttica (Tabla 3).

En una primera instancia se pens que paraeste grupo de antibiticos, el esquema posolgicoideal podra ser aquel que garantizara concentra-ciones eficaces y sostenidas (2-4 x MIC) durantetodo el tiempo que durase el tratamiento. Sin em-bargo, este principio es contradictorio respecto delos betalactmicos (penicilinas y cefalosporinas), yaque para que stos puedan actuar, las bacteriasdeben hallarse en fase de crecimiento. Esto signi-fica que cuando la actividad de estos se manifiesta

es justamente el momento en el que sta co-mienza a disminuir, y justifica la necesidad de dis-poner entre administraciones de un perodo deconcentraciones subinhibitorias que permitan a lasbacterias reiniciar su fase de crecimiento y de esamanera, ser susceptibles a la segunda dosis y assucesivamente hasta disminuir la carga bacteriana.

ndices farmacocinticos-farmacodinmicos (PK-PD)

De acuerdo al comportamiento farmacodin-mico de cada grupo de antibiticos, se estable-cieron ciertos ndices que derivan del empleo delas concentraciones plasmticas (farmacocinticao PK) y la MIC (farmacodinamia o PD). Estos ndi-ces PK-PD son; la relacin entre el pico de con-centracin plasmtica y la MIC (Cmax/MIC), eltiempo durante el cual las concentraciones plas-mticas son superiores a la MIC (t>MIC) y la rela-cin entre el rea bajo la curva de concentracinplasmtica obtenida en 24 horas y la MIC(AUC/MIC) (Figura 3).

Otro ndice semejante al ltimo, es la relacinentre el AUC parcial por el perodo de tiempo enque las concentraciones plasmticas se encuentranpor encima de la MIC y la MIC (AUIC). Segn eltipo de actividad del antibitico (concentracin otiempo dependiente) ser el ndice que se utilice

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TABLA 2. EFECTO DEL AUMENTO DE CONCENTRACIONES DE

ANTIBITICO SOBRE LA INTENSIDAD, LA ACTIVIDADANTIBACTERIANA EXPRESADA COMO REDUCCINDEL TAMAO DE UN INCULO BACTERIANO LUEGO

DE UN TIEMPO DE EXPOSICIN DETERMINADO

Actividad importante Actividad escasa

AminoglucsidosFluoroquinolonas

Metronidazol

Penicilinas, Cefalosporinas,Carbapenems, Vancomicina,

Macrlidos, ClindamicinaTetraciclinas

TABLA 3TIPOS DE ACCIN DE ANTIBITICOS CON ACTIVIDAD

TIEMPO DEPENDIENTE

Accinantibacteriana Grupo Ejemplos

Bacteriosttica FenicolesMacrlidos(*)Lincosaminas

Tetraciclinas

Florfenicol,CloranfenicolEritromicina, TilmicosinaClindamicinaOxitetraciclina,Doxiciclina

Bactericida Penicilinas

Cefalosporinas

Bencilpenicilina,Amoxicilina,CarbenicilinaCefalexina, Ceftiofur,Cefapirina

(*) a elevadas concentraciones se comporta como bactericida.

para disear un esquema posolgico adecuado ygarantizar el xito teraputico (Tabla 4).

El ndice Cmax/MIC se emplea para predecir laeficacia de antibiticos bactericidas con actividadconcentracin dependiente tales como los amino-glucsidos, para los cuales, se necesita lograr picosde concentracin plasmtica que garanticen unarelacin Cmax/MIC de 8-10, la cual se considera

adecuada para garantizar el xito teraputico. Sinembargo, recientes estudios indican que el ndiceAUC/MIC sera ms adecuado en medicina veteri-naria. Esto se explicara por los efectos de persis-tencia que estn relacionados a la farmacodinamiade este grupo de antibiticos.

En el caso de las fluoroquinolonas, si bien suactividad es concentracin dependiente, su prolon-gada semivida hace que el mejor ndice PK-PD seael AUC/MIC o el AUIC, el cual tiene que ser 125horas.

El ndice t>MIC se emplea para los antibiticosbactericidas con actividad tiempo dependiente quese caracterizan por su corta semivida de elimina-cin (1-2 horas), en este caso t>MIC se expresacomo el % del tiempo entre administraciones enque las concentraciones plasmticas se encuentranpor encima de la MIC. En el caso de penicilinas ycefalosporinas, se considera adecuado que t>MICsea >50%, siendo ptimo el 80% del intervaloentre dosis. Existen sin embargo grupos de anti-biticos con actividad tiempo dependiente comoflorfenicol, macrlidos, lincosaminas y tetraciclinasque presentan prolongadas semividas de elimina-cin y por lo tanto, los ndices ms adecuados paradisear los esquemas posolgicos son el AUC/MICo el AUIC.

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Figura 3. Relacin entre parmetros farmacocinticos y farma-codinmicos que determinan los ndices PK-PD que se empleancomo predictores de la eficacia de los esquemas posolgicos(dosis e intervalo entre dosis).

Tiempo (horas)

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TABLA 4CLASIFICACIN DE LOS ANTIBITICOS SEGN SU MODO DE ACCIN, LOS NDICES PK-PD EMPLEADOS PARA EVALUAR SU ACTIVIDAD ANTIBACTERIANA Y LOS CORRESPONDIENTES CRITERIOS DE EFICACIA.

EN EL CASO DE GRUPOS DE ANTIBITICOS CON DIFERENTES NDICES PK-PD, SE INDICA EN NEGRITA EL NDICE PK-PD DE ELECCIN

Antibitico Actividad Semivida (horas) ndice PK-PD Criterio de eficacia

Betalactmicos Penicilinas Cefalosporinas Carbapenems

Tiempo dependiente

1,5 - 21 - 1,50,9 - 1

t>MIC > 50% ptimo 80%

Aminoglucsidos Gentamicina

Concentracindependiente 1,5 - 2

Cmax/MIC AUC/MIC 8-10

Fluoroquinolonas Ciprofloxacina

Tiempodependiente 4 - 5

Cmax/CIMAUC/MIC 125

Macrlidos Eritromicina Azitromicina

Tiempodependiente

1,5 - 2 15

t>MICAUC/MIC

> 50% ptimo 80%No establecido

Glicopptidos Vancomicina

Tiempodependiente 5 - 6 AUC/MIC No establecido

Tetraciclinas Doxiciclina Minociclina

Tiempodependiente 16 - 18 AUC/MIC No establecido

Las tetraciclinas representan el nico caso deantibiticos cuya eficacia se garantiza segn elviejo esquema teraputico de concentraciones su-prainhibitorias (>MIC) sostenidas en el tiempo y seexplica porque su mecanismo de accin es nica-mente bacteriosttico.

Efecto subinhibitorio de los antibiticos(sub-MIC)

Los efectos de los antibiticos a concentracio-nes inferiores a su MIC (sub-MIC) se expresancomo una disminucin en la velocidad de prolife-racin de las bacterias, as como tambin en la pr-dida de viabilidad de las mismas. Las bacterias quehan estado expuestas a concentraciones sub-MIC,presentan alteraciones morfolgicas que son con-secuencia de perturbaciones metablicas. Estas al-teraciones en la morfologa son las responsablesen la mayora de los casos de la disminucin de sucapacidad de adherencia y patogenicidad y a suvez, hacen que stas sean ms susceptibles a losmecanismos de defensa del hospedador.

Este tipo de observaciones acerca de la activi-dad de los antibiticos a concentraciones sub-MICno son nuevas. Ya en el ao 1940, se observ quebajas concentraciones de penicilina producanelongacin y filamentos en bacterias Gram nega-tivas. En observaciones ms recientes, se constatque bacterias aisladas en orina, lquido cefalora-quideo y cultivos hemticos de pacientes tratadoscon bajas dosis de antibiticos, presentaban fila-mentos y morfologas aberrantes y que bajas con-centraciones de penicilina, producan una inhibi-cin temporal del crecimiento de Espiroquetas yEstreptococos. Al respecto, se ha reportado queconcentraciones sub-MIC de ciprofloxacina, cefta-zidima y ampicilina inducen cambios morfolgicossobre cepas de Escherichia coli.

Concentraciones sub-MIC de macrlidos supri-men la expresin de factores de virulencia de dife-rentes cepas de bacterias Gram negativas. AunquePseudomonas aeruginosa normalmente es alta-mente resistente a este grupo, se ha demostradoque cuando es expuesta a concentraciones sub-MIC de eritromicina, sta suprime la produccinde exotoxina A y proteasas, disminuye la sntesisproteica, aumentando la sensibilidad de esta bac-teria en suero y suprimiendo la formacin de bio-films por inhibicin del cido algnico. Tambin hay

evidencia de que concentraciones sub-MIC de in-tegrantes de este grupo producen inhibicin de laexpresin de flagelina en cepas de Pseudomonasaeruginosa y Proteus mirabilis, la cual es uno delos factores de virulencia de estas especies bacte-rianas y que juegan un importante papel en la for-macin de biofilms. Pseudomonas aeruginosa yProteus mirabilis enfrentadas a concentracionessub-MIC de azitromicina, muestran una marcadadisminucin de su motilidad a razn de la ausen-cia de flagelos. Tambin los macrlidos (con excep-cin de claritromicina y roxitromicina), puedenafectar ciertos componentes estructurales asocia-dos con la virulencia del Streptococcus pneumo-niae, la cual est relacionada con un polisacridocapsular con funcin antifagoctica.

La adhesin de Escherichia coli a la superficiede clulas eucariotas es mediada por estructurasproteicas asociadas a la membrana bacteriana. Lasconcentraciones sub-MIC de ciprofloxacina, cefta-zidima, ampicilina, gentamicina y cotrimoxazol in-hiben la sntesis y la expresin de adhesinas sobrela superficie de esta especie bacteriana, dandolugar a la formacin de adhesinas afuncionales o aldesprendimiento de las mismas desde la superficiede la pared celular, interfiriendo de esa manera enla capacidad de los microorganismos de acoplarsea los receptores de la superficie de la membranade las clulas del hospedador.

El efecto posantibitico (PAE)

Este fenmeno in vitro fue descripto en losaos siguientes al descubrimiento de la penicilinay consiste en una supresin temporal del creci-miento bacteriano que persiste luego de que lasbacterias han sido expuestas a un antibitico y esteha sido removido del medio (Figura 4).

El PAE tiene la dimensin de tiempo (horas) y laduracin del mismo depende de varios factorestales como; la concentracin del antibitico, eltiempo durante el cual las bacterias son expuestasal mismo, la especie bacteriana (y eventualmente lacepa) y el agente antibitico.

Se ha demostrado que el PAE es una propiedadde todos los antibiticos, quienes lo inducen enmayor o menor grado. Todos los antibiticos pare-cen ser capaces de inducir PAE en cocos Gram po-sitivos, pero los betalactmicos inducen un PAEcorto o insignificante sobre bacilos Gram negati-

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vos con excepcin de carbapenems sobre Pseudo-monas aeruginosa. Los PAE de mayor duracin soninducidos sobre bacterias Gram negativas por ami-noglucsidos, fluoroquinolonas y por antibiticoscuyo mecanismo de accin es la inhibicin de lasntesis proteica.

El modo por el cual los antibiticos inducen elPAE, no est aun claramente dilucidado, no obs-tante se presume que son varios los procesos in-volucrados. Un primer mecanismo propuesto es elenlentecimiento del eflujo de los antibiticos desdeel citoplasma bacteriano. Esta hiptesis estara co-rroborada por el hecho de que los betalactmicos:cefalosporinas y monobactams, tienen un PAE muycorto o nulo sobre bacterias Gram negativas. Laexplicacin a este comportamiento es que estosagentes pueden ejercer su accin sin necesidad depenetrar dentro del citoplasma bacteriano.

Otro modo propuesto, es que inducirandaos no letales a la bacteria por persistir en lossitios especficos de fijacin, los cuales difierensegn el mecanismo de accin del antibitico. Enel caso de los betalactmicos que actan sobre lapared bacteriana, stos se unen de forma cova-lente a varias protenas especficas (penicillin-bin-ding proteins; PBP), muchas de las cuales son en-zimas que intervienen en la sntesis de la paredbacteriana. En este sentido, el PAE representa eltiempo que la bacteria necesita para sintetizarnuevas enzimas (PBP).

En el caso de los aminoglucsidos, se consideraque stos se unen de forma irreversible en concen-traciones sub-letales a los ribosomas, dando lugara una interrupcin en el proceso de sntesis pro-teica. En este caso, el PAE representa el tiempo quela bacteria necesita para sintetizar nuevas prote-nas ribosomales. En un estudio realizado sobre elPAE inducido por eritromicina y claritomicina, sehall que luego que las bacterias estuvieron encontacto con estos antibiticos, se produjo una re-duccin en el nmero de la subunidad ribosomal50S, y la sntesis proteica se redujo durante 3-4horas luego de la remocin de los macrlidos. Eneste caso el PAE se interpreta como el tiempo ne-cesario para la sntesis de nuevas subunidades 50Sy la lenta liberacin de los antibiticos desde los ri-bosomas de las bacterias inhibidas.

El PAE, originalmente observado in vitro tam-bin ha sido demostrado en diferentes modelosanimales y en general, el PAE observado in vivo essiempre mayor que el observado in vitro.

El efecto posantibitico aconcentraciones subinhibidoras (PAE sub-MIC)

El PAE, ha sido una de las principales explica-ciones del xito de los regmenes posolgicos dis-continuos (Ej: una dosis cada 8, 12 24 horas). Sinembargo, el tiempo agregado en el que las con-centraciones de antibiticos se hallan por debajode la MIC y el PAE a menudo no alcanzan para ex-plicar la actividad antibacteriana durante todo elintervalo entre dosis. En el caso del PAE, cuandoeste es determinado in vitro, las bacterias son ex-puestas por un perodo de tiempo variable (1-2horas) a una concentracin constante de antibi-tico, con la posterior remocin del mismo por la-vado del inculo. En el escenario in vivo, esta si-tuacin no existe, ya que en un rgimenteraputico, luego de administrada una dosis, lasbacterias estn expuestas a concentraciones quefluctan desde las suprainhibitorias seguidas inva-riablemente de concentraciones subinhibitorias.

El PAE sub-MIC, es la accin sinrgica del PAE yel efecto sub-MIC, lo cual en definitiva es un efectofarmacodinmico que se aproxima mucho ms ala situacin in vivo donde las bacterias se enfrentana concentraciones suprainhibitorias seguidas deconcentraciones subinhibitorias (Figura 5).

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Figura 4. Representacin esquemtica del efecto post-antibi-tico (PAE). Un inculo bacteriano es expuesto a una concentra-cin supra-inhibitoria de un antibitico y luego de que ste esremovido del medio, las bacterias que sobrevivieron a la expo-sicin del antibitico se mantienen en estado de quiescenciapor un pe ro do variable hasta que reinician su crecimiento.

Los mecanismos involucrados en el PAE sub-MIC son similares a los propuestos para los efectossub-MIC. En el caso de los betalactmicos, son ne-cesarias pequeas concentraciones de stos paraque se unan de manera covalente a las escasasprotenas fijadoras de penicilina que una clulabacteriana daada puede sintetizar luego de serexpuesta a concentraciones suprainhibitorias. Unmecanismo similar se ha propuesto para antibiti-cos que se unen a la enzima DNA-girasa o al RNA.

Efecto de la respuesta del hospedador;sensibilizacin a leucocitos

Las bacterias que presentan alteraciones meta-blicas y morfolgicas no letales a causa de haberestado expuestas a concentraciones sub-MIC,muestran mayor susceptibilidad a ser fagocitadaspor leucocitos. Se ha demostrado que este fen-meno es claramente inducido por antibiticos queinhiben la sntesis proteica, dando como resultado

alteraciones en la estructura de lasuperficie de las bacterias. Las bac-terias as fagocitadas podran sermas sensibles a la lisis dentro del fa-gosoma.

Este efecto de sensibilizacinse mantiene durante varias horasluego de haber finalizado la exposi-cin a los antibiticos y para serrevertido, las bacterias necesitansintetizar nuevas protenas estructu-rales. Este efecto de sensibilizacinse adjunta al PAE, al de las concen-traciones sub-MIC y al PAE sub-MIC,prolongando la actividad antibacte-riana an en presencia de muy bajasconcentraciones de antibitico o enausencia de los mismos.

Efecto bactericida global

La actividad bactericida de unantibacteriano observada a con-centraciones suprainhibitorias,tanto de los antibiticos con activi-dad concentracin dependiente(8-10 x MIC) o tiempo depen-

diente (2-4 x MIC, t>MIC 50-80%), los efectos aconcentraciones sub-MIC, el PAE, el PAE sub-MICy la sensibilizacin a leucocitos, constituyen ungrupo de efectos que actuando en conjunto y demanera dinmica proporcionan una idea de la in-terrelacin de factores farmacocinticos (absor-cin, distribucin y eliminacin), farmacodinmi-cos (relacin entre la concentracin de unantibitico y su efecto bactericida) y la respuestainmune del hospedador que conllevan al xito dela teraputica antibitica.

La aditividad de todos estos fenmenos es per-fectamente observable en el animal tratado. Elconjunto de todos estos fenmenos explica el por-qu del retraso del crecimiento bacteriano obser-vado in vivo luego que la concentracin de un an-tibitico cae muy por debajo de la MIC.

La respuesta del organismo hospedador es en-tonces de fundamental importancia para el xitoteraputico y al mismo tiempo, representa un fac-tor difcil de controlar, ya que el grado de la res-puesta inmune puede variar de un individuo a otroo puede estar disminuida o ausente ya sea en in-

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Figura 5. Representacin esquemtica del efecto post-antibitico sub-CIM (EPAsub-CIM). Un inculo bacteriano es expuesto a una concentracin suprainhibitoriade un antibitico y luego que ste es removido del medio, las bacterias que sobre-vivieron a la exposicin del antibitico son expuestas a concentraciones sub-inhibi-torias (

dividuos de riesgo (cachorros, seniles), inmuno-comprometidos o bien cuando la localizacin delfoco infeccioso est a resguardo de la respuesta in-mune, tal es el caso de endocarditis o sitios en losque se han formado biofilms.

Efectos indeseables

Seleccin de cepas resistentes

Las bacterias tienen una capacidad de replica-cin muy eficiente. Dependiendo de las condicionesy el medio, estas pueden llegar duplicar el tamaode su poblacin en 20 minutos. En los procesos in-fecciosos, las bacterias se encuentran en fase de cre-cimiento continuo y pueden llegar a contabilizarsehasta 109 UFC/mL. Estas dos condiciones hacen queen fase de crecimiento se encuentren en el mejorescenario para que los mecanismos de variacin ge-ntica operen eficientemente.

La emergencia de cepas resistentes a los anti-microbianos est ligada al empleo de este tipo deagentes. Sin embargo, la utilizacin de antibiti-cos no genera resistencia sino que acelera la apa-ricin de la misma al ejercer presin de seleccinsobre la poblacin bacteriana, eliminando a lasbacterias sensibles al antimicrobiano y permi-tiendo el desarrollo de las bacterias resistentes almismo.

Muchos factores actan a modo de acelerado-res de la aparicin de resistencias y estos seran: eluso de los antibacterianos cuando no son necesa-rios, las concentraciones bajas de antibiticos portiempo prolongado, el empleo de dosis insuficien-tes, los intervalos entre dosis incorrectos o que nose respetan, el tratamiento durante un perodo in-suficiente ej.; tener por objetivo la cura clnica y nola cura bacteriolgica, y el empleo de formas far-macuticas de mala calidad.

Efecto paradjico o de Eagle

En el ao 1948, Eagle y Muselman observaronque cuando inculos de Streptoccoccus spp. yStaphylococcus aureus eran expuestos a concen-traciones letales de penicilina, la actividad bacteri-cida disminua en lugar de mantenerse en su techomximo, es decir que el nmero de bacterias so-brevivientes se incrementaba en lugar de mante-nerse a niveles bajos y estables.

A partir de ese momento, este fenmeno seobserv para diferentes antibiticos actuandosobre diferentes bacterias; ampicilina y Streptococ-cus faecalis, carbenicilina y Proteus mirabilis, cefo-taxime y Staphylococcus aureus y Pseudomonasaeruginosa, aminoglucsidos sobre bacilos Gramnegativos, cefmenoxime y Proteus vulgaris.

Las elevadas concentraciones de penicilina tam-bin condicionaron la presencia de un techopara la duracin del PAE, ya que cuando una cepade Streptococcus faecalis fue expuesta a elevadasconcentraciones de penicilina durante un breve pe-rodo, sta necesit menos tiempo para reiniciar sucrecimiento que cuando fue expuesta a bajas con-centraciones de penicilina durante igual perodode tiempo.

El efecto es conocido como efecto paradjicoo efecto de Eagle en honor a su descubridor, yaunque ha sido reportado para varios grupos deantibiticos es una respuesta que no se manifiestaen todas las especies bacterianas.

Los mecanismos por medio de los cuales ciertosantibiticos inducen a la seleccin de bacterias re-sistentes a elevadas concentraciones an no estndilucidados. Sin embargo la ausencia de una expli-cacin cientfica no niega la existencia del hechoen si. Quiz mucho ms que el conocimiento delas causas que determinan el efecto Eagle sea elposible impacto que ste pudiese tener sobre la te-raputica antimicrobiana.

Al respecto, el efecto Eagle observado invitro es representado in vivo por un tipo de efectoindeseable que sera el retraso en la obtencin dela cura bacteriolgica. Un estudio realizado en ra-tones infectados con Grupo B de Streptococcus-haemolyticum obtuvieron la cura bacteriolgicams rpido cuando fueron tratados con 3 mg/kgde penicilina que cuando se les administr300 mg/kg.

El concepto de respuesta antibitica mximaque se obtiene a elevadas concentraciones de an-tibitico y la posibilidad de un efecto paradjico,remarcan la importancia de evitar la sobredosifica-cin, ya que las elevadas e innecesarias concentra-ciones de stos, an de aquellos que presentanbaja toxicidad o elevado ndice teraputico, no solono proporcionan un beneficio adicional en trmi-nos de eficacia antibitica, sino que por el contra-rio, pueden retrasar innecesariamente la cura bac-teriolgica del paciente tratado.

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Resistencia adaptativa

La actividad antibacteriana de ciertos antibiti-cos tales como los aminoglucsidos, es depen-diente de la concentracin que alcancen stos en elsitio de localizacin de las bacterias. Un fenmenode este grupo de antibiticos observado in vitro esque la actividad bactericida tanto para Pseudomo-nas aeruginosa como para otros bacilos aerobiosGram negativos es bifsica. En una primera fase, lavelocidad bactericida es proporcional a la concen-tracin inicial del antibitico, mientras que en unasegunda fase, la velocidad bactericida se presentadisminuida o anulada a causa del insuficiente in-greso del aminoglucsido al interior de la bacteria,siendo este fenmeno independiente de la concen-tracin inicial o persistente del antibitico. El me-canismo molecular de esta resistencia adaptativasera la deficiente actividad por parte de los meca-nismos dependientes de energa de captacin delos aminoglucsidos. Las bacterias que sobreviven ala primera exposicin del aminoglucsido se hacenrefractarias a ste debido a que se han tornadotransitoriamente impermeables al mismo.

La resistencia adaptativa es transitoria y desapa-rece una vez que el antibitico ha sido removidodel medio. En el escenario in vivo, este fenmenose evita con prolongados intervalos entre adminis-traciones y en el caso de los aminoglucsidos, unaadministracin diaria permite que las concentra-ciones de stos disminuyan a valores casi nulos, yde esa manera se estara evitando por un lado unaadministracin innecesaria de los mismos y porotro reduciendo los riesgos de toxicidad renal ynerviosa caractersticos de estos agentes.

Revisin de esquemas posolgicos

Al inicio de la era antibitica, el fundamento dela terapia antimicrobiana era el mantenimiento deconcentraciones suprainhibitorias (>MIC) durantetodo el tiempo que durase el tratamiento, y los es-quemas posolgicos eran diseados en consecuen-cia. Sin embargo en los ltimos aos se han origi-nado dudas acerca de la conveniencia de este tipode pauta posolgica, y esos viejos esquemas quese asemejaban a una infusin contnua de antibi-tico han cedido su lugar a los esquemas posolgi-cos intermitentes, en donde los intervalos entredosis tienden a ser ms prolongados.

Administracin intermitente

Una de las explicaciones del xito de los trata-mientos intermitentes con prolongados intervalosentre dosis, ha sido la evidencia del retraso del cre-cimiento bacteriano una vez que las concentracio-nes del antibitico decrecen a niveles inferiores a laMIC.

Dado que los betalactmicos inducen PAE decorta duracin sobre cocos Gram positivos y prc-ticamente no inducen PAE sobre bacilos Gram ne-gativos, es que este efecto carece de impactosobre el diseo de los esquemas de dosificacinpara este grupo de antimicrobianos. En conse-cuencia los intervalos entre administraciones nodeben ser muy espaciados, sin embargo la eviden-cia de efectos sub-MIC y la sensibilizacin a leuco-citos, permite que en el intervalo que existe entredosis los niveles sricos deban hallarse a 2-4 x MICpor lo menos durante un 50 a 80% del intervaloentre dosis. En este caso, las concentraciones sub-MIC no solo daan de manera no letal a las bacte-rias que sobreviven y las hacen ms susceptibles alos leucocitos, sino que al permitir que stas reini-cien su crecimiento, se tornen sensibles a la si-guiente dosis del antibitico.

Una dosis de aminoglucsidos que garanticeun pico de concentracin entre 8-10 x MIC se-guido de un prolongado intervalo entre dosis (1da), optimiza la actividad bactericida y la cura bac-teriolgica al tiempo que minimiza el riesgo de to-xicidad inherente a este grupo de antimicrobianosy previene el desarrollo de cepas bacterianas resis-tentes.

Un rgimen posolgico de una dosis diaria hasido propuesto para muchas fluoroquinolonas de-bido su prolongada semivida de eliminacin y a laduracin de su PAE.

Administracin continua (preparados dedepsito?)

Las formas farmacuticas de depsito o de libe-racin controlada que garantizan un perfil de con-centracin plasmtica que se asemeja a una infu-sin a dbito constante (cintica de orden cero),presentan algunas desventajas segn el tipo deagente antibacteriano. En el caso de los betalact-micos, los niveles suprainhibitorios y sostenidos ac-tan en contra de la actividad del mismo antibi-tico, que necesita que las bacterias se encuentrenen fase de crecimiento para poder ejercer su acti-

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vidad. Adems las concentraciones sostenidas ac-tan como un poderoso factor para eliminar delhbitat a las bacterias sensibles, dejando un nichoecolgico disponible para las bacterias resistentes.

No obstante, hay casos concretos en que lasconcentraciones suprainhibitorias y sostenidas deun antibitico no solo son prudentes sino tambinconvenientes. Tal es el caso de focos infecciosos lo-calizados en sitios de difcil acceso a los antibiti-cos, ya sea por deficiente irrigacin sangunea, for-macin de pelculas biolgicas (biofilms) o en casosde pacientes de alto riesgo; enfermedades crni-cas, pacientes inmunocomprometicos y pacientesseniles.

La justificacin de este tipo de teraputica aniveles sostenidos en el caso de sitios de difcilacceso, se basa en una limitante farmacocintica.Cuando un frmaco debe llegar a un sitio de dif-cil acceso o con deficiente irrigacin sangunea, lasconcentraciones en el sitio de infeccin no puedenacompaar a los picos y los valles de concentracio-nes sricas entre administraciones originadas porun esquema posolgico intermitente y se tardamucho en obtener concentraciones estables. Esteproblema se soluciona con las concentracionessostenidas que permiten obtener niveles establesen el sitio de infeccin. En el caso de pacientes dealto riesgo tales como los que padecen enfermeda-des crnicas o se hallan inmunocomprometidos, laausencia de respuesta inmunolgica obliga a man-tener los niveles constantes de antibitico para ga-rantizar la cura bacteriolgica.

Actualmente los casos en los que se aconseja elempleo de concentraciones sostenidas son el tra-tamiento de pacientes con endocarditis, osteomie-litis, meningitis, sospecha de formacin de bio-films; clavos intraseos, frulas y sondas urinarias.

Conclusiones

El entusiasmo originado por el descubrimientode la penicilina y el origen de la era de los antibi-ticos hizo creer a la comunidad cientfica que laguerra contra las enfermedades bacterianas podaser ganada fcilmente.

Durante los primeros aos de esta era fueronsignificativos los avances en este campo, al puntoque en pocos aos se descubrieron los grupos deantibiticos que hoy conocemos.

Sin embargo, el uso indebido de los antibiticosfacilit la aparicin de cepas resistentes, pero labsqueda de nuevas molculas ms eficaces em-pa la preocupacin por la aparicin de las resis-tencias bacterianas. Cabe considerar que cuandopara la industria farmacutica le es menester inver-tir muchos aos y mucho dinero para la investiga-cin y el desarrollo de una nueva molcula con ac-tividad antibacteriana, en lapsos a veces menoresa un ao ya se ha reportado la aparicin de cepasresistentes al mismo.

El porcentaje de cepas bacterianas resistentesse ha incrementado de manera alarmante en los

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Figura 6. Evolucin del porcentaje de algunas cepas bacterianas resistentes entre los aos 1988y 2003.

ltimos veinte aos (Figura 6), razn por la cualdesde finales de la dcada del 70, la comunidadcientfica est abocada a la revisin de los viejoshallazgos de laboratorio tales como el PAE, elefecto sub-MIC y la participacin de la respuestainmune del hospedador, los que paradjicamentedejados de lado en el momento de haber sido re-portados o propuestos, hoy en da son el funda-mento de la teraputica antibitica de vanguardia.

La moraleja es preocupante; llegamos siem-pre demasiado tarde a un mundo demasiadoviejo. Si hay algo que caracteriza a los tiemposque vivimos es que el futuro llega demasiado r-pido. Hace 20 aos ya se hablaba del inevitable finde las reservas de petrleo, y es posible que nues-tros hijos o nuestros nietos lleguen a vivir en unmundo sin hidrocarburos. Igualmente se hablabaen ese tiempo del agujero de ozono y del efecto in-vernadero, pero an as nos sonaba como algomuy distante y lejano, y hoy estamos viviendo laspenosas consecuencias de un cambio climtico.

Como profesionales de las ciencias mdicas de-bemos tomar conciencia que tras el promisorioavance de la ciencia en materia de terapia antibi-

tica hace 70 aos, al presente siendo muy optimis-tas nos encontramos solamente frenando elavance de las cepas bacterianas resistentes, y digooptimista porque es posible que la humanidad estperdiendo posiciones en esta guerra sin cuartel, enla que tarde o temprano las bacterias saldrn ven-cedoras.

El clnico no est en condiciones de desarrollaresquemas teraputicos ni de manipular ndices PK-PD para optimizar los tratamientos antibiticos.Esto debe quedar reservado para centros de inves-tigacin y desarrollo especializados, los que basn-dose en experiencias rigurosamente controladasdispondrn de evidencia suficiente para proponeresquemas posolgicos adecuados con base cient-fica y racional, a fin de optimizar el uso de losagentes antibacterianos disponibles.

Queda en manos del clnico entonces realizarsu labor a conciencia, empleando antibiticoscuando sea estrictamente necesario, conociendo oteniendo evidencia del microorganismo actuante ysu sensibilidad antibitica, evitando los tratamien-tos de amplio espectro sin motivo, respetandolas dosis, los intervalos entre ellas y las duracionesde los tratamientos.

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