Sin embargo, hoy desde otra perspectiva podría-mos preguntarnos ¿Cómo es posible que se hayandejado pasar por alto semejantes evidencias y no sehubieran aprovechado oportunamente para optimi-zar la lucha contra las enfermedades bacterianas?Para responder a esta pregunta debemos situarnosen el contexto histórico de los años 40.

En el año 1945, los aliados habían ganado lasegunda guerra y al poderío bélico de éstos le se-guiría el exultante poderío de la industria, y la in-dustria farmacéutica no fue la excepción. La pro-ducción de penicilina en cantidades industriales apartir del año 1950 y la búsqueda de nuevas mo-léculas con actividad antibacteriana fueron la causade una verdadera revolución en la lucha contra lasenfermedades infecciosas bacterianas.

Considerando las fechas en las que se descu-bren las primeras moléculas de los diferentes gru-pos de antimicrobianos (Tabla 1), se puede apre-ciar que de disponer sólo de sulfamidas comoúnica arma quimioterápica para luchar contra lasbacterias, en pocos años el arsenal antibacterianose incrementó significativamente.

Las nuevas moléculas, los diferentes mecanis-mos de acción, los espectros ampliados, los espec-tros dirigidos y un primer y significativo retrocesoen la morbilidad y mortalidad producidas por lasenfermedades infecciosas bacterianas, hizo pensaren el futuro promisorio e invencible de la terapéu-tica antibiótica.

La segunda guerra mundial se había ganado enel campo de batalla gracias a una producción in-dustrial formidable de material bélico, y la guerracontra las bacterias se iba a ganar de la misma ma-nera, el descubrimiento de «la molécula antibacte-riana invencible» era sólo cuestión de tiempo y laguerra contra las bacterias acabaría por ganarsetarde o temprano.

994

Introducción

La era de los antibióticos comienza a mediadosdel siglo pasado, cuando en el año 1928 en el la-boratorio del St. Mary´s Hospital, Alexander Fle-ming observó que un hongo contaminante de suscultivos de Staphylococcus aureus producía lisisbacteriana a su alrededor. Dado que el hongo per-tenecía al género Penicillium, Fleming llamó peni-cilina a la nueva sustancia. Si bien hoy considera-mos a su descubrimiento como un hito históricoen la lucha contra las enfermedades bacterianas,en su momento este hecho sólo tuvo interés aca-démico.

La necesidad de tratar la enorme cantidad deinfecciones en los soldados heridos en el campode batalla durante la segunda guerra mundialhizo que los gobiernos británico y americano au-naran esfuerzos y aceleraran las investigacionesacerca de la nueva sustancia con actividad anti-bacteriana.

Desde ese momento muchos investigadores re-portaron hallazgos relacionados con su actividadantibacteriana que fueron pasados por alto porconsiderárselos sin impacto clínico alguno.

Debieron pasar muchos años, más precisa-mente hasta los años 80 para que volviera a con-siderarse y revalorarse el impacto clínico de fenó-menos tales como la actividad de la penicilina aconcentraciones subinhibitorias, reportado porGardner en 1940, el efecto post-antibiótico (PAE)de la penicilina sobre el Staphylococcus aureus, re-portado por primera vez por Eagle y Musselmanen 1949. El efecto paradójico de los betalactámi-cos ya había sido reportado por Eagle en 1950 y lacontribución del hospedador en la respuesta de laterapéutica antibiótica también había sido suge-rida por éste en el mismo año.

Picco E, Stiefel S, Cerra M, Michel A, Rubio M, Formentini E1

Panorama Actual Med 2009; 33 (327): 994-1007

1 Cátedra de Farmacología, Facultad de Ciencias Veterinarias, Universidad Nacional del Litoral. eforment@fcv.unl. edu.ar

Antibacterianos

ANTIBACTERIANOS: CERTEZAS E HIPÓTESIS ACERCA DE LA RELACIÓNFARMACOCINÉTICA-FARMACODINÁMICA (PK-PD) DE LOS MISMOS

Durante mucho tiempo se preconizó el uso delos antibióticos en base a criterios tácticos muysimplistas que sin embargo, debido a su eficacia,se aplicaron durante décadas tales como; adminis-tración de dosis que garantizaran elevadas y soste-nidas concentraciones plasmáticas durante elmayor tiempo posible a fin de lograr la erradica-ción de las bacterias patógenas del paciente. Estasreglas empíricas se aplicaron a todos los antibacte-rianos sin excepción y dieron en su momento resul-tados satisfactorios.

Sin embargo, luego de una primera etapa deretirada, las bacterias irrumpieron nuevamente enel campo de batalla y esta vez haciéndose refrac-tarias a los antibióticos. La resistencia bacterianaconstituyó desde ese momento el contraataqueformidable de las mismas. Mientras que el descu-brimiento de nuevas moléculas con actividad anti-bacteriana, su purificación, sus ensayos de eficaciaclínica e inocuidad y su producción industrial con-sumían más de diez años y varios millones de dó-lares, la aparición de cepas resistentes a estas nue-vas moléculas podían reportarse al año siguientede su uso (Tabla 1). Inclusive se hallaron bacteriasque eran refractarias a la acción de las nuevas mo-léculas antibacterianas sin haber estado en con-tacto jamás con ella.

Evolución del concepto de terapéuticaantibiótica

En el año 1941 Florey, Chain y un equipo de in-vestigadores, demuestran la eficacia de la penici-lina como agente antibacteriano en un ensayo clí-nico humano, y puede considerarse a ese hecho

como el inicio de la era de la terapéutica antibió-tica. Nadie puede dudar que el período compren-dido entre los años 1940 y 1970 ha sido induda-blemente, el más fructífero en lo que respecta aldescubrimiento de nuevas moléculas de antibióti-cos. Sin embargo, en la actualidad, nos encontra-mos con que el número de nuevos antibióticos dis-minuye año a año (Figura 1).

Algunos autores sugieren que al presente, la te-rapéutica antimicrobiana ha llegado a una especiede meseta o techo, dado a que cada vez es másdifícil desarrollar antibióticos que sean más eficacesy menos tóxicos que los ya existentes. Al respecto,cabe considerar que las nuevas moléculas que enlos últimos años han pasado a integrar las filas delarsenal terapéutico antibacteriano, se caracterizanpor su espectro dirigido a bacterias específicas, o

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TABLA 1. AÑO DE DESCUBRIMIENTO DE LOS AGENTES ANTIBACTERIANOS MÁS IMPORTANTES, SU EMPLEO CLÍNICO

Y DE REPORTE DE EXISTENCIA DE CEPAS RESISTENTES A LOS MISMOS

Antibiótico Año de descubrimiento Año empleo clínico Año reporte de resistencia

Penicilina 1928 1941 1954

Estreptomicina 1944 1947 1956

Tetraciclina 1946 1948 1956

Eritromicina 1952 1955 1956

Vancomicina 1956 1972 1987

Gentamicina 1963 1967 1968

Fluoroquinolonas 1978 1982 1985

Figura 1. Disminución de la cantidad de nuevos antibióticosdisponibles en el mercado en el período comprendido entre elaño 1983 y 2004.

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19831987

19881992

19931997

1998200

20002004

ser activas sobre bacterias resistentes moléculasmás viejas. Sin embargo, estas nuevas moléculasno son más que nuevas integrantes de las viejasfamilias de antibióticos que todos conocemos. Enese sentido, no se reportan avances relacionados anuevas estructuras químicas, nuevos mecanismosde acción o nuevas propiedades farmacocinéticas,y se estima que si eso fuera posible no lo sería enun futuro inmediato, tan solo recientemente seesta trabajando en los mecanismos de acción an-tisentido, y los posibles futuros antibióticos estánen fase de prueba.

Entre los años 1948 y 1955, varios grupos detrabajo reportaron que los antibióticos presentabanactividad antibacteriana que persistía aún luego deque las concentraciones de los mismos cayeran pordebajo de los niveles letales; que las bacterias dismi-nuían su velocidad de crecimiento luego de haberestado en contacto con concentraciones letales, yque la participación de las defensas del hospedadorpodrían desempeñar un importante papel en la curade una enfermedad. Sin embargo, el entusiasmo ylas perspectivas estaban puestos en el descubri-miento de nuevas moléculas, lo que hizo que no seprestara la debida importancia a estos hallazgos, losque en su mayoría quedaron en el olvido comomeras «curiosidades» de laboratorio.

La terapéutica antibiótica se basó en sus oríge-nes en principios básicos que tenían como funda-mento un solo parámetro farmacodinámico; laconcentración inhibitoria mínima (MIC). El princi-pio básico y fundamental en el que se basaba unesquema posológico antibiótico, se sustentaba enobservaciones de ensayos in vitro, donde un in-óculo bacteriano era enfrentado a diferentes con-centraciones de antibióticos durante un período detiempo y luego se observaba la evolución tempo-ral de la población bacteriana. Se observaba en-tonces que cuanto mayor fuera la concentracióndel antibiótico y mayor fuera el tiempo de contactode las bacterias con éste, mayor era la eficacia an-tibacteriana que se traducía en ausencia de bacte-rias viables. Estas observaciones dieron lugar a lalógica consideración que si en un organismo vi-viente se garantizaba una relación concentración-tiempo de antibiótico similar a lo observado invitro, entonces se garantizaría la cura bacterioló-gica. Como consecuencia, toda la terapéutica an-tibacteriana se resumía en un esquema posológicoque debía garantizar concentraciones plasmáticasdel antimicrobiano por encima de la MIC duranteel mayor tiempo posible (Figura 2).

Este principio básico para el diseño de esque-mas terapéuticos antimicrobianos se mantuvo conpocas modificaciones hasta finales de la década delos 70. El hecho que desencadena el inicio de unperíodo «revisionista» acerca de farmacodinamiade los antibióticos y la optimización de su empleono lo constituyó el creciente incremento en el nú-mero de cepas bacterianas resistentes sino todo locontrario; una enfermedad viral; el síndrome de in-munodeficiencia adquirida (HIV) cuya apariciónpuso de manifiesto que poco se podía hacer paracombatir enfermedades bacterianas si la respuestainmune del hospedador está debilitada o ausente.

En vista de los acontecimientos ocurridos en losúltimos 30 años, el concepto de terapia antibióticaha evolucionado, y al presente en la séptima dé-cada de la era antibiótica, se asume que los esque-mas terapéuticos (dosis, frecuencia de administra-ción y duración del tratamiento) en los cuales tantola muerte directa de las bacterias (acción bacteri-cida), o la actividad limitante del crecimiento (ac-ción bacteriostática) ocasionada por los diversosagentes antibacterianos, están diseñados paracurar o mitigar las condiciones que permitieron so-brepasar la línea de defensa inmunitaria del hospe-dador dando lugar a una infección clínicamentesignificativa. La falta de nuevas moléculas de anti-microbianos, impulsó a considerar los viejos hallaz-gos reportados en los inicios de la era antibiótica,a fin de conocer mejor la actividad de las molécu-las existentes y optimizar el uso de las mismas. Seinicia entonces una etapa de «revisionismo» de la

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Figura 2. Principio básico y fundamental en el que se basaronlos primeros esquemas terapéuticos antibióticos. La erradica-ción se las bacterias se obtenía en función de elevadas concen-traciones de antibiótico que se mantenían por un tiempo prolon-gado.

Ob

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terapéutica antibiótica, y se toma real concienciade que ésta debe ser diseñada a los efectos de ac-tuar en forma paralela a las defensas del hospeda-dor para que éste controle la infección.

El enfoque actual de la terapéutica antibióticaevolucionó desde un concepto empírico-descrip-tivo a explicativo, basándose ya no en la relacióncausa efecto, sino en el conocimiento preciso dela farmacocinética del agente antibacteriano, sufarmacodinamia a nivel molecular, la biología de labacteria sensible al mismo y la relación entre la far-macocinética, la farmacodinamia y la eficacia anti-biótica, que ha derivado en los índices farmacoci-néticos-farmacodinámicos (PK-PD) en los cuales sebasa la construcción de esquemas terapéuticos.

Consideraciones farmacocinéticas yfarmacodinámicas

La farmacología de la terapéutica antimicro-biana descansa sobre dos componentes; la farma-cocinética y la farmacodinamia de los antibióticos.La farmacocinética comprende los procesos de ab-sorción, distribución y eliminación, los cuales en undeterminado esquema terapéutico, dan como re-sultado la evolución temporal de las concentracio-nes de los antibióticos en plasma y tejidos y porconsiguiente el tiempo de permanencia de éstosen el organismo. Dado que es fácil determinar ycuantificar estas moléculas en plasma y tejidos, espor lo que durante mucho tiempo los regímenesposológicos se basaron en las concentracionesplasmáticas y titulares de un antibiótico y en la MICdel mismo. Para tener una idea del fundamento deeste principio terapéutico, debemos conocer el sig-nificado de la MIC; que es la mínima concentra-ción de antibiótico que inhibe el crecimiento visiblede bacterias cuando un inóculo de estas, normal-mente 1 x 106 unidades formadoras de coloniaspor mililitro (UFC/mL) es expuesta a concentracio-nes fijas de diluciones aritméticas de antibiótico a36-37ºC durante 18-20 horas.

Este parámetro proporciona información de laeficacia acumulativa de una concentración cons-tante de antibiótico que actúa sobre un inóculocuya densidad bacteriana está preestablecida. Du-rante mucho tiempo la MIC fue el único paráme-tro farmacodinámico en el que se basaron los dise-ños de esquemas terapéuticos. En los albores de laera antibiótica, se llegó a proponer que tanto las

penicilinas como las sulfonamidas debían mante-ner concentraciones séricas y titulares por encimade la MIC durante todo el tiempo que durase eltratamiento, a fin de eliminar las bacterias tal ycomo ocurría in vitro, asumiendo que concentra-ciones menores a la MIC no podían ser considera-das eficaces, dando a este parámetro un signifi-cado de todo o nada.

Sin embargo, la situación que se presenta en elescenario in vivo es completamente diferente, yaque en primer lugar, las concentraciones de anti-biótico en plasma y tejidos fluctúan en función deltiempo, logrando un pico de concentraciones du-rante la fase de absorción y disminuyendo paulati-namente hasta su total eliminación. En segundolugar, en el hospedador la carga bacteriana no esconstante y ésta fluctúa también en función de lasconcentraciones del antibiótico en el sitio endonde éstas se hallan. Basándose en lo expresado,a diferencia de lo que ocurre en los ensayos invitro, en el escenario in vivo la relación antibiótico-bacteria es dinámica y el éxito terapéutico dependeentonces no sólo de las concentraciones séricas y/otisulares del antibiótico, sino que se introduce elconcepto de tiempo de exposición, es decir, eltiempo durante el cual las bacterias están expues-tas tanto a concentraciones suprainhibitorias(>MIC) como subinhibitorias (<MIC) y al intervaloentre exposiciones (intervalo entre dosis).

Relación entre concentración yactividad antimicrobiana

La necesidad de alcanzar una determinada con-centración de antibiótico para obtener la disminu-ción en el tamaño de una población bacteriana, secorresponde con el concepto farmacodinámico denivel umbral, el cual es la mínima concentraciónde un antibiótico actuando sobre las bacterias sen-sibles que permite obtener una mínima respuestaclínica. Se podría pensar que la actividad de un an-tibiótico podría aumentar en forma proporcional asu concentración, pero esto no es así para todosellos, los cuales pueden ser ubicados en dos gru-pos; aquellos cuya magnitud de actividad bacteri-cida es dependiente de su concentración y aque-llos cuya actividad bactericida está pocodeterminada por la misma (Tabla 2), ya que la má-xima eficacia de éstos se alcanza a concentracionesbajas (normalmente 2-4 x MIC), y que paradójica-

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mente un incremento en las mismas no solo no au-menta la velocidad bactericida sino que la dismi-nuye.

El grupo conformado por aminoglucósidos,fluoroquinolonas y metronidazol recibe la denomi-nación de antibióticos con actividad concentracióndependiente, en los cuales la actividad antibacte-riana expresada como velocidad con la cual el nú-mero de bacterias viables disminuye se incrementaen función de la concentración alcanzada en elsitio de acción. Estos antibióticos logran una rápidareducción de la carga bacteriana y los esquemasterapéuticos con los mismos se optimizan garanti-zando una dosis que logre un elevado pico de con-centraciones plasmáticas.

Relación entre velocidad de actividadantibacteriana y tiempo de exposición

De manera contrapuesta, para muchos antibió-ticos, la velocidad con la cual éstos logran reducirla población bacteriana viable es lenta y esta rela-cionada con el tiempo de exposición de las bacte-rias al antibiótico, con lo cual se hablará entoncesde antibióticos con actividad tiempo dependiente,y dentro de este grupo encontramos moléculascon actividad bactericida y bacteriostática (Tabla 3).

En una primera instancia se pensó que paraeste grupo de antibióticos, el esquema posológicoideal podría ser aquel que garantizara concentra-ciones eficaces y sostenidas (2-4 x MIC) durantetodo el tiempo que durase el tratamiento. Sin em-bargo, este principio es contradictorio respecto delos betalactámicos (penicilinas y cefalosporinas), yaque para que éstos puedan actuar, las bacteriasdeben hallarse en fase de crecimiento. Esto signi-fica que cuando la actividad de estos se manifiesta

es justamente el momento en el que ésta co-mienza a disminuir, y justifica la necesidad de dis-poner entre administraciones de un período deconcentraciones subinhibitorias que permitan a lasbacterias reiniciar su fase de crecimiento y de esamanera, ser susceptibles a la segunda dosis y asísucesivamente hasta disminuir la carga bacteriana.

Índices farmacocinéticos-farmacodinámicos (PK-PD)

De acuerdo al comportamiento farmacodiná-mico de cada grupo de antibióticos, se estable-cieron ciertos índices que derivan del empleo delas concentraciones plasmáticas (farmacocinéticao PK) y la MIC (farmacodinamia o PD). Estos índi-ces PK-PD son; la relación entre el pico de con-centración plasmática y la MIC (Cmax/MIC), eltiempo durante el cual las concentraciones plas-máticas son superiores a la MIC (t>MIC) y la rela-ción entre el área bajo la curva de concentraciónplasmática obtenida en 24 horas y la MIC(AUC/MIC) (Figura 3).

Otro índice semejante al último, es la relaciónentre el AUC parcial por el período de tiempo enque las concentraciones plasmáticas se encuentranpor encima de la MIC y la MIC (AUIC). Según eltipo de actividad del antibiótico (concentración otiempo dependiente) será el índice que se utilice

998

TABLA 2. EFECTO DEL AUMENTO DE CONCENTRACIONES DE

ANTIBIÓTICO SOBRE LA INTENSIDAD, LA ACTIVIDADANTIBACTERIANA EXPRESADA COMO REDUCCIÓNDEL TAMAÑO DE UN INÓCULO BACTERIANO LUEGO

DE UN TIEMPO DE EXPOSICIÓN DETERMINADO

Actividad importante Actividad escasa

AminoglucósidosFluoroquinolonas

Metronidazol

Penicilinas, Cefalosporinas,Carbapenems, Vancomicina,

Macrólidos, ClindamicinaTetraciclinas

TABLA 3TIPOS DE ACCIÓN DE ANTIBIÓTICOS CON ACTIVIDAD

TIEMPO DEPENDIENTE

Acciónantibacteriana Grupo Ejemplos

Bacteriostática FenicolesMacrólidos(*)Lincosaminas

Tetraciclinas

Florfenicol,CloranfenicolEritromicina, TilmicosinaClindamicinaOxitetraciclina,Doxiciclina

Bactericida Penicilinas

Cefalosporinas

Bencilpenicilina,Amoxicilina,CarbenicilinaCefalexina, Ceftiofur,Cefapirina

(*) a elevadas concentraciones se comporta como bactericida.

para diseñar un esquema posológico adecuado ygarantizar el éxito terapéutico (Tabla 4).

El índice Cmax/MIC se emplea para predecir laeficacia de antibióticos bactericidas con actividadconcentración dependiente tales como los amino-glucósidos, para los cuales, se necesita lograr picosde concentración plasmática que garanticen unarelación Cmax/MIC de 8-10, la cual se considera

adecuada para garantizar el éxito terapéutico. Sinembargo, recientes estudios indican que el índiceAUC/MIC sería más adecuado en medicina veteri-naria. Esto se explicaría por los efectos de persis-tencia que están relacionados a la farmacodinamiade este grupo de antibióticos.

En el caso de las fluoroquinolonas, si bien suactividad es concentración dependiente, su prolon-gada semivida hace que el mejor índice PK-PD seael AUC/MIC o el AUIC, el cual tiene que ser ≥125horas.

El índice t>MIC se emplea para los antibióticosbactericidas con actividad tiempo dependiente quese caracterizan por su corta semivida de elimina-ción (1-2 horas), en este caso t>MIC se expresacomo el % del tiempo entre administraciones enque las concentraciones plasmáticas se encuentranpor encima de la MIC. En el caso de penicilinas ycefalosporinas, se considera adecuado que t>MICsea >50%, siendo óptimo el 80% del intervaloentre dosis. Existen sin embargo grupos de anti-bióticos con actividad tiempo dependiente comoflorfenicol, macrólidos, lincosaminas y tetraciclinasque presentan prolongadas semividas de elimina-ción y por lo tanto, los índices más adecuados paradiseñar los esquemas posológicos son el AUC/MICo el AUIC.

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Figura 3. Relación entre parámetros farmacocinéticos y farma-codinámicos que determinan los índices PK-PD que se empleancomo predictores de la eficacia de los esquemas posológicos(dosis e intervalo entre dosis).

Tiempo (horas)

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TABLA 4CLASIFICACIÓN DE LOS ANTIBIÓTICOS SEGÚN SU MODO DE ACCIÓN, LOS ÍNDICES PK-PD EMPLEADOS PARA EVALUAR SU ACTIVIDAD ANTIBACTERIANA Y LOS CORRESPONDIENTES CRITERIOS DE EFICACIA.

EN EL CASO DE GRUPOS DE ANTIBIÓTICOS CON DIFERENTES ÍNDICES PK-PD, SE INDICA EN NEGRITA EL ÍNDICE PK-PD DE ELECCIÓN

Antibiótico Actividad Semivida (horas) Índice PK-PD Criterio de eficacia

Betalactámicos– Penicilinas– Cefalosporinas– Carbapenems

Tiempo dependiente

1,5 - 21 - 1,50,9 - 1

t>MIC > 50% óptimo 80%

Aminoglucósidos– Gentamicina

Concentracióndependiente 1,5 - 2 Cmax/MIC

AUC/MIC ± 8-10

Fluoroquinolonas– Ciprofloxacina

Tiempodependiente 4 - 5 Cmax/CIM

AUC/MIC ≥ 125

Macrólidos– Eritromicina– Azitromicina

Tiempodependiente

1,5 - 2± 15

t>MICAUC/MIC

> 50% óptimo 80%No establecido

Glicopéptidos– Vancomicina

Tiempodependiente 5 - 6 AUC/MIC No establecido

Tetraciclinas– Doxiciclina– Minociclina

Tiempodependiente 16 - 18 AUC/MIC No establecido

Las tetraciclinas representan el único caso deantibióticos cuya eficacia se garantiza según elviejo esquema terapéutico de concentraciones su-prainhibitorias (>MIC) sostenidas en el tiempo y seexplica porque su mecanismo de acción es única-mente bacteriostático.

Efecto subinhibitorio de los antibióticos(sub-MIC)

Los efectos de los antibióticos a concentracio-nes inferiores a su MIC (sub-MIC) se expresancomo una disminución en la velocidad de prolife-ración de las bacterias, así como también en la pér-dida de viabilidad de las mismas. Las bacterias quehan estado expuestas a concentraciones sub-MIC,presentan alteraciones morfológicas que son con-secuencia de perturbaciones metabólicas. Estas al-teraciones en la morfología son las responsablesen la mayoría de los casos de la disminución de sucapacidad de adherencia y patogenicidad y a suvez, hacen que éstas sean más susceptibles a losmecanismos de defensa del hospedador.

Este tipo de observaciones acerca de la activi-dad de los antibióticos a concentraciones sub-MICno son nuevas. Ya en el año 1940, se observó quebajas concentraciones de penicilina producíanelongación y filamentos en bacterias Gram nega-tivas. En observaciones más recientes, se constatóque bacterias aisladas en orina, líquido cefalora-quideo y cultivos hemáticos de pacientes tratadoscon bajas dosis de antibióticos, presentaban fila-mentos y morfologías aberrantes y que bajas con-centraciones de penicilina, producían una inhibi-ción temporal del crecimiento de Espiroquetas yEstreptococos. Al respecto, se ha reportado queconcentraciones sub-MIC de ciprofloxacina, cefta-zidima y ampicilina inducen cambios morfológicossobre cepas de Escherichia coli.

Concentraciones sub-MIC de macrólidos supri-men la expresión de factores de virulencia de dife-rentes cepas de bacterias Gram negativas. AunquePseudomonas aeruginosa normalmente es alta-mente resistente a este grupo, se ha demostradoque cuando es expuesta a concentraciones sub-MIC de eritromicina, ésta suprime la producciónde exotoxina A y proteasas, disminuye la síntesisproteica, aumentando la sensibilidad de esta bac-teria en suero y suprimiendo la formación de bio-films por inhibición del ácido algínico. También hay

evidencia de que concentraciones sub-MIC de in-tegrantes de este grupo producen inhibición de laexpresión de flagelina en cepas de Pseudomonasaeruginosa y Proteus mirabilis, la cual es uno delos factores de virulencia de estas especies bacte-rianas y que juegan un importante papel en la for-mación de biofilms. Pseudomonas aeruginosa yProteus mirabilis enfrentadas a concentracionessub-MIC de azitromicina, muestran una marcadadisminución de su motilidad a razón de la ausen-cia de flagelos. También los macrólidos (con excep-ción de claritromicina y roxitromicina), puedenafectar ciertos componentes estructurales asocia-dos con la virulencia del Streptococcus pneumo-niae, la cual está relacionada con un polisacáridocapsular con función antifagocítica.

La adhesión de Escherichia coli a la superficiede células eucariotas es mediada por estructurasproteicas asociadas a la membrana bacteriana. Lasconcentraciones sub-MIC de ciprofloxacina, cefta-zidima, ampicilina, gentamicina y cotrimoxazol in-hiben la síntesis y la expresión de adhesinas sobrela superficie de esta especie bacteriana, dandolugar a la formación de adhesinas afuncionales o aldesprendimiento de las mismas desde la superficiede la pared celular, interfiriendo de esa manera enla capacidad de los microorganismos de acoplarsea los receptores de la superficie de la membranade las células del hospedador.

El efecto posantibiótico (PAE)

Este fenómeno in vitro fue descripto en losaños siguientes al descubrimiento de la penicilinay consiste en una supresión temporal del creci-miento bacteriano que persiste luego de que lasbacterias han sido expuestas a un antibiótico y esteha sido removido del medio (Figura 4).

El PAE tiene la dimensión de tiempo (horas) y laduración del mismo depende de varios factorestales como; la concentración del antibiótico, eltiempo durante el cual las bacterias son expuestasal mismo, la especie bacteriana (y eventualmente lacepa) y el agente antibiótico.

Se ha demostrado que el PAE es una propiedadde todos los antibióticos, quienes lo inducen enmayor o menor grado. Todos los antibióticos pare-cen ser capaces de inducir PAE en cocos Gram po-sitivos, pero los betalactámicos inducen un PAEcorto o insignificante sobre bacilos Gram negati-

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vos con excepción de carbapenems sobre Pseudo-monas aeruginosa. Los PAE de mayor duración soninducidos sobre bacterias Gram negativas por ami-noglucósidos, fluoroquinolonas y por antibióticoscuyo mecanismo de acción es la inhibición de lasíntesis proteica.

El modo por el cual los antibióticos inducen elPAE, no está aun claramente dilucidado, no obs-tante se presume que son varios los procesos in-volucrados. Un primer mecanismo propuesto es elenlentecimiento del eflujo de los antibióticos desdeel citoplasma bacteriano. Esta hipótesis estaría co-rroborada por el hecho de que los betalactámicos:cefalosporinas y monobactams, tienen un PAE muycorto o nulo sobre bacterias Gram negativas. Laexplicación a este comportamiento es que estosagentes pueden ejercer su acción sin necesidad depenetrar dentro del citoplasma bacteriano.

Otro modo propuesto, es que induciríandaños no letales a la bacteria por persistir en lossitios específicos de fijación, los cuales difierensegún el mecanismo de acción del antibiótico. Enel caso de los betalactámicos que actúan sobre lapared bacteriana, éstos se unen de forma cova-lente a varias proteínas específicas (penicillin-bin-ding proteins; PBP), muchas de las cuales son en-zimas que intervienen en la síntesis de la paredbacteriana. En este sentido, el PAE representa eltiempo que la bacteria necesita para sintetizarnuevas enzimas (PBP).

En el caso de los aminoglucósidos, se consideraque éstos se unen de forma irreversible en concen-traciones sub-letales a los ribosomas, dando lugara una interrupción en el proceso de síntesis pro-teica. En este caso, el PAE representa el tiempo quela bacteria necesita para sintetizar nuevas proteí-nas ribosomales. En un estudio realizado sobre elPAE inducido por eritromicina y claritomicina, sehalló que luego que las bacterias estuvieron encontacto con estos antibióticos, se produjo una re-ducción en el número de la subunidad ribosomal50S, y la síntesis proteica se redujo durante 3-4horas luego de la remoción de los macrólidos. Eneste caso el PAE se interpreta como el tiempo ne-cesario para la síntesis de nuevas subunidades 50Sy la lenta liberación de los antibióticos desde los ri-bosomas de las bacterias inhibidas.

El PAE, originalmente observado in vitro tam-bién ha sido demostrado en diferentes modelosanimales y en general, el PAE observado in vivo essiempre mayor que el observado in vitro.

El efecto posantibiótico aconcentraciones subinhibidoras (PAE sub-MIC)

El PAE, ha sido una de las principales explica-ciones del éxito de los regímenes posológicos dis-continuos (Ej: una dosis cada 8, 12 ó 24 horas). Sinembargo, el tiempo agregado en el que las con-centraciones de antibióticos se hallan por debajode la MIC y el PAE a menudo no alcanzan para ex-plicar la actividad antibacteriana durante todo elintervalo entre dosis. En el caso del PAE, cuandoeste es determinado in vitro, las bacterias son ex-puestas por un período de tiempo variable (1-2horas) a una concentración constante de antibió-tico, con la posterior remoción del mismo por la-vado del inóculo. En el escenario in vivo, esta si-tuación no existe, ya que en un régimenterapéutico, luego de administrada una dosis, lasbacterias están expuestas a concentraciones quefluctúan desde las suprainhibitorias seguidas inva-riablemente de concentraciones subinhibitorias.

El PAE sub-MIC, es la acción sinérgica del PAE yel efecto sub-MIC, lo cual en definitiva es un efectofarmacodinámico que se aproxima mucho más ala situación in vivo donde las bacterias se enfrentana concentraciones suprainhibitorias seguidas deconcentraciones subinhibitorias (Figura 5).

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Figura 4. Representación esquemática del efecto post-antibió-tico (PAE). Un inóculo bacteriano es expuesto a una concentra-ción supra-inhibitoria de un antibiótico y luego de que éste esremovido del medio, las bacterias que sobrevivieron a la expo-sición del antibiótico se mantienen en estado de quiescenciapor un pe río do variable hasta que reinician su crecimiento.

Los mecanismos involucrados en el PAE sub-MIC son similares a los propuestos para los efectossub-MIC. En el caso de los betalactámicos, son ne-cesarias pequeñas concentraciones de éstos paraque se unan de manera covalente a las escasasproteínas fijadoras de penicilina que una célulabacteriana dañada puede sintetizar luego de serexpuesta a concentraciones suprainhibitorias. Unmecanismo similar se ha propuesto para antibióti-cos que se unen a la enzima DNA-girasa o al RNA.

Efecto de la respuesta del hospedador;sensibilización a leucocitos

Las bacterias que presentan alteraciones meta-bólicas y morfológicas no letales a causa de haberestado expuestas a concentraciones sub-MIC,muestran mayor susceptibilidad a ser fagocitadaspor leucocitos. Se ha demostrado que este fenó-meno es claramente inducido por antibióticos queinhiben la síntesis proteica, dando como resultado

alteraciones en la estructura de lasuperficie de las bacterias. Las bac-terias así fagocitadas podrían sermas sensibles a la lisis dentro del fa-gosoma.

Este efecto de «sensibilización»se mantiene durante varias horasluego de haber finalizado la exposi-ción a los antibióticos y para serrevertido, las bacterias necesitansintetizar nuevas proteínas estructu-rales. Este efecto de sensibilizaciónse adjunta al PAE, al de las concen-traciones sub-MIC y al PAE sub-MIC,prolongando la actividad antibacte-riana aún en presencia de muy bajasconcentraciones de antibiótico o enausencia de los mismos.

Efecto bactericida global

La actividad bactericida de unantibacteriano observada a con-centraciones suprainhibitorias,tanto de los antibióticos con activi-dad concentración dependiente(8-10 x MIC) o tiempo depen-

diente (2-4 x MIC, t>MIC 50-80%), los efectos aconcentraciones sub-MIC, el PAE, el PAE sub-MICy la sensibilización a leucocitos, constituyen ungrupo de efectos que actuando en conjunto y demanera dinámica proporcionan una idea de la in-terrelación de factores farmacocinéticos (absor-ción, distribución y eliminación), farmacodinámi-cos (relación entre la concentración de unantibiótico y su efecto bactericida) y la respuestainmune del hospedador que conllevan al éxito dela terapéutica antibiótica.

La aditividad de todos estos fenómenos es per-fectamente observable en el animal tratado. Elconjunto de todos estos fenómenos explica el por-qué del retraso del crecimiento bacteriano obser-vado in vivo luego que la concentración de un an-tibiótico cae muy por debajo de la MIC.

La respuesta del organismo hospedador es en-tonces de fundamental importancia para el éxitoterapéutico y al mismo tiempo, representa un fac-tor difícil de controlar, ya que el grado de la res-puesta inmune puede variar de un individuo a otroo puede estar disminuida o ausente ya sea en in-

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Figura 5. Representación esquemática del efecto post-antibiótico sub-CIM (EPAsub-CIM). Un inóculo bacteriano es expuesto a una concentración suprainhibitoriade un antibiótico y luego que éste es removido del medio, las bacterias que sobre-vivieron a la exposición del antibiótico son expuestas a concentraciones sub-inhibi-torias (<CIM). La población bacteriana que sobrevive se mantiene en estado de quies-cencia por un período de tiempo mayor al observado en el EPA. El EPA sub-CIM esel resultado de una exposición de las bacterias a concentraciones de antibiótico si-milares a las que se observan en el escenario in vivo.

dividuos de riesgo (cachorros, seniles), inmuno-comprometidos o bien cuando la localización delfoco infeccioso está a resguardo de la respuesta in-mune, tal es el caso de endocarditis o sitios en losque se han formado biofilms.

Efectos indeseables

Selección de cepas resistentes

Las bacterias tienen una capacidad de replica-ción muy eficiente. Dependiendo de las condicionesy el medio, estas pueden llegar duplicar el tamañode su población en 20 minutos. En los procesos in-fecciosos, las bacterias se encuentran en fase de cre-cimiento continuo y pueden llegar a contabilizarsehasta 109 UFC/mL. Estas dos condiciones hacen queen fase de crecimiento se encuentren en el mejorescenario para que los mecanismos de variación ge-nética operen eficientemente.

La emergencia de cepas resistentes a los anti-microbianos está ligada al empleo de este tipo deagentes. Sin embargo, la utilización de antibióti-cos no genera resistencia sino que acelera la apa-rición de la misma al ejercer presión de selecciónsobre la población bacteriana, eliminando a lasbacterias sensibles al antimicrobiano y permi-tiendo el desarrollo de las bacterias resistentes almismo.

Muchos factores actúan a modo de acelerado-res de la aparición de resistencias y estos serían: eluso de los antibacterianos cuando no son necesa-rios, las concentraciones bajas de antibióticos portiempo prolongado, el empleo de dosis insuficien-tes, los intervalos entre dosis incorrectos o que nose respetan, el tratamiento durante un período in-suficiente ej.; tener por objetivo la cura clínica y nola cura bacteriológica, y el empleo de formas far-macéuticas de mala calidad.

Efecto paradójico o de Eagle

En el año 1948, Eagle y Muselman observaronque cuando inóculos de Streptoccoccus spp. yStaphylococcus aureus eran expuestos a concen-traciones letales de penicilina, la actividad bacteri-cida disminuía en lugar de mantenerse en su techomáximo, es decir que el número de bacterias so-brevivientes se incrementaba en lugar de mante-nerse a niveles bajos y estables.

A partir de ese momento, este fenómeno seobservó para diferentes antibióticos actuandosobre diferentes bacterias; ampicilina y Streptococ-cus faecalis, carbenicilina y Proteus mirabilis, cefo-taxime y Staphylococcus aureus y Pseudomonasaeruginosa, aminoglucósidos sobre bacilos Gramnegativos, cefmenoxime y Proteus vulgaris.

Las elevadas concentraciones de penicilina tam-bién condicionaron la presencia de un «techo»para la duración del PAE, ya que cuando una cepade Streptococcus faecalis fue expuesta a elevadasconcentraciones de penicilina durante un breve pe-ríodo, ésta necesitó menos tiempo para reiniciar sucrecimiento que cuando fue expuesta a bajas con-centraciones de penicilina durante igual períodode tiempo.

El efecto es conocido como «efecto paradójicoo efecto de Eagle» en honor a su descubridor, yaunque ha sido reportado para varios grupos deantibióticos es una respuesta que no se manifiestaen todas las especies bacterianas.

Los mecanismos por medio de los cuales ciertosantibióticos inducen a la selección de bacterias re-sistentes a elevadas concentraciones aún no estándilucidados. Sin embargo la ausencia de una expli-cación científica no niega la existencia del hechoen si. Quizá mucho más que el conocimiento delas causas que determinan el efecto «Eagle» sea elposible impacto que éste pudiese tener sobre la te-rapéutica antimicrobiana.

Al respecto, el efecto «Eagle» observado invitro es representado in vivo por un tipo de efectoindeseable que sería el retraso en la obtención dela cura bacteriológica. Un estudio realizado en ra-tones infectados con Grupo B de Streptococcusβ-haemolyticum obtuvieron la cura bacteriológicamás rápido cuando fueron tratados con 3 mg/kgde penicilina que cuando se les administró300 mg/kg.

El concepto de respuesta antibiótica máximaque se obtiene a elevadas concentraciones de an-tibiótico y la posibilidad de un efecto paradójico,remarcan la importancia de evitar la sobredosifica-ción, ya que las elevadas e innecesarias concentra-ciones de éstos, aún de aquellos que presentanbaja toxicidad o elevado índice terapéutico, no solono proporcionan un beneficio adicional en térmi-nos de eficacia antibiótica, sino que por el contra-rio, pueden retrasar innecesariamente la cura bac-teriológica del paciente tratado.

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Resistencia adaptativa

La actividad antibacteriana de ciertos antibióti-cos tales como los aminoglucósidos, es depen-diente de la concentración que alcancen éstos en elsitio de localización de las bacterias. Un fenómenode este grupo de antibióticos observado in vitro esque la actividad bactericida tanto para Pseudomo-nas aeruginosa como para otros bacilos aerobiosGram negativos es bifásica. En una primera fase, lavelocidad bactericida es proporcional a la concen-tración inicial del antibiótico, mientras que en unasegunda fase, la velocidad bactericida se presentadisminuida o anulada a causa del insuficiente in-greso del aminoglucósido al interior de la bacteria,siendo este fenómeno independiente de la concen-tración inicial o persistente del antibiótico. El me-canismo molecular de esta «resistencia adaptativa»sería la deficiente actividad por parte de los meca-nismos dependientes de energía de captación delos aminoglucósidos. Las bacterias que sobreviven ala primera exposición del aminoglucósido se hacenrefractarias a éste debido a que se han tornadotransitoriamente «impermeables» al mismo.

La resistencia adaptativa es transitoria y desapa-rece una vez que el antibiótico ha sido removidodel medio. En el escenario in vivo, este fenómenose evita con prolongados intervalos entre adminis-traciones y en el caso de los aminoglucósidos, unaadministración diaria permite que las concentra-ciones de éstos disminuyan a valores casi nulos, yde esa manera se estaría evitando por un lado unaadministración innecesaria de los mismos y porotro reduciendo los riesgos de toxicidad renal ynerviosa característicos de estos agentes.

Revisión de esquemas posológicos

Al inicio de la era antibiótica, el fundamento dela terapia antimicrobiana era el mantenimiento deconcentraciones suprainhibitorias (>MIC) durantetodo el tiempo que durase el tratamiento, y los es-quemas posológicos eran diseñados en consecuen-cia. Sin embargo en los últimos años se han origi-nado dudas acerca de la conveniencia de este tipode pauta posológica, y esos viejos esquemas quese asemejaban a una infusión contínua de antibió-tico han cedido su lugar a los esquemas posológi-cos intermitentes, en donde los intervalos entredosis tienden a ser más prolongados.

Administración intermitente

Una de las explicaciones del éxito de los trata-mientos intermitentes con prolongados intervalosentre dosis, ha sido la evidencia del retraso del cre-cimiento bacteriano una vez que las concentracio-nes del antibiótico decrecen a niveles inferiores a laMIC.

Dado que los betalactámicos inducen PAE decorta duración sobre cocos Gram positivos y prác-ticamente no inducen PAE sobre bacilos Gram ne-gativos, es que este efecto carece de impactosobre el diseño de los esquemas de dosificaciónpara este grupo de antimicrobianos. En conse-cuencia los intervalos entre administraciones nodeben ser muy espaciados, sin embargo la eviden-cia de efectos sub-MIC y la sensibilización a leuco-citos, permite que en el intervalo que existe entredosis los niveles séricos deban hallarse a 2-4 x MICpor lo menos durante un 50 a 80% del intervaloentre dosis. En este caso, las concentraciones sub-MIC no solo dañan de manera no letal a las bacte-rias que sobreviven y las hacen más susceptibles alos leucocitos, sino que al permitir que éstas reini-cien su crecimiento, se tornen sensibles a la si-guiente dosis del antibiótico.

Una dosis de aminoglucósidos que garanticeun pico de concentración entre 8-10 x MIC se-guido de un prolongado intervalo entre dosis (1día), optimiza la actividad bactericida y la cura bac-teriológica al tiempo que minimiza el riesgo de to-xicidad inherente a este grupo de antimicrobianosy previene el desarrollo de cepas bacterianas resis-tentes.

Un régimen posológico de una dosis diaria hasido propuesto para muchas fluoroquinolonas de-bido su prolongada semivida de eliminación y a laduración de su PAE.

Administración continua (¿preparados dedepósito?)

Las formas farmacéuticas de depósito o de libe-ración controlada que garantizan un perfil de con-centración plasmática que se asemeja a una infu-sión a débito constante (cinética de orden cero),presentan algunas desventajas según el tipo deagente antibacteriano. En el caso de los betalactá-micos, los niveles suprainhibitorios y sostenidos ac-túan en contra de la actividad del mismo antibió-tico, que necesita que las bacterias se encuentrenen fase de crecimiento para poder ejercer su acti-

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vidad. Además las concentraciones sostenidas ac-túan como un poderoso factor para eliminar delhábitat a las bacterias sensibles, dejando un nichoecológico disponible para las bacterias resistentes.

No obstante, hay casos concretos en que lasconcentraciones suprainhibitorias y sostenidas deun antibiótico no solo son prudentes sino tambiénconvenientes. Tal es el caso de focos infecciosos lo-calizados en sitios de difícil acceso a los antibióti-cos, ya sea por deficiente irrigación sanguínea, for-mación de películas biológicas (biofilms) o en casosde pacientes de alto riesgo; enfermedades cróni-cas, pacientes inmunocomprometicos y pacientesseniles.

La justificación de este tipo de terapéutica a«niveles sostenidos» en el caso de sitios de difícilacceso, se basa en una limitante farmacocinética.Cuando un fármaco debe llegar a un sitio de difí-cil acceso o con deficiente irrigación sanguínea, lasconcentraciones en el sitio de infección no puedenacompañar a los picos y los valles de concentracio-nes séricas entre administraciones originadas porun esquema posológico intermitente y se tardamucho en obtener concentraciones estables. Esteproblema se soluciona con las concentracionessostenidas que permiten obtener niveles establesen el sitio de infección. En el caso de pacientes dealto riesgo tales como los que padecen enfermeda-des crónicas o se hallan inmunocomprometidos, laausencia de respuesta inmunológica obliga a man-tener los niveles constantes de antibiótico para ga-rantizar la cura bacteriológica.

Actualmente los casos en los que se aconseja elempleo de concentraciones sostenidas son el tra-tamiento de pacientes con endocarditis, osteomie-litis, meningitis, sospecha de formación de bio-films; clavos intraóseos, férulas y sondas urinarias.

Conclusiones

El entusiasmo originado por el descubrimientode la penicilina y el origen de la era de los antibió-ticos hizo creer a la comunidad científica que laguerra contra las enfermedades bacterianas podíaser ganada fácilmente.

Durante los primeros años de esta era fueronsignificativos los avances en este campo, al puntoque en pocos años se descubrieron los grupos deantibióticos que hoy conocemos.

Sin embargo, el uso indebido de los antibióticosfacilitó la aparición de cepas resistentes, pero labúsqueda de nuevas moléculas más eficaces em-pañó la preocupación por la aparición de las resis-tencias bacterianas. Cabe considerar que cuandopara la industria farmacéutica le es menester inver-tir muchos años y mucho dinero para la investiga-ción y el desarrollo de una nueva molécula con ac-tividad antibacteriana, en lapsos a veces menoresa un año ya se ha reportado la aparición de cepasresistentes al mismo.

El porcentaje de cepas bacterianas resistentesse ha incrementado de manera alarmante en los

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Figura 6. Evolución del porcentaje de algunas cepas bacterianas resistentes entre los años 1988y 2003.

últimos veinte años (Figura 6), razón por la cualdesde finales de la década del 70, la comunidadcientífica está abocada a la revisión de los viejoshallazgos de laboratorio tales como el PAE, elefecto sub-MIC y la participación de la respuestainmune del hospedador, los que paradójicamentedejados de lado en el momento de haber sido re-portados o propuestos, hoy en día son el funda-mento de la terapéutica antibiótica de vanguardia.

La moraleja es preocupante; «llegamos siem-pre demasiado tarde a un mundo demasiadoviejo». Si hay algo que caracteriza a los tiemposque vivimos es que el futuro llega demasiado rá-pido. Hace 20 años ya se hablaba del inevitable finde las reservas de petróleo, y es posible que nues-tros hijos o nuestros nietos lleguen a vivir en unmundo sin hidrocarburos. Igualmente se hablabaen ese tiempo del agujero de ozono y del efecto in-vernadero, pero aún así nos sonaba como algomuy distante y lejano, y hoy estamos viviendo laspenosas consecuencias de un cambio climático.

Como profesionales de las ciencias médicas de-bemos tomar conciencia que tras el promisorioavance de la ciencia en materia de terapia antibió-

tica hace 70 años, al presente siendo muy optimis-tas nos encontramos solamente frenando elavance de las cepas bacterianas resistentes, y digooptimista porque es posible que la humanidad estéperdiendo posiciones en esta guerra sin cuartel, enla que tarde o temprano las bacterias saldrán ven-cedoras.

El clínico no está en condiciones de desarrollaresquemas terapéuticos ni de manipular índices PK-PD para optimizar los tratamientos antibióticos.Esto debe quedar reservado para centros de inves-tigación y desarrollo especializados, los que basán-dose en experiencias rigurosamente controladasdispondrán de evidencia suficiente para proponeresquemas posológicos adecuados con base cientí-fica y racional, a fin de optimizar el uso de losagentes antibacterianos disponibles.

Queda en manos del clínico entonces realizarsu labor a conciencia, empleando antibióticoscuando sea estrictamente necesario, conociendo oteniendo evidencia del microorganismo actuante ysu sensibilidad antibiótica, evitando los tratamien-tos de «amplio espectro» sin motivo, respetandolas dosis, los intervalos entre ellas y las duracionesde los tratamientos.

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