01. farmacocinetica y farmacodinamia

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CAPÍTULO 2 Farmacocinética: dinámica de la absorción, distribución, metabloismo y eliminación de fármacos Factores fisicoquímicos en la transferencia de los fármacos a través de las membranas: La absorción, distribución, metabolismo y excreción de un fármaco suponen su paso a través de las membranas celulares. Las características de un fármaco que permiten pronosticar su desplazamiento y disponibilidad en los sitios de acción son: Tamaño Forma moleculares Grado de ionización Solubilidad relativa en lípidos de sus variantes ionizada y no ionizada Enlace con las proteínas séricas e hísticas. En la mayor parte de los fármacos debe atravesar las membranas plasmáticas de varias células para alcanzar su sitio de acción. Si bien las barreras para el desplazamiento de los fármacos pueden ser una sola capa de células (epitelio intestinal) o varias capas de células y proteínas extracelulares adjuntas (piel). La membrana plasmática representa la barrera más común para la distribución del fármaco. Membranas Celulares: Las proteínas de la membrana que están dentro de la bicapa sirven como receptores, conductos de iones o transportadores que transducen vías de señalización eléctricas y químicas y constituyen blancos selectivos para la acción de medicamentos. Las membranas celulares son relativamente permeables al agua, sea por difusión o por la corriente que origina las diferencias hidrostáticas u osmóticas a través de la membrana y de la magnitud del flujo de agua que puede arrastrar consigo moléculas de fármacos, sin embargo las moléculas de fármacos unidos a proteínas son demasiado grandes y polares para este tipo de transporte, por consiguiente el desplazamiento a través de la membrana por lo general se limita a los fármacos que se encuentran libres, así los complejos fármaco-proteína constituyen un reservorio de fármaco inactivo que puede influir

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CAPTULO 2Farmacocintica: dinmica de la absorcin, distribucin, metabloismo y eliminacin de frmacosFactores fisicoqumicos en la transferencia de los frmacos a travs de las membranas:La absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin de un frmaco suponen su paso a travs de las membranas celulares. Las caractersticas de un frmaco que permiten pronosticar su desplazamiento y disponibilidad en los sitios de accin son: Tamao Forma moleculares Grado de ionizacin Solubilidad relativa en lpidos de sus variantes ionizada y no ionizada Enlace con las protenas sricas e hsticas.

En la mayor parte de los frmacos debe atravesar las membranas plasmticas de varias clulas para alcanzar su sitio de accin.Si bien las barreras para el desplazamiento de los frmacos pueden ser una sola capa de clulas (epitelio intestinal) o varias capas de clulas y protenas extracelulares adjuntas (piel).La membrana plasmtica representa la barrera ms comn para la distribucin del frmaco.

Membranas Celulares: Las protenas de la membrana que estn dentro de la bicapa sirven como receptores, conductos de iones o transportadores que transducen vas de sealizacin elctricas y qumicas y constituyen blancos selectivos para la accin de medicamentos. Las membranas celulares son relativamente permeables al agua, sea por difusin o por la corriente que origina las diferencias hidrostticas u osmticas a travs de la membrana y de la magnitud del flujo de agua que puede arrastrar consigo molculas de frmacos, sin embargo las molculas de frmacos unidos a protenas son demasiado grandes y polares para este tipo de transporte, por consiguiente el desplazamiento a travs de la membrana por lo general se limita a los frmacos que se encuentran libres, as los complejos frmaco-protena constituyen un reservorio de frmaco inactivo que puede influir en los efectos teraputicos y en los efectos farmacolgicos indeseables.

Transporte pasivo a travs de la membrana: Los frmacos atraviesan las membranas ya sea por transporte activo o pasivo. En el transporte pasivo, la molcula de frmaco penetra por difusin siguiendo un gradiente de concentracin gracias a su solubilidad en la bicapa lipdica, este tipo de transferencia es directamente proporcional a la magnitud del gradiente de concentracin a travs de la membrana, al coeficiente de reparto entre lpidos y agua del frmaco y la superficie d la membrana que tiene contacto con el frmaco, una vez que se alcanza un estado de equilibrio, la concentracin del frmaco libre es la misma en ambos lados de la membrana, siempre y cuando el frmaco no sea un electrolito.

Electrolitos dbiles e influencia del pH: Casi todos los frmacos son cidos o bases dbiles que estn en solucin, en su forma ionizada o no ionizada. Las molculas no ionizadas por lo general son liposolubles y se difunden a travs de las membranas celulares. Las molculas ionizadas no pueden penetrar por la membrana lipidia por su escasa liposolubilidad y el paso depende de la permeabilidad de la membrana, lo que est relacionado con la resistencia elctrica de la misma. Por consiguiente, la distribucin transmembrana de un electrolito dbil suele depender de su pKa (es el pH en el cual la mitad del frmaco (electrolitos dbiles) se halla en su forma ionizada) y del gradiente de pH entre uno y otro lados de la membrana. La razn aritmtica entre las formas no ionizada e ionizada en cada valor de pH se calcula por medio de la ecuacin de Henderson-Hasselbalch:(Ver ejemplo pg. 19)

los grupos ionizables comunes en las molculas de los frmacos son cidos carboxlicos (pKa de casi 4.5) y grupos amino primarios (pKa cercano a 9.5).

Transporte de membrana: La difusin pasiva a travs de la bicapa es el mecanismo predominante de la eliminacin de casi todos los frmacos, aunque tambin pueden intervenir de modo importante mecanismo mediados por transportadores. El transporte activo se caracteriza por la necesidad de energa, desplazamiento contra un gradiente electroqumico, capacidad de saturacin, selectividad e inhibicin competitiva por compuestos transportados en forma conjunta. La difusin facilitada describe un mtodo de transporte a travs de un portador en el que no existe aporte de energa y por lo tanto el desplazamiento de la sustancia implicada se realiza siguiendo el gradiente electroqumico como sucede en la penetracin de la glucosa a travs de una membrana celular de un musculo mediado por la protena transportadora de glucosa sensible a la insulina (GLUT4). Existen importantes transportadores desde el punto de vista farmacolgico que median ya sea la entrada o la salida de los frmacos y a menudo facilitan el transporte vectorial a travs de las clulas polarizadas. Un transportador de salida muy importante que existe en diversas ubicaciones es la glucoprotena P. La glucoprotena P, codificada por el gen de resistencia a mltiples frmacos 1. La glucoprotena P del enterocito limita la absorcin bucal de los frmacos transportados puesto que exporta compuesto de nuevo hacia el aparato digestivo una vez que son absorbidos por difusin pasiva. Absorcin, biodisponibiladad y vas de administracin de los frmacos: La absorcin consiste en el desplazamiento de un frmaco desde el sito de su administracin hasta el compartimiento central y la medida en que esto ocurre. Biodisponibiladad es el grado fraccionario en que una dosis de frmaco llega a su sitio de accin o un lquido biolgico desde el cual tiene acceso a dicho sitio. Si es grande la capacidad metablica o excretora del hgado en relacin con el frmaco en cuestin disminuir sustancialmente su biodisponibiladad el llamado efecto de primer paso. Esta disminucin de la disponibilidad esta en funcin del sitio anatmico donde ocurre la absorcin, factores anatmicos, fisiolgicos y patolgicos influyen en dicho parmetro. Administracin Oral (entrica)Administracin parenteral

Constituye el medio ms comn para administrar medicamentos, dado que es la mas inocua, la ms conveniente y barata. Entre su desventajas estn: La incapacidad de absorcin de algunos frmacos por sus caractersticas fsica. Vomito por irritacin de la mucosa gastrointestinal Destruccin por encima digestivas o pH gstrico muy acido. Irregularidades en la absorcin o aceleracin de la evacuacin en presencia de alimentos u otros medicamentos. La necesidad de contar con la colaboracin del paciente. En el tubo digestivo los medicamentos pueden metabolizarse por enzimas de la flora intestinal, la mucosa o el hgado antes de que lleguen a la circulacin general. La inyeccin parenteral de ciertos frmacos ofrece una serie de ventajas sobre la administracin oral. En algunos casos es indispensable administrar el frmaco para su ministrar su forma activa, como sucede en el caso de los anticuerpos monoclonales La disponibilidad por lo general es ms rpida, extensa y predecible, de esta manera es posible administrar la dosis eficaz con mayor precisin. Sus desventajas: Es importante realizar una sepsia adecuada, en especial cuando el tratamiento es prolongado. Algunas son dolorosas En ocasiones es difcil que el paciente se inyecte a si mismo cuando es necesario recurrir a esta medida. Las formas principales de la aplicacin parenteral son: intravenosa, subcutnea e intramuscular.

Ingestin de frmacos: Respecto de casi todos los frmacos, la absorcin en el tubo digestivo se hace a travs de mecanismo pasivos, razn por la cual hay mayor absorcin cuando el producto en cuestin est en la modalidad no ionizada y ms lipfila.El epitelio del estomago esta revestida por una capa de mucosa gruesa y su rea superficial es pequea, el duodeno y el yeyuno poseen una enorme superficie de casi 200 m2. Teniendo en cuenta los datos anteriores se dice que la rapidez e ndice de absorcin de un frmaco en el intestino es mayor que en el estomago incluso si el medicamento esta ionizado en el intestino o no lo est en el estomago.

Preparados de liberacin controlada, son horas o ms los frmacos que pueden absorberse de modo lento y uniforme durante 8 horas o ms.Son ideales para los medicamentos con una semivida corta (t1/2 12h).Vas de administracin de medicamentos

Sublingual El drenaje venoso de la boca se dirige hacia la vena cava superior, lo que evita el paso a travs de la circulacin portal e impide que el frmaco se someta a un metabolismo heptico de primer paso. Por ejemplo la nitroglicerina es eficaz en su presentacin sublingual ya que no es inica y es altamente liposoluble

Absorcin transdrmica Frmacos que penetran a travs de la piel. La absorcin de los que penetran depende de la superficie sobre la que se aplican y de su liposolubilidad ya que la epidermis se comporta como barrera lipdica, sin embargo la dermis es permeable a numerosos solutos y por tanto los frmacos se absorben con mayor facilidad hacia la circulacin general a travs de la piel desnuda, quemada o lacerada. La inflamacin y otras circunstancias aumentan la irrigacin cutnea y su absorcin.

Rectal Cerca del 50% del frmaco se absorbe y evita el paso a travs del hgado. La posibilidad de metabolismo de primer paso es menor que con una dosis ingerida.

Intravenosa Evita los factores relevantes que intervienen en la absorcin porque la sangre venosa la biodisponibiladad es completa y rpida. La llegada del producto a los tejidos hace se hace de manera controlada y con exactitud y celeridad que no son posibles por otras vas. Solo por esta va puede administrarse soluciones irritantes. En esta va se recomienda administrar el frmaco en bolo (pequeo volumen administrado con rapidez). Una vez que se inyecta el medicamento no hay marcha atrs.

Subcutnea Se inyecta solo cuando no irrita los tejidos. La velocidad de absorcin del frmaco suele ser lo suficientemente constante y lenta como para provocar un efecto lento y sostenido. El periodo de absorcin se puede modificar intencionalmente como sucede con la insulina La absorcin de los frmacos que se depositan debajo de la piel dentro de una microesfera es lenta y se prolonga varias semanas o meses. Ideal para soluciones acuosas.

Intramuscular Los frmacos en solucin acuosa se absorben con rapidez despus de su inyeccin intramuscular, pero la velocidad depende de la circulacin en el sitio de la inyeccin. La velocidad con el que un frmaco se absorbe despus de su inyeccin en una preparacin acuosa aplicada en el deltoides y vasto externo es ms rpida que cuando se aplica en el glteo mayor. Para que la absorcin de un medicamento intramuscular sea lenta y constante se debe aplicar una solucin en aceite o suspendida en algn otro vehculo de depsito, los antibiticos se administran de esta forma.

Intraarterial En ocasiones se inyecta directamente un medicamento en una arteria para limitar su efecto a un tejido u rgano particular, por ejemplo en tratamientos hepticos y de cabeza y cuello. A veces se administran por esta va agentes de diagnsticos como la albumina srica humana marcada con tecnecio. Deme estar del dominio de expertos. Cuando se ad ministran frmacos se aplican por esta va se pierde el metabolismo de primer paso y los efectos depuradores de los pulmones.

Intrarraqudea La barrera hematoencefalica y la que separa la sangre y liquido cefalorraqudeo impiden o retrasan la penetracin de frmacos al sistema nerviosos central. Se inyectan los frmacos de manera directa en el espacio subaracnoideo raqudeo.

Absorcin en los pulmones Hay frmacos gaseosos y voltiles que pueden inhalarse y absorberse en el epitelio pulmonar y las mucosas de las visa respiratorias. Por este medio el producto llega pronto a la circulacin dado que el rea de superficie pulmonar es grande. Es posible pulverizar las soluciones de medicamentos y as inhalar las finsimas gotitas (aerosol). Las ventajas son la absorcin casi instantnea del frmaco en sangre, la eliminacin de las prdidas de primer paso por el hgado y en el caso de neumopatas la aplicacin local del producto en el sitio de accin buscado. Constituye un mecanismo importante de penetracin de algunas drogas ilcitas y txicas ambientales de composicin y estado fsico diverso.

AplicacinLocal (tpica)Mucosas

Los frmacos tambin se aplican en mucosas de conjuntiva, nasofaringe, bucofarnge, vagina, colon, uretra y vejiga, a fin de logran efectos locales. La absorcin se produce con una gran rapidez.

Ojos Es indeciable la absorcin sistemtica que resulta del drenaje por el conducto nasolagrimal. Los frmacos que se absorben a travs del drenaje ocular no son metabolizados en el hgado de manera que la administracin oftlmica de gotas de antiadrenrgicos beta o corticoesteroides puede originar efectos indeseables.

La bioequivalencia, se consideran como equivalentes farmacuticos si contiene los mismo ingredientes activos y tienen potencia o concentracin, presentacin y vas de administracin idnticas.Se consideran bioequivalentes si la rapidez y la magnitud de la biodisponibiladad del ingrediente activo en ambos no difiere en mayor grado en las situaciones idneas de pruebaDISTRIBUCION DE FARMACOS:Despus de su absorcin en el torrente circulatorio, un frmaco se distribuye en los lquidos intersticial e intracelular. Los elementos que rigen la rapidez de Llegada y la cantidad de frmaco que se distribuye en los tejidos son: el gasto cardiaco, corriente sangunea regional, permeabilidad capilar y volumen hstico.La segunda distribucin, donde el frmaco llega a los rganos de menor riego sanguneo, esta necesita de muchos minutos a horas para que la concentracin de frmaco en los tejidos entre en una fase de equilibrio. La segunda fase tambin incluye una fraccin mucho mayor de la masa corporal. La liposolubilidad es el factor determinante de la captacin como tambin lo es cualquier gradiente de pH. El factor determinante ms importante en el coeficiente de reparto sangre/tejido es la unin relativa de frmaco a las protenas plasmticas y macromolculas hsticas.Protenas Plasmticas: la albmina es un transportador fundamental para los frmacos cidos. La glucoprotena cida 1 se une a ciertos frmacos bsicos. Esta unin es casi siempre reversible (uniones covalentes, uniones a protenas transportadoras de hormonas). La fraccin plasmtica que se une depende de la concentracin del frmaco, su afinidad por los sitios de unin y el nmero de los sitios de unin. La unin a protenas plasmticas es un fenmeno saturable, y no lineal. Para la mayor parte de los frmacos son limitados los mrgenes teraputicos de las concentraciones plasmticas as la magnitud de la unin del frmaco y la fraccin libre o ligada son relativamente constantes. Cuando ocurren cambios en la unin en las protenas plasmticas, el frmaco libre se equilibra con la rapidez en todo el cuerpo y ocurrirn cambios significativos en la concentracin de frmaco no unido a protenas plasmticas. Las concentraciones plasmticas de frmacos no unidos a protenas mostraran cambios significativos solo cuando ocurran alteraciones en la entrada o en la eliminacin del frmaco libre a cauda del metabolismo o trasporte activo. La unin de un frmaco con la protena plasmtica reduce su concentracin en los tejidos y en el sitio de accin, puesto que solo el frmaco libre se encuentra en equilibrio a travs de las membranas, por consiguiente, una vez que logra una distribucin equilibrada, la concentracin del frmaco libre y activo en el agua intracelular es igual a la del plasma. La unin entre frmacos y protenas plasmticas tambin limita la filtracin glomerular del medicamento. La unin con las protenas plasmticas no limita la secrecin tubular renal ni la biotransformacin, ya que estos procesos reducen la concentracin de frmaco libre e inmediatamente despus el medicamento se separa del complejo frmaco-protena, con lo que queda restablecido el equilibrio entre el frmaco libre y el unido a protenas. Fijacin hstica: a unin a los tejidos por lo regular sucede con componentes celulares como protenas, fosfolpidos o protenas nucleares y casi siempre es reversible. Un frmaco dentro del organismo puede fijarse, quedar ligado y formar un reservorio que prolongue la accin del medicamento en el tejido. Este tipo de acumulacin tambin origina efectos adversos locales. Grasas como depsitos: muchos de los frmacos liposolubles se almacenan por solucin en la grasa neutra. La grasa es un reservorio bastante estable gracias a su escasa irrigacin. Hueso:las tetraciclinas y los metales pesados se acumulan en el hueso por adsorcin en los cristales seos de superficies e incorporacin final al tejido seo. El hueso puede convertirse en un depsito de liberacin lenta de agentes txicos, como el plomo o radio, a la sangre.Redistribucin: la redistribucin es el factor que ms contribuye a la terminacin del efecto medicamentoso. Sistema nervioso central (SNC) y lquido cefalorraqudeo (LCR): la clulas del endotelio capilar enceflicos muestran uniones estrechas continuas y como consecuencia, la penetracin de frmacos al tejido enceflico depende del transporte transcelular y no del paracelular. En el plexo coroideo existe una barrera de sangre y de LCR semejante, excepto en que son la clulas epiteliales las que estn juntas por medio de uniones estrechas y no las clulas del endotelio. La liposolubilidad de las formas no ionizadas y libre del frmaco constituye un factor determinante de su captacin por el encfalo (cuanto ms liposoluble sea, con mayor facilidad cruza la barrera hematoencefalica. Otro factor, son los trasportadores de membrana, que acarrean material que sale y se encuentra en las clulas endoteliales capilares enceflicas, expulsan de la clula a un gran nmero de frmacos distintos desde el punto de vista qumico. Dos de estos son la Glucoprptena P y el polipptido transportador de aniones orgnicos. Transferencia placentaria de frmacos: algunos de los factores generales que afectan la transferencia de los frmacos a travs de la placenta son su liposolubilidad, su grado de fijacin a protenas plasmticas, y el grado de ionizacin de los cidos y bases dbiles. El plasma fetal es ligeramente ms cido que el plasma materno (pH de 7.0 a 7.2 en comparacin con 7.4) de manera que los frmacos alcalinos sufren atrapamiento inico crnico. La placenta no es del todo una barrera absoluta para los frmacos, debido que existen varios transportadores que median la entrada de frmacos. EXCRECION DE FARMACOS: Los rganos excretores eliminan compuestos polares con mayor facilidad que sustancias de gran liposolubilidad. Por tal razn, los medicamentos liposolubles no se eliminan de mara fcil, hasta que se metabolizan a compuestos ms polares. Los riones son los rganos ms importantes para excretar frmacos y sus metabolitos. Las sustancias eliminadas por las heces son predominantemente medicamentos ingeridos no absorbidos o metabolitos excretados en la bilis, que no se reabsorben. La excrecin de frmacos en la leche materna es importante, no por la cantidad, sino porque son causas de efectos farmacolgicos indeseables en el lactante. Excrecin por riones: la excrecin de medicamentos y metabolitos por la orina incluye tres procesos concretos: filtracin glomerular, secrecin tubular activa, resorcin tubular pasiva. En el tbulo renal proximal, la secrecin puede aportar frmaco al lquido tubular. Los transportadores de solutos participan en la secrecin de bases orgnicas. Los transportadores de membrana situados en porcin distal del tbulo renal, se encargan de la resorcin activa de frmacos, desde el interior del tbulo para devolverlo a la circulacin general. Gran parte de la resorcin en cuestin se realiza por difusin inica.

En los tbulos proximales u distales, las formas no ionizadas de cidos y bases dbiles experimentan resorcin pasiva neta. Si se hace ms alcalina la orina tubular, se excretan los cidos dbiles con rapidez y mayor magnitud, porque estn ms ionizados y disminuye la resorcin pasiva. Cuando la orina tubular se acidifica, la fraccin del frmaco ionizado disminuye y se reduce su excrecin. Expresin biliar y fecal: los frmacos y metabolitos presentes en la bilis se expulsan hacia el aparato digestivo durante la digestin. Los enterositos tambin expulsan transportadores secretados en su membrana apical, de manera que hay una secrecin directa de frmacos y de metabolitos desde la circulacin general hasta la luz intestinal. Los frmacos y metabolitos se pueden reabsorber en el intestino o la microflora intestinal puede hidrolizarlos enzimticamente tambin. El reciclaje enteroheptico provoca que la semivida de los frmacos sea mayor de 20 horas. Excrecin por otras vas: la excrecin de frmacos a travs del sudor, la saliva y lgrimas es insignificante. Esta eliminacin depende de la difusin de los medicamentos no ionizados liposolubles a travs de las clulas epiteliales de las glndulas y del pH. La concentracin de algunos frmacos en la saliva corresponde a la observada en el plasma. La leche materna, al ser un medio acido que el plasma, por lo cual los compuestos alcalinos pueden hallarse ms concentrados ella.

METABOLISMO DE FARMACO: La excrecin del frmaco intacto es la principal va de eliminacin para 25 a 30% de los frmacos administrados. Casi todos los agentes teraputicos, son productos lipofilicos que son filtrados por el glomrulo y se reabsorben en gran medida y se devuelven a la circulacin general durante su paso por los tbulos renales. Las reacciones de biotransformacin generan metabolitos inactivos ms polares, que se excretan con facilidad al exterior. En algunos casos se producen metabolitos con potente actividad biolgica o con propiedades toxicas. El metabolismo de los frmacos o reacciones de biotransformacin se clasifican como reacciones de funcionalizacin de la Fase I (presentan o exponen al grupo funcional del compuesto original, como sucede en la hidrolisis) o reacciones de biosintticas de la Fase II (conjugacin). Los profrmacos son los compuestos inactivos desde el punto de vista farmacolgico creados para aumentar las especies activas que alcanzan su sitio de accin. Si los frmaco no son excretados con rapidez por la orina, los productos de las reacciones de biotransformacin de la fase I reaccionan con compuestos endgenos para formar un conjugado altamente hidrosoluble. Las reacciones de conjugacin de la Fase II culminan en la formacin de un enlace covalente entre el grupo funcional en el compuesto original o metabolito de Fase I, con los derivados de manera endgena. Estos conjugados fuertemente polares suelen ser inactivos y se excretan con rapidez por orina y heces. Los sistemas enzimticos que participan en la biotransformacin de los frmacos se ubican sobre todo el hgado. El aparato digestivo, los riones y los pulmones tambin tienen potencial metablico notable. La mayor parte de la actividad metablico de los frmacos en el interior de la clula se realizan en el retculo endoplasmatico liso y el citosol, mitocondrias, cubierta nuclear y membrana plasmtica. El sistema enzimtico que participa en las reacciones de la Fase I se ubican en el retculo endoplasmatico y los de la Fase II son citoslicos. Los encargados de estas reacciones de biotransformacin son las isoformas del citocromo P450 y varias transferasas. FARMACOCINTICA CLINICA: La farmacocintica clnica es una relacin entre los efectos farmacolgicos de un medicamento y su concentracin asequible. La importancia de la farmacocintica en la atencin de los pacientes radica en la posibilidad de mejor eficacia teraputica y evitar los efectos indeseables. Los cuatro parmetros principales que rigen la distribucin de los frmacos son: Biodisponibilidad (fraccin del frmaco que se absorbe como la circulacin general) Volumen de distribucin (medida del espacio disponible para contener al frmaco) Eliminacin (medida del organismo para eliminar el frmaco de la circulacin general) Semivida de eliminacin (velocidad con la que se expulsa el frmaco de la circulacin) Eliminacin: una concentracin estable del frmaco en el organismo se alcanza cuando la velocidad de eliminacin es igual a la velocidad de administracin. La mayor parte de los frmacos se eliminan siguiendo una cintica, donde una fraccin constante del frmaco en el organismo se elimina por unidad de tiempo. Cuando el mecanismo de eliminacin se satura la cintica se acerca al orden de 0, donde una cantidad constante del frmaco se elimina por unidad de tiempo. La eliminacin de una metabolismo por la orina esta en estrecha relacin con la concentracin del mismo en plasma. La eliminacin no indica la cantidad de frmaco eliminado, sino el volumen de lquido biolgico del cual se tendr que eliminar por completo el frmaco. Eliminacin por el Hgado: la eliminacin intrnseca, refleja la capacidad metablica mxima o de transporte del rgano que realiza la eliminacin. Cuando la capacidad de rgano eliminador para metabolizar el frmaco es considerable comparada con la velocidad con que el frmaco es presentado al mismo, la eliminacin es similar a la irrigacin. Por el contrario, cuando la capacidad metablica es pequea comparada con la velocidad de presentacin del frmaco, la eliminacin es proporcional a la fraccin del frmaco libre en la sangre y a la eliminacin intrnseca del mismo. Eliminacin renal: La eliminacin renal de una frmaco provoca su aparicin en la orina. La velocidad de filtracin de un medicamento depende del volumen del lquido filtrado por el glomrulo y la concentracin libre del frmaco en el plasma, ya que no se filtra el frmaco que este unido a protenas.

DISTRIBUCIONVolumen de Distribucin:este relaciona la cantidad de medicamento con la concentracin que tiene en la sangre o plasma, o el lquido que se requiera. El segundo parmetro til para entender los mecanismos de distribucin de un frmaco es el volumen.

Semivida(t1/2): es el tiempo que necesita la concentracin plasmtica o la cantidad del medicamento para disminuir a la mitad. Las concentraciones de plasma tienden a disminuir de manera exponencial, por lo cual es posible calcular ms de dos trminos de semivida.T1/2= 0.693 _ Vss/CL . Estafrmula ofrece la relacin entre la semivida la eliminacin y el volumen de distribucin, respetivamente.

La eliminacin es la capacidad del organismo para eliminar un frmaco. As que al disminuir la capacidad de eliminacin del frmaco as, al disminuir la capacidadcabra esperar que aumentara la semivida del medicamentoen el organismo. Pero esto solo se da cuando la enfermedad no modifica el volumende distribucin. La semivida indica el tiempo necesario para alcanzar el estado estable despus de iniciar o cambiar un esquema posolgico y el tiempo en el que un frmaco se elimina, tambin ayuda a calcular el intervalo adecuado para administrar cada dosis

Estado estable:Se obtiene cuando el frmaco se administra a unavelocidad constante. Durante cada intervalo, la concentracin del frmaco se incrementa con la absorcin y desciende con la eliminacin. Durante el estado estable, el ciclo se repite de manera idntica en cada intervalo.

Grado y tasa de biodisponibilidad

Biodisponibilidad:Es importante diferenciar entre la tasa(velocidad) y el grado de absorcin de un medicamento, y lacantidad de frmaco que llega a la circulacin general.La cantidad de medicamento que llega a la circulacin generaldepende no slo de la dosis administrada, sino tambinde la fraccin de la dosis (F) que es absorbida y que escapa dela eliminacin de primer paso.

Velocidad de absorciN:No influye en la concentracin promedioen estado estable en que se halla en el plasma, pero aun as influye en la farmacoterapia. Si el producto se absorbe congran rapidez (va intravenosarpida) y tiene un volumen central pequeo, la concentracindel medicamento ser grande en un principio, y despus disminuir a medida que el medicamento se distribuyahasta alcanzar su volumen mayorCuando el mismo frmaco se absorbe con mayor lentitudse distribuir durante el lapso de su administracin,y las concentraciones mximas sern menores ysurgirn despus.

Farmacocintica no lineal: En farmacocintica, la falta de linealidad por lo regular depende de la saturacinde la unin a protenas, el metabolismo por el hgado, o el transporteactivo del medicamento a los riones.

Metabolismo saturable. Todos los mecanismos activos son saturables, las consecuenciasprincipales de la saturacin del metabolismo o el transporteson opuestas a las que se observan al saturarse la unin a protenas. El metabolismo saturable hace que el metabolismo de primer pasooral sea menor de lo previst y haya un incremento fraccionariomayor en que el incremento fraccionario correspondienteen la velocidad de administracin del frmaco.

Diseo y optimizacin de los esquemas posolgicosDespus de administrar un frmaco, sus efectos casi siempre exhiben unpatrn temporal caracterstico. El efecto comienza posterior aun periodo de retraso despus del cual la magnitud del efecto aumentahasta alcanzar el punto mximo y posteriormente desciende; si nose administra otra dosis, el efecto termina por desaparecer conforme elfrmaco se elimina. Este fenmeno refleja los cambios en la concentracindel frmaco que dependen de la farmacocintica de su absorcin,distribucin y eliminacin. La intensidad de los efectos de un frmaco depende de su concentracin por arriba de la concentracin efectiva mnima, mientras que la duracin del efecto refleja el tiempo que la concentracin permanece por arriba de esta cifra. Estasconsideraciones se aplican para los efectos tanto deseados como indeseables Lo mismo se observa despus de administrar dosis mltiples en un tratamiento prolongado y define la cantidad de frmaco y la frecuencia con que se debe administrar para lograr un efecto teraputico ptimo. El lmite inferior del rango teraputico es similar ala concentracin del frmaco que produce la mitad del efecto teraputicomayor posible y el lmite superior del rango teraputico.

Dosis de sostn. En seres humanos, los medicamentos casi siempre seadministran en una serie de dosis repetidas o por medio de goteo intravenosocontinuo para conservar una concentracin equilibrada y establevinculada con la ventana teraputica y as calcular la dosis adecuada de sostn. Para conservar la concentracindeseada o de estado estable, se ajusta el ritmo de administracinde modo que la velocidad de ingreso sea igual a la de egreso o prdida.

Intervalo entre dosis en caso de administracin intermitente. No son beneficiosas las grandes fluctuaciones en las concentracionesde un medicamento en el lapso que media entre la administracin deuna y otra dosis. Si la absorcin y la distribucin fuesen instantneas, lafluctuacin de dichas concentraciones entre una y otra administracionesdependera totalmente de la vida media de eliminacin del producto.Cuando una sustancia es relativamente atxica, de manera que el sujetopueda tolerar con facilidad concentraciones que excedan muchas veces de las necesarias con fines teraputicos, cabr recurrir a una posologa dedosis mxima, y el intervalo entre una y otra administraciones podr sermucho ms largo que la semivida de eliminacin

Dosis de saturacin. La dosis de saturacin inicial, o dosis de carga, esuna dosis o una serie de ellas que pueden administrarse al comienzo del tratamiento con el fin de alcanzar pronto la concentracin deseada. Una dosis de saturacin puede ser deseable cuando el tiempo necesariopara alcanzar el estado estable mediante la administracin deun frmaco a un ritmo constante prolongado, teniendo en cuenta la gravedad del cuadro que se busca tratar. El uso de dosis de saturacin tambin tiene desventajas importantes.

En primer lugar, se corre el riesgo de exponer de improviso a una concentracintxica a un sujeto particularmente susceptible, si elfrmaco que se pretende administrar tiene una semivida larga, se necesitarun lapso tambin prolongado para que la concentracin disminuyacuando la cifra alcanzada sea excesiva. Las dosis de saturacin tiendena ser grandes, y a menudo el producto se administra por va parenteral ycon rapidez; esto puede ser particularmente peligroso si surgen efectostxicos por efecto del medicamento en sitios que se hallan en equilibriorpido con el plasma.

II. FARMACODINAMIA

MECANISMOS DE LA ACCINFARMACOLGICA Y RELACINENTRE LA CONCENTRACINDEL FRMACO Y SUS EFECTOSLa farmacodinamia trata sobre el estudio de los efectos bioqumicosy fisiolgicos de los frmacos y sus mecanismos de accin.

Mecanismos de accin de los frmacosLos efectos de los frmacos son consecuencia de suinteraccin con componentes macromoleculares del organismo, estas modifican la funcin del componente e inician los cambios bioqumicos y fisiolgicosque caracterizan la respuesta al frmaco. El trminoreceptor denota el componente del organismo con el cual sesupone que interacta la sustancia qumica.

Receptores farmacolgicos Las protenas son el grupo ms importante de receptores de frmacos.Un grupo en especial importante de receptores de frmacosson las protenas que normalmente actan comoreceptores de ligandos reguladores endgenos (hormonas,neurotransmisores u otras). Los receptores mencionados estn especializados para identificar o reconocery reaccionar a molculas especiales de sealizacin congran selectividad. Los frmacos que se ligan a receptoresfisiolgicos y remedan los efectos reguladores de los compuestosendgenos que envan seales reciben el nombre de agonistas. Otros medicamentos se ligan a los receptoressin efecto regulador, pero su unin bloquea la unin delagonista endgeno.Los compuestos en cuestin, que anpueden ejercer efectos favorables al inhibir la accin deun agonista, al establecer competencia por los sitiosde unin del agonista, reciben el nombre de antagonistas.Los agentes que son parcialmente eficaces como agonistasreciben el nombre de agonistas parciales, y los que estabilizanal receptor en su conformacin inactiva se denominanagonistas inversos.

La unin de los frmacos con los receptores utiliza todoslos tipos conocidos de interaccin: inica, enlace de hidrgeno,hidrfoba, de van der Waals y covalente. Las interacciones entre frmacos y sus receptorescomprenden enlaces de varios tipos. Cuando el enlace es covalente,la accin del frmaco suele ser prolongada. Las interaccionesno covalentes de gran afinidad tambin suelen serirreversibles.

Relacin entre estructura-actividad y creacin defrmacos.La solidez de la interaccin reversible entre unfrmaco y su receptor, con base en su constante de disociacin,se define como afinidad. Tanto la afinidad del frmacopor su receptor como su actividad dependende su estructura qumica. Cualquier modificacin en la molcula del frmaco puede originar cambios importantes en sus propiedadesfarmacolgicas al alterarse su afinidad por uno o ms receptores.Sitios de accin de los frmacos en las clulas. Yaque los frmacos actan al alterar las actividades de sus receptores,el sitio y el grado de accin de un medicamentodependen de la localizacin y capacidad funcional de dichosreceptores. Siun producto medicinal acta en un receptor cuyas funcionesson comunes a la generalidad de las clulas, sus efectos sernamplios y generales. Si tiene una funcin de mxima importancia,ser muy difcil o peligroso utilizar elmedicamento. Cuando unfrmaco interacta con receptores que son nicos para unascuantas clulas diferenciadas, sus efectos son ms especficos. Los efectos colaterales se reduciran al mnimo y no habra efectos txicos.

Receptores de molculas reguladorasfisiolgicasReceptor es cualquier macromolcula con la cual se liga unfrmaco para iniciar sus efectos. Entre los receptores ms importantesde medicamentos estn las protenas celulares, cuyafuncin normal es servir de receptores de ligandos endgenosreguladores, en particular hormonas, factores de crecimientoy neurotransmisores. La funcin de estos consiste en la unin al ligando apropiado, y la consecuentepropagacin de su seal reguladora en la clula blanco.La identificacin de las dos funciones de los receptores,unirse a ligandos y propagar un mensaje (la sealizacin),sugiere correctamente la existencia de dominiosfuncionales dentro del receptor: un dominio de unin conligando y otro dominio efector. Los efectos reguladores de un receptor pueden ejercersede manera directa en sus objetivos celulares, es decir, la protenao las protenas efectoras, o bien transmitirse por molculasintermediarias de sealizacin, que son los transductores.Se conoce como sistema de receptor-efector o va detransduccin de seales al conjunto de receptor, su blancoo sitio celular, y cualesquiera molculas intermediarias. Los segundos mensajeros pueden propagarse enla proximidad de sus sitios de unin llevando informacina una gran variedad de blancos, que pueden responder simultneamentecomo emisores de la interaccin de un soloreceptor unido a una sola molcula agonista. Su difusin y sus acciones intracelulares estn limitadaspor ubicacin selectiva dereceptores-transductor-efector-complejos (la compartimentalizacin) que interrumpen laseal establecidos a travs de interacciones entre protenasy lpidos y protenas y protenas.

Enlace frmaco-receptor y agonismo.Los receptores pueden tener dos configuraciones, activa (Ra) e inactiva (Ri).Cuando estos estados se encuentran en equilibrio y predominael estado inactivo en ausencia de un frmaco Un frmaco que tiene una mayor afinidadpor la configuracin activa que por la inactiva encaminar al equilibrio hacia el estado activo y, por lo tanto, activar al receptor. Este frmaco es un agonistaEl frmaco que muestra eficacia intermediase denomina agonista parcial, puesto que no puede impulsaruna respuesta biolgica completa a cualquier concentracin.Todos los agonistas son parciales; laselectividad por Ra o Ri no puede ser total. Un frmaco con afinidad preferencial porRi, en realidad producir un efecto opuesto al de un agonista.Receptores fisiolgicos: familias estructurales y funcionales.Los receptores de molculas reguladoras fisiolgicas pertenecena relativamente pocas familias funcionales cuyos mecanismos de accin y estructurasmoleculares semejantes. De cada familia de receptores la forma en que la unin con agonistas influye en la actividad regulatoria del receptor.

Regulacin de receptoresAdems de iniciar la regulacin de las funciones fisiolgicasy bioqumicas, los receptores por s mismos estn sujetos amuchos controles homeostticos y de regulacin, regulacin de la sntesis y degradacin delreceptor por mltiples mecanismos, modificacin covalente,vnculo con otras protenas reguladoras, cambio de lugardentro de la clula o bien los dos ltimos factores. De formasemejante son reguladas las protenas transductoras y efectoras efectoras.La estimulacin ininterrumpida de clulas por agonistassuele culminar en un estado de desensibilizacin (llamadotambin estado resistente o de regulacin sustractiva), demodo que disminuye el efecto que surge con la exposicincontinua del frmaco a la misma concentracin.Esto es conocido como taquifilaxis,ocurre con rapidez y es de enorme importancia en situacionesteraputicas; un ejemplo seran las respuestas atenuadasa la utilizacin repetida de agonistas adrenrgicos , comolos broncodilatadores para el tratamiento del asma

Enfermedades producidas por la disfuncin de losreceptores. Si se toma en cuenta la participacin de los receptoresen la modulacin de las acciones de los ligandosreguladores que actan sobre las clulas.La prdida de un receptor en un sistema de seales muyespecializado origina un trastorno fenotpico relativamentelimitado pero notorio, como sucede en la deficiencia genticadel receptor andrgeno en el sndrome de testculo feminizanteLas deficiencias en otros sistemasde seales ms utilizados tienen un espectro ms amplio deefectos, como se observa en la miastenia grave y en algunasvariedades de diabetes mellitus resistente a la insulina, queson producto de la destruccin autoinmunitaria de los receptores colinrgicos nicotnicos o de los receptores de insulina, respectivamente. Cuando selesiona un componente de una va de seales que es utilizadapor varios receptores, aparece una endocrinopata generalizada,como sucede en el seudohipoparatiroidismo 1a transmitidoa travs de la madre por mutaciones en Gs. La deficiencia heterocigota de Gs, que es la protena G que activaa la adenililciclasa, origina alteraciones endocrinas mltiples

Clasificacin de los receptoresy efectos farmacolgicosLos receptores de medicamentos se han identificado y clasificado ms bien conforme al efecto y la potencia relativa de agonistas y antagonistas selectivos. Los efectos de la acetilcolinesterasa, imitados por elalcaloide muscarina y antagonizados de manera selectiva poratropina, reciben el nombre de muscarnicos. Otros efectosde la acetilcolinesterasa que son simulados por la nicotina,han recibido el nombre de nicotnicos. Por extensin, se diceque estos dos tipos de efectos colinrgicos son mediados porreceptores muscarnicos o nicotnicos.

Importancia de los subtipos de receptores. Los subtipos dereceptores tambin exhiben distintos mecanismos para emitir seales.Los receptores muscarnicos M1 y M3 activan a la vaGq-PLC-IP3-Ca2 y los receptores muscarnicos M2 y M4 activan a Gipara reducir la actividad de la adenililciclasa. Los receptores 1, 2 y difieren en cuanto a la selectividad de losligandos entre los frmacos y en el enlace con las protenas G (Gq, Giy Gs, respectivamente), si bien y se consideran clases de receptores y1 y 2 se consideran subtipos. Los subtipos de receptores adrenrgicos 1, 2y 3 tienen una distribucin distinta en los tejidos, los receptoresb3 se ubican en el tejido adiposo y no se fosforilan con GRK niPKA, pero estos ltimos fosforilan a los receptores 1, 2.

Acciones de frmacos no mediadaspor receptoresAlgunos frmacosinteractan de modo especfico con molculas o iones pequeosque aparecen de modo normal o anormal en el organismo.Otro actan segn sus efectos de uninconcomitantes porque no necesitan una estructura qumicademasiado especfica. Algunos medicamentos que son anlogos estructurales deproductos biolgicos normales, pueden incorporarse en componentescelulares, y con ello modificar su funcin; dicha propiedad se ha denominado mecanismo de incorporacin espuria y ha sido particularmente til en el caso de anlogosde pirimidinas y purinas que se han incorporado en cidos nucleicos; dichos frmacos han sido eficaces en seres humanos sujetos a quimioterapia anticancerosa y antivrica.

EVALUACIN DE LAS INTERACCIONESENTRE FRMACOS Y RECEPTORESY SUS EFECTOS

Potencia y eficacia relativaLa interaccin frmaco-receptor se caracteriza en primerlugar por el enlace del frmaco con el receptor y en segundolugar por la generacin de una respuesta en un sistema biolgico. La primera funcin es gobernada por la propiedad qumicallamada afinidad y es regida por las fuerzas qumicas que provocanla asociacin reversible del frmaco con el receptor.Esta relacin se deriva del isotrminode absorcin de Langmuir y se aplica en las interaccionesentre frmacos y receptores, permite apreciar el vnculoexistente entre la interaccin del frmaco (drug, D) con elreceptor (R), la constante antergrada o velocidad de asociacin(k1) y la constante inversa o velocidad de disociacin(k2).

Cuantificacin del agonismo. Los frmacos poseendos propiedades observables en los sistemas biolgicos: potencia y magnitud del efecto. La potencia depende de cuatro factores:dos se relacionan con el sistema biolgico que contiene losreceptores, y los otros dos se vinculancon la interaccin del medicamento con sus receptoresCuando se mide en el mismo sistema biolgico la potencia relativa de dos agonistas de eficacia igual, los eventos de sealizacin intracelular son igualespara ambas drogas por lo que su comparacin brinda unamedida relativa de la afinidad y de la eficacia de los dosagonistas.Es til describir la respuesta agonistadefiniendo la concentracin efectiva mxima mediapara producir determinadoefecto.

Cuantificacin del antagonismo.Ciertos patrones caractersticosdel antagonismo estn vinculados con determinadosmecanismos de bloqueo de los receptores. Uno deellos es el antagonismo competitivo simple, por medio del cual el frmaco carece de eficacia intrnseca pero conserva su afinidad y compite con el agonista por el sitio de uninen el receptor. El antagonismo competitivo es superable por una concentracin suficientemente alta de agonista .Antagonista irreversible que compite por el mismo sitio deunin con el agonista, tambin producir el perfil de antagonismoEl antagonismo no competitivo puede ser generado porotro tipo de frmaco, al que se conoce como antagonistaalostrico. El frmaco en cuestin ejerce su efecto al ligarsea un sitio en el receptor, distinto del que ocupara el agonistaprimario, y con ello cambia la afinidad del receptor porel agonista. En el caso de un antagonista alostrico, el antagonista disminuye la afinidad del receptor por el agonista a diferencia de ello, algunos efectos alostricospotencian los efectos de los agonistas.

Agonistas inversos. Los receptores pueden adoptar configuraciones activasque producen una respuesta celular espontnea. La fraccin de receptores no ocupados en la configuracin activa suele ser demasiado reducida como para permitir observar su actividad independiente del agonista,pero esta actividad puede observarse cuando un receptor se expresaen forma heterloga a un nivel superior o cuando la mutacin desvael equilibrio de la configuracin hacia la forma activa. En estos casos, eltejido se comporta como si hubiera un agonista, y el antagonista competitivoconvencional carece de efectos.Algunas sustanciaspueden inhibir las seales independientes de los agonistas o constitutivas.Estas sustancias se denominan agonistas inversos. Los agonistasinversos se unen de manera selectiva con la variedad inactiva del receptory desvan el equilibrio de configuracin hacia el estado inactivo. Enlos sistemas que no tienen actividad constitutiva, los agonistas inversosse comportan como antagonistas competitivos, lo que en parte explica larazn por la que las propiedades de los agonistas inversos y el nmerode estas sustancias antes descritas como antagonistas competitivos no seapreciaron sino hasta en fecha reciente.

CAPTULO 3Farmacodinmica: mecanismos moleculares de accin de los frmacosConceptos de Farmacodinamia:

FarmacodinamiaEl estudio de los efectos bioqumicos y fisiolgicos de los frmacos y sus mecanismos de accin. El anlisis farmacodinamico permite:Empleo teraputico racional del frmaco.Creacin de sustancias teraputicas nuevas y superiores.Su investigacin ofrece conocimientos fundamentales sobre la regulacin bioqumica y fisiolgica.esFuncin

Interacciones entre frmaco y receptor:El trmino receptor se refiere al componente que interactua con un frmaco para activar su efecto, dicha interaccion modifica la funcin del componente macromolecular con lo que inician los cambios bioqumicos y fisiolgicos que caracterizan la reaccin del frmaco.

Segn su naturaleza podemos decir que la mayora de receptores son componentes proteicos, aunque son importantes los cidos nucleicos para los frmacos, en especial el frmaco utilizado en la quimioterapia en contra del cncer. Los frmacos angonistas se unen al receptor y lo activan de alguna manera, lo cual induce el efecto en forma directa o indirecta. Mientras tanto los frmacos antagonistas compiten con otras molculas e impiden la unin con dicho receptor. La unin de frmacos con receptores se lleva a cabo por cualquier tipo de enlaces covalentes y no covalentes. La fuerza de interaccin reversible entre un frmaco y su receptor, con base en su constante de disociacin lleva el nombre de afinidad. La afinidad y su actividad intrnseca dependen directamente de su estructura qumica.Como los frmacos actan al alterar las actividades de sus receptores, el sitio y el grado de accion de un medicamento depende de la localizacin y capacidad funcional de dichos receptores, entonces:Si este ultimo medicamento presenta una funcin de mxima importancia (vital) ser difcil o peligroso utilizarlo, pero tambin puede tener importancia clnica.

FrmacoReceptor con funcin comn generalizada en las clulas.Efecto mas amplio y generalizado.+=

Otro tipo de accion farmacolgica (que seria la ideal para los efectos de los frmacos) puede ser este:

FrmacoReceptor nico para unas cuantas clulas diferenciadasEfecto mas especifico+=

Segn esta accion mas especifica, los efectos colaterales se reduciran al minimo y no habra efectos toxicos. Pero si fuera de importancia vital este tipo de interaccion seria muy peligroso.Relacin dosis-respuesta:Para elegir entre los frmacos y establecer la dosis apropiada de un medicamento, el mdico debe conocer dos aspectos: 1. La Potencia, se refiere a la concentracin o dosis requerida de un frmaco para producir el 50% del efecto mximo de este compueto. La potencia de un frmaco depende en parte de su afinidad con los receptores para unirse con el frmaco y en parte de la eficiencia de la interaccion entre frmaco-receptor y la respuesta.

2. Eficacia Maxima: Este parmetro refleja el limite de la relacin dosis-respuesta. Es obvio que la eficacia mxima (a veces denominada slo eficacia) de un frmaco es crucial para tomar decisiones clnicas cuando se requiere una respuesta importante. Puede determinarse por el modo de interacciones del farmaco con los receptores (como con los agonistas parciales)' o por las caractersticas del sistema receptor-efector implicado.

VIABILIDAD FARMACODINMICA:FARMACODINMICA INDIVIDUAL Y EN LA POBLACINLos individuos varan en la magnitud de su respuesta a la misma concentracin de un frmaco o solo frmacos similares y un individuo dado podra no responder siempre en la misma forma a la misma concentracin del frmaco. La respuesta a los frmacos pueden cambiar por la enfermedad o porque se hubiera administrado el frmaco con anterioridad. Los receptores son dinmicos y su concentracin y funcin pueden presentar regulacin ascendente por factores endgenos y exgenos. Los datos con respecto a la correlacin entre las concentraciones de frmacos con la eficacia y toxicidad deben interpretar en el contexto de variabilidad farmacodinamia en la poblacin. La variabilidad en la respuesta farmacodinamia en la poblacin puede analizarse al construir una curva de concentracin-efecto. La dosis necesaria de un frmaco para producir un efecto especificado en 50% de la poblacin se denomina dosis eficaz media (ED50) y en estudios preclnicos, la dosis letal media (LD50) se determina en animales de experimentacin. La razn entre LD50/ED50 es una indicacin del ndice teraputico que establece que tan selectivo es el frmaco para producir el efecto deseado en comparacin con sus efectos adversos. Intervalo teraputico es la gama de concentraciones en equilibrio de un frmaco que proporciona la eficacia teraputica con mnima toxicidad.Ningn frmaco produce un solo efecto y el ndice teraputico para un frmaco varan dependiendo de los efectos que se valoren.Intervalo teraputico en la poblacin expresa una gama de concentraciones en las cuales la probabilidad de obtener una respuesta eficaz es elevada y la probabilidad de efectos adversos es baja, esto no garantizara su eficacia o seguridad. Por lo tanto, se utiliza el intervalo teraputico en la poblacin para ajustar la dosis de un frmaco, lo que debe complementarse con la vigilancia apropiada desde el punto de vista clnico y marcadores sustitutos para medir el efecto del frmaco.Factores que modifican la accin del frmaco Muchos factores pueden influir en la seguridad y eficacia teraputica de un frmaco en un paciente individual. El xito teraputico y la seguridad son consecuencia de la evidencia integrada en cuanto a eficacia y seguridad con el conocimiento de los factores individuales que determinan la respuesta en un paciente dado. Los determinantes de la variacin interindividual en la respuesta a los frmacos y que estn relacionados con procesos patolgicos como alteraciones de la eliminacin heptica o renal, insuficiencia circulatoria, alteraciones de la unin del frmaco a protenas plasmticas, alteracin de la absorcin gastrointestinal e interacciones farmacocintica.Farmacogentica se refiere a las variaciones genticas y genmicas que dan origen a la variabilidad en los aspectos farmacodinmicos y farmacocinticos del tratamiento con medicamento. Tales contribuyen a una significativa variabilidad interindividual en las respuestas a muchos frmacos. Entre los ejemplo esta la Warfarina un anticoagulante. A fin de lograr un tratamiento anticoagulante ptimo con efectos adversos mnimos es necesario establecer un intervalo de dosis estrecho. Existe una variacin interindividual considerable en el intervalo optimo de dosificacin en el orden de 10 veces o mas; casi el 60% de la variabilidad se debe a variaciones genticas en la enzima que metaboliza el frmaco (CYP2C9) y el receptor del frmaco un complejo de epxido reductasa de vitamina K, subunidad (VKORC1). El fenotipo en CYP2C9 incrementa la sensibilidad a la warfarina, mientras que el polimorfismo en la codificacin de la regin VKORC1 produce un fenotipo resistente a la warfarina. Mas tarde un algoritmo que incorporo datos clnicos y frmacos genticos ser significativamente mejor que los algoritmos que carecan de datos genticos para predecir la dosis inicial estable necesaria. Los pacientes que ms se beneficiaron con el algoritmo de farmacogenetica representaron 46% y fueron aquellos que requirieron dosis ms alta o ms bajas para lograr una anticoagulacin ptima.Tratamiento combinado Pueden surgir alteraciones notables en los efectos de algunos frmacos por la administracin simultanea con otras sustancias, lo que incluye frmacos de prescripcin y los de venta libre, complementos alimenticios y productos nutriceuticos, tales interacciones pueden causar toxicidad o inhibir los efectos farmacolgicos y los beneficios teraputicos. Las interacciones farmacolgicas pueden ser farmacocinticas ( la cantidad de un frmaco a su sitio de accin se altera por la accin de un segundo frmaco) o farmacodinamia (La respuesta de un objetivo farmacolgico se modifica por la accin de un segundo frmaco). MECANISMOS DE ACCIN FARMACOLGICA Receptores que afectan las concentraciones de ligando endgenos.Un gran nmero de frmacos actan alterando la sntesis (unin efectora asi altera su sntesis), almacenamiento (vesculas), liberacin (hendidura sinptica), transporte o metabolismo (eliminacin del neurotransmisor de la hendidura sinptica por hidrlisis o transporte hacia la neurona presinaptica o postsinaptica) de ligando endgenos como neurotransmisores, hormonas y otros mediadores intracelulares. Ejemplo: Metiltirosina alfa inhibe la sntesis de noradrenalina. Los frmacos que afectan la sntesis de mediadores circulantes, como los pptidos vasoactivos y los autocoides derivados de lpidos tambin se utilizan ampliamente en el tratamiento de la hipertensin, inflamacin, isquemia miocrdica y otros estados patolgicos. Receptores que regulan el entorno inicoUn nmero relativamente pequeo de frmacos actan al afectar el entorno ionico de sangre, orina y tubo digestivo. Los receptores para estos frmacos son bombas y transportadores inicos, muchos de ellos se expresa solo en clulas especializada del rin y del tubo digestivo. Los efectos farmacolgicos en varios de tales receptores pueden tener efectos en todo el cuerpo por cambios en los electrolticos y pH sanguneo. Un ejemplo es la mayora de diurticos que actan al afectar dirctamente las bombas y transportadores ionicos en las clulas epiteliales de las nefronas lo que incrementa el desplazamiento de Na+ hacia la orina o mediante la alteracin de la expresin de bombas inicas en dichas clulas.Vas celulares activadas por receptores fisiolgicos Vas de transduccin de seales. Los receptores fisiolgicos tienen al menos dos funciones importantes, la unin a ligandos y la prolongacin de mensajes. Tales funciones implican la existencia de al menos dos dominios funcionales en el receptor: un domino al cual se une el ligando y un domino efector (ejemplo frmacos de molculas pequeas como gefitinib y erlotinib bloquean la actividad de tirosina cinasa del EGFR activado). Muchos frmacos utilizan como objetico el domino extracelular de unin a ligando de los receptores fisiolgicos ejemplo antagonistas adrenrgicos beta. Las acciones reguladoras de un receptor pueden ejercerse en forma directa en su objeto clulas, en protenas efectoras o pueden transmitirse a travs de molculas de sealizacin celular intermediarias conocidas como transductores. El receptor y cualquier molcula intermediaria se conocen como sistema receptor-efector o va de transduccin de seales. Con frecuencia la protena efectora celular proximal no es el objetivo fisiolgico final sino un segundo mensajero. Todas las clulas expresan mltiples formas de protenas diseadas para localizar las vas de sealizacin por interaccin entre protenas tales protenas se denominan protenas de andamiaje o de fijacin.Integracin y amplificacin de seales Los receptores y protenas efectoras y translocadas asociadas tambin actan como integradoras de la informacin conforme coordinan las seales de mltiples ligandos un con otro y con actividad diferenciada en las clula que ejercen sus efectos. Ejemplo: los sistemas de transduccin de seales reguladas por cambios en el cAMP y en el Ca2+ intracelular estn integradas en muchos tejidos explicables. En los miocitos cardiacos, un incremento en el cAMP celular causado por la activacin de receptores adrenrgicos incrementa la contractibilidad cardiaca al aumentar la tasa y capacidad de Ca2+ suministrando al aparato contrctil; as, cAMP y Ca2+ son seales contrctiles positivas en los miocito cardiacos.Otra propiedad importante de los receptores fisiolgicos es su capacidad para amplificar de manera significativa una seal fisiolgica. Los neurotransmisores, hormonas y otros ligandos extracelulares estn presentes en los dominios de fijacin del ligando de un receptor en concentraciones muy bajas. Sin embargo el dominio efector o la via de transduccin de seales a menudo contienen enzimas y cascadas de enzimas que amplifican en forma cataltica la seal en cuestin.Familias estructurales y funcionales de receptores fisiolgicos Los receptores de molculas reguladoras fisiolgicas pueden asignarse a familias funcionales cuyos miembros comparten estructuras moleculares y mecanismos bioqumicos similares con caractersticas comunes. (Cuadro 3-1 libro) Receptores acoplados a protena G (GPCR)Receptor y protena G: Los GPCR se integran en la membrana plasmtica como un haz de siete hlices . Los seres humanos expresan ms de 800 GPCR lo que constituye la tercera familia mas grande de genes en seres humanos y en trminos generales casi la mitad de estos GPCR se dedican a la percepcin sensorial, el resto regulan un numero impresionante de funciones fisiolgicas lo que incluyen actividad nerviosa, tensin del musculo liso, metabolismo, contraccin cardiaca en cuanto a su frecuencia y fuerza y la secrecin de la mayor parte de las glndulas corporales. Incluidos entre los ligandos de GPCR se encuentra neurotransmisores como ACh, aminas biogenas como noradrenalina, todos los eicosanoides y otras molculas lipidicas de sealizacin, hormonas peptidicas, opioides, aminocidos comp GABA y muchos otros pptidos y ligandos a protenas.Los GPCR son reguladores importantes de la actividad nerviosa en el SNC y son los receptores para neurotransmisores del sistema nervioso autnomo perifrico.Subtipos de receptores.La clonacin molecular aceleracin en gran medida el descubrimiento y definicin de subtipos adicionales de receptores; su expresin como protenas recombinantes ha facilitado el descubrimiento de frmacos selectivos para los subtipos. La diferencia entre clase y subtipo de receptores a menudo es arbitraria o tiene objetivo histrico. Los receptores y se consideran clases de receptores y y 2 se consideran subtipos. Las diferencias farmacolgicas entre subtipos de receptores se utiliza con fines teraputicos a travs del desarrollo y uso frmaco selectivo para receptores. Dichos frmacos pueden utilizarse para desencadenar respuestas diferentes en un solo tejido cuando los subtipos de receptor inician diferentes seales intracelulares o pueden servir para modular de manera diferencial clulas o tejidos que expresan uno u otro tipo de receptores. El incremento de la selectividad de un frmaco en tejido o entre las respuestas desencadenadas por un tejido nico puede determinar si los beneficios teraputicos de un frmaco sobrepasan sus efectos indeseables.Dimerizacin de receptoresLos GPCR sufren homodimerizacin y heterodimerizacin y tal vez oligomerizacin. La heterodimerizacin puede producir unidades de receptores con farmacologa alterada en comparacin con los receptores individuales. Est surgiendo evidencia de que la dimerizacin de receptores pueden regular la afinidad y especificidad de los complejos ligando-receptor para protenas G y pueden regular la sensibilidad del receptor a la fosforilacin por cinasa de receptores y al unirse a la arrestina, suceso clave en la terminacin de la accin de agonista y la eliminacin de receptores de la superficie celular. La dimerizacin tambin puede permitir la unin de receptores a otras protenas reguladoras como los factores de transcripcin. RECEPTORES QUE ESTIMULAN LA SINTESIS DE GMP CICLICO

Las vas de sealizacin que regulan la sntesis de cGMP en las vas incluyen regulacin hormonal de las guanilato cliclasas transmembrana como el ANP y la activacin de formas solubles de Guanilato ciclasa por el Oxido Ntrico (NO). Los efectos del cGMP son realizados por sus mltiples isoformas PKG, conductos inicos controlados por cGMP y Fosfodiesterasas moduladas por cGMP.

Receptores del pptido natriurtico. La clase de receptores de membrana con actividad enzimtica intrnseca incluyen los receptores para tres ligandos peptdicos pequeos liberados de las clulas en los tejidos cardiacos y en el sistema vascular los cuales son: Peptido Natriuretico Auricular ANP (se libera de sus granulos de almacenamiento auricular despus del incremento del volumen Intravascular o estimulacin con Hormonas Presoras.) Peptido Natriuretico Encefalico BNP: (Se Sintetiza y libera en el tejido ventricular por sobrecarga de volumen) Peptido Natriuretico tipo C CNP: (Se sintetiza en el tejido enceflico y clulas endoteliales, no se libera en grnulos, su sntesis y liberacin aumentan por accin de factores de crecimiento y presin sobre las clulas del endotelio vascular)La principal funcin de estas hormonas son: disminucin de la Presin Arterial (ANP, BNP) para reducir Fibrosis e hipertrofia cardiacas (BNP) y para estimular el crecimiento de los huesos largos (CNP)Los receptores transmembrana para estas hormonas son de tipo guanilato ciclasa activadas por ligando. Estos contienen una regin de cinasa que su fosforilacin es importante para la actividad y la desforforilacin produce desensibilizacion del receptor.

El receptor de ANP responde a ANP y BNP, la protena se expresan en el Pulmon, Riones, Tejido adiposo y clulas del musculo liso vascular y cardiaco.

NO sintasa y guanilato ciclasa soluble. El oxido Ntrico es una seal singular. Es un gas muy lbil producido de manera local en las clulas por la actividad de la enzima xido ntrico sintasa (NOS); el NO resultante estimula la forma soluble de la guanilato ciclasa para producir cGMP. Existen tres isoformas de NOS nNOS (neuronal) O NOS1 iNOS (inducible) o NOS2 eNOS (endotelial) o NOS3Las tres se expresan en forma amplia y son importantes en el sistema cardiovascular., donde se encuentran en Miocitos, clulas del musculo liso vascular, clulas endoteliales, hematopoyticas y plaquetas.

Las enzimas requieren cofactores entre los que se incluyen: tetrahidrobioptereno y calmodulina. Las formas nNOS y eNOS son estimuladas por Ca/Calmodulina. La forma iNOS es menos sensible al Ca, pero su concentracin aumenta por estimulo inflamatorio como endotoxinas, TNF alfa, interleucina-1 Beta e interfern gamma.

Los efectos celulares del cGMP en el sistema vascular son mediados por diversos mecanismos pero en especial pro PKG. Por ejemplo, en el musculo liso vascular la activacin de PKG produce vasodilatacin por: inhibicin de la liberacin de Ca 2+ de las reservas intracelulares mediadas por IP3 de las reservas intracelulares. Fosforilacin de los conductos de Ca 2+ controlada por voltaje e inhiben la entrada de Ca 2+ Fosforilacin del fosfolambano, un modulador de la bomba sarcoplsmica de Ca 2+, lo que produce una recaptacin ms rpida de Ca 2+ en las reservas intracelulares. Fosforilacin y abertura de los conductos de K+ activados por Ca 2+ lo que produce hiperpolarizacin de la membrana celular, que cierra los conductos de Ca2+ de tipo L y reduce el flujo de Ca 2+ hacia la celular.

RECEPTORES DE HORMONAS NUCLEARES Y FACTORES DE TRASNSCRIPCION

En los seres humanos, los receptores de hormonas nucleares son una familia de 48 receptores, que responden a diversos grupos de ligandos.Las protenas receptoras son factores de transcripcin capaces de regular la expresin de genes que controlan varios procesos fisiolgicos como la reproduccin, desarrollo y metabolismo. Algunos miembros de la familia bien conocidos incluyen receptores para hormonas esteroideas circulantes como andrgenos, estrgenos y glucocorticoides, hormonas tiroideas y vitamina D.Otros miembros de la familia son receptores para un grupo diverso de cidos grasos, cidos biliares, lpidos y metabolitos de lpidos, que funcionan como sensores del estado metabolico de la clula y responden a cambios en las molculas disponibles en forma local.Otros miembros de la familia como los receptores de LXR y FXR residen en el nucleo y se activan por cambios en la concentracin de molculas lipdicas hidrfobas.Los receptores de hormonas esteroideas como los receptores de glucocorticoides, mas a menudo son homodimeros, en tanto que para los lpidos son heterotrmeros con el receptor RXR.Los receptores de hormonas nucleares tienen una regin de activacin amino terminal (AF-1) est sujeta a regulacin por fosforilacin y por otros mecanismos que estimulan o inhiben la capacidad general del receptor para activar la transcripcin. Una propiedad importante de estos receptores es que deben unirse a su ligando, el HRE (elementos de respuesta hormonal) apropiado y a un corregulador a fin de regular los genes en los cuales ejercern sus efectos.La actividad de los receptores depende del ligando y de la razn de activadore y correpresores reclutados en el complejo. Los coactivadores reclutan enzimas al complejo de transcripcin que modifica la cromatina como las histonas acetilasas, que sirve para desenrollar el ADN para la transcripcin. Los correpresores reclutan protenas como la histona desacetilasa que mantienen empacado el ADN e inhiben la transcripcin. Dependiendo de la naturaleza qumica de la unin del ligando y de la combinacin de coactivadores y correpresores reclutados en el complejo, los receptores nucleares pueden regular de manera diferencial los genes donde ejercen sus funciones lo que explica la capacidad de ciertos frmacos para actuar como moduladores selectivos de los receptores y de la expresin gnica.

APOPTOSIS

Es el proceso por el cual las clulas estn programadas genticamente para la muerte.Est regulado pro reacciones bioqumicas que hacen que las clulas adquieran una forma redondeada, disminuyan el volumen de su citoplama, presenten condensacin del nucleo y del material nuclear y se produzcan cambios en la membrana que finalmente dan origen a la fosfatidilserina en la superficie externa de la clula. La fosfatidilserina es reconocida por macrfagos como signo de apoptosis, engloban y fagocitan a la clula.A diferencia de la muerte por necrosis esta no inicia respuesta inflamatoria.Este proceso es importante en clulas normales y las alteraciones en esta via de la apoptosis dan lugar a patologas como cncer y enfermedades neurodegenerativas y autoinmunitarias.Cuando hay perdida en la regulacin de esta va los frmacos pueden conservar o restablecer las vas y de esta forma eliminar clulas indeseadas. Hay 2 vas importantes de sealizacin que inducen a la apoptosis: Vas de Sealizacin Interna y Externa. Independientemente de la va, las proteasas que llevan a cabo a sealizacin se llaman CASPASAS, ellas son muy especficas y se encuentran inactivas en clulas normales y pueden activarse cuando existen seales de apoptosis.Las vas de sealizacin Externa pueden activarse por ligandos como TNF, FAS o ligando de induccin de apoptosis relacionado con TNF (TRAIL). Las protenas adaptadoras son protenas de unin a dominios de muerte relacionados al TNF, estas reclutan protenas cinasas de interaccion con el receptor (RIP1) y caspasa 8 y dan origen a un complejo que activa a la Caspasa 8, la cual activa la caspasa 3 que inicia el programa de apoptosis. El paso final lo realizan las caspasas 6 y 7 produciendo degradacin de enzimas, protenas estructurales y fragmentacin de ADN que es caracterstico de la muerte celular.La va Interna se activa por seales como el dao de ADN que ocasiona transcripcin del gen p53 e implica el dao a la mitocondria por miembros proapoptoticos de la familia de protenas Bcl-2. Tambin hay miembros antiapoptoticos que sirven para inhibir el dao mitocondrial y son reguladores negativos del sistema.

DESENSIBILIZACION Y REGUALCION DE RECEPTORES

Los receptores inician regulacin de eventos bioqumicos y fisiolgicos y estn sujetos a controles como regulacin de sntesis, degradacin de receptor, modificaciones covalentes, asociacin con otras protenas reguladoras y reubicacin dentro de la clula. Los estmulos moduladores pueden venir de otros receptores de manera directa o indirecta. Y los receptores casi siempre estn sometidos a retroalimentacin por sus propias seales de salida.La estimulacin continua de las clulas con agonistas por lo general da origen a un estado de desensibilizacin tambin conocido como: adaptacin, falta de respuesta o regulacin descendente; esto disminuye el efecto del frmaco por exposicin continua o subsiguiente a la misma concentracin del frmaco. Este fenmeno se conoce como taquifilaxia que ocurre con rapidez y es importante en la teraputica. Puede dar origen a inaccesibilidad temporal del receptor al agonista o a la sntesis de menos receptores.Por el contrario la sensibilidad excesiva a los agonistas aparece despus de la reduccin crnica de la estimulacin de receptores como en un bloqueo prolongado de receptores o denervacin crnica de fibras preganglionares. La supersensibilidad puede ser consecuencia de la respuesta de tejidos a estados patolgicos como en la isquemia cardiaca.

Enfermedades causadas por mal funcionamiento del receptor: La alteracin de receptores y sus efectos de sealizacin pueden ser causa de enfermedad. La prdida de un receptor en un sistema muy especializado puede causar trastorno relativamente limitado o si el cambio es espectacular un trastorno fenotpico La deficiencia en vas de sealizacin tienen efectos amplios como los observados en la miastenia grave y en Diabetes mellitus resistente a la insulina, que son consecuencia del agotamiento autoinmunitario. La expresin de receptores ectpicos, aberrantes o activos en forma constitutiva de efectores y de protenas de acoplamiento pueden ocasionar supersensibilidad o subsensibilidad u otros efectos perjudiciales.