CAPÍTULO 2

Farmacocinética: dinámica de la absorción, distribución, metabloismo y eliminación de fármacos

Factores fisicoquímicos en la transferencia de los fármacos a través de las membranas:

La absorción, distribución, metabolismo y excreción de un fármaco suponen su paso a través de las membranas celulares.

Las características de un fármaco que permiten pronosticar su desplazamiento y disponibilidad en los sitios de acción son:

Tamaño Forma moleculares Grado de ionización

Solubilidad relativa en lípidos de sus variantes ionizada y no ionizada

Enlace con las proteínas séricas e hísticas.

En la mayor parte de los fármacos debe atravesar las membranas plasmáticas de varias células para alcanzar su sitio de acción.Si bien las barreras para el desplazamiento de los fármacos pueden ser una sola capa de células (epitelio intestinal) o varias capas de células y proteínas extracelulares adjuntas (piel).La membrana plasmática representa la barrera más común para la distribución del fármaco.

Membranas Celulares: Las proteínas de la membrana que están dentro de la bicapa sirven como receptores, conductos

de iones o transportadores que transducen vías de señalización eléctricas y químicas y constituyen blancos selectivos para la acción de medicamentos.

Las membranas celulares son relativamente permeables al agua, sea por difusión o por la corriente que origina las diferencias hidrostáticas u osmóticas a través de la membrana y de la magnitud del flujo de agua que puede arrastrar consigo moléculas de fármacos, sin embargo las moléculas de fármacos unidos a proteínas son demasiado grandes y polares para este tipo de transporte, por consiguiente el desplazamiento a través de la membrana por lo general se limita a los fármacos que se encuentran libres, así los complejos fármaco-proteína constituyen un reservorio de fármaco inactivo que puede influir en los efectos terapéuticos y en los efectos farmacológicos indeseables.

Transporte pasivo a través de la membrana: Los fármacos atraviesan las membranas ya sea por transporte activo o pasivo. En el transporte pasivo, la molécula de fármaco penetra por difusión siguiendo un gradiente de

concentración gracias a su solubilidad en la bicapa lipídica, este tipo de transferencia es directamente proporcional a la magnitud del gradiente de concentración a través de la membrana, al coeficiente de reparto entre lípidos y agua del fármaco y la superficie d la membrana que tiene contacto con el fármaco, una vez que se alcanza un estado de equilibrio, la concentración del fármaco libre es la misma en ambos lados de la membrana, siempre y cuando el fármaco no sea un electrolito.

Electrolitos débiles e influencia del pH: Casi todos los fármacos son ácidos o bases débiles que están en solución, en su forma

ionizada o no ionizada.

Las moléculas no ionizadas por lo general son liposolubles y se difunden a través de las membranas celulares.

Las moléculas ionizadas no pueden penetrar por la membrana lipidia por su escasa liposolubilidad y el paso depende de la permeabilidad de la membrana, lo que está relacionado con la resistencia eléctrica de la misma.

Por consiguiente, la distribución transmembrana de un electrolito débil suele depender de su pKa (es el pH en el cual la mitad del fármaco (electrolitos débiles) se halla en su forma ionizada) y del gradiente de pH entre uno y otro lados de la membrana.

La razón aritmética entre las formas no ionizada e ionizada en cada valor de pH se calcula por medio de la ecuación de Henderson-Hasselbalch:(Ver ejemplo pág. 19)

log[ forma ionizada ]

[ Formano ionizada ]=pKa−pH

los grupos ionizables comunes en las moléculas de los fármacos son ácidos carboxílicos (pKa de casi 4.5) y grupos amino primarios (pKa cercano a 9.5).

Transporte de membrana: La difusión pasiva a través de la bicapa es el mecanismo predominante de la eliminación de

casi todos los fármacos, aunque también pueden intervenir de modo importante mecanismo mediados por transportadores.

El transporte activo se caracteriza por la necesidad de energía, desplazamiento contra un gradiente electroquímico, capacidad de saturación, selectividad e inhibición competitiva por compuestos transportados en forma conjunta.

La difusión facilitada describe un método de transporte a través de un portador en el que no existe aporte de energía y por lo tanto el desplazamiento de la sustancia implicada se realiza siguiendo el gradiente electroquímico como sucede en la penetración de la glucosa a través de una membrana celular de un musculo mediado por la proteína transportadora de glucosa sensible a la insulina (GLUT4).

Existen importantes transportadores desde el punto de vista farmacológico que median ya sea la entrada o la salida de los fármacos y a menudo facilitan el transporte vectorial a través de las células polarizadas.

Un transportador de salida muy importante que existe en diversas ubicaciones es la glucoproteína P.

La glucoproteína P, codificada por el gen de resistencia a múltiples fármacos 1. La glucoproteína P del enterocito limita la absorción bucal de los fármacos transportados puesto que exporta compuesto de nuevo hacia el aparato digestivo una vez que son absorbidos por difusión pasiva.

Absorción, biodisponibiladad y vías de administración de los fármacos:

La absorción consiste en el desplazamiento de un fármaco desde el sito de su administración hasta el compartimiento central y la medida en que esto ocurre.

Biodisponibiladad es el grado fraccionario en que una dosis de fármaco llega a su sitio de acción o un líquido biológico desde el cual tiene acceso a dicho sitio. - Si es grande la capacidad metabólica o excretora del hígado en relación con el fármaco en

cuestión disminuirá sustancialmente su biodisponibiladad el llamado efecto de primer paso.

- Esta disminución de la disponibilidad esta en función del sitio anatómico donde ocurre la absorción, factores anatómicos, fisiológicos y patológicos influyen en dicho parámetro.

Administración Oral (entérica) Administración parenteral Constituye el medio más común para

administrar medicamentos, dado que es la mas inocua, la más conveniente y barata.

Entre su desventajas están: La incapacidad de absorción de algunos

fármacos por sus características física. Vomito por irritación de la mucosa

gastrointestinal Destrucción por encima digestivas o pH

gástrico muy acido. Irregularidades en la absorción o

aceleración de la evacuación en presencia de alimentos u otros medicamentos.

La necesidad de contar con la colaboración del paciente.

En el tubo digestivo los medicamentos pueden metabolizarse por enzimas de la flora intestinal, la mucosa o el hígado antes de que lleguen a la circulación general.

La inyección parenteral de ciertos fármacos ofrece una serie de ventajas sobre la administración oral.

En algunos casos es indispensable administrar el fármaco para su ministrar su forma activa, como sucede en el caso de los anticuerpos monoclonales

La disponibilidad por lo general es más rápida, extensa y predecible, de esta manera es posible administrar la dosis eficaz con mayor precisión.

Sus desventajas: Es importante realizar una sepsia adecuada,

en especial cuando el tratamiento es prolongado.

Algunas son dolorosas En ocasiones es difícil que el paciente se

inyecte a si mismo cuando es necesario recurrir a esta medida.

Las formas principales de la aplicación parenteral son: intravenosa, subcutánea e intramuscular.

Ingestión de fármacos: Respecto de casi todos los fármacos, la absorción en el tubo digestivo se hace a través de mecanismo pasivos, razón por la cual hay mayor absorción cuando el producto en cuestión está en la modalidad no ionizada y más lipófila.El epitelio del estomago esta revestida por una capa de mucosa gruesa y su área superficial es pequeña, el duodeno y el yeyuno poseen una enorme superficie de casi 200 m2. Teniendo en cuenta los datos anteriores se dice que la rapidez e índice de absorción de un fármaco en el intestino es mayor que en el estomago incluso si el medicamento esta ionizado en el intestino o no lo está en el estomago.

Preparados de liberación controlada, son horas o más los fármacos que pueden absorberse de modo lento y uniforme durante 8 horas o más.Son ideales para los medicamentos con una semivida corta (t1/2 <4h) o en pacientes selectos como aquellos que reciben antiepilépticos.También existen preparados llamados de liberación controlada para medicamentos con una semivida más prolongada (>12h).

Vías de administración de medicamentos

Sublingual - El drenaje venoso de la boca se dirige hacia la vena cava superior, lo que evita el paso a través de la circulación portal e impide que el fármaco se someta a un metabolismo hepático de primer paso.

- Por ejemplo la nitroglicerina es eficaz en su presentación sublingual ya que no es iónica y es altamente liposoluble

Absorción transdérmica

- Fármacos que penetran a través de la piel.- La absorción de los que penetran depende de la superficie sobre la que se

aplican y de su liposolubilidad ya que la epidermis se comporta como barrera lipídica, sin embargo la dermis es permeable a numerosos solutos y por tanto los fármacos se absorben con mayor facilidad hacia la circulación general a través de la piel desnuda, quemada o lacerada.

- La inflamación y otras circunstancias aumentan la irrigación cutánea y su absorción.

Rectal - Cerca del 50% del fármaco se absorbe y evita el paso a través del hígado.- La posibilidad de metabolismo de primer paso es menor que con una dosis

ingerida.Intravenosa - Evita los factores relevantes que intervienen en la absorción porque la sangre

venosa la biodisponibiladad es completa y rápida.- La llegada del producto a los tejidos hace se hace de manera controlada y con

exactitud y celeridad que no son posibles por otras vías.- Solo por esta vía puede administrarse soluciones irritantes.- En esta vía se recomienda administrar el fármaco en “bolo” (pequeño volumen

administrado con rapidez). - Una vez que se inyecta el medicamento no hay marcha atrás.

Subcutánea - Se inyecta solo cuando no irrita los tejidos.- La velocidad de absorción del fármaco suele ser lo suficientemente constante y

lenta como para provocar un efecto lento y sostenido.- El periodo de absorción se puede modificar intencionalmente como sucede con

la insulina- La absorción de los fármacos que se depositan debajo de la piel dentro de una

microesfera es lenta y se prolonga varias semanas o meses.- Ideal para soluciones acuosas.

Intramuscular - Los fármacos en solución acuosa se absorben con rapidez después de su inyección intramuscular, pero la velocidad depende de la circulación en el sitio de la inyección. - La velocidad con el que un fármaco se absorbe después de su inyección en una

preparación acuosa aplicada en el deltoides y vasto externo es más rápida que cuando se aplica en el glúteo mayor.- Para que la absorción de un medicamento intramuscular sea lenta y constante se

debe aplicar una solución en aceite o suspendida en algún otro vehículo de depósito, los antibióticos se administran de esta forma.

Intraarterial - En ocasiones se inyecta directamente un medicamento en una arteria para

limitar su efecto a un tejido u órgano particular, por ejemplo en tratamientos hepáticos y de cabeza y cuello.- A veces se administran por esta vía agentes de diagnósticos como la albumina

sérica humana marcada con tecnecio.

- Deme estar del dominio de expertos.- Cuando se ad ministran fármacos se aplican por esta vía se pierde el

metabolismo de primer paso y los efectos depuradores de los pulmones.Intrarraquídea - La barrera hematoencefalica y la que separa la sangre y liquido cefalorraquídeo

impiden o retrasan la penetración de fármacos al sistema nerviosos central.- Se inyectan los fármacos de manera directa en el espacio subaracnoideo

raquídeo.Absorción en los pulmones

- Hay fármacos gaseosos y volátiles que pueden inhalarse y absorberse en el epitelio pulmonar y las mucosas de las visa respiratorias.- Por este medio el producto llega pronto a la circulación dado que el área de

superficie pulmonar es grande.- Es posible pulverizar las soluciones de medicamentos y así inhalar las finísimas

gotitas (aerosol).- Las ventajas son la absorción casi instantánea del fármaco en sangre, la

eliminación de las pérdidas de primer paso por el hígado y en el caso de neumopatías la aplicación local del producto en el sitio de acción buscado.- Constituye un mecanismo importante de penetración de algunas drogas ilícitas y

tóxicas ambientales de composición y estado físico diverso.AplicaciónLocal (tópica)

Mucosas - Los fármacos también se aplican en mucosas de conjuntiva, nasofaringe, bucofarínge, vagina, colon, uretra y vejiga, a fin de logran efectos locales.

- La absorción se produce con una gran rapidez.Ojos - Es indeciable la absorción sistemática que resulta del drenaje por

el conducto nasolagrimal.- Los fármacos que se absorben a través del drenaje ocular no son

metabolizados en el hígado de manera que la administración oftálmica de gotas de antiadrenérgicos beta o corticoesteroides puede originar efectos indeseables.

La bioequivalencia, se consideran como equivalentes farmacéuticos si contiene los mismo ingredientes activos y tienen potencia o concentración, presentación y vías de administración idénticas.

Se consideran bioequivalentes si la rapidez y la magnitud de la biodisponibiladad del ingrediente activo en ambos no difiere en mayor grado en las situaciones idóneas de “prueba”

DISTRIBUCION DE FARMACOS:

Después de su absorción en el torrente circulatorio, un fármaco se distribuye en los líquidos intersticial e intracelular. Los elementos que rigen la rapidez de “Llegada” y la cantidad de fármaco que se distribuye en los tejidos son: el gasto cardiaco, corriente sanguínea regional, permeabilidad capilar y volumen hístico.

La “segunda distribución”, donde el fármaco llega a los órganos de menor riego sanguíneo, esta necesita de muchos minutos a horas para que la concentración de fármaco en los tejidos entre en una fase de equilibrio. La segunda fase también incluye una fracción mucho mayor de la masa corporal.

La liposolubilidad es el factor determinante de la captación como también lo es cualquier gradiente de pH. El factor determinante más importante en el coeficiente de reparto sangre/tejido es la unión relativa de fármaco a las proteínas plasmáticas y macromoléculas hísticas.

Proteínas Plasmáticas: la albúmina es un transportador fundamental para los fármacos ácidos. La glucoproteína ácida α1 se une a ciertos fármacos básicos. Esta unión es casi siempre reversible (uniones covalentes, uniones a proteínas transportadoras de hormonas).

La fracción plasmática que se une depende de la concentración del fármaco, su afinidad por los sitios de unión y el número de los sitios de unión. La unión a proteínas plasmáticas es un fenómeno saturable, y no lineal. Para la mayor parte de los fármacos son limitados los márgenes terapéuticos de las concentraciones plasmáticas así la magnitud de la unión del fármaco y la fracción libre o ligada son relativamente constantes.

Cuando ocurren cambios en la unión en las proteínas plasmáticas, el fármaco libre se equilibra con la rapidez en todo el cuerpo y ocurrirán cambios significativos en la concentración de fármaco no unido a proteínas plasmáticas. Las concentraciones plasmáticas de fármacos no unidos a proteínas mostraran cambios significativos solo cuando ocurran alteraciones en la entrada o en la eliminación del fármaco libre a cauda del metabolismo o trasporte activo.

La unión de un fármaco con la proteína plasmática reduce su concentración en los tejidos y en el sitio de acción, puesto que solo el fármaco libre se encuentra en equilibrio a través de las membranas, por consiguiente, una vez que logra una distribución equilibrada, la concentración del fármaco libre y activo en el agua intracelular es igual a la del plasma.

La unión entre fármacos y proteínas plasmáticas también limita la filtración glomerular del medicamento. La unión con las proteínas plasmáticas no limita la secreción tubular renal ni la biotransformación, ya que estos procesos reducen la concentración de fármaco libre e inmediatamente después el medicamento se separa del complejo fármaco-proteína, con lo que queda restablecido el equilibrio entre el fármaco libre y el unido a proteínas.

Fijación hística: a unión a los tejidos por lo regular sucede con componentes celulares como proteínas, fosfolípidos o proteínas nucleares y casi siempre es reversible. Un fármaco dentro del organismo puede fijarse, quedar ligado y formar un reservorio que prolongue la acción del medicamento en el tejido. Este tipo de acumulación también origina efectos adversos locales.

Grasas como depósitos: muchos de los fármacos liposolubles se almacenan por solución en la grasa neutra. La grasa es un reservorio bastante estable gracias a su escasa irrigación.

Hueso:las tetraciclinas y los metales pesados se acumulan en el hueso por adsorción en los cristales óseos de superficies e incorporación final al tejido óseo. El hueso puede convertirse en un depósito de liberación lenta de agentes tóxicos, como el plomo o radio, a la sangre.

Redistribución: la redistribución es el factor que más contribuye a la terminación del efecto medicamentoso.

Sistema nervioso central (SNC) y líquido cefalorraquídeo (LCR): la células del endotelio capilar encefálicos muestran uniones estrechas continuas y como consecuencia, la penetración de fármacos al tejido encefálico depende del transporte transcelular y no del paracelular. En el plexo coroideo existe una barrera de sangre y de LCR semejante, excepto en que son la células epiteliales las que están juntas por medio de uniones estrechas y no las células del endotelio.

La liposolubilidad de las formas no ionizadas y libre del fármaco constituye un factor determinante de su captación por el encéfalo (cuanto más liposoluble sea, con mayor facilidad cruza la barrera hematoencefalica. Otro factor, son los trasportadores de membrana, que acarrean material que sale y se encuentra en las células endoteliales capilares encefálicas, expulsan de la célula a un gran número de

fármacos distintos desde el punto de vista químico. Dos de estos son la Glucoprpteína P y el polipéptido transportador de aniones orgánicos.

Transferencia placentaria de fármacos: algunos de los factores generales que afectan la transferencia de los fármacos a través de la placenta son su liposolubilidad, su grado de fijación a proteínas plasmáticas, y el grado de ionización de los ácidos y bases débiles. El plasma fetal es ligeramente más ácido que el plasma materno (pH de 7.0 a 7.2 en comparación con 7.4) de manera que los fármacos alcalinos sufren atrapamiento iónico crónico. La placenta no es del todo una barrera absoluta para los fármacos, debido que existen varios transportadores que median la entrada de fármacos.

EXCRECION DE FARMACOS:

Los órganos excretores eliminan compuestos polares con mayor facilidad que sustancias de gran liposolubilidad. Por tal razón, los medicamentos liposolubles no se eliminan de mara fácil, hasta que se metabolizan a compuestos más polares.

Los riñones son los órganos más importantes para excretar fármacos y sus metabolitos. Las sustancias eliminadas por las heces son predominantemente medicamentos ingeridos no absorbidos o metabolitos excretados en la bilis, que no se reabsorben. La excreción de fármacos en la leche materna es importante, no por la cantidad, sino porque son causas de efectos farmacológicos indeseables en el lactante.

Excreción por riñones: la excreción de medicamentos y metabolitos por la orina incluye tres procesos concretos: filtración glomerular, secreción tubular activa, resorción tubular pasiva. En el túbulo renal proximal, la secreción puede aportar fármaco al líquido tubular. Los transportadores de solutos participan en la secreción de bases orgánicas. Los transportadores de membrana situados en porción distal del túbulo renal, se encargan de la resorción activa de fármacos, desde el interior del túbulo para devolverlo a la circulación general. Gran parte de la resorción en cuestión se realiza por difusión iónica.

En los túbulos proximales u distales, las formas no ionizadas de ácidos y bases débiles experimentan resorción pasiva neta. Si se hace más alcalina la orina tubular, se excretan los ácidos débiles con rapidez y mayor magnitud, porque están más ionizados y disminuye la resorción pasiva. Cuando la orina tubular se acidifica, la fracción del fármaco ionizado disminuye y se reduce su excreción.

Expresión biliar y fecal: los fármacos y metabolitos presentes en la bilis se expulsan hacia el aparato digestivo durante la digestión. Los enterositos también expulsan transportadores secretados en su membrana apical, de manera que hay una secreción directa de fármacos y de metabolitos desde la circulación general hasta la luz intestinal. Los fármacos y metabolitos se pueden reabsorber en el intestino o la microflora intestinal puede hidrolizarlos enzimáticamente también. El reciclaje enterohepático provoca que la semivida de los fármacos sea mayor de 20 horas.

Excreción por otras vías: la excreción de fármacos a través del sudor, la saliva y lágrimas es insignificante. Esta eliminación depende de la difusión de los medicamentos no ionizados liposolubles a través de las células epiteliales de las glándulas y del pH. La concentración de algunos fármacos en la saliva corresponde a la observada en el plasma. La leche materna, al ser un medio acido que el plasma, por lo cual los compuestos alcalinos pueden hallarse más concentrados ella.

METABOLISMO DE FARMACO:

La excreción del fármaco intacto es la principal vía de eliminación para 25 a 30% de los fármacos administrados. Casi todos los agentes terapéuticos, son productos lipofilicos que son filtrados por el glomérulo y se reabsorben en gran medida y se devuelven a la circulación general durante su paso por los túbulos renales.

Las reacciones de biotransformación generan metabolitos inactivos más polares, que se excretan con facilidad al exterior. En algunos casos se producen metabolitos con potente actividad biológica o con propiedades toxicas.

El metabolismo de los fármacos o reacciones de biotransformación se clasifican como reacciones de funcionalización de la Fase I (presentan o exponen al grupo funcional del compuesto original, como sucede en la hidrolisis) o reacciones de biosintéticas de la Fase II (conjugación). Los profármacos son los compuestos inactivos desde el punto de vista farmacológico creados para aumentar las especies activas que alcanzan su sitio de acción.

Si los fármaco no son excretados con rapidez por la orina, los productos de las reacciones de biotransformación de la fase I reaccionan con compuestos endógenos para formar un conjugado altamente hidrosoluble. Las reacciones de conjugación de la Fase II culminan en la formación de un enlace covalente entre el grupo funcional en el compuesto original o metabolito de Fase I, con los derivados de manera endógena. Estos conjugados fuertemente polares suelen ser inactivos y se excretan con rapidez por orina y heces.

Los sistemas enzimáticos que participan en la biotransformación de los fármacos se ubican sobre todo el hígado. El aparato digestivo, los riñones y los pulmones también tienen potencial metabólico notable. La mayor parte de la actividad metabólico de los fármacos en el interior de la célula se realizan en el retículo endoplasmatico liso y el citosol, mitocondrias, cubierta nuclear y membrana plasmática. El sistema enzimático que participa en las reacciones de la Fase I se ubican en el retículo endoplasmatico y los de la Fase II son citosólicos. Los encargados de estas reacciones de biotransformación son las isoformas del citocromo P450 y varias transferasas.

FARMACOCINÉTICA CLINICA:

La farmacocinética clínica es una relación entre los efectos farmacológicos de un medicamento y su concentración asequible. La importancia de la farmacocinética en la atención de los pacientes radica en la posibilidad de mejor eficacia terapéutica y evitar los efectos indeseables. Los cuatro parámetros principales que rigen la distribución de los fármacos son:

Biodisponibilidad (fracción del fármaco que se absorbe como la circulación general) Volumen de distribución (medida del espacio disponible para contener al fármaco) Eliminación (medida del organismo para eliminar el fármaco de la circulación general) Semivida de eliminación (velocidad con la que se expulsa el fármaco de la circulación)

Eliminación: una concentración estable del fármaco en el organismo se alcanza cuando la velocidad de eliminación es igual a la velocidad de administración. La mayor parte de los fármacos se eliminan siguiendo una cinética, donde una fracción constante del fármaco en el organismo se elimina por unidad de tiempo. Cuando el mecanismo de eliminación se satura la cinética se acerca al orden de 0, donde una cantidad constante del fármaco se elimina por unidad de tiempo. La eliminación de una metabolismo por la orina esta en estrecha relación con la concentración del mismo en plasma.

La eliminación no indica la cantidad de fármaco eliminado, sino el volumen de líquido biológico del cual se tendrá que eliminar por completo el fármaco.

- Eliminación por el Hígado: la eliminación intrínseca, refleja la capacidad metabólica máxima o de transporte del órgano que realiza la eliminación. Cuando la capacidad de órgano eliminador para metabolizar el fármaco es considerable comparada con la velocidad con que el fármaco es presentado al mismo, la eliminación es similar a la irrigación. Por el contrario, cuando la capacidad metabólica es pequeña comparada con la velocidad de presentación del fármaco, la eliminación es proporcional a la fracción del fármaco libre en la sangre y a la eliminación intrínseca del mismo.

- Eliminación renal: La eliminación renal de una fármaco provoca su aparición en la orina. La velocidad de filtración de un medicamento depende del volumen del líquido filtrado por el glomérulo y la concentración libre del fármaco en el plasma, ya que no se filtra el fármaco que este unido a proteínas.

DISTRIBUCION

Volumen de Distribución:este relaciona la cantidad de medicamento con la concentración que tiene en la sangre o plasma, o el líquido que se requiera. El segundo parámetro útil para entender los mecanismos de distribución de un fármaco es el volumen.

SEMIVIDA(T1/2): es el tiempo que necesita la concentración plasmática o la cantidad del medicamento para disminuir a la mitad. Las concentraciones de plasma tienden a disminuir de manera exponencial, por lo cual es posible calcular más de dos términos de semivida.T1/2= 0.693 _ Vss/CL . Estafórmula ofrece la relación entre la semivida la eliminación y el volumen de distribución, respetivamente.

La eliminación es la capacidad del organismo para eliminar un fármaco. Así que al disminuir la capacidad de eliminación del fármaco así, al disminuir la capacidadcabría esperar que aumentara la semivida del medicamentoen el organismo. Pero esto solo se da cuando la enfermedad no modifica el volumende distribución. La semivida indica el tiempo necesario para alcanzar el estado estable después de iniciar o cambiar un esquema posológico y el tiempo en el que un fármaco se elimina, también ayuda a calcular el intervalo adecuado para administrar cada dosis

Estado estable:Se obtiene cuando el fármaco se administra a unavelocidad constante. Durante cada intervalo, la concentración del fármaco se incrementa con la absorción y desciende con la eliminación. Durante el estado estable, el ciclo se repite de manera idéntica en cada intervalo.

GRADO Y TASA DE BIODISPONIBILIDAD

BIODISPONIBILIDAD:Es importante diferenciar entre la tasa(velocidad) y el grado de absorción de un medicamento, y lacantidad de fármaco que llega a la circulación general.La cantidad de medicamento que llega a la circulación generaldepende no sólo de la dosis administrada, sino tambiénde la fracción de la dosis (F) que es absorbida y que escapa dela eliminación de primer paso.

VELOCIDAD DE ABSORCIÓN:No influye en la concentración promedioen estado estable en que se halla en el plasma, pero aun así influye en la farmacoterapia. Si el producto se absorbe congran rapidez (vía intravenosarápida) y tiene un volumen central pequeño, la concentracióndel medicamento será grande en un principio, y después disminuirá a medida que el medicamento se distribuyahasta alcanzar su volumen mayor

Cuando el mismo fármaco se absorbe con mayor lentitudse distribuirá durante el lapso de su administración,y las concentraciones máximas serán menores ysurgirán después.

FARMACOCINÉTICA NO LINEAL: En farmacocinética, la falta de linealidad por lo regular depende de la saturaciónde la unión a proteínas, el metabolismo por el hígado, o el transporteactivo del medicamento a los riñones.

Metabolismo saturable. Todos los mecanismos activos son saturables, las consecuenciasprincipales de la saturación del metabolismo o el transporteson opuestas a las que se observan al saturarse la unión a proteínas. El metabolismo saturable hace que el metabolismo de primer pasooral sea menor de lo previst y haya un incremento fraccionariomayor en que el incremento fraccionario correspondienteen la velocidad de administración del fármaco.

Diseño y optimización de los esquemas posológicosDespués de administrar un fármaco, sus efectos casi siempre exhiben unpatrón temporal característico. El efecto comienza posterior aun periodo de retraso después del cual la magnitud del efecto aumentahasta alcanzar el punto máximo y posteriormente desciende; si nose administra otra dosis, el efecto termina por desaparecer conforme elfármaco se elimina. Este fenómeno refleja los cambios en la concentracióndel fármaco que dependen de la farmacocinética de su absorción,distribución y eliminación. La intensidad de los efectos de un fármaco depende de su concentración por arriba de la concentración efectiva mínima, mientras que la duración del efecto refleja el tiempo que la concentración permanece por arriba de esta cifra. Estasconsideraciones se aplican para los efectos tanto deseados como indeseables Lo mismo se observa después de administrar dosis múltiples en un tratamiento prolongado y define la cantidad de fármaco y la frecuencia con que se debe administrar para lograr un efecto terapéutico óptimo. El límite inferior del rango terapéutico es similar ala concentración del fármaco que produce la mitad del efecto terapéuticomayor posible y el límite superior del rango terapéutico.

Dosis de sostén. En seres humanos, los medicamentos casi siempre seadministran en una serie de dosis repetidas o por medio de goteo intravenosocontinuo para conservar una concentración equilibrada y establevinculada con la ventana terapéutica y así calcular la dosis adecuada de sostén. Para conservar la concentracióndeseada o de estado estable, se ajusta el ritmo de administraciónde modo que la velocidad de ingreso sea igual a la de egreso o pérdida.

Intervalo entre dosis en caso de administración intermitente. No son beneficiosas las grandes fluctuaciones en las concentracionesde un medicamento en el lapso que media entre la administración deuna y otra dosis. Si la absorción y la distribución fuesen instantáneas, lafluctuación de dichas concentraciones entre una y otra administracionesdependería totalmente de la vida media de eliminación del producto.Cuando una sustancia es relativamente atóxica, de manera que el sujetopueda tolerar con facilidad concentraciones que excedan muchas veces de las necesarias con fines terapéuticos, cabrá recurrir a una posología dedosis máxima, y el intervalo entre una y otra administraciones podrá sermucho más largo que la semivida de eliminación

Dosis de saturación. La dosis de saturación inicial, o dosis de carga, esuna dosis o una serie de ellas que pueden administrarse al comienzo del tratamiento con el fin de alcanzar pronto la concentración

deseada. Una dosis de saturación puede ser deseable cuando el tiempo necesariopara alcanzar el estado estable mediante la administración deun fármaco a un ritmo constante prolongado, teniendo en cuenta la gravedad del cuadro que se busca tratar. El uso de dosis de saturación también tiene desventajas importantes.

En primer lugar, se corre el riesgo de exponer de improviso a una concentracióntóxica a un sujeto particularmente susceptible, si elfármaco que se pretende administrar tiene una semivida larga, se necesitaráun lapso también prolongado para que la concentración disminuyacuando la cifra alcanzada sea excesiva. Las dosis de saturación tiendena ser grandes, y a menudo el producto se administra por vía parenteral ycon rapidez; esto puede ser particularmente peligroso si surgen efectostóxicos por efecto del medicamento en sitios que se hallan en equilibriorápido con el plasma.

II. FARMACODINAMIA

MECANISMOS DE LA ACCIÓNFARMACOLÓGICA Y RELACIÓNENTRE LA CONCENTRACIÓNDEL FÁRMACO Y SUS EFECTOSLa farmacodinamia trata sobre el estudio de los efectos bioquímicosy fisiológicos de los fármacos y sus mecanismos de acción.

Mecanismos de acción de los fármacosLos efectos de los fármacos son consecuencia de suinteracción con componentes macromoleculares del organismo, estas modifican la función del componente e inician los cambios bioquímicos y fisiológicosque caracterizan la respuesta al fármaco. El términoreceptor denota el componente del organismo con el cual sesupone que interactúa la sustancia química.

Receptores farmacológicos Las proteínas son el grupo más importante de receptores de fármacos.Un grupo en especial importante de receptores de fármacosson las proteínas que normalmente actúan comoreceptores de ligandos reguladores endógenos (hormonas,neurotransmisores u otras). Los receptores mencionados están especializados para identificar o reconocery reaccionar a moléculas especiales de señalización congran selectividad. Los fármacos que se ligan a receptoresfisiológicos y remedan los efectos reguladores de los compuestosendógenos que envían señales reciben el nombre de agonistas. Otros medicamentos se ligan a los receptoressin efecto regulador, pero su unión bloquea la unión delagonista endógeno.Los compuestos en cuestión, que aúnpueden ejercer efectos favorables al inhibir la acción deun agonista, al establecer competencia por los sitiosde unión del agonista, reciben el nombre de antagonistas.Los agentes que son parcialmente eficaces como agonistasreciben el nombre de agonistas parciales, y los que estabilizanal receptor en su conformación inactiva se denominanagonistas inversos.

La unión de los fármacos con los receptores utiliza todoslos tipos conocidos de interacción: iónica, enlace de hidrógeno,hidrófoba, de van der Waals y covalente. Las interacciones entre fármacos y sus receptorescomprenden enlaces de varios tipos. Cuando el enlace es covalente,la acción del fármaco suele ser prolongada. Las interaccionesno covalentes de gran afinidad también suelen serirreversibles.

Relación entre estructura-actividad y creación defármacos.La solidez de la interacción reversible entre unfármaco y su receptor, con base en su constante de disociación,se define como afinidad. Tanto la afinidad del fármacopor su receptor como su actividad dependende su estructura química. Cualquier modificación en la molécula del fármaco puede originar cambios importantes en sus propiedadesfarmacológicas al alterarse su afinidad por uno o más receptores.

Sitios de acción de los fármacos en las células. Yaque los fármacos actúan al alterar las actividades de sus receptores,el sitio y el grado de acción de un medicamentodependen de la localización y capacidad funcional de dichosreceptores. Siun producto medicinal actúa en un receptor cuyas funcionesson comunes a la generalidad de las células, sus efectos seránamplios y generales. Si tiene una función de máxima importancia,será muy difícil o peligroso utilizar elmedicamento. Cuando unfármaco interactúa con receptores que son únicos para unascuantas células diferenciadas, sus efectos son más específicos. Los efectos colaterales se reducirían al mínimo y no habría efectos tóxicos.

RECEPTORES DE MOLÉCULAS REGULADORASFISIOLÓGICASReceptor es cualquier macromolécula con la cual se liga unfármaco para iniciar sus efectos. Entre los receptores más importantesde medicamentos están las proteínas celulares, cuyafunción normal es servir de receptores de ligandos endógenosreguladores, en particular hormonas, factores de crecimientoy neurotransmisores. La función de estos consiste en la unión al ligando apropiado, y la consecuentepropagación de su señal reguladora en la célula blanco.La identificación de las dos funciones de los receptores,unirse a ligandos y propagar un mensaje (la señalización),sugiere correctamente la existencia de dominiosfuncionales dentro del receptor: un dominio de unión conligando y otro dominio efector.

Los efectos reguladores de un receptor pueden ejercersede manera directa en sus objetivos celulares, es decir, la proteínao las proteínas efectoras, o bien transmitirse por moléculasintermediarias de señalización, que son los transductores.Se conoce como sistema de receptor-efector o vía detransducción de señales al conjunto de receptor, su “blanco”o sitio celular, y cualesquiera moléculas intermediarias. Los segundos mensajeros pueden propagarse enla proximidad de sus sitios de unión llevando informacióna una gran variedad de blancos, que pueden responder simultáneamentecomo emisores de la interacción de un soloreceptor unido a una sola molécula agonista. Su difusión y sus acciones intracelulares están limitadaspor ubicación selectiva dereceptores-transductor-efector-complejos (la compartimentalización) que interrumpen laseñal establecidos a través de interacciones entre proteínasy lípidos y proteínas y proteínas.

Enlace fármaco-receptor y agonismo.Los receptores pueden tener dos configuraciones, activa (Ra) e inactiva (Ri).Cuando estos estados se encuentran en equilibrio y predominael estado inactivo en ausencia de un fármaco Un fármaco que tiene una mayor afinidadpor la configuración activa que por la inactiva encaminará al equilibrio hacia el estado activo y, por lo tanto, activará al receptor. Este fármaco es un agonistaEl fármaco que muestra eficacia intermediase denomina agonista parcial, puesto que no puede impulsaruna respuesta biológica completa a cualquier concentración.Todos los agonistas son parciales; laselectividad por Ra o Ri no puede ser total. Un fármaco con afinidad preferencial porRi, en realidad producirá un efecto opuesto al de un agonista.Receptores fisiológicos: familias estructurales y funcionales.Los receptores de moléculas reguladoras fisiológicas pertenecena relativamente pocas familias funcionales cuyos mecanismos de acción y estructurasmoleculares semejantes. De cada familia de receptores la forma en que la unión con agonistas influye en la actividad regulatoria del receptor.

REGULACIÓN DE RECEPTORESAdemás de iniciar la regulación de las funciones fisiológicasy bioquímicas, los receptores por sí mismos están sujetos amuchos controles homeostáticos y de regulación, regulación de la síntesis y degradación delreceptor por múltiples mecanismos, modificación covalente,vínculo con otras proteínas reguladoras, cambio de lugardentro de la célula o bien los dos últimos factores. De formasemejante son

reguladas las proteínas transductoras y efectoras efectoras.La estimulación ininterrumpida de células por agonistassuele culminar en un estado de desensibilización (llamadotambién estado resistente o de regulación sustractiva), demodo que disminuye el efecto que surge con la exposicióncontinua del fármaco a la misma concentración.Esto es conocido como taquifilaxis,ocurre con rapidez y es de enorme importancia en situacionesterapéuticas; un ejemplo serían las respuestas atenuadasa la utilización repetida de agonistas adrenérgicos β, comolos broncodilatadores para el tratamiento del asma

Enfermedades producidas por la disfunción de losreceptores. Si se toma en cuenta la participación de los receptoresen la modulación de las acciones de los ligandosreguladores que actúan sobre las células.La pérdida de un receptor en un sistema de señales muyespecializado origina un trastorno fenotípico relativamentelimitado pero notorio, como sucede en la deficiencia genéticadel receptor andrógeno en el síndrome de testículo feminizanteLas deficiencias en otros sistemasde señales más utilizados tienen un espectro más amplio deefectos, como se observa en la miastenia grave y en algunasvariedades de diabetes mellitus resistente a la insulina, queson producto de la destrucción autoinmunitaria de los receptores colinérgicos nicotínicos o de los receptores de insulina, respectivamente. Cuando selesiona un componente de una vía de señales que es utilizadapor varios receptores, aparece una endocrinopatía generalizada,como sucede en el seudohipoparatiroidismo 1a transmitidoa través de la madre por mutaciones en Gsα. La deficiencia heterocigota de Gsα, que es la proteína G que activaa la adenililciclasa, origina alteraciones endocrinas múltiples

CLASIFICACIÓN DE LOS RECEPTORESY EFECTOS FARMACOLÓGICOSLos receptores de medicamentos se han identificado y clasificado más bien conforme al efecto y la potencia relativa de agonistas y antagonistas selectivos. Los efectos de la acetilcolinesterasa, imitados por elalcaloide muscarina y antagonizados de manera selectiva poratropina, reciben el nombre de muscarínicos. Otros efectosde la acetilcolinesterasa que son simulados por la nicotina,han recibido el nombre de nicotínicos. Por extensión, se diceque estos dos tipos de efectos colinérgicos son mediados porreceptores muscarínicos o nicotínicos.

Importancia de los subtipos de receptores. Los subtipos dereceptores también exhiben distintos mecanismos para emitir señales.Los receptores muscarínicos M1 y M3 activan a la víaGq-PLC-IP3-Ca2 y los receptores muscarínicos M2 y M4 activan a Gipara reducir la actividad de la adenililciclasa. Los receptores α1, α2 y β difieren en cuanto a la selectividad de losligandos entre los fármacos y en el enlace con las proteínas G (Gq, Giy Gs, respectivamente), si bien α y β se consideran clases de receptores yα1 y α2 se consideran subtipos. Los subtipos de receptores adrenérgicos β1, β2y β3 tienen una distribución distinta en los tejidos, los receptoresb3 se ubican en el tejido adiposo y no se fosforilan con GRK niPKA, pero estos últimos fosforilan a los receptores β1, β2.

Acciones de fármacos no mediadaspor receptoresAlgunos fármacosinteractúan de modo específico con moléculas o iones pequeñosque aparecen de modo normal o anormal en el organismo.Otro actúan según sus efectos de uniónconcomitantes porque no necesitan una estructura químicademasiado específica. Algunos medicamentos que son análogos estructurales deproductos biológicos normales, pueden incorporarse en componentescelulares, y con ello modificar su función; dicha propiedad se ha denominado mecanismo de incorporación espuria y ha sido particularmente útil en el caso de análogosde pirimidinas y purinas que se han incorporado en ácidos nucleicos; dichos fármacos han sido eficaces en seres humanos sujetos a quimioterapia anticancerosa y antivírica.

EVALUACIÓN DE LAS INTERACCIONESENTRE FÁRMACOS Y RECEPTORESY SUS EFECTOS

Potencia y eficacia relativaLa interacción fármaco-receptor se caracteriza en primerlugar por el enlace del fármaco con el receptor y en segundolugar por la generación de una respuesta en un sistema biológico. La primera función es gobernada por la propiedad químicallamada afinidad y es regida por las fuerzas químicas que provocanla asociación reversible del fármaco con el receptor.Esta relación se deriva del isotérminode absorción de Langmuir y se aplica en las interaccionesentre fármacos y receptores, permite apreciar el vínculoexistente entre la interacción del fármaco (drug, D) con elreceptor (R), la constante anterógrada o velocidad de asociación(k1) y la constante inversa o velocidad de disociación(k2).

Cuantificación del agonismo. Los fármacos poseendos propiedades observables en los sistemas biológicos: potencia y magnitud del efecto. La potencia depende de cuatro factores:dos se relacionan con el sistema biológico que contiene losreceptores, y los otros dos se vinculancon la interacción del medicamento con sus receptoresCuando se mide en el mismo sistema biológico la potencia relativa de dos agonistas de eficacia igual, los eventos de señalización intracelular son igualespara ambas drogas por lo que su comparación brinda unamedida relativa de la afinidad y de la eficacia de los dosagonistas.Es útil describir la respuesta agonistadefiniendo la concentración efectiva máxima mediapara producir determinadoefecto.

Cuantificación del antagonismo.Ciertos patrones característicosdel antagonismo están vinculados con determinadosmecanismos de bloqueo de los receptores. Uno deellos es el antagonismo competitivo simple, por medio del cual el fármaco carece de eficacia intrínseca pero conserva su afinidad y compite con el agonista por el sitio de uniónen el receptor. El antagonismo competitivo es superable por una concentración suficientemente alta de agonista .Antagonista irreversible que compite por el mismo sitio deunión con el agonista, también producirá el perfil de antagonismoEl antagonismo no competitivo puede ser generado porotro tipo de fármaco, al que se conoce como antagonistaalostérico. El fármaco en cuestión ejerce su efecto al ligarsea un sitio en el receptor, distinto del que ocuparía el agonistaprimario, y con ello cambia la afinidad del receptor porel agonista. En el caso de un antagonista alostérico, el antagonista disminuye la afinidad del receptor por el agonista a diferencia de ello, algunos efectos alostéricospotencian los efectos de los agonistas.

Agonistas inversos. Los receptores pueden adoptar configuraciones activasque producen una respuesta celular espontánea. La fracción de receptores no ocupados en la configuración activa suele ser demasiado reducida como para permitir observar su actividad independiente del agonista,pero esta actividad puede observarse cuando un receptor se expresaen forma heteróloga a un nivel superior o cuando la mutación desvíael equilibrio de la configuración hacia la forma activa. En estos casos, eltejido se comporta como si hubiera un agonista, y el antagonista competitivoconvencional carece de efectos.Algunas sustanciaspueden inhibir las señales independientes de los agonistas o constitutivas.Estas sustancias se denominan agonistas inversos. Los agonistasinversos se unen de manera selectiva con la variedad inactiva del receptory desvían el equilibrio de configuración hacia el estado inactivo. Enlos sistemas que no tienen actividad constitutiva, los agonistas inversosse comportan como antagonistas competitivos, lo que en parte explica larazón por la que las propiedades de los agonistas inversos y el númerode estas sustancias antes descritas como antagonistas competitivos no seapreciaron sino hasta en fecha reciente.

CAPÍTULO 3

Farmacodinamia

El estudio de los efectos bioquímicos y fisiológicos de los fármacos y sus mecanismos de acción.

El análisis farmacodinamico permite:Empleo terapéutico racional del fármaco.Creación de sustancias terapéuticas nuevas y superiores.Su investigación ofrece conocimientos fundamentales sobre la regulación bioquímica y fisiológica.

es

Función

FármacoReceptor con función común generalizada en las células. Efecto mas amplio y

generalizado.+ =

Farmacodinámica: mecanismos moleculares de acción de los fármacos

Conceptos de Farmacodinamia:

Interacciones entre fármaco y receptor:

El término receptor se refiere al componente que interactua con un fármaco para activar su efecto, dicha interaccion modifica la función del componente macromolecular con lo que inician los cambios bioquímicos y fisiológicos que caracterizan la reacción del fármaco.

Según su naturaleza podemos decir que la mayoría de receptores son componentes proteicos, aunque son importantes los ácidos nucleicos para los fármacos, en especial el fármaco utilizado en la quimioterapia en contra del cáncer.

Los fármacos angonistas se unen al receptor y lo activan de alguna manera, lo cual induce el efecto en forma directa o indirecta. Mientras tanto los fármacos antagonistas compiten con otras moléculas e impiden la unión con dicho receptor.

La unión de fármacos con receptores se lleva a cabo por cualquier tipo de enlaces covalentes y no covalentes. La fuerza de interacción reversible entre un fármaco y su receptor, con base en su constante de disociación lleva el nombre de afinidad. La afinidad y su actividad intrínseca dependen directamente de su estructura química.

Como los fármacos actúan al alterar las actividades de sus receptores, el sitio y el grado de accion de un medicamento depende de la localización y capacidad funcional de dichos receptores, entonces:

Si este ultimo medicamento presenta una función de máxima importancia (vital) será difícil o peligroso utilizarlo, pero también puede tener importancia clínica.

FármacoReceptor único para unas

cuantas células diferenciadas Efecto mas especifico

+ =

Otro tipo de accion farmacológica (que seria la ideal para los efectos de los fármacos) puede ser este:

Según esta accion mas especifica, los efectos colaterales se reducirían al minimo y no habría efectos toxicos. Pero si fuera de importancia vital este tipo de interaccion seria muy peligroso.

Relación dosis-respuesta:

Para elegir entre los fármacos y establecer la dosis apropiada de un medicamento, el médico debe conocer dos aspectos:

1. La Potencia, se refiere a la concentración o dosis requerida de un fármaco para producir el 50% del efecto máximo de este compueto. La potencia de un fármaco depende en parte de su afinidad con los receptores para unirse con el fármaco y en parte de la eficiencia de la interaccion entre fármaco-receptor y la respuesta.

2. Eficacia Maxima: Este parámetro refleja el limite de la relación dosis-respuesta. Es obvio que la eficacia máxima (a veces denominada sólo eficacia) de un fármaco es crucial para tomar decisiones clínicas cuando se requiere una respuesta importante. Puede determinarse por el modo de interacciones del farmaco con los receptores (como con los agonistas parciales)' o por las características del sistema receptor-efector implicado.

VIABILIDAD FARMACODINÁMICA:

FARMACODINÁMICA INDIVIDUAL Y EN LA POBLACIÓN

Los individuos varían en la magnitud de su respuesta a la misma concentración de un fármaco o solo fármacos similares y un individuo dado podría no responder siempre en la misma forma a la misma concentración del fármaco. La respuesta a los fármacos pueden cambiar por la enfermedad o porque se hubiera administrado el fármaco con anterioridad. Los receptores son dinámicos y su concentración y función pueden presentar regulación ascendente por factores endógenos y exógenos.

Los datos con respecto a la correlación entre las concentraciones de fármacos con la eficacia y toxicidad deben interpretar en el contexto de variabilidad farmacodinamia en la población. La variabilidad en la respuesta farmacodinamia en la población puede analizarse al construir una curva de concentración-efecto. La dosis necesaria de un fármaco para producir un efecto especificado en 50% de la población se denomina dosis eficaz media (ED50) y en estudios preclínicos, la dosis letal media (LD50) se determina en animales de experimentación. La razón entre LD50/ED50 es una indicación del índice terapéutico que establece que tan selectivo es el fármaco para producir el efecto deseado en comparación con sus efectos adversos. Intervalo terapéutico es la gama de concentraciones en equilibrio de un fármaco que proporciona la eficacia terapéutica con mínima toxicidad.

Ningún fármaco produce un solo efecto y el índice terapéutico para un fármaco varían dependiendo de los efectos que se valoren.

Intervalo terapéutico en la población expresa una gama de concentraciones en las cuales la probabilidad de obtener una respuesta eficaz es elevada y la probabilidad de efectos adversos es baja, esto no garantizara su eficacia o seguridad. Por lo tanto, se utiliza el intervalo terapéutico en la población para ajustar la dosis de un fármaco, lo que debe complementarse con la vigilancia apropiada desde el punto de vista clínico y marcadores sustitutos para medir el efecto del fármaco.

Factores que modifican la acción del fármaco

Muchos factores pueden influir en la seguridad y eficacia terapéutica de un fármaco en un paciente individual. El éxito terapéutico y la seguridad son consecuencia de la evidencia integrada en cuanto a eficacia y seguridad con el conocimiento de los factores individuales que determinan la respuesta en un paciente dado. Los determinantes de la variación interindividual en la respuesta a los fármacos y que están relacionados con procesos patológicos como alteraciones de la eliminación hepática o renal, insuficiencia circulatoria, alteraciones de la unión del fármaco a proteínas plasmáticas, alteración de la absorción gastrointestinal e interacciones farmacocinética.

Farmacogenética se refiere a las variaciones genéticas y genómicas que dan origen a la variabilidad en los aspectos farmacodinámicos y farmacocinéticos del tratamiento con medicamento. Tales contribuyen a una significativa variabilidad interindividual en las respuestas a muchos fármacos. Entre los ejemplo esta la Warfarina un anticoagulante. A fin de lograr un tratamiento anticoagulante óptimo con efectos adversos mínimos es necesario establecer un intervalo de dosis estrecho. Existe una variación interindividual considerable en el intervalo optimo de dosificación en el orden de 10 veces o mas; casi el 60% de la variabilidad se debe a variaciones genéticas en la enzima que metaboliza el fármaco (CYP2C9) y el receptor del fármaco un complejo de epóxido reductasa de vitamina K, subunidad (VKORC1). El fenotipo en CYP2C9 incrementa la sensibilidad a la warfarina, mientras que el polimorfismo en la codificación de la región VKORC1 produce un fenotipo resistente a la warfarina. Mas tarde un algoritmo que incorporo datos clínicos y fármacos genéticos ser significativamente mejor que los algoritmos que carecían de datos genéticos para predecir la dosis inicial estable necesaria. Los pacientes que más se beneficiaron con el algoritmo de farmacogenetica representaron 46% y fueron aquellos que requirieron dosis más alta o más bajas para lograr una anticoagulación óptima.

Tratamiento combinado

Pueden surgir alteraciones notables en los efectos de algunos fármacos por la administración simultanea con otras sustancias, lo que incluye fármacos de prescripción y los de venta libre, complementos alimenticios y productos nutriceuticos, tales interacciones pueden causar toxicidad o inhibir los efectos farmacológicos y los beneficios terapéuticos. Las interacciones farmacológicas pueden ser farmacocinéticas ( la cantidad de un fármaco a su sitio de acción se altera por la acción de un segundo fármaco) o farmacodinamia (La respuesta de un objetivo farmacológico se modifica por la acción de un segundo fármaco).

MECANISMOS DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA

Receptores que afectan las concentraciones de ligando endógenos.

Un gran número de fármacos actúan alterando la síntesis (unión efectora asi altera su síntesis), almacenamiento (vesículas), liberación (hendidura sináptica), transporte o metabolismo (eliminación

del neurotransmisor de la hendidura sináptica por hidrólisis o transporte hacia la neurona presinaptica o postsinaptica) de ligando endógenos como neurotransmisores, hormonas y otros mediadores intracelulares. Ejemplo: Metiltirosina alfa inhibe la síntesis de noradrenalina. Los fármacos que afectan la síntesis de mediadores circulantes, como los péptidos vasoactivos y los autocoides derivados de lípidos también se utilizan ampliamente en el tratamiento de la hipertensión, inflamación, isquemia miocárdica y otros estados patológicos.

Receptores que regulan el entorno iónico

Un número relativamente pequeño de fármacos actúan al afectar el entorno ionico de sangre, orina y tubo digestivo. Los receptores para estos fármacos son bombas y transportadores iónicos, muchos de ellos se expresa solo en células especializada del riñón y del tubo digestivo. Los efectos farmacológicos en varios de tales receptores pueden tener efectos en todo el cuerpo por cambios en los electrolíticos y pH sanguíneo. Un ejemplo es la mayoría de diuréticos que actúan al afectar dirctamente las bombas y transportadores ionicos en las células epiteliales de las nefronas lo que incrementa el desplazamiento de Na+ hacia la orina o mediante la alteración de la expresión de bombas iónicas en dichas células.

Vías celulares activadas por receptores fisiológicos

Vías de transducción de señales.

Los receptores fisiológicos tienen al menos dos funciones importantes, la unión a ligandos y la prolongación de mensajes. Tales funciones implican la existencia de al menos dos dominios funcionales en el receptor: un domino al cual se une el ligando y un domino efector (ejemplo fármacos de moléculas pequeñas como gefitinib y erlotinib bloquean la actividad de tirosina cinasa del EGFR activado). Muchos fármacos utilizan como objetico el domino extracelular de unión a ligando de los receptores fisiológicos ejemplo antagonistas adrenérgicos beta.

Las acciones reguladoras de un receptor pueden ejercerse en forma directa en su objeto células, en proteínas efectoras o pueden transmitirse a través de moléculas de señalización celular intermediarias conocidas como transductores. El receptor y cualquier molécula intermediaria se conocen como sistema receptor-efector o vía de transducción de señales. Con frecuencia la proteína efectora celular proximal no es el objetivo fisiológico final sino un segundo mensajero. Todas las células expresan múltiples formas de proteínas diseñadas para localizar las vías de señalización por interacción entre proteínas tales proteínas se denominan proteínas de andamiaje o de fijación.

Integración y amplificación de señales

Los receptores y proteínas efectoras y translocadas asociadas también actúan como integradoras de la información conforme coordinan las señales de múltiples ligandos un con otro y con actividad diferenciada en las célula que ejercen sus efectos. Ejemplo: los sistemas de transducción de señales reguladas por cambios en el cAMP y en el Ca2+ intracelular están integradas en muchos tejidos explicables. En los miocitos cardiacos, un incremento en el cAMP celular causado por la activación de receptores adrenérgicos incrementa la contractibilidad cardiaca al aumentar la tasa y capacidad de Ca2+ suministrando al aparato contráctil; así, cAMP y Ca2+ son señales contráctiles positivas en los miocito cardiacos.

Otra propiedad importante de los receptores fisiológicos es su capacidad para amplificar de manera significativa una señal fisiológica. Los neurotransmisores, hormonas y otros ligandos extracelulares están presentes en los dominios de fijación del ligando de un receptor en concentraciones muy bajas.

Sin embargo el dominio efector o la via de transducción de señales a menudo contienen enzimas y cascadas de enzimas que amplifican en forma catalítica la señal en cuestión.

Familias estructurales y funcionales de receptores fisiológicos

Los receptores de moléculas reguladoras fisiológicas pueden asignarse a familias funcionales cuyos miembros comparten estructuras moleculares y mecanismos bioquímicos similares con características comunes. (Cuadro 3-1 libro)

Receptores acoplados a proteína G (GPCR)

Receptor y proteína G: Los GPCR se integran en la membrana plasmática como un haz de siete hélices . Los seres humanos expresan más de 800 GPCR lo que constituye la tercera familia mas grande de genes en seres humanos y en términos generales casi la mitad de estos GPCR se dedican a la percepción sensorial, el resto regulan un numero impresionante de funciones fisiológicas lo que incluyen actividad nerviosa, tensión del musculo liso, metabolismo, contracción cardiaca en cuanto a su frecuencia y fuerza y la secreción de la mayor parte de las glándulas corporales. Incluidos entre los ligandos de GPCR se encuentra neurotransmisores como ACh, aminas biogenas como noradrenalina, todos los eicosanoides y otras moléculas lipidicas de señalización, hormonas peptidicas, opioides, aminoácidos comp GABA y muchos otros péptidos y ligandos a proteínas.Los GPCR son reguladores importantes de la actividad nerviosa en el SNC y son los receptores para neurotransmisores del sistema nervioso autónomo periférico.

Subtipos de receptores.

La clonación molecular aceleración en gran medida el descubrimiento y definición de subtipos adicionales de receptores; su expresión como proteínas recombinantes ha facilitado el descubrimiento de fármacos selectivos para los subtipos. La diferencia entre clase y subtipo de receptores a menudo es arbitraria o tiene objetivo histórico. Los receptores y se consideran clases de receptores y y 2

se consideran subtipos. Las diferencias farmacológicas entre subtipos de receptores se utiliza con fines terapéuticos a través del desarrollo y uso fármaco selectivo para receptores. Dichos fármacos pueden utilizarse para desencadenar respuestas diferentes en un solo tejido cuando los subtipos de receptor inician diferentes señales intracelulares o pueden servir para modular de manera diferencial células o tejidos que expresan uno u otro tipo de receptores. El incremento de la selectividad de un fármaco en tejido o entre las respuestas desencadenadas por un tejido único puede determinar si los beneficios terapéuticos de un fármaco sobrepasan sus efectos indeseables.

Dimerización de receptores

Los GPCR sufren homodimerización y heterodimerización y tal vez oligomerización. La heterodimerización puede producir unidades de receptores con farmacología alterada en comparación con los receptores individuales. Está surgiendo evidencia de que la dimerización de receptores pueden regular la afinidad y especificidad de los complejos ligando-receptor para proteínas G y pueden regular la sensibilidad del receptor a la fosforilación por cinasa de receptores y al unirse a la arrestina, suceso clave en la terminación de la acción de agonista y la eliminación de receptores de la superficie celular. La dimerización también puede permitir la unión de receptores a otras proteínas reguladoras como los factores de transcripción.

RECEPTORES QUE ESTIMULAN LA SINTESIS DE GMP CICLICO

Las vías de señalización que regulan la síntesis de cGMP en las vías incluyen regulación hormonal de las guanilato cliclasas transmembrana como el ANP y la activación de formas solubles de Guanilato ciclasa por el Oxido Nítrico (NO). Los efectos del cGMP son realizados por sus múltiples isoformas PKG, conductos iónicos controlados por cGMP y Fosfodiesterasas moduladas por cGMP.

Receptores del péptido natriurético. La clase de receptores de membrana con actividad enzimática intrínseca incluyen los receptores para tres ligandos peptídicos pequeños liberados de las células en los tejidos cardiacos y en el sistema vascular los cuales son:

Peptido Natriuretico Auricular ANP (se libera de sus granulos de almacenamiento auricular después del incremento del volumen Intravascular o estimulación con Hormonas Presoras.)

Peptido Natriuretico Encefalico BNP: (Se Sintetiza y libera en el tejido ventricular por sobrecarga de volumen)

Peptido Natriuretico tipo C CNP: (Se sintetiza en el tejido encefálico y células endoteliales, no se libera en gránulos, su síntesis y liberación aumentan por acción de factores de crecimiento y presión sobre las células del endotelio vascular)

La principal función de estas hormonas son: disminución de la Presión Arterial (ANP, BNP) para reducir Fibrosis e hipertrofia cardiacas (BNP) y para estimular el crecimiento de los huesos largos (CNP)Los receptores transmembrana para estas hormonas son de tipo guanilato ciclasa activadas por ligando. Estos contienen una región de cinasa que su fosforilación es importante para la actividad y la desforforilación produce desensibilizacion del receptor.

El receptor de ANP responde a ANP y BNP, la proteína se expresan en el Pulmon, Riñones, Tejido adiposo y células del musculo liso vascular y cardiaco.

NO sintasa y guanilato ciclasa soluble. El oxido Nítrico es una señal singular. Es un gas muy lábil producido de manera local en las células por la actividad de la enzima óxido nítrico sintasa (NOS); el NO resultante estimula la forma soluble de la guanilato ciclasa para producir cGMP. Existen tres isoformas de NOS

nNOS (neuronal) O NOS1 iNOS (inducible) o NOS2 eNOS (endotelial) o NOS3

Las tres se expresan en forma amplia y son importantes en el sistema cardiovascular., donde se encuentran en Miocitos, células del musculo liso vascular, células endoteliales, hematopoyéticas y plaquetas.

Las enzimas requieren cofactores entre los que se incluyen: tetrahidrobioptereno y calmodulina. Las formas nNOS y eNOS son estimuladas por Ca/Calmodulina. La forma iNOS es menos sensible al Ca, pero su concentración aumenta por estimulo inflamatorio como endotoxinas, TNF alfa, interleucina-1 Beta e interferón gamma.

Los efectos celulares del cGMP en el sistema vascular son mediados por diversos mecanismos pero en especial pro PKG. Por ejemplo, en el musculo liso vascular la activación de PKG produce vasodilatación por:

inhibición de la liberación de Ca 2+ de las reservas intracelulares mediadas por IP3 de las reservas intracelulares.

Fosforilación de los conductos de Ca 2+ controlada por voltaje e inhiben la entrada de Ca 2+ Fosforilación del fosfolambano, un modulador de la bomba sarcoplásmica de Ca 2+, lo que

produce una recaptación más rápida de Ca 2+ en las reservas intracelulares.

Fosforilación y abertura de los conductos de K+ activados por Ca 2+ lo que produce hiperpolarización de la membrana celular, que cierra los conductos de Ca2+ de tipo L y reduce el flujo de Ca 2+ hacia la celular.

RECEPTORES DE HORMONAS NUCLEARES Y FACTORES DE TRASNSCRIPCION

En los seres humanos, los receptores de hormonas nucleares son una familia de 48 receptores, que responden a diversos grupos de ligandos.Las proteínas receptoras son factores de transcripción capaces de regular la expresión de genes que controlan varios procesos fisiológicos como la reproducción, desarrollo y metabolismo. Algunos miembros de la familia bien conocidos incluyen receptores para hormonas esteroideas circulantes como andrógenos, estrógenos y glucocorticoides, hormonas tiroideas y vitamina D.Otros miembros de la familia son receptores para un grupo diverso de Ácidos grasos, ácidos biliares, lípidos y metabolitos de lípidos, que funcionan como sensores del estado metabolico de la célula y responden a cambios en las moléculas disponibles en forma local.Otros miembros de la familia como los receptores de LXR y FXR residen en el nucleo y se activan por cambios en la concentración de moléculas lipídicas hidrófobas.Los receptores de hormonas esteroideas como los receptores de glucocorticoides, mas a menudo son homodimeros, en tanto que para los lípidos son heterotrímeros con el receptor RXR.Los receptores de hormonas nucleares tienen una región de activación amino terminal (AF-1) está sujeta a regulación por fosforilación y por otros mecanismos que estimulan o inhiben la capacidad general del receptor para activar la transcripción. Una propiedad importante de estos receptores es que deben unirse a su ligando, el HRE (elementos de respuesta hormonal) apropiado y a un corregulador a fin de regular los genes en los cuales ejercerán sus efectos.La actividad de los receptores depende del ligando y de la razón de activadore y correpresores reclutados en el complejo. Los coactivadores reclutan enzimas al complejo de transcripción que modifica la cromatina como las histonas acetilasas, que sirve para desenrollar el ADN para la transcripción. Los correpresores reclutan proteínas como la histona desacetilasa que mantienen empacado el ADN e inhiben la transcripción. Dependiendo de la naturaleza química de la unión del ligando y de la combinación de coactivadores y correpresores reclutados en el complejo, los receptores nucleares pueden regular de manera diferencial los genes donde ejercen sus funciones lo que explica la capacidad de ciertos fármacos para actuar como moduladores selectivos de los receptores y de la expresión génica.

APOPTOSIS

Es el proceso por el cual las células están programadas genéticamente para la muerte.Está regulado pro reacciones bioquímicas que hacen que las células adquieran una forma redondeada, disminuyan el volumen de su citoplama, presenten condensación del nucleo y del material nuclear y se produzcan cambios en la membrana que finalmente dan origen a la fosfatidilserina en la superficie externa de la célula. La fosfatidilserina es reconocida por macrófagos como signo de apoptosis, engloban y fagocitan a la célula.A diferencia de la muerte por necrosis esta no inicia respuesta inflamatoria.Este proceso es importante en células normales y las alteraciones en esta via de la apoptosis dan lugar a patologías como cáncer y enfermedades neurodegenerativas y autoinmunitarias.Cuando hay perdida en la regulación de esta vía los fármacos pueden conservar o restablecer las vías y de esta forma eliminar células indeseadas. Hay 2 vías importantes de señalización que inducen a la apoptosis: Vías de Señalización Interna y Externa. Independientemente de la vía, las proteasas que

llevan a cabo a señalización se llaman CASPASAS, ellas son muy específicas y se encuentran inactivas en células normales y pueden activarse cuando existen señales de apoptosis.Las vías de señalización Externa pueden activarse por ligandos como TNF, FAS o ligando de inducción de apoptosis relacionado con TNF (TRAIL). Las proteínas adaptadoras son proteínas de unión a dominios de muerte relacionados al TNF, estas reclutan proteínas cinasas de interaccion con el receptor (RIP1) y caspasa 8 y dan origen a un complejo que activa a la Caspasa 8, la cual activa la caspasa 3 que inicia el programa de apoptosis. El paso final lo realizan las caspasas 6 y 7 produciendo degradación de enzimas, proteínas estructurales y fragmentación de ADN que es característico de la muerte celular.La vía Interna se activa por señales como el daño de ADN que ocasiona transcripción del gen p53 e implica el daño a la mitocondria por miembros proapoptoticos de la familia de proteínas Bcl-2. También hay miembros antiapoptoticos que sirven para inhibir el daño mitocondrial y son reguladores negativos del sistema.

DESENSIBILIZACION Y REGUALCION DE RECEPTORES

Los receptores inician regulación de eventos bioquímicos y fisiológicos y están sujetos a controles como regulación de síntesis, degradación de receptor, modificaciones covalentes, asociación con otras proteínas reguladoras y reubicación dentro de la célula. Los estímulos moduladores pueden venir de otros receptores de manera directa o indirecta. Y los receptores casi siempre están sometidos a retroalimentación por sus propias señales de salida.La estimulación continua de las células con agonistas por lo general da origen a un estado de desensibilización también conocido como: adaptación, falta de respuesta o regulación descendente; esto disminuye el efecto del fármaco por exposición continua o subsiguiente a la misma concentración del fármaco. Este fenómeno se conoce como taquifilaxia que ocurre con rapidez y es importante en la terapéutica. Puede dar origen a inaccesibilidad temporal del receptor al agonista o a la síntesis de menos receptores.Por el contrario la sensibilidad excesiva a los agonistas aparece después de la reducción crónica de la estimulación de receptores como en un bloqueo prolongado de receptores o denervación crónica de fibras preganglionares. La supersensibilidad puede ser consecuencia de la respuesta de tejidos a estados patológicos como en la isquemia cardiaca.

Enfermedades causadas por mal funcionamiento del receptor: La alteración de receptores y sus efectos de señalización pueden ser causa de enfermedad. La pérdida de un receptor en un sistema muy especializado puede causar trastorno

relativamente limitado o si el cambio es espectacular un trastorno fenotípico La deficiencia en vías de señalización tienen efectos amplios como los observados en la

miastenia grave y en Diabetes mellitus resistente a la insulina, que son consecuencia del agotamiento autoinmunitario.

La expresión de receptores ectópicos, aberrantes o activos en forma constitutiva de efectores y de proteínas de acoplamiento pueden ocasionar supersensibilidad o subsensibilidad u otros efectos perjudiciales.