PK/PD EN ANESTESIA

JULIO CESAR GARCIA CASALLAS QF MD Msc.JEFE DEPARTAMENTO DE FARMACOLOGIA CLINICA Y TERAPEUTICA

CLÍNICA UNIVERSIDAD DE LA SABANAPROFESOR ASISTENTE

FACULTAD DE MEDICINA UNIVERSIDAD DE LA SABANACOORDINADOR ESPECIALIZACIÓN EN FARMACOLOGÍA CLÍNICA

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TENGO UN TESORO……

NO SE COMPARA CON LA PLATA NI CON EL ORO….

CUANDO NO HAY EVIDENCIA

Nuestro Compromiso

Objetivos de Aprendizaje• Conceptos• Trampa iónica y VD• Importancia de la Unión a Proteínas• T1/2 plasmática vs Biológica• Modelos de Distribución

– Un Compartimiento– Dos y Tres Compartimientos

• Aplicación

[RECEPTOR]

FARMACOCINÉTICA

TEJIDO

PLASMA

BIOTRANSFORMACIÓNELIMINACIÓN

ORINAHECES/BILIS

ADMINISTRACIÓN

LADME

FARMACODINAMIA

UNIÓNRECEPTOR

EFECTO TOXICOEFECTO TERAPÉUTICO

DEGRADACIÓN INTRACELULAR

UNIÓNCOMPETITIVA

Fármaco Libre

Volumen de Distribución. Volumen de Distribución. Volumen en el cual tendría que distribuirse el fármaco para

alcanzar en todos los líquidos biológicos una concentración similar a la sanguínea.

Vd es un factor de proporcionalidad entre la dosis administrada y la concentración sanguínea.

Vd = Dosis i.v. Vd = Dosis Cp Cp0

Vd = Dosis administrada (mg) . Concentración sanguínea (mg/L)

Distribución de los FármacosDistribución de los Fármacos

Agua intracelular

Orina

Plasma Agua intersticial

5% 15% 40%

Vía i.v

Vía oral

3- 4 L 12 – 14 L. 22- 24 L

F. Unido F. unido F. unido

F.

libre

F.

libre

F.

libre

Membrana celularHígado Riñón

Heces SudorSalivaLeche, etc.

Endotelio capilar

Trampa IónicaTrampa Iónica

PlasmapH 7.41

F acid

F base

Central nervous systempH 7.31

Trampa Iónica

Trampa Iónica

Valores de Pka y Porcentajes no Ionizados a pH 7,4 De Algunos Fármacos Usados Comúnmente

Bases PKa % no ionizado

Ácidos PKa % no ionizado

Atropina 9,7 0,5 Furosemida 3,9 0,03

Propranolol 9,4   Warfarina 5 0,4

Fentanilo 8,4 9,1 Clorotiazida 6,8 20,1

Bupivacaína 8,1 16,6 Tiopental 7,6 61,3

Morfina 7,9 24 Fenitoína 8,3 88,8

Ketamina 7,5 44,3 Propofol 11 99,97

Alfentanilo 6,5 89      Diazepam 3,3 99,99      

Int Anesthesiol Clin. 2012; 45: 1-22.

Ejemplos de volúmenes de distribución de Fármacos

Ejemplos de volúmenes de distribución de Fármacos

Volumen de distribución (L/Kg)

Fármaco

Plasma0,05 L/kg

0,05 - 0,10,1 - 0,2 Heparina, Insulina

Warfarina, Furosemida

Líquido extracelular

(0,2 L/kg)

0,2 – 0,4 Amikacina, Tubocurarina

Agua corporal total(0,55 L/kg)

0,55 -11 -22 – 5> 10

Etanol, Fenitoína, Fenobarbital, Diazepam, Indometacina Nitrazepam,

Morfina, Digoxina, Imipramina, Nortriptilina

Importancia clínica de la unión F-P 1.- [ F ] libre actividad farmacológica

y clearance renal

2.- Desplazamiento competitivoa.- entre Fármacos b.- por substancias endógenas (bilirrubina, ác. Grasos)

Efecto farmacológico del fármaco desplazado

3.- En hipoalbuminemias (falla hepática, síndrome nefrótico ) [ F ] libre a cualquier dosis

Unión a ProteínasUnión a Proteínas de Algunos FármacosFármaco Unión A Proteínas (%)Diazepam 98Propofol 98

Midazolam 95Bupivacaína 95Sufentanilo 92Alfentanilo 92Fentanilo 85Lidocaína 80

Meperidina 60Atropina 39Morfina 35

Vecuronio 30Ketamina 25

Pancuronio 25 Eur J Pharmacol. 2011; 35: 379-386.

En Hipoalbuminemia se requiere disminuir

el intervalo de dosificación o más

Dosis al día

XENOBIOTICO

Polar

es

Muy Polares

Lipofílicos

lábiles

Lipof

ílicos

esta

bles

REACCIONES DE FASE I

CONVERSION METABOLICA

REACCIONES DE FASE II

CONJUGACIONES

ACUMULACION YSECUESTRO

TISULAR(ADIPOCITOS)

ELIMINACION•RIÑON

• FILTRACION

Productos Polares

Pro

du

cto

s d

e A

lta

hid

roso

lub

ilid

ad

ELIMINACION•HIGADO

• BILIS

Tiempo en el cual se elimina el 50 % del fármaco

presente en plasma en un momento dado.

Vida Media Biológica: Tiempo en el cual el efecto terapéutico

disminuye el 50%

T½ Plasmática vs Biológica

Dosisadministrada

(velocidad de salida)

Absorción

KabFármaco en el

cuerpo

Distribución

Eliminación

Kel

velocidad de salida(Cleareance)

Dosis I.V. Fármaco en el

cuerpo

Salida

Ejemplo más sencillo: bolo intravenoso

(velocidad de entrada)

Modelo de 1 compartimiento

Vía intravenosa dosis únicaModelo de 1 compartimiento

Grafica aritmética Grafica semilogarítmica

0 2 4 68 10

100

75

50

25

Co

nce

ntr

ació

n d

el f

árm

aco

en

pla

sma

(µg

/ml)

Tiempo (h)

107.55.0

2.5

1.00.750.5

0.25

Tiempo (h)

0 2 4 68 10

Co

nce

ntr

ació

n d

el f

árm

aco

en

pla

sma

(µg

/ml)

A

m = - k0

A0

t

donde k0 es la constante de velocidad de orden cero y se expresa en unidades de masa/tiempo (ej. mg/min) y A0 es la cantidad de fármaco a t = 0

00 AtkA

0

021

5,0

k

At

Parámetros Farmacocinéticos

Modelo de 2 Compartimientos

Dosisadministrada

Absorción

Ka

Fármaco en el compartimiento

central

Distribución

Eliminación

Kel

velocidad de entradaFármaco en el compartimiento

periférico

Ejemplo más sencillo: bolo intravenoso (1-2 min):

velocidad de salida

Dosis IV Fármaco en el compartimiento

central

salida

Fármaco en el compartimiento

periférico

velocidad de salida (Cleareance)

0 2 4 6 8 10 12

32

16

8

4

2

1

Cop

Tiempo (horas)

Co

nce

ntr

ació

n p

lasm

átic

ad

el f

árm

aco

(m

g/m

l)

T1/2

Fase de distribución y redistribución

T½(a)

Fase de eliminación

T½(b)

Comparti- miento central

Compartimiento periférico

ln A

m = - k

A0

t

kteAA 0

0lnln AktA

0pC

dosisVd

ee KKt

693,02ln2/1

2/1

693,0

t

VdKVdCl e

Parámetros Farmacocinéticos

Estado de meseta- Se alcanza después de aprox. 5 t1/2- Tiempo hasta la meseta independientemente de la dosis

Concentraciones de meseta- Proporcionales al intervalo dosis-dosificación- proporcionales al tiempo medio

Fluctuaciones- Proporcionales al intervalo entre dosis/vida

media- Amortiguadas por la absorción lenta

Tiempo (múltiplos de la vida media de eliminación)

Co

nce

ntr

ació

n2

1

0

0 1 2 3 4 5 6

C

Velocidad Constante de Administración (I.V.)

Cp= Vad/ClCp= 100 mg/h / (0.2 h-1 * 20 L)Cp= 25 mg/L

eKVdCl

Estado de meseta 5 t1/2

Un paciente de 70 Kg de peso debe ser tratado con un Anestésico con las siguientes características:

I.V.• Esquema de administración• Dosis de ataque

Cmax = 20 mg/LtCmin = 10 mg/Lt

Vd = 1.5 L/kgt1/2 = 8 h

APLICACION DE CONCEPTOS

APLICACION DE CONCEPTOS

70 Kg

• Dosis de ataque

Cmax = 20 mg/LtCmin = 10 mg/Lt

Vd = 1.5 L/kgt1/2 = 8 h

Cp= Vad/ClVad= Cp * ClVad= 15 mg/L * Ke*Vd

t1/2= ln 2/ KeKe= 0.7/t1/2Ke= 0.7/8 hKe= 0.0875 h-1

Vad= 15 mg/L * 0.0875 h-1 *1.5 L/kgVad= 15 mg/L * 0.13125 L/h KgVad= 2 mg/kg /hVad= 140 mg/hVad= 3360 mg en 24 h en infusión continuaDosis= 1.1 g c/8h

Vd = Dosis . Vd x Cp deseada = Dosis Cp deseada. Dc: 20 mg/L*1.5 L/kg= 30 mg/kg

Dc: 30 mg/kg*70kg: 2.1 g

Para Llevar a Casa: PK/PD Individualización del régimen de

dosificación Detección de interacciones Alteraciones de la biodisponibilidadResistencia al tratamientoRespuesta ineficaz Intoxicaciones

GRACIAS

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