1.IMELEКA

л

Aricept®, 5 mg, film taЫete

Aricept®, 10 mg, film taЫete

INN: donepezil

SAZETAK KARAKTERISTIКA LЕКА

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTA V

Aricept, 5 mg, film taЬleta:

Jedna film taЬ\eta sadrzi 5 mg donepezil-hidrohlorida, sto odgovara 4,56 mg donepezila.

Pomocne supstance sa potvrdenim dejstvoш: jedna film taЫeta od 5 mg sadrzi 87,17 mg laktoze (u oЫiku Iaktoze, monohidrat).

A1·icept, 1 О mg, film taЫeta:

Jedna film taЫeta sadrzi 10 mg donepezil-hidrohlorida, sto odgovara 9,12 mg donepezila.

Pomocne supstance sa potvrdenim dejstvom: jedna film taЫeta od 10 mg sadrzi 174,33 mg laktoze (u oЬliku laktoze, monohidrat).

Za listu svih pomocnih supstanci, videti odeljak 6.1.

3. FARМACEUTSIO OBLIK

Film taЬ\eta.

Aricept 5 mg film taЬlete su okrugle, Ьikonveksne film taЬ\ete bele Ьоје, koje sa jedne strane imaju utisnutu oznaku "5", а sa druge strane "АRЈСЕРТ''.

Aricept 1 О mg film taЫete su okrugle, bikonveksne film taЫete zute Ьоје, koje sa jedne strane imaju utisnutu oznaku "1 О", а sa druge strane "ARJCEPT''.

4. КLINICKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Aricept film taЫete su indikovane za simptomatsko lecenje Ыаgе do umereno t~ske Alchajmerove demencije.

4.2. Doziranje i nacin primene

Doziran$

Odrasli/starije osobe

Lecenje se zapocinje dozom od 5 mg dnevno (doziranje jednom dnevno). Doza od 5 mg dnevno treba da se primenjuje najmanje mesec dana da Ьi se omoguCila procena najranijih klinickih odgovora i da Ьi donepezil postigao ravnotezne koncentracije u plazmi. Posle klinicke procene jednomesecne primene leka u dozi od

1 od10

i\ 5 mg dnevno, doza leka Aricept se moze povecati na 1 О mg dnevno ( doziranje jednom dnevno ). Maksimalna preporucena dnevna dozaje 10 mg. Doze vece od 10 mg dnevno nisu ispitivane u klinickim studijama.

Lecenje treba da zapocne i kontrolise lekar koji ima iskustvo u dijagnostikovanju i lecenju AlchЩmerove demencije. DUagnozu treba postaviti na osnovu prihvacenih smernica (npr. DSM IV, МКВ 10). Lecenje donepezilom treba zapoceti samo ako postoji osoba koja se stara о pacijentu i koja се redovno kontrolisati primenu leka. Terapija odr:Zavanja treba da traje onoliko dugo koliko postoji terapijska korist za pacijenta. Zbog toga, klinicka korist primene donepezila mora se procenjivati u redovшm vremenskim intervalima. Prekid lecenja treba razmotтiti onda kada dokazi о terapUskom dejstvu leka vise nisu prisutni. Individualni odgovor na prirnenu donepezila ne moze se predvideti.

Ро prekidu lecenja lekom Aricept. zapaza se postepeno smanjenje korisnih efekata leka.

Pedijatrijska popu/acija

Ne preporucuje se primena leka Aricept kod dece i adolescenata mladih od 18 godina.

Pacijenti sa ostecenjemfunkcije bubrega ijetre

Slicni rezim doziranja mo:Ze se primeniti ј kod pacijenata sa ostecenom funkcUom bubrega, buduci da to stanje ne utice na klirens donepezil-hidrohloгida.

Zbog moguceg povecanja izlozenosti leku, и slucajevima Ыagog do umerenog ostecenja funkcUe јеtте (videti odeljak 5.2), povecanje doze treba prilagoditi individualnoj podnosUivosti leka. Nema podataka о primeni leka kod pacijenata sa teskim ostecenjem funkcije jetre.

Nacin primene

Aricept se uzima oralno, uvece, neposredno pre spavanja.

4.3. Kontraindikacije

Preosetljivost na donepezil-hidrohlorid, piperidinske derivate ili па Ьilo koju od pomocnih supstanci navedenih и odeljku 6.1.

4.4. Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebl leka

Primena leka Aricept nije ispitivana kod pacijenata sa teskom Alchajmerovom demencijom, drugim vrstama demencUe ili drugim oЫicima ostecenja memorije (npr. opadanje kognitivnih funkcija izazvano staroscu).

Anestezija Aricept, kao inhiЬitor holinesteraze, verovatno moze da ројаса misicnu relaksaciju izazvanu sukcinilholinom tokom anestezije.

Kardiovaskularna stanja Zbog svog farmakoloskog dejstva, inhiЬitori holinesteraze mogu imati vagotonicke efekte na srcanu frekvencu (npr. bradikardija). Potencijal za nastanak tog dejstva moze da bude od posebnog znacaja kod pacijenata sa sindromom bolesnog sinusa (engl. sick sinus syndrome) ili drugim sнpraventrikulamim promenama sprovodenja, kao sto su sinoatтijalni ili atrioventrikulami Ыоk.

Zabelezeni su slucajevi sinkope i konvulzija. Tokom ispitivanja tih pacijenata, treba razmotriti mogucnost pojave srcanog Ыоkа ili dugih sinusnih pauza.

Gastrointestinalna stanja Pacijente sa povecaпim rizikom od nastaлka ulkusa, npr. one sa aлamnezom ulkusne bolesti ili one koji su na istovremenoj terapiji nesteroidnim antiinflamatomim lekovima (NSAIL), tтеЬа kont1·0Jisati da Ьi se otkrili odgovarajuci simptomi. Jpak, klinicke studije sa primenom leka Aricept nisu pokazale povecanje incidence peptickih ulkusa ili gas1тointestinalnih krvarenja, и po1·edenju sa placebom.

2 od 10

Geпi~ пата stanja Iako' ;,f zapauno u klinickirn ispitivanjima leka Aricept, holinornirnetici mogu izazvati opstrukciju izlazoog trakta mokracne besike.

:1'

Neuroloska stanja Konvulzije: izgleda da holinomimetici imaju izvesni potencijal da izazovu generalizovane konvulzije. Medutim, konvulzivna aktivnost moze biti i manifestacija same Alchajmerove bolesti.

Holinomimetici imaju potencijal za pogorsanje ili izazivanje ekstrapiramidalnih simptoma.

Neurolepticki maligni sindrom (NМS) Pojava NMS, potencijalno zivotno-ugroZa.vajuceg stanja koga karakterise hipertermUa, rigidnost misica, nestabilnost autonomnog nervnog sistema, izmenjena svest i povisene vrednosti serumske kreatin fosfokinaze, veoma retko је zabelezena tokom primene donepezila, oЬicno kod pacijenata koji su istovremeno primali antipsihotike. Dodatni znaci obul1vataju mioglobinuriju (rabdomiolizu) i akutnu bubreznu insuficijenciju. Kod pacijenata kod kojih se jave znaci i simptomi koji ukazuju na NМS, ili kod kojih se javi neobjasnjivo visoka telesna temperatura bez pratecih klinickih manisfestacija NMS, terapiju treba prekinuti.

Respi1·atorna stanja Zbog svog holinomimetickog dejstva, inhibito1·e holinesteraza treba oprezno propisivati kod pacijenata sa astmom u anamnezi ili opstruktivnom bolescu pluca.

Primenu leka Aricept istov1·emeno sa drugim inhiЬitorima acetiЉolinesteraze, agonistima ili antagonistima holinergickog sistema treba izbegavati.

Tesko ostecenje funkcije jetre Nema podataka о primeni leka kod pacijenata sa tesko ostecenom funkcijomjetre.

Кlinicka ispitivanja smrtnosti kod vaskularnih demencija Sprovedene su tri klinicke studije u trajanju od 6 meseci na pacijentima koji su zadovoljavali NINDS­AIREN kriterijume za mogucu vaskularnu demenciju (VD). NINDS-AIREN kriterijumi su dizajnirani da bi identifikovali pacijente cija se demencija jav lja iskljucivo zbog vaskulamih uzroka, а da iskljuci pacijente sa Alchajmerovom bolescu. U prvoj studiji stopa smrtnosti је Ьi!а 2/198 (l,0%) kod pacijenata koji sн primali donepezil-hidrohlorid 5 mg, 5/206 (2,4%) kod pacijenata koj i su primali donepezil-hidrohlorid 1 О mg i 7 /199 (3 ,5%) kod pacijenata na placebu. U drugoj studiji stopa smrtnostije Ьila 4/208 (1,9%) kod pacijenata koji su primali donepezi1-hidrohlorid 5 mg, 3/215 (1,4%) kod pacijenata koji su primali donepezil-hidrohlorid 1 О mg i 11193 (0,5%) kod pacijenata na placebu. U trecoj studiji stopa sm11nosti је Ьila 11/648 (1,7%) kod pacijenata koji su primali donepezil-hidrohlorid 5 mg i 0/3 26 (0%) kod pacijenata па placebu. Stopa smrtnosti za sve tri УО studije је numericki bila veca u grнpi pacijenata koji su primali donepezil-hidrohlorid (1,7%) u odnosu na placebo grupu (1 ,1%), ali ova razlika nije Ьila statisticki znacajna. Vecina smrtnih slucajeva kod ovih pacijenata u оЬе grupe (donepezil-hidroh1orid i placebo grupi), izgleda da su pos1edica vaskularnih uzroka koji se inace mogu ocekivati kod starijih pacijenata sa vaskнlamim bolestima. Analiza svih ozЬiljnih fatalnih i nefatalnih vaskulamih nezeljenih dogadaja pokazalaje da ne postoji razlika izmedu pacijenata koji su prima!i donepezil-hidrohlorid i placebo grupe.

SakupUene studije koje su proucavale Alchajmerovu bolest (n=4146) uporedene sн sa drugim sakupUenim studijama demencije, ukljucujuCi vaskulame demencije (ukupno n=6888). Rezultati su pokazali da је stopa smrtnosti u placebo grupama numericki prevazilazila stopu smrtnosti u donepezil-hidrohlorid grupama.

Ротоспе supstance Ovaj lek sadl'Zi laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom Lapp laktaze ili glukozno-galaktoznorn malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

3 od 10

4 5 1 v~t k · · d · 1 k · · d · k " .. ~ ~ra CIJe sa rug1m е ov1ma 1 ruge vrste шtera CIJa -~ '

<, • Do~ezil-hidrohlorid i/ili bilo koji od njegovih metabolita пе inhiЬiraju metabolizam teofilina, varfarina, cimetidina ili digoksina kod ljudi. Metabolizam donepezil-hidrohlorida se ne menja istovremenom primenom digoksina ili cimetidina. Јп vitro ispitivanja pokazuju da su citohrom Р450, izoenzimi ЗА4, а и maloj meri i 2D6, ukljuceni и metabolizam donepezila.

Studije interakcija lekova izvedene in vitro, pokazuju da ketokonazol i hinidin, inhiЬitori СУРЗА4 i CYP2D6, inhiЬiraju metabolizam donepezila. Zato ti i drugi inhiЬitori СУРЗА4, kao sto su itrakonazol i eritromicin, kao i inhibltori CYP2D6, kao sto је fluoksetin, mogu inћiblrati metabolizam donepezila.

U studUi na zdravim dobrovoljcima, ketokonazol је povecao srednje vrednosti koncentracija donepezila za oko 30%. Induktori enzima, kao sto su rifampicin, fenitoin, karbamazepin i alkohol, mogu smanjiti koncentracUu donepezila и plazmi.

Posto nije poznat stepen inhiЬicije ili indнkcije enzima, takve komЬinacije lekova treba primenjivati oprezno. Donepezil-hidroblorid ima potencijal da interferira sa lekovima koji imaju antiholinergicku aktivnost. Takode, postoji i potencijal za sineгgisticko dejstvo sa istovremeno primenjivanim lekovima kao sto је sukcinilholin, drugi neuromuskнlarni Ыokatori ili holinergicki agonisti, kao i beta Ыokatoгi koji deluju na sprovodni sistem srca.

4.6. Plodnost, trudnoca i dojeoje

Trudnoca

Nema odgovarajucih podataka о primeni donepezila kod trudnica. Studije na eksperimentalnim zivotinjama nisн pokazale teratogeni efekat, ali је utvrdeno da donepezil­hidrohlorid ispoljava perinatalnu i postnatalnu toksicnost (videti odeljak 5.3). Potencija1ni rizik za Јјнdе nije poznat.

Lek Aricept ne treba primenjivati и trudnoCi osim ako nije jasno neophodan.

Dojenje

Donepezil se izlucuje и mleko zenki pacova. NUe poznato da li se donepezil-hidrohlorid izlucuje u humano mleko i ne postoje stt1dije na zenama koje doje. Stoga, zene koje uzimaju donepezil ne treba da doje.

4.7. Uticaj leka па sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja шasinama

Donepezil ima neznatan ili umeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja masinama.

Demencija smanjuje sposobnost voznje ili n1kovanja masinama. Po1·ed toga, donepezil moze da izazove zamor, vrtoglavicu i grceve u шisicima, uglavnom pri zapocinjanju lecenja ili povecanju doze. Ordinirajuci lekar treba rutiпski da proceni sposobnost pacijenta koji se !есе donepezilom da li mogu da nastave upravUanje vozilom ili rukovanje komplikovanijim masinama.

4.8. Nezeljena dejstva

Najcesca nel.eljena dejstva su proliv, misicni grcevi, zamor, mucnina, povracanje i nesanica.

Nezeljene reakcije zabelezeпe kao cesce u poredenju sa izolovanim slнcajevima, navedene su u narednom tekstu, prema klasi sistema orgaпa i ucestalosti. Nezeljena dejstva su prema ucestalosti ispoljavanja definisana na sledeci nacin:

4 od 10

• Veoma retko (< 1110000)

• Nepoznato (ne moze se proceniti na osnovu dostupnih podataka) . ~---

Klasa sistema Veoma cesto Cesto Povгemen~tko Veoma retko l or ana 1

~~~~-~-'--~--~--+--~-~~

Iпfekcije i Prehlada

infestaci.[e ---+-------+-- -Poremecaji Anoreksija metabolizma i ish1·ane Psihijatrijski poremecaji

Poremecaji nervnog sistema

Kardioloski roremecaji Gastrointestinaln i poreme6aji

Hepatobl 1 ijami poreme6aji

Poreme6aji koze i _potkozno~ tkiva Poremecaji miSi6no-kostanog sistema i vezivпo~ tkiva Poremecaji bubrega i urinamog sistema Opsti poremecaji i reakcije na mestu primene lspitivanja

Povrede, trovanja i proceduralne koшp!ikaciie

Proliv Mucnina

GlavoboUa

Halucinacije* * Agitacija* * Agresivno ponasanje** Abnonnalni snovi ј noene more** Sinkopa* Vrtoglavica Nesanica

-Povracanje Abdom inalni poreme6aji

Osip Svrab Grcevi u misi6ima

InkontinencUa urina

Zamor Во!

Nezgode

KonvuJzije* Ekstrapiramidal

~imptomi Bradikard Ыоk

Ыоk Gastrointesti-nalno krvarenje Gastricni i duodenalni ulkusi

Hipersekrecija 1 salive

Disfunkcija jetre ukljucujuci i heratitis***

Manji porast koncentrac ije misicne kreatin kinaze и serumн

1

5 od 10

Neurolepticki maligni sindrom

Rabdomioliza ****

* pitivanja pacijenata sa sinkopom ili konvulzijama, treba razmotriti mogucnost srcanog Ыоkа ili dugih ih pauza (videti odeljak 4.4).

** aji о halucinacijama, abnormalnim snovima, nocnim rnorama, agitaciji i agresivnom pona5anju ukazuju da е promene nestale smanjivanjem doze ili obustavljanjem primene leka.

*t:'I' slucajevima neobjasnjive disfunkcije jetre, treba razmotriti prekid primene leka Aricept. * * Pojava rabdomio\ize је prijavljivana nezavisno od pojave neuroleptickog malignog sindroma, i Ьila је vremenski

Ыisko povezana sa inicUalnom primenom donepezila ili povecanjem njegove doze.

Pr!javJ.iivanje nezeljenih reakci ja

Prijavljivanje sumnji na nezeUene reakcije posle dobljanja dozvo\e za lek је vazno. Time se omogucava kontinuirano pracenje odnosa koristi i . rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na nezeUene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva SrЬije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srblje Nacionalni centai· za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd RepuЬlika SrЬija

fax : +381 (0)113951 131 website: www.alims.gov.rs e-mail : nezeljene.reakcije@alirns.gov.rs

4.9. Predoziranje

Procenjena prosecna letalna doza donepezil-hidшhlorida posle oralne primene pojedinacne doze leka kod miseva i pacova је 45 mg/kg, odnosno 32 mg/kg. То su doze koje su oko 225, odnosno 160 puta vece od maksimalno preporucene doze za ljude koja iznosi 10 mgldan. Dozno-zavisni znaci holinergicke stimulacije zabelezeni su kod eksperimentalnih zivotinja, npr. smaпjena spontana pokretljivost, zauzimanje lezeceg poloZaja, teturavo kretanje, lakrimacija, klonicke konvulzije, depresija disanja, salivacija, mioza, fascikulacije, kao i snizenje telesne temperature.

Predoziranje inhiЫtorima holinesteraze moze dovesti do holinergicke krize koja se manifestuje teskom mucninom, povracanjem, salivacijom, znojenjem, bradikardijom, hipotenzijom, depresijom disanja, kolapsom i konvulzijama. Moguca је slabost misica koja moze dovesti do smrti ako su zahvaceni respiratorni misici.

Као i kod svakog predoziranja, preporucuje se primena opstih potpornih mera. Antilюlinergici tercijarne strukture, kao sto је atropin, mogu se koristiti kao antidoti kod predoziranja lekom Aricept. Preporucuje se intravenska primena atropin-sulfata titriranjem doze: pocetna doza је 1,0 - 2,0 mg i.v" а naredne doze bazirajн se na kliпickom odgovoru. Atipicni efekti na k1vni pritisak i srcanн frekvencн opisani su kod drugih holinomimetika kada se primene zajedno sa antiholinergicima kvaternerne stгukture, kao sto је glikopirolat. Nije poznato da 1i se donepezil-hidrohlorid i/ili njegovi metaboliti mogu ukloniti procesima dijalize (hemodijaliza, peritonealna dijaliza ili hemofiltracija).

5. f<'ARМAКOLOSIO PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: Lekovi za te1-apiju demencije; antiholinesteraze

АТС sifra: N06DA02

6 od 10

Mehaniza111 ~ejsty_a

Donepezil-hidrohlorid је specificni i reverziЬilni inhiЬitor acetilliolinesteraze, predominantne holinesteraze u mozgц, Donepezil-hidrohlorid је in vitro 1 ООО puta snainiji inhiЬitor ovog enzima, nego butirilholinesteraze, enzima koji је uglavnom lokalizovan izvan centralnog nervnog sistema.

А\фајmеюvа demenciia

Kod pacijenata sa Alchajmerovom demencUom koji su ucestvovali u klinickim ispitivanjima, primena pojedinacne dnevne doze od 5 mg ili 1 О mg leka Aricept, dovela је do inhiЬicije aktivnosti acetilholinesteraze (merene u membranama eritrocita) u stanju ravnotere za 63,6% (doza od 5 mg), odnosno 77,3% (doza od 10 mg), kadaje merenje obavljeno posle davanja leka. InhiЬicija acetilholinesteraze (AChE) u eritrocitima donepezil-hidrohloridom u korelaciji је sa promenama ADAS-cog, senzitivne skale koja ispituje odJ"edene aspekte kognitivnih funkcija. Potencijal donepezil-hidrohlorida da menja neuropatoloske promene nije ispitivan. Stoga, ne moze se smatrati da Aricept ima Ьilo kakav uticaj na progresiju bolesti.

Efikasnost lecenja Alchajmerove demencije lekom Aricept ispitivana је u 4 placebo-kontrolisane klinicke studije: dve klinicke studije trajale su 6 meseci, а druge dve studije godinu dana.

U studiji koja је trajala 6 meseci, zakljucak о lecenju donepezilom donet је analizom komblnacije 3 kriterUuma efikasnosti: ADAS-cog (meri se kognitivna performansa), Clinician Interview Based Jmpression ој Change with Cшegiver Input (СЈВЈС) (meri se globalno funkcionisanje), Activities ој Daily Living Subscale ој Clinical Dementia Rating Scale (meri se sposobnost pacijenta za svakodnevni zivot и zajednki, kuci, bavljenje hoЬijima, kao i njegova sposobnost samostaranja).

Pacijenti koji su ispнnili kriterijume navedene н narednom tekstu, smatrani su pacijentima koji su odgovorili na lecenje.

Odgovor na lecenje podrazumeva:

• Poboljsanje ADAS-cog od najmanje 4 poena • Nema pogoisanja CIВIC • Nema pogorsanjaActivities ој Daily Living Subscale ojC/inical Dementia Rating Scale.

dџ.ovora

ijenti г.redvideni za terapiju 365 о Р\асеЬо ~ru...._p_a _____ 1 Oo/i

Arice t 5 mg ! 18°/i о* о* Arice 1t 1 О тs . 21 o/i

*Р < 0,05 **Р < 0,01

Pacijenti predvideni za evaluaciju N = 352 10% 18%* 22%**

Lecenje lekom Aricept dovelo је do dozno-zavisnog, statisticki znacajnog povecanja procenta pacUenata za koje је procenjeno da pripadaju grupi pacijenata koji su odgovorili na lecenje.

5.2. Farmakokineticki podaci

Resorpcija Maksimalne koncentracije u plazmi se postizu za oko 3 do 4 sata posle oralne primene. Koncentracije и plazmi i povrsina ispod krive povecavaju se proporcionalno primenjenoj dozi leka. Terminalno poluvreme dispozicUe је priЫizno 70 sati, ра iz tog razloga primena vise pojedinacnih dnevnih doza postepeno dovodi do stanja ravnoteze. Stanje ravnoteze se postize tokom 3 sedmice posle pocetka lecenja. Kada se postigne

7 od 10

stanje ravn~teze, koncentracije donepezil-hidrohlorida и plazmi i odgovarajuca farmakodinamska aktivnost malo var· ~ tokom dana.

Hrana/~~ .ice па resorpciju donepezil-Ыdrohlorida . • 1 ...

D1mf1 ucija Donepezil-hidrohlorid se vezuje za proteine humane plazme oko 95%. Nije poznato vezivanje za proteine plazme aktivnog metabolita leka, 6-0-demettldonepezila. DistriЬucija donepezil-hidrohlorida u razlicitim tkivima organizma nije definitivno ispitana. Ipak, u posebnoj studiji (engl. mass balance study) kod zdravih muskaraca-dobrovoljaca, 240 sati posle primene jedne doze od 5 mg radюaktivno-obelezenog donepezil­hidrohlorida ( 14С), oko 28% radioaktivnosti nije detektovano. Ovo ukazuje da donepezil-hidrohlorid i/ ili njegovi metaboliti mogu perzistirati u orgaпizmu vise od 1 О dana.

Biotransformacija/eliminacfu Donepezil-hidrohlorid se izlucuje urinom и nepromenjenom oЫiku i и oЫiku vise metabolita koji nastaju pod dejstvom citohroma Р450: nisu svi metaboliti identifikovaпi. Posle primene jedne doze od 5 mg radioaktivno-obelezenog donepezil-hidrohlorida ( 14С), radioaktivnost u plazmi, izrazena kao procenat primenjene doze, bila је и oЫiku пepromenjenog donepezil-hidrohlorida (30%), 6-0-demetildonepezila ( 11 % - to је jedini metabolit leka koji ima slicnu aktivnost kao i sam donepezil-hidrohlorid), donepezil-cis­N-oksida (9%), 5-0-demetildonepezila (7%) i konjugata 5-0-demetildonepezila sa glukuronidima (3%). PriЫizno 57% ukupno primenjene radioaktivnosti otkriveno је и uriпu ( 17% и oЫiku nepromenjenog donepezila), а 14,5% u fecesu, sto ukazuje da su Ьiotransfonnacija i izlucivanje urinom primami putevi eliminacije leka. Nema podataka koji bi ukazali na enterohepaticku cirkulaciju donepezil-I1idrohlorida i/ili Ьilo kojeg od njegovih шetabolita.

Koncentracije donepezila u plazmi smanjuju se u korelaciji sa poluvremenom eliminacUe koje је oko 70 sati.

Ро!, rasa i pu~enje u anamnezi nemaju klinicki znacajni uticaj na koncentracUe donepezil-hidrohlorida и plazmi. Farmakokinetika donepeziJa nije formalno ispitivana kod odraslih zdravih dobrovoljaca ili kod pacijenata sa demencijom Alchajmerovog i1i vaskulamog tipa. Ipak, srednje vrednosti koncenh-acija leka u plazmi pacijenata Ыiske su vrednostima doЬijenim kod mladih zdravЉ dobrovoljaca.

Pacijenti sa Ыаgо do umereno ostecenom funkcijom jetre imaju povisene koncentracije donepezila u stanju ravnoteze; srednja vrednost PIK (povrsina ispod krive) povecana је za 48%, а srednja vrednost maksimalne koncentracije (Cmax) za 39% (videti odeljak 4.2).

5.3. Pretklinicki podaci о bezbednosti \eka

Opsezno ispitivanje na eksperimentalnim zivotinjarna pokazalo је da ova supstanca ima malo drugih dej stava osim predvidenih fannakoloskih, koji su rezultat njenog stimulantnog holinergickog dejstva (videti odeljak 4.9). Donepezil nije pokazao mutageni efekat u ispitivanjima na celijama bakterija i sisara. Neki klastogeni efekti zapazeni Stl ll in Vitro ispitivanjima pri koncentracijama koje SU iznad toksicnih za ceJije ј vece SU Od 3000 puta od koncentracija Jeka u plazmi u stanju ravnoteze. Nisu zapazeni klastogeni ili drugi genotoksicki efekti na in vivo mikronukleusnom modelu misa. Nije bilo dokaza о onkogenom potencijalu и dugotrajnim studijaшa karcinogenosti kod pacova i miseva.

Donepezil-hidrohlorid ne utice na fertilitet pacova i nije teratogen kod pacova ili kunica. Medutim, pokazano је slabo dejstvo kada se primeni kod skotnih zenki pacova и dozama koje su 50 puta vece od humanih doza: izaziva prevremeni okot i smanjuje rano prezivljavaпje mladunaca (videti odeljak 4.6).

8 od 10

6. FARMACEUTSIO PODACI li

6.1. Lisntlpomocnih supstanci -t !JI;

~·/ ~lm taЫeta 5 mg

Jezgro Iaktoza, monohidrat; skrob, kukuruzni; celuloza, mikrokristalna; hidroksipropilceluloza; magnezij um-stearat.

Film Юоаdг\ White YS-IR-18134-,Ы talk; hipromeloza; makrogol; titan-dioksid (El 71).

Aricept film taЫeta 10 mg

Jezgro Jaktoza, monohidrat; skrob, kukuruzni; celuloza, mikrokristalna; hidroksipropilceluloza; magnezijum-stearat.

Filш LOpadr" Yellow YS-IR-12700-A)

talk; hipromeloza; makrogol; titan-d ioksid (Е 171 ); gvoZde (III)-oksid, zuti (El 72).

6.2. lnkompatibllnost

Nije primenljivo.

6.3. Rok upotrebe

Tri (3) godine.

6.4. Posebne mere opreza pri cuvanju

Cuvati na temperaturi do 30 °С.

6.5. Priroda i sadrzaj pakova11ja

Unutrasnje pakovanje: Ыister (PVC/aluminijumska folija).

Spoljasnje pakovanje: sloziva kartonska kutija koja sadrzi 2 Ьlistera sa ро 14 film taЬleta i Uputstvo za lek.

9 od 10

6.6. Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva # ; rukovanje lekom)

Svu ~koriscenu kolicinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa va.Zef:lrn propisima.

7. NOSILAC DOZVOLE

PREDSTAVNJSTVO PFIZER Н.С.Р. CORPORA TION, BEOGRAD, Tresnjinog cveta JNI, Beograd - Novi Beograd

8. BROJ(EVI) DOZVOLE(A) ZA STA VLJANJE LЕКА U PROMET

Aricept,.film taЫeta, 28 х 5 mg: 5 1 5-01-04196-17-001

Aricept,.film taЫeta, 28 х ЈО mg: 515-01-04197-17-001

9. DATUM PRVE DOZVOLE 1 DATUM OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LЕКА U PROMET

Datum prve dozvole:

Aricept,.film taЬ!eta, 28 х 5 mg: 05.12.1997. Aricept,film taЫeta, 28 х ЈО mg: 05.12.1997.

Datum poslednje obnove dozvole:

Aricept,.film tahleta, 28 х 5 mg: 03.10.2018. A1·icept,film taЬleta, 28 х ЈО mg: 03.10.2018.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Oktobar, 20 Ј 8.

10 od 10