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Introducciónocas veces apreciamos que en el pul-món, la circulación pulmonar (CP) estásituada en una posición estratégica para

recibir la totalidad del gasto cardíaco (GC), loque le permite llevar a cabo no sólo su funciónprimordial de intercambio gaseoso sino fun-ciones metabólicas y vasoactivas muy impor-tantes. A pesar de manejar la totalidad del GC,el nivel de presión en la CP es muy bajo si se lecompara con la presión de cualquier órgano enla circulación sistémica. Lo anterior traduce quela CP, por diversas razones anatomofunciona-les, es normalmente un lecho vascular de bajaresistencia. Son muchas, sin embargo, las con-diciones patológicas capaces de generar hiper-

* Jefe del Departamento de Cardioneumología del Instituto Nacional de Cardiología “Ignacio Chávez”. México.

Correspondencia: Dr. Julio Sandoval Zárate, FACC. Jefe del Departamento de Cardioneumología del Instituto Nacional de Cardiología“Ignacio Chávez”. (INCICH, Juan Badiano Núm. 1. Col. Sección XVI, Tlalpan 14080. México, D.F). Correo electrónico:julio.sandoval@cardiologia.org.mx

Hipertensión arterial pulmonarJulio Sandoval Zárate*

tensión pulmonar (HP), uno de los grandes sín-dromes cardiocirculatorios que en base a la exis-tencia de nuevas opciones de tratamiento, ma-yor atención recibe actualmente.

Definición y clasificaciónLa HP se define como la existencia de una PAPmedia mayor de 25 mm Hg en condiciones dereposo o de 30 mm Hg durante el ejercicio. Ladefinición de hipertensión arterial pulmonar(HAP) requiere además como condición, la de-mostración de una presión capilar pulmonar(PCP) menor de 15 mm Hg. En la Tabla I, semuestra la clasificación más reciente de HP. Comopuede verse, esta clasificación clínica etiológi-ca incluye cinco grupos fundamentales: el gru-

Summary

PULMONARY ARTERIAL HYPERTENSION

Pulmonary arterial hypertension is a progressi-ve and lethal disease for which there is no effec-tive cure. In recent years, however, there hasbeen a significant progress in the knowledgeabout the pathobiologic mechanisms involvedin the characteristic vascular damage of this di-sease. Knowledge has evolved from the impor-tance of the vasoconstriction component origi-nally contemplated to the current concept of apreponderant abnormal (fibromuscular) prolife-ration. This conceptual evolution has resulted innew and attractive pharmacologic interventionsin an attempt to interrupt this abnormal processof vascular remodeling. In this review, the inter-ventions derived from this pathobiologicknowledge are analyzed and based on the mostrecent controlled clinical trials; an evidence-ba-sed therapeutic strategy is established.(Arch Cardiol Mex 2006; 76: S2, 69-75)

Palabras clave: Hipertensión arterial pulmonar. Fisiopatología. Tratamiento.Key words: Pulmonary arterial hypertension. Pathophysiology. Treatment.

Resumen

La hipertensión arterial pulmonar es una enfer-medad progresiva y fatal para la cual no existeun tratamiento curativo. En los últimos años haocurrido un avance muy grande en el conoci-miento de los mecanismos íntimos del dañovascular característico de la enfermedad. Esteconocimiento ha evolucionado desde la vaso-constricción originalmente planteada, hasta elconcepto de proliferación (fibromuscular) anor-mal en la estructura vascular que tiene mayorpreponderancia actual. Esta evolución concep-tual, ha generado intervenciones farmacológi-cas que pretenden interrumpir el proceso deproliferación y remodelación vascular anormalcaracterística de la enfermedad. En esta revi-sión se analizan las intervenciones derivadasdel conocimiento patobiológico, y se estableceuna estrategia terapéutica basada en la eviden-cia obtenida de los más recientes ensayos clíni-cos controlados.

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po de la HAP, la HP secundaria a enfermedadcardíaca izquierda, la HP secundaria a enferme-dad pulmonar y/o hipoxemia, la HP debida aenfermedad tromboembólica pulmonar (TEP)y finalmente causas misceláneas de HP.El grupo de la HAP merece mención especialya que ha sufrido modificaciones recientes. Estegrupo incluye a la HAP idiopática (HAPI), an-tes llamada HP primaria, misma que incluye lasformas familiar (con base genética) y la formaesporádica. La HAP incluye ahora las llamadasformas asociadas de HAP en donde la HAP quese observa en las enfermedades reumáticas ge-neralizadas, en las cardiopatías congénitas con

cortocircuito sistémico-pulmonar, en la hiperten-sión portal y la que aparece como resultado de laingestión de drogas (anorexígenos), son los gru-pos más representativos. Todas las condicionesincluidas en este grupo son formas severas deHAP, tienen lesiones vasculares similares, com-parten algunos mecanismos patobiológicos dedaño y por tanto, en la actualidad, reciben trata-miento similar.

CaracterizaciónLa sospecha clínica de HP parte de un síntoma(disnea, angina, síncope de esfuerzo) o hallaz-go clínico (2P aumentado, congestión venosa

Tabla I. Nomenclatura y clasificación diagnóstica de la hipertensión pulmonar.

1. Hipertensión arterial pulmonar1.1 Hipertensión arterial pulmonar idiopática

a. Esporádicab. Familiar

1.2 Asociada con:a. Enfermedad de la colágena vascularb. Cortocircuito sistémico-pulmonar congénitoc. Hipertensión portald. Infección por VIHe. Drogas/toxinas

1. Anorexígenos2. Otras

f. Hipertensión pulmonar persistente del recién nacidog. Otras

2. Hipertensión venosa pulmonar2.1 Enfermedad cardíaca auricular y ventricular izquierda2.2 Enfermedad cardíaca valvular izquierda2.3 Compresión extrínseca de venas pulmonares centrales

a. Mediastinitis fibrosanteb. Adenopatía/tumores

2.4 Enfermedad veno-oclusiva pulmonar2.5 Otras

3. Hipertensión pulmonar asociada con enfermedades del sistema respiratorio y/o hipoxemia3.1 Enfermedad pulmonar obstructiva crónica3.2 Enfermedad pulmonar intersticial3.3 Alteraciones ventilatorias durante el sueño3.4 Síndromes de hipoventilación alveolar3.5 Exposición crónica a la altitud3.6 Enfermedad pulmonar neonatal3.7 Displasia alveolocapilar3.8 Otras

4. Hipertensión pulmonar debida a enfermedad trombótica crónica y/o embólica pulmonar4.1 Obstrucción tromboembólica de arterias pulmonares proximales4.2 Obstrucción de arterias pulmonares distales

a. Embolia pulmonar (trombo, tumor, huevos de parásitos, material extraño)b. Trombosis In-situc. Enfermedad de células falciformes

5. Hipertensión pulmonar debida a enfermedades que afectan directamente a los vasos pulmonares.5.1 Inflamatoria

a. Esquistosomiasisb. Sarcoidosisc. Otras

5.2 Hemangiomatosis capilar pulmonar.

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sistémica). Puede partir también de un hallaz-go radiológico, electrocardiográfico o ecocar-diográfico. Una vez con la sospecha, debe se-guirse un proceso diagnóstico ordenado comoel señalado en la Figura 1, que permite esta-blecer la potencial causa de la HP. El ecocar-diograma permite establecer si existe afeccióncardíaca (valvular o miocárdica) como causade HP. Este mismo estudio permite demostrarla existencia o no de un defecto septal congé-nito. Junto con la radiografía del tórax, las PFRpermiten establecer la existencia o no de neu-mopatía (obstructiva o restrictiva) como cau-sa secundaria de HP. Cabe señalar que en loscasos de HP con afección vascular severa comoen aquéllos con Eisenmenger o en la forma deHAP idiopática, las PFR muestran un patrónrestrictivo moderado. El estudio polisomno-gráfico estará indicado solamente en el casoen que existan estigmas clínicos que sugieranapnea del sueño (somnolencia diurna excesi-va, ronquidos característicos, policitemia etc.).

El gammagrama pulmonar ventilatorio/perfu-sorio es un estudio clave en la detección de laHP secundaria a TEP no resuelta. La confirma-ción diagnóstica y la potencial solución qui-rúrgica en este padecimiento pueden obtener-se con la angiografía pulmonar y/o con latomografía helicoidal. La historia clínica com-pleta y las pruebas serológicas específicas con-firmarán la etiología de la HP en los casos conenfermedades de la colágena o por infecciónpor VIH. El diagnóstico de HAP idiopática seestablece por la exclusión de todas las formassecundarias de HP. Invariablemente, el proce-so diagnóstico termina con la realización deun cateterismo cardíaco derecho que confirmael diagnóstico, establece su severidad y lapotencial reversibilidad de la HAP a través delreto farmacológico agudo.

Fisiopatología de la HAPEl problema fundamental de la HAP ocurre alnivel de las pequeñas arteriolas pulmonares don-

Enfisema, fibrosis pulmonarxifoescoliosis

Síndrome de apneadel sueño

Tromboembolia pulmonarcrónica

Escleroderma , lupusA. reumatoide, vasculitis

Infección por VIH-1

Hipertensión porta

H clínica completaExamen físico

Ecocardiograma

Radiografía de tórax

SOSPECHA DE HAP

PFR

Estudio de sueño

Gammagrama V/Q, TAC-H,Angiografía pulmonar

Anticuerpos específicos

Serología para VIH-1

PFH, US hepato-esplénico

HAP PRIMARIA

Hap secundariao

asociada

Enfermedad cardiacavalvular, congénita

Fig. 1. Caracterización de la HAP. Proceso de estudios diagnósticos para establecer la etiología de la hipertensiónpulmonar. El diagnóstico de HAP idiopática se establece por la exclusión de causas secundarias o asociadas(modificado de referencia 1). Abreviaturas: PFR: Pruebas de función respiratoria; V/Q: Ventilatorio/perfusorio;TAC-H: Tomografía helicoidal; VIH-1: Virus de la inmunodeficiencia humana; PFH: Pruebas de función hepática;US: Ultrasonido.

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sustraídode-m.e.d.i.g.r.a.p.h.i.ccihpargidemedodabor

:rop odarobale FDP

VC ed AS, cidemihparG

arap

acidémoiB arutaretiL :cihpargideM

sustraídode-m.e.d.i.g.r.a.p.h.i.c

de la vasoconstricción, la trombosis in situ y fun-damentalmente una proliferación fibromuscularde la íntima condicionan una obstrucción de laluz vascular. La proliferación incluye a la célulaendotelial, a la célula de músculo liso vascular(CMLV) y a los fibroblastos. Se piensa que estaremodelación anormal es resultado de una le-sión endotelial inicial mediada por un agenteagresor externo en un individuo predispuestogenéticamente.

PatobiologíaEn las últimas dos décadas la investigación so-bre los mecanismos íntimos del daño vascularen la HAP ha sido intensa y se ha enfocado avarios procesos potencialmente importantes queincluyen los siguientes:Anormalidades genéticas. Tiene su base en laexistencia de HAPI familiar. Se han demostradomutaciones cuando menos en 2 genes: el BMPR2y el ALK-1, este último relacionado más bien conla HP de la telangiectasia hereditaria familiar. ElBMPR2 codifica al receptor del factor transfor-mador de crecimiento beta (FTCB) que es unafamilia grande de polipéptidos que, dependien-do de su localización, influencia el crecimiento yla movilidad celular. Influencia también fenóme-nos como inmunosupresión, angiogénesis y apop-tosis. Es posible que la alteración de las proteínasmorfogenéticas resulte en la falla de algún meca-nismo crítico antiproliferativo o de diferencia-ción en los vasos pulmonares.Disfunción endotelial. En la HAP existe un cla-ro imbalance entre factores vasodilatadores (anti-proliferadores) y vasoconstrictores (proliferado-res). Los pacientes (pts) con HAPI han mostradodeficiencia de prostaciclina (PC), de óxido nítri-co (ON) y recientemente de péptido intestinalvasoactivo (PIV). Por otro lado, estos pts hanmostrado también aumento de tromboxano, de

endotelina (ET) y del factor de crecimiento deri-vado de endotelio vascular (FCEV) (Tabla II).Anormalidades en la electrofisiología de laCMLV. En este rubro destaca la disfunción de loscanales de potasio que abren por voltaje (Kv).Estos son proteínas transmembrana que tienenun poro de alta selectividad para el potasio. LosKv contribuyen al potencial de membrana de laCMLV. Al inhibirlos, se acumula el potasio in-tracelular, aumenta el potencial (despolarización)y a este nuevo potencial se abren los canales decalcio tipo L, entra el calcio a la célula y se acti-va el aparato contráctil (vasoconstricción) y seinicia la proliferación. En la HAPI los Kv 1.5 y2.1 están disminuidos y se ha mostrado que losanorexígenos inhiben a los Kv 1.5 y 2.1, lo queseñala un posible puente entre estos fármacos yel desarrollo de HAPI.Serotonina. La serotonina (5HT) es mediadorade constricción y promueve proliferación de laCMLV. La 5HT está aumentada en la sangre delos pts con HAP, en particular en aquéllos conHAP asociada a ingesta de anorexígenos. Al mis-mo tiempo, la 5HT está disminuida dentro de lasplaquetas, como si existiera un problema de al-macenamiento. En la HAPI está aumentada laexpresión del transportador de la 5HT (5HTT),también existe aumento en la expresión del re-ceptor 5HT1B que es el mediador de constric-ción arteriolar. De manera interesante, se ha mos-trado recientemente que en modelos animalesde HAP los inhibidores del 5HTT como la fluoxe-tina inhiben la proliferación fibromuscular anor-mal de los vasos pulmonares.Péptido intestinal vasoactivo (PIV). De interésreciente, es el hallazgo de una disminución en elplasma y en la expresión tisular del PIV en lospts con HAP. El PIV forma parte de la superfami-lia del factor de secreción del glucagón. Se leconoce primordialmente como un mediador neu-

Tabla II. Mediadores de la respuesta vascular pulmonar.

Vasoconstricción Proliferación Trombosis

Aumento de tromboxano A2 Aumento de factor de crecimiento del endotelio vascular Aumento de tromboxano A2Disminución de prostaciclina Disminución de prostaciclina Disminución de prostaciclinaDisminución de óxido nítrico Disminución de óxido nítrico Disminución de óxido nítricoAumento de endotelina-1 Aumento de endotelina-1Aumento de serotonina Aumento de serotonina Aumento de serotoninaDisminución de péptido intestinal Disminución de péptido Disminución de péptidovasoactivo intestinal vasoactivo intestinal vasoactivo

Modificado de Referencia 5.

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roendocrino que tiene que ver con la secreciónde agua y electrólitos al nivel intestinal, sinembargo, es también un potente vasodilatadoral nivel sistémico y pulmonar. El PIV inhibe ade-más la activación plaquetaria y la proliferaciónde CMLV. El PIV tiene receptores específicosque cuando son estimulados, activan los siste-mas del AMP cíclico (AMP-c) y el GMP cíclico(GMP-c).Otros procesos importantes. Además de lo ante-riormente señalado, se ha establecido que en laHAP existen anormalidades en el recambio de lamatriz extracelular y en fenómenos relacionadoscomo trombosis e inflamación, así como anorma-lidades en la angiogénesis y apoptosis celular.

Tratamiento farmacológico actualHasta hace pocos años, la HAP era consideradauna enfermedad intratable, sin embargo, el cono-cimiento generado con relación a la patobiologíade la enfermedad señalado anteriormente, ha re-sultado en la aparición de múltiples y novedosasintervenciones farmacológicas. La demostraciónde disfunción endotelial y del imbalance vasodi-latador/vasoconstricción ha dado los mayores fru-tos. El concepto terapéutico ha evolucionado delanterior empleo de sólo vasodilatadores, al usoactual de vasodilatadores que al mismo tiemposon anti-proliferadores (Tabla II).Prostanoides. El saber que los pts con HAP idio-pática tenían déficit de prostaciclina, condujoal intento de administrar este compuesto en for-ma crónica. El primer fármaco empleado fue elepoprostenol, un análogo de prostaciclina deadministración IV continua. Los resultados fue-ron muy buenos y fue el primer fármaco aproba-do por la FDA para el tratamiento de la HAP aldemostrar un impacto no sólo en la calidad devida sino también en la supervivencia de losenfermos. Ante el éxito del epoprostenol y da-das las dificultades y riesgos para la administra-ción del mismo, pronto aparecieron otros análo-gos para uso subcutáneo (treprostinil), por víainhalada (iloprost) y por vía oral (beraprost).Tanto treprostinil como iloprost han mostradobeneficio en la capacidad de esfuerzo de los pts(caminata de los 6-minutos) en estudios contro-lados y también han sido aceptados. Convieneaquí recordar que los prostanoides ejercen suacción vasodilatadora y antiproliferadora a tra-vés de su segundo mensajero, el AMP-c.Antagonistas de receptores de endotelina. Nue-vamente, el conocimiento de que los pts con

HAP tenían exceso de endotelina llevó al em-pleo de sus antagonistas. El bosentan, el prime-ro en estudiarse, es un antagonista dual de losreceptores (A y B) en la CMLV. Este fármaco,administrado por vía oral, es el más empleado enel tratamiento sobre la base de los buenos resul-tados obtenidos en los estudios controlados. Enla actualidad están bajo estudio dos fármacos, elsitaxsentan y el ambrisentan, ambos bloqueado-res selectivos de los receptores tipo A de la en-dotelina. En breve el bloqueo selectivo de re-ceptores A pretende dejar libre al receptor tipoB, bajo el concepto de que la activación de estereceptor al nivel de la célula endotelial promue-ve vasodilatación. Los resultados preliminaresson satisfactorios y son cuando menos similaresa los obtenidos con el bloqueo dual.Inhibidores de fosfodiesterasa. Como señala-mos, los enfermos con HAP tienen déficit relati-vo de ON. Más aún, el ON ejerce su efecto vaso-dilatador a través de su segundo mensajero, elGMP-c y éste, es constantemente degradado porla fosfodiesterasa-5 (FD-5). El sildenafil es uninhibidor efectivo de la FD-5. Son cuando me-nos dos los estudios controlados realizados coneste fármaco para el tratamiento de los pacientescon HAP. En el más reciente, tres diferentes do-sis de sildenafil fueron utilizadas (20, 40, y 80mg tres veces al día) y los resultados, al menosen la caminata de los 6 minutos, mostraron quelas 3 dosis fueron igualmente efectivas y supe-riores al placebo.

Tratamiento basado en la evidenciaComo puede verse en lo anteriormente señala-do, las opciones farmacológicas son varias. Enel reciente simposio mundial sobre HAP, se esta-blecieron las bases para el tratamiento actualbasado en la evidencia, misma que fue estable-cida dependiendo de la evidencia derivada dedos (evidencia A), o de un (evidencia B) estudioclínico controlado. Cuando la evidencia prove-nía de ensayos clínico no-controlados o de con-senso de expertos, se adjudicó evidencia C. Enla Tabla III puede verse la evidencia existentepara cada una de las intervenciones. Dos puntosson importantes. Primero, la tabla ha sido modi-ficada en la base de la evidencia muy recientecon el sildenafil. En nuestra opinión esta inter-vención tiene ahora evidencia A. Segundo, debeseñalarse que el costo económico de la mayoríade estas intervenciones es elevado y posiblemen-te con poca aplicación en nuestro medio.

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Los enfermos con hipertensión pulmonar, en es-pecial aquéllos con HAP idiopática o con for-mas asociadas de HAP, deben ser referidos a uncentro especializado en el tratamiento de HAP.En todos debe establecerse la existencia o no dereactividad vascular a través del reto farmacoló-gico. Los pts con respuesta positiva al reto (dis-minución de la PAP a menos de 40 mm Hg) pue-den aún ser tratados con calcioantagonistas alargo plazo. Debe señalarse que esta poblaciónrepresenta sólo el 10% del total y que estos en-fermos deben ser seguidos de cerca ante la even-tualidad de una pérdida en la respuesta. Para lospts sin respuesta al reto, la opción terapéuticadependerá de la clase funcional en la que se en-cuentren. Para los pts en clase III la primera op-ción sería el bosentan, para los enfermos en cla-se IV, el epoprostenol sigue siendo el fármacode primera elección, sin embargo, la eleccióndepende de múltiples factores como experien-cia, disponibilidad y costo en cada sitio. Resul-ta claro también que para los enfermos en claseII no se han dictado normas específicas. La ma-yor parte de los estudios realizados hasta ahorahan reclutado principalmente pacientes en lasclases III y IV. El reciente estudio multicéntricocon sildenafil es posiblemente una excepción.Este estudio incluyó un porcentaje importantede pts en clase II. Aunque los resultados fueronmenos espectaculares en este grupo, también seobtuvo beneficio y este fármaco podría ser el deelección para esta población.

Otras intervenciones importantes como la septos-tomía interauricular y el trasplante pulmonar ocardiopulmonar no han sido evaluadas en ensa-yos clínicos controlados y tienen por tanto evi-dencia C. La septostomía se considera una inter-vención paliativa útil en el rescate de enfermosen estadio avanzado y el trasplante como trata-miento definitivo sigue teniendo mucho proble-ma para el manejo del rechazo crónico.

El futuro en el tratamientoSin duda existe un gran avance en el tratamientode la HAP, en especial de la calidad de vida delos enfermos, sin embargo, la supervivencia delos pacientes en los estudios de seguimiento, auncuando es mejor a la esperada, sigue siendo li-mitada. Lo anterior señala la persistencia de unproblema no resuelto.En los siguientes años veremos esfuerzos enca-minados a detección temprana en poblaciones dealto riesgo. Se buscarán nuevos objetivos (end-points) para evaluar nuestras intervenciones, enespecial para la numerosa y difícil población depacientes en clase II. Veremos los resultados demúltiples estudios que ahora se realizan bajo elconcepto de terapia combinada, concepto que tie-ne su base en el principio farmacológico del efec-to sinérgico de dos intervenciones que buscan elmismo objetivo a través de mecanismos diferen-tes (prostanoides y sildenafil por ejemplo). Se ini-ciarán estudios con nuevos fármacos dirigidos aalteraciones recientemente descritas, como el

Tabla III. Evidencia de la eficacia de las intervenciones terapéuticas en HAP.

Tratamiento No. de ECC Evidencia Aprobado

Calcioantagonistas 5 (NC) CEpoprostenol 3 A EUA, CE, CanadáTreprostinil 2 B EUAIloprost inhalado 1 B CE, AustraliaIloprost (IV) 1 (NC) C Nueva ZelandaBeraprost 2 B JapónBosentan 2 A EUA, CE, CanadáSitaxsentan 1 BAmbrisentan 1 (NC) CSildenafil 2 A EUA, CESeptostomía interatrial Múltiples (NC) CTrasplante Múltiples (NC) CAnticoagulantes 3 (NC) CDiurético -Digoxina -Oxígeno -

Abreviaturas: NC: No controlados; EUA: Estados Unidos de Norteamérica; CE: Comunidad Europea.Modificado de Referencia 11

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empleo de péptido intestinal vasoactivo por víainhalada y se formalizarán estudios con fármacosdisponibles con otra indicación como las estati-nas y, porqué no, con la fluoxetina.El intento de influir en la remodelación anor-mal (proliferación), debe continuar. Los estu-dios patológicos vasculares con reconstruc-ción tridimensional han mostrado que laslesiones obstructivas son localizadas, que notoda la extensión de la luz del vaso está com-prometida. Si se lograra desobstruir aunquefuera sólo un porcentaje de ellas, mucho seconseguiría.Así, a más largo plazo y quizá en forma más de-finitiva visualizó intervenciones como el em-pleo de inhibidores de elastasas, de anticuerpos

contra el factor de crecimiento de fibroblastos yde la terapia génica, bien sea a través de la trans-ferencia de genes a células vasculares para laproducción de vasodilatadores y anti-prolifera-dores o para la inducción de apoptosis. La trans-ferencia de células madre, como intento terapéu-tico, ya se ha iniciado.En conclusión, gracias al avance derivado de losestudios de biología celular molecular, la HAP yano es una enfermedad intratable. No es tampocoun problema resuelto y nos queda mucho poraprender tanto de la patobiología de la enferme-dad vascular pulmonar como de la génesis de ladisfunción ventricular derecha. Estoy convenci-do que un mejor conocimiento de estos aspectos,aumentará nuestros recursos terapéuticos.

Referencias

1. SANDOVAL J, SEOANE M, BELTRÁN ME, ET AL: Circula-ción Pulmonar. En: Vargas-Barrón J (Ed) Texto deCardiología, Sociedad Mexicana de Cardiología. In-tersistemas, SA de CV., México D.F. 2006: 825-871.

2. RICH S: Classification and clinical features of pul-monary hypertension. In: Peacock A, and RubinLJ (eds) Pulmonary Circulation 2nd Edition. Ar-nold. London 2004: 147-153.

3. SIMONNEAU G, GALIÉ N, RUBIN LJ, ET AL: Clinicalclassification of pulmonary hypertension. J AmColl Cardiol 2004; 43: 5S-12S.

4. BARST RJ, MCGOON M, TORBICKI A, ET AL: Diagnosisand differential assessment of pulmonary arterialhypertension. J Am Coll Cardiol 2004; 43: 40S-47S.

5. FARBER HW, LOSCALZO J: Pulmonary arterial hy-pertension. Mechanisms of disease. N Engl J Med2004; 351: 1655-65.

6. RUBIN LJ, BADESCH DB: Evaluation and manage-ment of the patient with pulmonary arterial hyper-tension. Ann Int Med 2005; 143: 282-292.

7. HUMBERT M, SITBON O, SIMONNEAU G: Treatmentof pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med2004; 351: 1425-36.

8. SIMONNEAU G, BARST RJ, GALIÉ N, ET AL : Conti-nuous subcutaneous infusion of Treprostinil, aprostacyclin analogue, in patients with pulmonaryarterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med2002; 165: 800-04.

9. RUBIN LJ, BADESCH DB, BARST RJ, ET AL: Bosentantherapy for pulmonary arterial hypertension. NEngl J Med 2002; 346: 896-903.

10. BARST RJ, LANGLEBEN D, FROST A, ET AL : Sitax-sentan therapy for pulmonary arterial hyper-tension. Am J Respir Crit Care Med 2004; 169:441-47.

11. GALIE N, SEEGER W, NAEIJE R, ET AL: Compa-rative analysis of clinical trials and evidence-based treatment algorithm in pulmonary ar-terial hypertension. J Am Coll Cardiol 2004;43: 81S-88S.

12. GALIÉ N, GHOFRANI HA, TORBICKI A, ET AL: Silde-nafil citrate therapy for pulmonary arterial hyper-tension. N Engl J Med 2005; 353: 2148-57.

13. SANDOVAL J, GASPAR J: Atrial Septostomy. In: Pea-cock A, and Rubin LJ (Eds) Pulmonary Circula-tion 2nd Edition. Arnold. London 2004: 319-333.