U ispitivanju kroniËnog djelovanja otrova na organizam Ëo-vjeka, analize se provode naknadno, nakon πto je osoba duæevrijeme bila izloæena kemijskoj tvari, najËeπÊe na radnome

mjestu. NajËeπÊe se ocjenjuju oπteÊenja u skupini ljudi koja je bilaizloæena djelovanju ispitivane kemijske tvari tijekom nekog vremen-skog razdoblja, πto se usporeuje s nalazima skupine osoba za kojuse zasigurno moæe kazati da nije bila izloæena toj kemijskoj tvari.Rezultati takva ispitivanja vrlo su Ëesto nepouzdani, veÊ i stoga πtoispitivaËi nerijetko nisu posve sigurni koji su sve Ëimbenici, osimispitivane tvari, mogli djelovati na ispitivanu skupinu, potom koli-ka je bila primljena ukupna doza kemijske tvari, koja je toËnafrekvencija unosa te tvari u organizam i drugo. No dakako, postojesluËajevi u kojima su uËinci kemijske tvari oËigledni i lako mjerljivi,pa se moæe kazati da ispitivana kemijska tvar doista dovodi do πtet-nih uËinaka, ako se u organizam Ëovjeka unosi kroniËno.

KliniËki simptomi zahvaÊanja pojedinog organa ili organskogsustava mogu upuÊivati na kardiovaskularne, respiratorne, gastro-intestinalne, hepatalne, renalne, hematoloπke, metaboliËke, derma-toloπke, promjene, smetnje termoregulacije, neuroloπke, psihiËke idruge promjene. Hematoloπke promjene tijekom otrovanja nisuËeste, a mogu nastati zbog anemija, napose kao posljedice hemolize,zbog smanjenja sposobnosti prijenosa kisika s posljediËnom hipok-sijom organa, kao i zbog promjena koagulacije krvi. Do smanjenjaprijenosa kisika mogu dovesti otrovanja s ugljik-monoksidom,cijanidima, vodikovim sulfidom, ali i otrovanja tvarima koja dovodedo methemoglobinemije, tj. prisustva trovaljanog æeljeza u hemo-globinu (toËnije: hemu). To onemoguÊuje transport kisika na dvanaËina: jedan je spomenuta hipoksija, dok se drugi sastoji u pomakudisocijacijske krivulje ulijevo, πto dalje pogorπava preegzistentnuhipoksiju tkiva. To moæe nastati, primjerice, tijekom otrovanja sbakrenim sulfatom, anilinom, nitratima. Methemoglobinemijamoæe nastati zbog izlaganja aromatskim nitro i aminoskupinama.Takve su tvari aminofenol, anilin, kloroanilin, nitrobenzen, dini-trobenzen, nitrotoluen, dinitrotoluen, trinitrotoluen, toluidin. Moæenastati zbog izlaganja i alifatskim nitrospojevima, nitratima i nitriti-ma, kao πto su etilen glikol (dinitrat), nitroglicerol, nitropropan,anorganski kao i organski nitriti.

Anemije mogu nastati napose zbog hemolize, kako zbog intra-vaskularne tako i zbog ekstravaskularne hemolize. Izlaganje olovu,kao i plinu arsinu, ali i stibinu, moæe dovesti do teπke hemolitiËkeanemije zbog intravaskularne hemolize (v. u slijedu). Hemolizamoæe nastati i pri oralnom unoπenju bakrenog sulfata u organizam,

Ëiji rezultat takoer moæe biti methemoglobinemija i akutno zata-jenje bubrega u uæem smislu, ali moæe nastati i tijekom otrovanjatrinitrotoluenom, kao i antimonom. Pri izlaganju antimonu moæenastati jaka hemolitiËka reakcija flavin ikterusom, hemoglobinu-rijom, akutnim zatajenjem bubrega.

Do ekstravaskularne hemolize razgradnju eritrocita u slezenimoæe dovesti izlaganje nekim oksidansima, primjerice spojevimakoji sadræe sulfhidrilne skupine sa stvaranjem methemoglobina (kakoje navedeno naprijed), pri Ëemu je znaËajan manjak enzima glukoza-6-fosfat dehidrogenaze (G6PD) kao koËimbenika. Anemija moæebiti posljedica procesa koji je imunoloπki posredovan, pri Ëemu sestvaraju imuni kompleksi s vezanjem za eritrocite ili stvaranjem pro-tutijela. Takvo stanje moæe nastati izlaganjem pesticidu dieldrinu.

Do hipoproliferativne anemije moæe dovesti otrovanje olovom.Do aplastiËne anemije mogu dovesti otrovanja benzenom (v. u sli-jedu), kao i izlaganje ionizirajuÊem zraËenju, a potonje moæe dovestii do mijelofibroze. Do toga stanja moæe dovesti izlaganje benzenu,dinitrotoluenu, trinutrotoluenu, lindanu, arsenu, alkilirajuÊim spo-jevima. Neki autori smatraju da do aplastiËne anemije moæe dovestii izlaganje dioksinu, DDT-u, etilen glikolu, pentaklorofenolu,paradiklorbenzenu. Postoje literaturna izvjeπÊa o nastanku takveanemije kao moguÊoj posljedici izlaganja diklorvosu, metoksikloru,klorofenotanu, organskofosfornim insekticidima.

Do mijelodisplazije moæe dovesti otrovanje benzenom, kao iduπikovim plikavcima. Sekundarna policitemija moæe nastati zbogizlaganja kobaltu (v. u slijedu), kao i ugljik monoksidu.

Trombocitopenija se moæe dogoditi kako zbog smanjenogstvaranja trombocita (npr. zbog izlaganja organskoklornim insek-ticidima), tako i zbog njihove poveÊane razgradnje. Potonja moæenastati zbog imunoloπkih zbivanja (npr. zbog izlaganja terpentinuili izocijanatima), ali i onih koja nisu te etiologije (npr. izlaganjevinil-klorid-monomeru).

Pri ocjeni hematoloπkih promjena tijekom profesionalneizloæenosti treba voditi raËuna o kompleksnosti zbivanja, moguÊimnuspojavama drugih tvari, primjerice lijekova koje osoba moædauzima, kao i interakcijama kemijske tvari kojoj je osoba profesio-nalno izloæena i nekim drugim Ëimbenicima okoline. Tako, prim-jerice, ugrizom nekih zmija moæe nastati hemolitiËka anemija, jernjihov otrov sadræi direktni hemolitiËki Ëimbenik, a mogu nastatii teπke promjene koagulacije krvi. Primjena nekih lijekova moæerezultirati trombocitopenijom (uËestalost 1:100.000), imunoloπkimmehanizmom, πto moæe nastati tijekom primjene kinina, kinidina,

Hematoloπke promjene kaoposljedice otrovanjaprof. dr. sc. Zijad DurakoviÊ, prof. dr. sc. Boris LabarKlinika za unutraπnje bolesti Medicinskog fakulteta SveuËiliπta i KBC-a u Zagrebu

Hematoloπke promjene u organizmu mogu se dogoditi tijekom otrovanja nekim metalima (olovo, kobalt,antimon, arsen), ugljikovodicima (benzin, benzen), ili djelovanjem ionizirajuÊeg zraËenja. Mogu nastati zboganemija, napose kao posljedice hemolize, zbog smanjenja sposobnosti prijenosa kisika s posljediËnomhipoksijom organa, kao i zbog promjena koagulacije krvi. Pri ocjeni hematoloπkih promjena tijekomprofesionalne izloæenosti treba voditi raËuna o kompleksnosti zbivanja, moguÊim nuspojavama drugih tvari,primjerice lijekova koje moæda osoba uzima, kao i interakcijama kemijske tvari kojoj je osoba profesionalnoizloæena i nekim drugim Ëimbenicima okoline

T O K S I K O L O G I J A Interna medicina

83M E D I X • S P E C I J A L I Z I R A N I M E D I C I N S K I D V O M J E S E » N I K • W W W . M E D I X . C O M . H R

Interna medicina T O K S I K O L O G I J A

84 M E D I X • L I S T O P A D 2 0 0 3 . • G O D . I X • B R O J 5 0

ampicilina, cefalotina, heparina. Tu lijekovi mogu imati ulogu hap-tena, a trombocitopenija obiËno nastaje unutar 12 sati nakon ponov-nog izlaganja tom lijeku. Promjena koagulacije krvi moæe nadaljenastati i tijekom primjene lijekova protiv zgruπavanja krvi, kao πtosu varfarin, etil-biskum-acetat, acenokumarol i dr., ali to moæe nas-tati i djelovanjem bilja od koga se pravi Ëaj, kao πto je liπÊe vanilije(Trilisa odoratissima). Tijekom primjene nekih lijekova takoer mogunastati promjene koagulacije krvi praÊene hemoragijama, kao πto supenicilin, sulfanomidi, furani, fenitoin, konjski serum. Tijekom prim-jene izonijazida moæe nastati inhibicija Ëimbenika koagulacije sposljediËnim krvarenjima.

Hematoloπke promjene mogu se dakle dogoditi tijekom brojnihotrovanja, od otrovanja nekim metalima (Pb ∑ najpomnije prouËeno,Co, Sb, arsen), otrovanja nekim ugljikovodicima (benzin, benzen),do djelovanja ionizirajuÊeg zraËenja, o Ëemu je rijeË u slijedu.

OlovoOlovo nije sastavni dio organizma i nije potrebno ni u jednomprocesu u organizmu. U organizam dolazi uglavnom tijekom pro-fesionalne izloæenosti, na prvome mjestu inhalacijom, dok nepro-fesionalno moæe uÊi ingestijom. Olovo se nalazi u tragovima ugotovo svakoj hrani, kao i u “zdravoj hrani”. Smatra se da odraslaosoba svakodnevno u organizam unese oko 300 µg olova, od Ëegase apsorbira prosjeËno oko 10%. Vodom u naseljima civiliziranihsredina stanovnik unese oko 10 µg/dan olova, od Ëega odrasle osobeapsorbiraju prosjeËno oko 10%, a djeca 30-50%. Ukupna koliËinaolova koja se tijekom æivota unese u organizam Ëovjeka iznosi do200 mg, dok je u profesionalno izloæene osobe ta koliËina moæe biti2-2.5 puta viπa i iznosi i do 500 mg.

Kad olovo inhalacijom ili ingestijom dospije u cirkulaciju, oko95% veæe se za eritrocite, a oko 5% se nalazi u plazmi, u kojoj gaima oko 0,2% od ukupne koliËine u tijelu. Olova u cirkulaciji imaoko 2% od ukupne koliËine u tijelu. Na povrπini eritrocita odlaæe seu obliku agregata olovnog fosfata. Vezanjem na tiolske i fosfatne li-gande na membranama stanica, olovo poveÊava fragilnost eritro-cita, ali i eritroblasta. U plazmi se olovo sastoji od dviju frakcija, jednekoja je vezana za proteine plazme, i druge koja je dijalizibilna i pred-stavlja metaboliËki aktivni dio ukupne koliËine olova u tijelu. Olovose nalazi u svim tkivima, napose u bubrezima, jetri, æivËanom sus-tavu, u krvi i koπtanoj sræi, a prolazi i transplacentarno. Nakupljase u kostima, oko 90% od ukupne koliËine u tijelu, a sastoji se izdvaju dijelova: u medularnom dijelu nalazi se izmjenjiva frakcijaolova, πto predstavlja 1/4 koliËine, a u korteksu kosti nalazi se neizm-jenjiva frakcija, πto predstavlja 3/4 koliËine u kosti ili 2/3 koliËine ucijelom tijelu. No iako se u koπtanoj moædini nalazi manja frakci-ja, ona je dovoljna za oËitovanje otrovnog uËinka olova. Olovo senapose nakuplja u kostima koje brzo rastu, a to su tibija i femur.

Otrovni uËinci olova povezani su s njegovim interakcijama s enz-imima, koji su ovisni o nazoËnosti slobodnih sulfhidrilnih (SH)skupina, s kojima stvara merkaptide, pa te skupine organizam viπene moæe koristiti za stvaranje hemoglobina i citokroma. Niske kon-centracije olova takoer inhibiraju Na, K, ATP-azu, πto rezultirapoveÊanom fragilnosti eritrocita i skraÊenjem njihova vijeka tra-janja. Uz to, oπteÊenje proksimalnih tubula bubrega dovodi dodeficita eritropoetina.

Olovo ometa sintezu hema-inhibicijom tri enzima koji sadræi SHskupine. To su sintetaza delta aminolevulinske kiseline (S-DALK),dehidrataza delta aminolevulinske kiseline (D-DALK) i hem-sin-tetaza (ferokelataza). Inhibicijom D-DALK dolazi do zastoja pret-varanja tog enzima u porfobilinogen, πto ometa dalju sintezu hema,a D-DALK se nakuplja na mjestu gdje bi trebala biti potroπena. Nomoæe se dogoditi i paradoksna reakcija da se mehanizmom povrat-ne sprege poveÊa aktivnost sintetaze i veÊa sinteza DALK. Rezultattoga je poveÊano izluËivanje DALK urinom, πto se koristi u ocjenibiokemijskog uËinka olova. PoveÊana koncentracija D-DALK opaæase u sluËajevima kada koncentracija olova u krvi iznosi ili prema-πuje 25 µg/100 ml. Zbiva se i depresija koproporfirinogen-oksi-daze. TreÊa je abnormalnost u sintezi hema, a sastoji se u inhibiji

hem-sintetaze (ferokelataze), koja se nalazi na nutarnjoj membranimitohondrija. Inhibicija hem-sintetaze dovodi do nakupljanjakoproporfirina u eritroblastima, a protoporfirina u eritgroblasti-ma i eritrocitima. Tu nastaje koproporfinurija, koja je karakteris-tiËna za djelovanje olova, a vjerojatno je posljedica intramedularnogpropadanja eritroblasta (“intramedularna hemoliza”).

U koπtanoj se sræi dogaa obilna proliferacija eritropoeze, zbi-vaju se promjene u citoplazmi i jezgri eritroblasta. U citoplazmi seu manje zrelim eritroblastima poËinju stvarati bazofilne punktacijepoput mreæice, πto nastaje zbog inhibicije 5-pirimidin nukleotidaze.Mreæica se u daljem tijeku pokida, pa ostaju veÊe i manje toËkice,tj. bazofilne punktacije (ostaci bazofilne citoplazme ranijih nezre-lih eritroblasta). No valja kazati da bazofilne punktacije nisu nuæannalaz i nisu u korelaciji s teæinom otrovanja olovom.

Inhibicija hem-sintetaze tijekom djelovanja olova ima za poslje-dicu neupotrijebljeno æeljezo, a to se moæe dokazati analizom eri-troblasta koji sadræe grudice ili zrnca tog æeljeza. To su sideroblasti,koji mogu biti prisutni u koπtanoj sræi u visokom postotku eritro-blasta, Ëak i do 100%. No oni nisu nuæan nalaz samo pri otrovanjuolovom, veÊ se mogu naÊi i u drugim sideroakrestiËkim anemija-ma. Zbog oπteÊenja sinteze hemoglobina, u daljem tijeku dolazi doanemije (“olovna anemija” zbog neuËinkovite eritropoijeze), kojanajËeπÊe nije osobito izraæena. Osjetljivost organizma Ëovjeka nauËinak olova i inhibiciju sinteze hema je individualna i moæe bitiposljedica genetskog polimorfizma. KliniËki se znaci anemije oËi-tuju kada koncentracija olova u krvi prijee 40 µg/100 ml.

KliniËka slika otrovanja olovom sastoji se od nespecifiËnih opÊihsimptoma: od opÊe slabosti i malaksalosti, do razdraæljivosti inesanice. U akutnom otrovanju mogu se pojaviti bubreæna koli-ka, potom gastrointestinalni simptomi, neuromiπiÊni i encefalo-patiËki simptomi (v. odgovarajuÊe poglavlje). Od laboratorijskihznakova otrovanja olovom, moæe se dokazati umjerena mikrocitnai hipokromna anemija kao znak deficita æeljeza s porastom brojaretikulocita i bazofilnim punktacijama eritrocita. Anemija nastajezbog skraÊenog vijeka eritrocita i ometanja sinteze hema.

No svi ti znakovi nisu specifiËni za otrovanje olovom. Najranijii najosjetljiviji znak je inhibicija aktivnosti dehidrataze delta ami-nolevulinske kiseline (D-DALK) kada se radi o koncentraciji olovaviπoj od 10 µg/100 ml, Ëije je poveÊanje koncentracije u urinu na-pose od koristi u epidemioloπkim studijama. Dok je DALK aktivnana poËetku sinteze hema, hem-sintetaza je aktivna na njenom kraju,na mjestu kad se u protoporfirin ugrauje atom æeljeza. Zbog togaje paradoksna Ëinjenica da D-DALK ostaje aktivna Ëak i u cirkuli-rajuÊim eritrocitima, a aktivnost hem-sintetaze nestaje Ëim eritro-cit ue u cirkulaciju, tj. onim Ëasom kada retikulocit izgubi mito-hondrije i postane zreli eritrocit. U svakodnevnom odreivanjuaktivnosti D-DALK i hem-sintetaze, u perifernoj krvi direktno semjeri samo promjena aktivnosti D-DALK, a tek iz promjene sup-strata hem-sintetaze, tj. protoporfirina u eritrocitima, moæe sezakljuËiti o aktivnostima tog enzima. Inhibicija aktivnosti D-DALKpojavljuje se vrlo brzo, a inhibicija hem-sintetaze oËituje se kasnim,progresivnim poveÊanjem protoporfirina u eritrocitima. Analizasvakog od tih enzima ima posebnu vrijednost.

Analiza koproporfirina u 24-satnom urinu relativno je osjetljivpokazatelj metaboliËke aktivnosti olova. Akumulacija protoporfi-rina u eritrocitima ukazuje na kroniËno zatajivanje sinteze hema,πto je karakteristiËno za dugotrajnu reakciju na olovo i odraæavakoliËinu olova u tijelu bolje nego bilo koji drugi laboratorijskiparametar. Odreivanje eritrocitnog protoporfirina je analiza pro-bira za dokazivanje kroniËnog trovanja olovom, a moæe se dokaza-ti u vrlo malom uzorku krvi. No ta metoda nije dovoljno osjetljivakada je koncentracija olova u krvi niæa od 35 µg/100 ml, pa je pre-malo pouzdana kad se radi o akutnom otrovanju olovom.

Bazofilne punktacije eritrocita postale su premalo vrijedne kaorani znak djelovanja olova za prevenciju otrovanja ili kontroluizloæenosti. Kad se pojave u veÊem broju, obiËno znaËe jasno razvi-jenu kliniËku sliku otrovanja olovom, no ako se ustanove u manjembroju, taj nalaz je premalo specifiËan.

T O K S I K O L O G I J A Interna medicina

85M E D I X • S P E C I J A L I Z I R A N I M E D I C I N S K I D V O M J E S E » N I K • W W W . M E D I X . C O M . H R

KobaltU organizmu Ëovjeka ukupna koliËina kobalta je mala. Nalazi seuskladiπtena u organizmu u ukupnoj koliËini od oko 1,1 mg, anapose ga ima u vitaminu B12, i to u koliËini od oko 0,0434µg/mikrogram tog vitamina. Nalazi se uglavnom u miπiÊju, mas-nom tkivu, miokardu, jetri i kosi.

Otrovati se kobaltom moæe ingestijom ili inhalacijom. Akutnootrovanje moæe se dogoditi na oba naËina. Unoπenje praπine kobaltainhalacijom dovodi do respiratornih teπkoÊa, a ingestijom se mogudogoditi smetnje od abdomalnih bolova do povraÊanja i proljeva.Moæe se razviti nekardiogeni edem pluÊa, kao i arterijska hiperten-zija. Prije 30-ak godina pojavila se kobaltska kardiomiopatija upivopija muπkaraca tzv. srednje dobi æivota, koji su imali niskuistisnu frakciju klijetki, sa znacima hipertrofije srca i perikardnogizljeva. Smrtnost tog stanja iznosila je viπe od 40% unutar prva tridana nakon prijama u bolnicu. To se stanje dogaalo zbog dodava-nja kobalta pri proizvodnji piva kako bi se uËvrstila pjena piva, ata je koliËina kobalta obiËno iznosila oko 1 ppm. SliËan je entitetopisan kod anefriËnih bolesnika kojima je provoen postupak kro-niËne iterativne hemodijalize, a koji su zbog anemije dobivali kobal-tov spoj za stimulaciju eritropoijeze. Pri parenteralnoj primjenikobaltova spoja uoËavao se porast krvnog tlaka, prekordijske opre-sije, vertiginozne tegobe, ali i gluhoÊa, kao i struma πtitne ælijezdesa njezinom smanjenom funkcijom ∑ hipotireozom. KroniËno setrovanje moæe zbiti inhalacijom ili ingestijom kobaltova spoja(nekoÊ su se kobaltove soli rabile za lijeËenje nekih priroenih ane-mija, kao πto je drepanocitoza ili anemija srpastih stanica). Izlaganjekobaltovoj praπini moæe rezultirati pneumonokoniozom ∑ kroniËnomfibrozom intersticija, ali i kardiomiopatijom.

Od hematoloπkih promjena moæe se dogoditi porast brojaeritrocita i hemoglobina, kao i porast koncentracije eritropoetinau krvi, moæe se dogoditi i suprotan uËinak, tj. sniæenje broja eritroci-ta u perifernoj krvi.

AntimonAntimon i njegovi spojevi otrovni su za Ëovjeka, za πto se zna joπ oddoba Rimskog carstva, kada su neki vrËevi pravljeni od antimona kakobi se pijenjem piÊa koja su u njima bila dræana stimuliralo povraÊan-je. Antimon je za Ëovjeka otrovan. U prirodi dolazi zajedno s joπ otro-vnijim elementima kao πto su arsen, olovo i kadmij. Napose je otrovanplin antimonov hidrat ili stibin,koji se razvija djelovanjem duπiËne kise-line na antimon. U organizam antimon moæe biti unesen hranom(rjee, a i sporo se resorbira iz probavnog sustava) ili inhalacijom(ËeπÊe), rijetko putem koæe. Raspodjeljuje se u krvi i tkivima. U jetrise nakuplja najveÊa koliËina, ali i u miokardu, bubrezima, kao i upluÊima, gdje se nakuplja pri kroniËnom trovanju. Trovaljani anti-mon nakuplja se u eritrocitima, a peterovaljani u plazmi.

Otrovati se antimonom moæe ingestijom i inhalacijom. Akutnootrovanje ingestijom oËituje se simptomima probavnog sustava:muËninom, povraÊanjem, proljevima, abdominalnim kolikama.Zbog kardiotoksiËnog uËinka mogu nastati aritmije srca, kao i zata-jivanje crpne funkcije srca. Akutno otrovanje inhalacijom moæe seoËitovati iritacijom od gornjih do donjih diπnih putova praÊenihakutnim konjuktivitisom, rinofaringitisom, laringitisom, akutnimbronhitisom, pa sve do respiratornog distres sindroma odraslih.Mogu nastati hemoragije iz probavnog sustava praÊene hemateme-zom i melenom, ali i iz respiratornog sustava praÊene hemoptizamado hemoptoe, pa i hemoragije iz urinarnog sustava praÊene s hema-turijom. Mogu nastati æivËane kljenuti periferne i srediπnje geneze,cerebralna hemoragija kao i cerebralna koma s letalnim ishodom.

Od hematoloπkih promjena tijekom inhalacije plina stibinamoæe nastati hemolitiËka reakcija s flavin-ikterusom, hemoglo-binurijom i posljediËnim akutnim zatajenjem bubrega u uæemsmislu (akutna tubularna nekroza). Te promjene nastaju zbog togaπto se stibin veæe na mnoga mjesta na eritrocitima, πto ukljuËujemembranu eritrocita, oksihemoglobin, sve sulfhidrilne skupine,ometa djelovanje natrijeve-kalijeve crpke, gubi se osmotska spo-sobnost stanica, nastaje edem eritrocita i intravaskularna hemoliza.

U najveÊeg broja bolesnika izloæenih inhalaciji plina stibina dogaase brza i teπka intravaskularna hemoliza. U radnika ponovljenoizloæenih manjim koncentracijama stibina (πto se zbivalo unatragviπe desetaka godina) nastajala je kroniËna hemolitiËka reakcijapraÊena anemijom, retikulocitozom, bazofilno punktiranim eritro-citima, πto je sliËilo otrovanju olovom.

ArsenArsen u organizmu Ëovjeka nije esencijalni element, ali se ipak, zbogvelike raπirenosti u prirodi, u organizam unosi u malim koliËina-ma. Dobro se apsorbira iz diπnog i iz probavnog sustava.Arsen djelujena mitohondrijske enzime i koËi mehanizam staniËnog disanja.Trovaljani arsen inhibira priËuvnu dehidrogenazu, sintetazu glu-tationa, glukozu-6-fosfat dehidrogenazu (G6PD), kao i reduktazuglutationa. Rezultat toga sastoji se u smanjenju koncentracije gluta-tiona, koji je potreban za ubrzanje metabolizma arsena, a πtiti eritrociteod oksidacijskih oπteÊenja i odræava hemoglobin u feri-obliku.

Unesen ingestijom, arsen se prosjeËno odstranjuje za 2-15 dana.Otrovati se moæe perakutno, akutno i kroniËno, arsenovodikom iliarsenom, koji je jedan od najotrovnijih plinova, kao i jedno odnajjaËih hemolitiËkih sredstava u industriji. HemolitiËka reakcijanastaje vezanjem arsena za hemoglobin, Ëijom oksidacijom nastajearsenom dihidrid, a potom arsen. To otrovanje moæe biti popraÊenoopÊim i lokalnim simptomima, a potonji se dijeli u dvije faze: fazubrze hemolize, a potom fazu oπteÊenja bubrega i jetre (v. otrova-nje antimonom). Razorni uËinak na eritrocitu zbiva se obiËno u vre-menu nakon 4-6 sati, u πirokom rasponu 2-24 sata. Prvi je znakhemolize hemoglobinurija ∑ tamnocrvena boja mokraÊe ∑ i to zbogtoga πto urin sadræi sve viπe methemoglobina i hemosiderina.U koπtanoj se sræi opaæa jaka proliferacija eritroblasta.

BenzinOtrovanje benzinom moæe se dogoditi udisanjem ili penetracijomkroz koæu, a ingestijom se slabo resorbira iz probavnog sustava.Akutno se otrovanje moæe dogoditi udisanjem visokih koncen-tracija benzina, ali i ingestijom, pri Ëemu koliËina veÊa od 10 mgmoæe biti smrtonosna. KliniËka slika moæe upuÊivati na somno-lenciju, halucinaciju, konvulzije, cerebralnu komu. Na pluÊimamogu nastati brojne promjene: pneumonitis, bronhoalveolarnehemoragije, nekardiogeni edem pluÊa. Zbog zahvaÊanja srca mogunastati aritmije, ukljuËujuÊi maligne aritmije s letalnim ishodom.KroniËno trovanje benzinom moæe biti praÊeno “prenarkotiËnimsindromom” s tremorom i grËevima. U dugotrajnoj profesionalnojizloæenosti malim koliËinama benzinskih para mogu se dogoditipromjene srediπnjeg æivËanog sustava, ali i hematopoijetskih organa.Hematoloπke promjene mogu se sastojati u razvoju hipokromneanemije, a moæe nastati i leukocitoza s limfocitozom.

BenzenDopuπtena profesionalna izloæenost benzenu iznosi 1 ppm, zakratkotrajnu izloæenost to iznosi 5 pp, dok koncentracija od 3000ppm predstavlja neposrednu æivotnu opasnost.

Dio benzena unesenog u organizam se oksidira u krvi i izluËu-je bubrezima, a dio se odlaæe u masnom tkivu, ali i u koπtanoj sræi,steatotiËnoj jetri, potkoænom tkivu, æivËanom sustavu. Metabolizambenzena se zbiva u jetri, gdje se sustavom oksidaza i citokromaP-450 oksidira u fenol, trifenol, katekol, kinol i hidrokinol, dok seonaj dio koji podlijeæe procesu konjugacije s glukturonskom isumpornom kiselinom pretvara u glukuronate i organske sulfate,koji se potom preteæito izluËuju urinom, dok se 10-50% izluËuje irespiratornim sustavom. Ti su spojevi otrovniji od osnovne tvari.Otrovnost za organizam sastoji se u smanjenju koncentracije kisikau krvi i tkivima zbog oksidacije benzena, dok se zbog konjugacijesmanjuje rezerva sumpora i glutationa, a potonji je potreban zaregeneraciju askorbinske kiseline.

Zbog navedenog dogaa se hipoksija i hipovitaminoza, Ëime semijenjaju oksidacijsko-redukcijski procesi stanica. Benzen inhibiraenzimske sustave, djeluje antimetaboliËki, a ima i citostatski uËinak.

Interna medicina T O K S I K O L O G I J A

86 M E D I X • L I S T O P A D 2 0 0 3 . • G O D . I X • B R O J 5 0

Akutno otrovanje benzenom dogaa se obiËno akcidentalnoudisanjem, a pritom se dogaaju brojne promjene ukljuËujuÊi akut-ni traheo-bronhitis i nekardiogeni edem pluÊa. Mogu nastati ilokalne promjene koæe u smislu dermatitisa i folikulitisa. Moæe bitizahvaÊen æivËani sustav, gdje se zbivaju neuroloπke promjene odhiperekscitiranosti do razvoja komatoznog stanja, a moæe nastatii paraliza centra za disanje. Mogu nastati promjene srca praÊenepopuπtanjem crpne funkcije srca. Promjene jetre mogu ukljuËivatiakutnu æutu atrofiju jetre, kao i tzv. hepatorenalni sindrom.

Od hematoloπkih promjena kao posljedice navedenih mehani-zama djelovanja benzena na koπtanu sræ moæe nastati hemoliza sdiseminiranom intravaskularnom koagulopatijom, ali i methemo-globinemija s posljediËnom cijanozom.

KroniËno trovanje dogaa se tijekom inhalacije malih koliËinabenzena koji se zadræava u organizmu. KliniËki se moæe oËitovatiglavoboljom, opÊom slabosti, mrπavljenjem, a na koæi mogu nastatihiperpigmentacije, kao i ekcem. Promjene sluznica mogu ukljuËi-vati razliËitosti, od nazofaringitisa do gastroenteritisa. U jetri mogunastati promjene funkcije, ali i toksiËki hepatitis. Moæe nastati neu-ritis s paraplegijom.

Glavna karakteristika kroniËnog trovanja s benzenom su hema-toloπke promjene. One mogu dovesti do hiperplazije, ali i dohipoplazije koπtane sræi.

Hiperplazija se moæe oËitovati pojavom leukemije, koja moæenastati nakon perioda latencije 10-15 godina. Pritom valja naglasitida za pojavu leukemija nije nuæno da nastanu nakon faze aplazijekoπtane sræi, za razliku od ranijih shvaÊanja. Mogu nastati granu-locitne leukemije, ali i limfocitne, kao πto moæe nastati akutnaeritroleukemija (Di Guglielmo).

Hipoplazija koπtane sræi moæe nastati zbog smetnji u sazrijevanjuhematopoijetskih stanica u koπtanoj sræi, πto se moæe oËitovatihipoplastiËnom ili aplastiËnom anemijom, leukopenijom sve dorazvoja granulocitoze, kao i amegakariocitnom trombocitopenijom.Posljedica svega navedenog mogu biti hemoragije, Ëiji su osnovnirazlozi toksiËna trombocitopenija, smanjenje koncentracije Ëimbe-nika koagulacije krvi i toksiËna angiopatija.

U akutnom otrovanju benzenom treba odrediti, uz druge lab-oratorijske parametre, i protrombinski kompleks. U kroniËnomtrovanju benzenom uvijek treba odrediti krvnu sliku, jer je neri-jetka pancitopenija. Anemija koja se razvija najËeπÊe nastaje zbogistovremenog sniæavanja broja eritrociteta i koncentracije hemo-globina, pa se oËituje kao normokromna i normocitna, dok rjeemoæe biti makrocitna. »esto se dogaa leukopenija s vrijednostimaniæim od 4.5 x 109/L, uz relativnu limfocitozu. U granulocitima semogu naÊi toksiËne granule, kako u koπtanoj sræi tako i u perifer-noj krvi. »esto se dogaa trombocitopenija s pojaËanom fragilnostikapilara, πto se moæe dokazati i pozitivnim Rumpel-Leedeovimznakom. Moæe se produæiti vrijeme krvarenja na viπe od 3 minute,s promjenama retrakcije koaguluma. U koπtanoj se sræi smanjujebroj matiËnih stanica svih loza, ili im je sazrijevanje produæeno.

Ionizantno zraËenjeU radnika koji rukuju izvorima ionizantnog zraËenja mogu sedogoditi kroniËne, ali i akutne promjene organizma, meu inimai hematopoijetskog sustava, ako se primjerice dogodi akutnoozraËenje. Ionizantno zraËenje koje prolazi kroz tkiva organizmadovodi do procesa ionizacije, pri Ëemu nastaju primarni i sekun-darni uËinci. Primarni uËinci dijele se u dvije faze: prvu fazu, kojatraje 10-12 sekunde, Ëija je karakteristika apsorpcija sa stvaranjemionskih parova, i drugu, koja traje do 10-6 sekunde, pri Ëemu na-staju fizikalno-kemijski procesi sa stvaranjem vrlo reaktivnih slo-bodnih radikala, napose vodikova superoksida. Sekundarni se uËin-ci takoer dijele u dvije faze: prvi njihov dio karakterizira, zbogdjelovanja slobodnih radikala, stvaranje kemijskih odnosnobiokemijskih reakcija, Ëija su posljedica promjene organizma kojenastaju u vremenu od djeliÊa sekunde do nekoliko tjedana, dok seu daljoj fazi, osim funkcijskih, veÊ dogaaju i anatomske promjene.

Jednokratno izlaganje cijelog tijela ili velikog dijela tijela visokoj

dozi ionizzantnog zraËenja u kratkom vremenskom razdobljurezultira karakteristiËnom skupinom simptoma, πto veÊim dijelomdovode do smrtnog ishoda. Smrt nastaje unutar prvog tjedna, akoje doza zraËenja bila u rasponu od nekoliko desetaka Gy (Graya),kao i unutar 30-60 dana, ako je doza iznosila izmeu 2.5 i 10 Gy.Iako je patoloπke promjene razliËitih organa koje se istovremenozbivaju teπko promatrati izdvojeno, iz praktiËnih je razloga pri-hvaÊeno da pojmovno tri vrste prevladavajuÊih simptoma pred-stavljaju razliËite kliniËke stupnjeve akutnog radijacijskog sindroma,pri kojima smrtni ishod nastaje u razliËitim vremenskim intervali-ma po izlaganju zraËenju. To su sindrom srediπnjeg æivËanog sustava,gastrointestinalni i hematopoijetski sindrom.

Hematopoijetski sindromuakutnomradijacijskomsindromu.Hematopoijetski sindrom sastavni je dio akutnog radijacijskog sin-droma, pri Ëemu se zbivaju promjene svih staniËnih elemenatakrvi i koπtane sræi, Ëiji je rezultat pancitopenija. Akutni hemato-poijetski sindrom nastaje pri ozraËivanju cijelog tijela dozama1.5-10 Gy. Vjerojatnost spontanog oporavka je velika ako su dozezraËenja niæe od 2 Gy, a izgledi se za preæivljavanje znaËajno sma-njuju pri dozama viπim od 8 Gy, Ëak i unatoË intenzivnom lijeËenju.Vjerojatnost preæivljavanja joπ je niæa ako je bolesnikov hematopoi-jetski ili imunoloπki sustav ugroæen nekom od drugih bolesti kojanije povezana s akutnim radijacijskim sindromom. Limfociti su prvistaniËni elementi koji bivaju oπteÊeni dozama zraËenja 1-4.5 Gy. VeÊ24 sata nakon akutnog izlaganja zraËenju broj limfocita se sniæa-va, πto je direktno povezano s primljenom dozom, pa predstavljavrlo koristan “bioloπki dozimetar”. Pri izlaganju organizma suprale-talnim dozama ionizantnog zraËenja, tj. dozama viπim od 8 Gy, lim-fociti posve nestaju iz periferne krvi veÊ nakon 6 sati. Kada broj lim-focita u perifernoj krvi postane niæi od 0.5x109/L, izgledi zaspontanim oporavkom viπe praktiËki ne postoje. No ako broj lim-focita iznosi viπe od 1.0x109/L, oporavak se moæe oËekivati Ëak ibez dodatnog terapijskog postupka.

Reakcija granulocita na akutnu izloæenost zraËenju sastoji se upoveÊanju broja granulocita u perifernoj krvi, πto se zbiva u vrlokratkom vremenu nakon izlaganja, koja teπko oπteÊuju koπtanu sræ.TumaËenje te pojave leæi u Ëinjenici brzog dozrijevanja granulocitau oπteÊenoj koπtanoj sræi i njihovom oslobaanju u perifernu krv uprva 24 sata nakon izlaganja zraËenju. Drugog dana nakon izlaga-nja broj granulocita naglo se sniæava, pa se nastavlja polagano sniæa-vati iduÊih 7-10 dana. To sniæavanje broja granulocita ovisno je oveliËini doze. U osoba koje su primile dozu viπu od 4.5 Gy, pancito-penija se javlja otprilike 10-14 dana nakon izlaganja zraËenju, a akoterapija nije provedena, dogaaju se popratne hemoragije, infekci-je i letalni ishod unutar 30 dana. Ako doze zraËenja nisu tako visoke,granulociti se ne smanjuju u broju nakon 10 dana, veÊ se broj nemijenja ili bude poviπen tijekom joπ nekoliko dana, a nakon tog pro-laznog vremenskog perioda i pokuπaja oporavka njihov se brojponovno smanjuje, πto je ovisno o dozi primljenog zraËenja.

Oko tjedan dana nakon akutne izloæenosti poËinje se oËitovatismanjenje broja trombocita u perifernoj krvi. Tijekom prvog tjednaposlije ozraËivanja njihov je broj relativno stalan, a nakon toga sesmanjuje usporedno sa smanjenjem broja granulocita; oko 30. danaje najniæi. Kad broj trombocita i granulocita postane najniæim,javljaju se hemoragije izazvane pancitopenijom, kao i septikemijauslijed granulocitopenije, zbog Ëega se u pravilu dogaa letalniishod. Letalni ishod izazvan razaranjem hematopoijetskog sustavanastaje stoga najËeπÊe oko 30. dana nakon izlaganja, i nije vjerojatnoda Êe nastati letalni ishod ako bolesnik preæivi 60 dana. Premapodacima dobivenim promatranjem ærtava nuklearnih bombi uJapanu, hemoragije su teæe posljedice akutnog hematopoijetskogsindroma nego promjene broja granulocita. Taj je podatak kontro-verzan, jer je miπljenje nekih autora da je infekcija teæa posljedicazraËenja nego πto su hemoragije. Tri do Ëetiri tjedna nakon izloæe-nosti zraËenju o preæivljenju osobe odluËit Êe obnavljanje granu-locita i trombocita, a porast broja retikulocita u perifernoj krviznak je oporavka koπtane sræi i predstavlja dobar prognostiËki znak.

T O K S I K O L O G I J A Interna medicina

87M E D I X • S P E C I J A L I Z I R A N I M E D I C I N S K I D V O M J E S E » N I K • W W W . M E D I X . C O M . H R

Hematopoijetske promjene u dugotrajnom izlaganju malimdozama zraËenja.UËinci dugotrajnog, najËeπÊe profesionalnog izla-ganja malim dozama ionizantnog zraËenja povezani su s patoloπkimpromjenama organa koje se relativno polagano razvijaju ili se kasnopojavljuju zbog duge faze latencije. Tu su vaæna dva izvora ion-izantnog zraËenja: jedno je vanjski izvor, a drugo je nutarnji, tj.interna radioaktivna kontaminacija medicinski znaËajnimradionuklidima. Izotopi kojima obiËno dolazi do interne kontam-inacije su americij (241Am), kalifornij (252Cf), cerij (141Ce i 144Ce),cezij (137Cs), kobalt 60Co, 57Co, 58Co), kirij (242Cm, 244Cm, 245Cm),zlato (198Au), galij (67Ga), jod (132I, 133I, 134I, 135I), æiva (1997Hg, 203Hg),fosfor (32P), plutonij (239Pu), polonij (210Po), radij (226Ra), stroncij(90Sr), tehnecij (99mTc), torij (232To), tricij (3H), uran (238U, 235U, 234U).To podrazumijeva vanjsko ili nutarnje izlaganje niskim dozamazraËenja: do 0.1 Gy. Pri kroniËnom hematopoijetskom sindromuu kojem izlaganje niæim dozama ionizirajuÊeg zraËenja moæeprouzroËiti teπko oπteÊenje koπtane sræi, adekvatno stvaranjeeritrocita najvaænija je znaËajka preæivljenja. Reakcija razliËitihvrsta sisavaca na jednokratno ozraËivanje cijelog tijela kvalitativnoje sliËno, iako postoje znaËajne razlike u LD50 dozama.

Promjene organizma koje se mogu dogoditi profesionalnimizlaganjem ionizantnom zraËenju, primjerice kod radiologa, rend-genskih tehniËara, drugih zaposlenika koji rade s izvorima ioni-zantnog zraËenja, mogu biti opÊe i lokalne. OpÊe promjene mogubiti posve nespecifiËne, poput umora, opÊe slabosti, glavobolje,muËnina, nagona na povraÊanje, anksioznosti, ali se moæe dogoditiarterijska hipotenzija kao i bradikardija. To sve je vjerojatno poslje-dica djelovanja ionizantnog zraËenja na parenhimatozne organe isrediπnji æivËani sustav.

Hematopoijetski organi najvaæniji su i najsenzibilniji indikatoru ocjeni kroniËnog djelovanja ionizantnog zraËenja na organizam.U perifernoj krvnoj slici zbiva se leukopenija-neutropenija s lim-focitozom, eozinofilija, moæe se dogoditi anemija kao i tromboc-itopenija, dakle pancitopenija. Moæe se dogoditi i teæa situacija,sve do razvoja aplastiËne anemije, panmijeloftize. Potonje je loπegprognostiËkog znaka. Lokalne promjene ukljuËujuÊi promjene koæe:radiodermitis, koji se moæe trojako oËitovati ∑ poput kutane dis-trofije, tardivne radionekroze i razvoja zloÊudnog tumora koæe.Promjene koje se u organizmu zbivaju posebno se odnose na muπkespolne organe, leÊe oka, πtitnu ælijezdu, koæu, tkivo fetusa, razvojzloÊudne bolesti. Posebno se promjene odnose na hematopoijetskeorgane, napose na razvoj akutne leukemije i kroniËnu granulocitnuleukemiju (nakon 8-15 godina), ali i na zloÊudne promjene πtitneælijezde, pluÊnog tkiva, kostiju, dojki u æena, retikuloendotelnog su-stava jetre, slezene, limfnih Ëvorova, mastoida, paranazalnih sinusa,hemangiosarkoma jetre i dr. Viπa uËestalost svih oblika malignihbolesti zamijeÊena je u ærtava atomskih bombi baËenih na Japan,u usporedbi s neozraËenim stanovniπtvom. »ini se da je kraÊi æivotu ljudi zahvaÊenih uËincima atomskih bombi u Japanu, iako za todo sada nema dovoljno dokaza. M

L I T E R ATU RABeritiÊ T, DurakoviÊ Z. Olovo, U: DurakoviÊ Z ured. KliniËka toksikologija, Grafos, Zagreb

2000, str. 168-77.Cullen MR. Disorders of the blood and blood-forming organs. U: Rosenstock L, Cullen MR

ured. Textbook of clinical, occupational and environmental medicine, Saunders WB,Philadelphia, 1996, str. 329-43.

DurakoviÊ A, DurakoviÊ Z. IonizirajuÊe zraËenje, U: DurakoviÊ Z ured. KliniËka toksikologija,Grafos, Zagreb 2000, str. 437-65.

DurakoviÊ A, DurakoviÊ Z. Akutni radijacijski sindrom. Med anali 1987; 13:5-17.DurakoviÊ A, DurakoviÊ Z. LijeËenje akutne radijacijske bolesti. Med anali 1987; 13:255-66.DurakoviÊ A, DurakoviÊ Z. Effects of whole body radiation. Rad Med fak Zagrebu 1988;

29:83-99.DurakoviÊ A. Medical effects of internal contamination with uranium. Croat Med J 1999;

40:49-55.DurakoviÊ Z. Kobalt, U: DurakoviÊ Z ured. KliniËka toksikologija, Grafos, Zagreb 2000,

str. 193-4.DurakoviÊ Z. Antimon, U: DurakoviÊ Z ured. KliniËka toksikologija, Grafos, Zagreb 2000,

str. 201-2.DurakoviÊ Z, BeritiÊ T. Arsen, U: DurakoviÊ Z. ured. KliniËka toksikologija, Grafos, Zagreb

2000, str. 203-8.

DurakoviÊ Z. Krvotvorni organi u: ©ariÊ M., Æuπkin E. ured. Medicina rada i okoliπa,Medicinska naklada, Zagreb 2002, str. 498-506.

Finch SC. Acute radiation syndrome JAMA 1987; 258:664-7.Gale RP. Perspective-Medical response to radiation and nuclear accidents: Lessons for the

future. J Nat Cancer Inst 1988; 80:995-8.Hohenmeser C. Chernobyl: An early report. Environment 1986; 28:6-43.Norman C. Chernobyl: Errors and design flaws. Science 1986; 223:1029-31.©ariÊ M, MajiÊ D, BeritiÊ T. Patologija rada. Panorama, Zagreb 1965.