"CÁNCER DE PULMON DE CÉLULAS NO PEQUEÑAS"

Dra. Alma Magdalena Astorga Ramos Oncólogo médico IMSS No. 53

Dra. Alma Magdalena Astorga Ramos Oncólogo médico IMSS No. 53

EpidemiologíaEstado actual en México

American Cancer Society: cancer facts and figures 2006

Incidencia

Mortalidad

Incidencia y mortalidadC

aso

s nuevos/

muert

es

est

imados

en E

E.U

U.

0

50,000

100,000

150,000

200,000

250,000

Mama Colon PulmóPulmónn

Próstata

CA CANCER J CLIN 2013;63:11–30CA CANCER J CLIN 2013;63:11–30

Número de casos nuevos estimados de cáncer en USA para 2013Número de casos nuevos estimados de cáncer en USA para 2013

Número de muertes estimadas por cáncer en USA en 2013Número de muertes estimadas por cáncer en USA en 2013

Cáncer de Pulmón

Principal causa de muerte por neoplasias malignas.

Su frecuencia va en aumento en ambos sexos.

Ruíz-Godoy L, et al. Lung Cancer (2007) 58, 184-190.

Factores de riesgo

Tabaquismo (activo y pasivo)

Enfermedades pulmonares

crónicas

Deficiencias nutricionales

Humo de leña

Contaminación ambiental

Exposición laboral a

carcinogénicos

Historia personal (genética)

Cáncer Pulmonar

El 50% de los casos de cáncer son

PREVENIBLES

El 50% de los casos de cáncer son

PREVENIBLES

NATIONAL CANCER INSTITUTE, USA, Septiembre 2012.

Epidemiología

Edad promedio: 68 años Proporción por género: hombre - mujer 2:1

Centro y norte del país Del 100% de los casos diagnosticados al año

(8255), 80 a 97% fallece. Actualmente: 16 millones de fumadores

SSA. Encuesta Nacional de Adicciones, 2008. Tabaco.

62% 38%

Mortalidad

Muy alta (20.17 – 39.22)

Alta (12.8 – 20.16)

Media (8.42 – 12.7)

Baja (3.71 – 8.41)

Hombres (%)Muy alta (551 – 6.83)

Alta (6.8 – 10.53)

Media (4.18 – 5.50)

Baja (2.64 – 4.17)

Mujeres (%)

Ruíz-Godoy L, et al. Lung Cancer (2007) 58, 184-190.

Etapa Clínica al diagnóstico

INER 2007, INCan 2005, HGM 1995.

1995 - 20071995 - 2007

50%45%3%2%

Cas

os /

año

Tipos Histológicos

INER 2001

Año

Cas

os

/ añ

o

Ha habido cambios en los patrones histológicos

Antes…

Ahora…

Rev Inst Nal Enf Resp Mex 2002; 15:3:149-52, INER 2008, INCan 2007, : INEGI 2006.

Prevención y oportunidad…

Más del 80% de las neoplasias pulmonares se pueden prevenir, pero…

Recursos

Tratamiento

Prevención y referencia oportuna

Tratamiento óptimo y efectivo

X

Al momento del diagnóstico…

34% de los pacientes presenta manifestaciones sistémicas.

o 30% presenta

metástasis

30-50%

30-50%

20%

20%

““La detección temprana reduce La detección temprana reduce significativamente el riesgo de muerte”significativamente el riesgo de muerte”

Perfil del paciente con riesgo

Diagnóstico y referencia oportuna

Tabaquismo

Factor de riesgo más importante (87 %)

El cese del hábito en un periodo de 10 años reduce 30 % las probabilidades de desarrollar cáncer pulmonar.

No fumador en contacto con fumador = 30% mas probabilidades de desarrollar CP.

Trabajadores expuestos = 20% mas probabilidades independientemente si son fumadores activos o no.

National Cancer Institute 2009

Exposición crónica a humo de leña

Uno de los factores de riesgo mas significativos, particularmente en mujeres no fumadoras.

59% de probabilidades por exposición crónica.

La proporción del riesgo es comparable con la exposición a humo de tabaco.

E. Hernández-Garduño, et al. Int J Tuberc Lung Dis 8(3):377–383

Asbesto

Individuos expuestos = 7 veces más probabilidades de padecerlo.

Expuestos fumadores = 50 a 90 veces más riesgo.

National Cancer Institute 2009

Mg6[(OH)8/Si4O10]

Radón

Radón Localizado

frecuentemente en: Minas Grietas Subsuelo Sótanos, etc.

En zonas con altas concentraciones aumenta 2 a 3 veces el riesgo.

National Cancer Institute 2009

Agentes cancerígenos

Contaminación ambiental Minerales radiactivos Sustancias químicas o

minerales inhalados Combustibles (Gasolina) Productos de la

combustión del diesel Talco y polvo de talco Sílice Berilio Tuberculosis

National Cancer Institute 2009

Alimentación deficiente

Alimentación con pocas frutas y vegetales (antioxidantes) + exposición al humo de tabaco.

Dieta rica en vitaminas A, C, D y betacarotenos = protección contra el CP.

National Cancer Institute 2009

Antecedentes genéticos

Antecedente personal Antecedentes

familiares en primera línea

Anomalías en el cromosoma 6

National Cancer Institute 2009

Pasos a seguir

Signos y síntomas

Tos …………………75% Pérdida de peso…..68% Disnea……………….60% Dolor torácico…..…50% Hemoptisis…….….35% Dolor óseo………...25% Fiebre ……………20% Disfagia ………….. 2% Estridor……….……2%

Sx de vena cava……..4%o [CPCP]

Derrame pericárdico.15% Derrame pleural Sx Pancoast Sx de Horner Parálisis del frénico

Chest 2007;132(3):149-160

Cáncer de pulmón

Manifestaciones Clínicas (pacientes asintomáticos = 10%)

Tumor primario Extensión intratorácica/ Metástasis

Enfermedad extratorácica

Síndrome paraneoplásico

Tos (45-75%)

Dolor torácico (25-50%)

Disnea (30-50%)

Hemoptisis (27-57%)

Silbido unilateral localizado (poco común)

Dolor en pared torácica

Disfagia

Estridor (por obstrucción traqueal)

Ronquera (compresión nervio laríngeo recurrente).. 2-18%

Síndrome de Horner

Tumor de Pancoast

Síndrome de vena cava superior

Plexopatía braquial

Dolor abdominal

Dolor óseo

Cefalea

Ictericia

Crisis convulsiva

Caquexia

Síndrome de Cushing

Hipocratismo digital

Hipercalcemia Osteoartropatía hipertrófica

Hiponatremia

Sd. Secreción inadecuada de hormona antidiuréticaSd. Eaton Lambert

Síntomas generales

Pérdida de peso (8-68%)

Fiebre

Anorexia

Estableciendo el diagnóstico de cáncer de pulmón

Paciente con hallazgos anormales en una placa de tórax

Diagnóstico específico a través de biopsia*

Tomografía contrastada*Invasión a grandes vasos

Resonancia Magnética

*La tomografía no es sustituto de información histológica y a todos los pacientes con sospecha de cáncer se les debe ofrecer confirmación histológica del tumor **Si el análisis de líquido pleural y las muestras de tejido no son diagnósticas y el líquido es exudativo, se recomienda examen toracoscópico de la superficie pleural.

Estudios de extensión: TC CráneoGamagrama óseoPruebas de función pulmonar/ Evaluación cardiacaPET 18F-FDG

Citología de expectoración

Broncoscopia flexible-Lavado bronquial -Cepillado bronquial-Biopsias por sacabocado, aspiración transtraqueal o transbronquial) -Sirve para etapificación

Toracotomía

Biopsia pleural(cuando la biopsia guiada o la citología de derrame pleural no son diagnósticas**)

Citología de líquido pleural

Biopsia transtorácica con aguja fina(guiada con método de imagen)

Mediastinoscopia(para etapificación de mediastino, valorar

resecabilidad)

Thorax 2008; 63(suplemento 1):i1-i16

Criterios para referencia inmediata de un paciente con sospecha de cáncer pulmonar

Síntomas Signos

Tos

Disfonía

Dolor torácico o de hombros

Disnea

Pérdida de peso

Ganglio cervical y/o supraclavicular

Afección torácica

Signos y síntomas que requieren

radiografía de tórax Tiempo óptimo para referir: Catorce dias

Considerar los siguientes datos clínicos:

Fumadores mayores de 40 años

Hemoptisis

Tele de tórax con nódulo sospechoso, infiltrado pulmonar o derrame pleural de lenta resolución

Estridor, obstrucción de vena cava

Etapificación TNM 2007 para cáncer pulmonar

T1a T1b T2a T2b T3 T4

NO IA IA IB IIA IIB IIIA

N1 IIA IIA IIA IIB IIIA IIIA

N2 IIIA IIIA IIIA IIIA IIIA IIIB

N3 IIIB IIIB IIIB IIIB IIIB IIIB

Posibilidad de cirugía

Radioterapia y terapia sistémica (quimioterapia y terapias biológicas)

Terapia sistémica para control de la enfermedad y mejor calidad de vida

M1 = Etapa IV

Tratamiento del cáncer de pulmón

La meta de los esfuerzos terapéuticos en cáncer de

pulmón avanzado es prolongar la vida con calidad de la

misma

Etapa temprana Cirugía y en ocasiones quimioterapia posterior

Etapa localmente avanzada

Radioterapia (tratamiento local)

Quimioterapia y terapias biológicas (tratamiento sistémico)

Etapa metastásica Quimioterapia y terapias biológicas (tratamiento sistémico)

y mejores cuidados de soporte

Tratamiento por estadificación

IbIa

QTAdyuvante

Vigilancia

Qt Adyuvante

Vigilancia

Revaloración del mediastino

Cirugía QT 2ª Línea

American Cancer Society 2007

Oncólogo

Oncólogo

Trata

mien

to p

aliat

ivo

y/

o qu

imiot

eráp

ico

Trata

mien

to p

aliat

ivo

y/

o qu

imiot

eráp

ico

Manejo multidisciplinario

Diagnóstico tardío

Periodo admisible de demora

Actualmente = 105 días (15 semanas).

El médico de primer contacto recibe >70% de las primeras visitas y su actitud y formación serán fundamentales para el pronóstico del paciente.

González JM, et al. Arch Bronconeumol 2003;39(10):437-41

Primer síntoma

diagnóstico histológico

8 semanas

Idealmente…

Diagnóstico Temprano y

Tratamiento oportuno

Reducción en la demora diagnóstica

Comunicación efectiva entre el médico de primer contacto y el especialista (Neumólogo / Cirujano de

Tórax / Oncólogo)

Opciones en Dx

Técnicas de detección Biomarcadores Detección de

mutaciones del EGFR Inmunocoloración y

citometría automatizada de esputo

TAC de alta resolución Diagnóstico

fotodinámico con fotosensibilizantes

Aspiración transbronquial con aguja fina (PAAF)

Ecografía endobronquial

Eur Respir J Suppl. 2003 Jan;39:57s-66s

Impacto de las nuevas terapias disponibles

¿Diagnostico temprano?

EC I y II…<20%...50% recaerán.

EC III y IV…80%.

La mortalidad por cáncer de pulmón es alta:

15% supervivencia a 5 años en Europa; 19% supervivencia a 5 años en EEUU

Cirugía

Lobectomía – bilobectomía Neumectomía Segmentectomía y resección atípica

reducida Procedimientos quirúrgicos

extendidos

Radioterapia

EC TEMPRANAS EN PACIENTES NO OPERABLES

EC IIIA Y IIIB 80´s SV 9m 90´s SV 13m…qt concomitante 00´s SV 16… mejor RT? 08´s 21%... Mejor estadificacion?

Opciones de radioterapia

Radiación externa Braquiterapia Gamma knife Radioterapia controlada por respiración Radioterapia guiada por Imágenes (IGRT) Radioterapia estereotáctica

Cambios históricos en el tratamiento del Cáncer de Pulmón… EC IV

Dobletes de quimioterapia

Mejores cuidadosde soporte

Agente simple de quimioterapia

Mediana de Supervivencia Global (meses)

0 2 4 6 8 10 12 14

2000s

1990s

1980s

1970s

Terapias Biológicas + doblete quimioterapia

Agentes Quimioterápicos y Nuevos Agentes Blanco

Grupo Fármacos

Citostáticos platinadosCisplatinoCarboplatinoOxaliplatino

Inhibidores mitóticosPaclitaxelDocetaxelVinorelbina

AntimetabolitosGemcitabinaPemetrexed

Inhibidores de TopoisomerasaEtoposidoIrinotecan

Antibióticos antitumorales Mitomicina C

Agentes Alquilantes Ifosfamida

Inhibidores del EGFR Erlotinib

Inhibidores del VEFG Bevacizumab

Manejo sistémico en EC IV¿personalizado?

1era LíneaHistología, ECOG, enfermedades

concomitantes, Mutación del EGFR+, ERCC1, RRMI, ETC…

2da Línea40% de los pts

3era Línea… 4ta??? Inh TK, inh de EGFR,

MARCADORES PRONOSTICOS MARCADORES PRONOSTICOS Y PREDICTIVOS Y PREDICTIVOS

Factores pronósticos ¿ A quien tratar ?

Factores predictivos ¿ Como tratar ?

Definición

Factor Pronóstico

Característica del paciente o del tumor

que identifica una mejor/peor evolución

independientemente del tratamiento

Factor Predictivo

Característica del paciente o del tumor que

identifica una mejor respuesta/supervivencia

al tratamiento

Determina el efecto del tumor en el paciente

Determina el efecto del tratamiento en el tumor

Coate LE et al. Lancet Oncology 2009;10(10):1001-1010.

Factores pronóstico conocidos

Estadio de la enfermedad1-4

Estado general (PS)1,4,5

Perdida de peso2,4

Género 2,4

1Jiroutek et al. 1998. www.asco.org 2Brudage et al. Chest 2002;122(3);1037-57. 3Mountain. Semin Surg Oncol 2000;18(2):106-15. 4Ginsberg et al. Lippincott-Raven;2001:925-81. 5Oken et al. Am J Clin Oncol 1982;5(6):649-55.

Más del 70% de los pacientes tienen enfermedad avanzada: • Con el “Mejor cuidado de soporte (BSC)”

4-5 meses de supervivencia

• Quimioterapia con cisplatino (Meta-análisis BMJ, 1995)1,5 meses más de supervivencia

• “Calidad de vida (QoL)” Parámetro esencial

Meta-análisis

CPNM y enfermedad avanzadaCPNM y enfermedad avanzada

Sociedad Americana de Oncología ClínicaSociedad Americana de Oncología Clínica

• Guía de actuación 1997 (J Clin Oncol 15; 2996)

En los estadios IV la quimioterapia con combinaciones de platino prolonga la supervivencia y debería ser recomendada para pacientes con buen estado general……

Toxicidad del Cisplatino Billinghan y cols. MIC+ BSC versus BSC

ASCO guidelines

Dobletes con platino tercera generación

En los pacientes con estadio IV, la quimioterapia debe interrumpirse a los 4 ciclos en los casos que no han alcanzado respuesta a tratamiento

Los pacientes que han respondido a la quimioterapia no deben superar los 6 ciclos de tratamiento

Anticuerpos monoclonales:

•Bevacizumab (Avastin®)

•Cetuximab (Erbitux®)

Inhibidores de tirosín-quinasa HER-específico (pequeñas moléculas):

• Gefitinib (Iressa®)• Erlotinib (Tarceva®)

Transducción de señales

Actividad tirosín-quinasa

Terapias anti-EGFR y anti-VEGF en la práctica clínica

Study Agent CT N

Median OS (months)

OS benefit?CT CT + Agent

INTACT-1 Gefitinib (250/500mg) Cis/Gem 1093 10.9 9.9/9.9 No

INTACT-2 Gefitinib (250/500mg) Cis/Pac 1037 9.9 9.8/8.7 No

TRIBUTE Erlotinib Cis/Pac 1059 10.5 10.6 No

TALENT Erlotinib Cis/Gem 1172 10.0 10.3 No

Lonafarnib Cb/Pac 800 – – No

SPIRIT-1 Bexarotene Cis/Vino 623 9.9 8.7 No

SPIRIT-2 Bexarotene Cis/Pac 612 9.2 8.5 No

Aprinocarsen (PKC-a) Cis/Gem 670 10.4 10.0 No

Aprinocarsen (PKC-a) Cis/Pac 600 9.7 10.0 No

Prinomastat Cb/Pac 678 10.2 9.7 No

Prinomastat Cis/Gem 362 10.8 11.5 No

BR.18 BMS-275291 Cis/Gem 774 9.2 8.6 No

Panitumumab Cis/Pac 175 8.0 8.5 No

ESCAPE Sorafenib Cb/Pac 926 Phase III study stopped due to high mortality No

BR.24 Cediranib (AZD2171) Cb/Pac n.a. Phase II/III study stopped due to high toxicities No

PF-676 Cb/Pac 828 Both Phase III studies stopped due to lack of efficacy and high toxicities

No

PF-676 Cis/Gem 839 No

MONET1 Motesanib Cb/Pac 600 Phase III study stopped due to increased early mortality No

Tratamiento biológico target asociado a quimioterapia

Supervivencia en pacientes con CPNM avanzado

BSC:

2–4 meses

Regímenes basados en

platino:

6-8 meses

Dobletes con platino + fármaco

de 3ª generación

:

8-10 meses

1970s 1980s 1990–2005

12

10

8

6

4

2

0

Mejoría en supervivencia en pacientes con CPNM avanzado

BSC:

2–4 meses

Regímenes basados en

platino:

6-8 meses

Dobletes con platino + fármaco

de 3ª generación

:

8-10 meses

1970s 1980s 1990–2005 2005-09

Doblete con platino +

Avastin ó

+ Erbitux ó

con Alimta

> 10 meses

12

10

8

6

4

2

0

Mejoría en supervivencia en pacientes con CPNM avanzado

BSC:

2–4 meses

Regímenes basados en

platino:

6-8 meses

Dobletes con platino + fármaco

de 3ª generación

:

8-10 meses

1970s 1980s 1990–2005 2005-09

Doblete con platino +

Avastin ó

+ Erbitux ó

con Alimta

> 10 meses

12

10

8

6

4

2

0

Principales características

Study E4599 AVAIL FLEX JMDB

Number of patients 878 1043 1125 1725

Non-squamous (%) 100 100 46 50

Squamous (%) 34 28

EGFR +(IHC) (%) ? ? 100 ?

Design of treatment

Standard arm Carbo/PaclitaxelX 6 cycles

Cisplat/Gem X 6 cycles

Cisplat/VNRX 6 cycles

Cisplat/GemX 6 cycles

Investigational arm + Bevacizumab + Bevacizumab + Cetuximab Cisplat/MTAX 6 cycles

Maintenance Bevacizumab Bevacizumab Cetuximab No

Number of drugs triplet triplet triplet Doblet

Mejoría en supervivencia en pacientes con CPNM avanzado

BSC:

2–4 meses

Regímenes basados en

platino:

6-8 meses

Dobletes con platino + fármaco

de 3ª generación

:

8-10 meses

1970s 1980s 1990–2005 2005-09

Doblete con platino +

Avastin ó

+ Erbitux ó

con Alimta

> 10 meses

12

10

8

6

4

2

0

Principales características

Study E4599 AVAIL FLEX JMDB

Number of patients 878 1043 1125 1725

Non-squamous (%) 100 100 46 50

Squamous (%) 34 28

EGFR +(IHC) (%) ? ? 100 ?

Design of treatment

Standard arm Carbo/PaclitaxelX 6 cycles

Cisplat/Gem X 6 cycles

Cisplat/VNRX 6 cycles

Cisplat/GemX 6 cycles

Investigational arm + Bevacizumab + Bevacizumab + Cetuximab Cisplat/MTAX 6 cycles

Maintenance Bevacizumab Bevacizumab Cetuximab No

Number of drugs triplet triplet triplet Doblet

CT 568 383 225 134 48 0CT + Erbitux 557 383 251 155 53 3

Months

10,1

Overa

ll S

urv

ival

CT + Cetuximab CT

HR [95% CI] = 0.871 [0.762–0.996]p-value = 0.044*

11,3

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

0 6 12 18 24 30

FLEX Study: CetuximabPrimary endpoint: OS (90% power to detect a 25% increase ) HR: 0.8

Estratificación de CPCNP de acuerdo a des-Estratificación de CPCNP de acuerdo a des-regulación de oncogenesregulación de oncogenes

L Ding et al. Nature 2008, 25

EML4-ALK: Proteína de fusiónEML4-ALK: Proteína de fusión

El extremo N-terminal de EML4 incluyendo la región básica, el dominio HELP y una porción de la región WD se fusiona a la región yuxtamembrana intracelular de ALK (que contiene el dominio TK)

Soda et al. Nature 2007;448:561-566.

Estudio de fase II con crizotinib Estudio de fase II con crizotinib en CPNM ALK+en CPNM ALK+

• Tasa de respuestas: 57% (95% CI, 46; 68) (57% pacientes con PS 2/3)• Tasa de control de la enfermedad (CR+PR+SD) a las 8 semanas: 87%

• Mediana de SLP no alcanzada

Kwak et al. NEJM 2010;363(18):1693-1703