Colinérgicos y Anticolinérgicos

DCQB. Alejandro R Reynoso Palomar

BENEMÉRITA UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE PUEBLA

Facultad de Medicina Veterinaria y Zootecnia

Inervación Parasimpática a partir del cerebro

Sistema parasimpático inervación sacra

Neurotransmisión del SNA

Fibra colinérgicatransportador

de colina

Receptores Colinérgicos

• RECEPTORES MUSCARÍNICOS METABOTRÓPICOS

SUBTIPOS

M1 M2 M3 M4 M5

Receptores Muscarínicos

�Acoplados a proteína G

- activan a fosfolipasa C (IP3 e DAG)

- inhiben a adenililciclasa

- activan canales de K+ o inhiben canales de Ca++

� Los RmACh modulan los efectos de Ach en las sinapsis parasimpáticas post ganglionares

- corazón

- musculatura lisa

- glándulas

Receptores Muscarínicos

� Receptores M1(“neurales”), que producen excitación lenta de gánglios.

� Receptores M2 (“cardíacos”), que provocan redución de frecuencia cardiaca e fuerza de contraión (principalmente de los atrios). Medulan la inibiión presináptica.

� Receptores M3 (“glandular”), causan secreción, contración de la musculatura lisa visceral y relajamiento vascular

� Todos los RmACh son activados por la Ach y bloqueados por la Atropina.

RECEPTORES NICOTÍNICOS

• Receptores nicotínicos son ionotrópicosLas subunidades que conforman los RnACh N1-N5

están a su vez compuestas por cuatro subunidades transmembrana αααα, ββββ, γγγγ y δ.δ.δ.δ.

Están involucrados en varias funciones centrales, entre las cuales se incluyen: control voluntario del movimiento, memoria y atención, sueño y alerta, dolor y ansiedad

Receptores Nicotínicos

� Directamente acoplados a canales iónicos (Na+)

� Modulan la transmisión sináptica excitatoria rápida

� Localizados en la unión neuromuscular, de ganglios autónomos y en varios sitios del SNC

� Los RnAch musculares y neuronales diferen en su estructura molecular y farmacológica

Fármacos colinérgicos

Colinomiméticos o Parasimpático-miméticos• Producen efectos semejantes a los de acetilcolina

(ACh)

• Pueden ser clasificados de acuerdo con:

a) El tipo de receptor sobre o que actúan

b) Mecanismo de AcciónDirecta: estimulantes de receptores colinérgicosIndirectos o anticolinesterásicos: inhibidores de

acetilcolinesterasa

Colinérgicos Directos

I) Agonistas muscarínicos:Esteres de colina: Acetilcolina

MetanecolCarbacol

Alcaloides: MuscarinaPilocarpina

II) – Agonistas nicotínicos:Ganglio-miméticos (actúan en la sinapsis ganglionar)Neuromusculares (actúan en la placa mio-neural en

músculo estriado)

Colinérgicos IndirectosAnti-colinesterásicos

I) Reversibles:• edrofonio• carbamatos

II) Irreversibles:Insecticidas organofosforados

Sinapsis colinérgica sitio de acción de los colinérgicos y anticolinérgicos

1. Actúan sobre el transportador de colina en la membrana plasmática pre-sináptica = hemicoliniocon ↓ de ACh

2. Liberación de ACh = Bloqueo por falta de Mg2+ ,3. Ca2+, exceso de Mg2+, anestésicos locales y toxina

botulínica4. Receptores muscarínicos:

- Activación por ACh y muscarina- Bloqueo con Atropina

4. Receptores nicotínicos:- Activación por ACh, nicotina e suxametonio- Bloqueo con tubocurarina e hexametonio

5. Acetilcolinesterasa:- Bloqueo con fisostigmina y alquilfosfátos

Agonistas Colinérgicos

Acción Directa

• Acetilcolina

• Betanecol

• Carbacol

• Pilocarpina

Acción Indirecta

• Edrofronio

• Neostigmina

• Fisostigmina

• Piridostigmina

Principales Efectos de Agentes Muscarínicos

� Efectos Cardiovasculares

- reducción de frecuencia cardíaca

- disminución de gasto cardíaco (inotropismo de atrio)

- vasodilatación generalizada ( mediada por NO) que reduce PAS

� Efectos sobre la musculatura lisa

- ↑ contracción del músculo liso del TGI

- contracción de vejiga y de bronquios

Principales Efectos de Agentes Muscarínicos

� Efectos oculares

- Músculo ciliar - ajusta la curvatura del cristalino

- Constrictor de pupila - ajusta la pupila en respuesta a alteraciones de luminosidad.

Usos clínicos de Agonistas Muscarínicos de acción directa

Atraviesa BHE activando la corteza cerebral y causando tremores, ataxia y espasticidad como el mal de Parkinson

Utilizada en Investigación FarmacológicaOxitremorina

Efectos similares a ACh en dosis elevadas

Reduçción de presión intra-ocular no tratamiento de glaucoma

Uso tópico ocularPilocarpina

Sin aplicación clínicaRelacionada a intoxicaciones por cornezuelo de centeno

Vía oralMuscarina(Amanita muscaria)

Rubor facialSudoraciónSalivaciónCólicos intestinalesParo cardíaco

Tratamiento da retención urinaria pos-operatoriaVejiga neurogénica

Vía oralVía subct.

Betanecol

Rubor, salivación, lagrimeo e hiper-peristaltismo intestinal

Intensa miosis

Defecación involuntariaIncontinencia urinariaBronco-espasmo

Diagnóstico da Intoxicación por alcaloides de belladona (Atropina, hiosciamina)

Dis-autonomía (Degeneración de nervios autónomos)

VSC

Tópica ocular

Metacolina

Depresión miocárdicaBradicardiaCrisis asmatiformesHipersecreción lacrimal, salivar y sudoríparaNáuseas y Vómitos

uso limitado debido a su acción corta y efectos tóxicos. cirugía de catarata

TópicaAcetilcolina

EFEITOS COLATERAISUSOS CLÍNICOSVIA DE UTILIZAÇÃO

MEDICAMENTO

Usos clínicos de Agentes Muscarínicos

� Tratamiento de glaucoma (pilocarpina)

� Vaciamiento de vejiga postoperatorio y estimulador de motilidad gastrointestinal (betanecol)

Colinérgicos indirectos o Anticolinesterásicos

TIPOS DE COLINESTERASAS

Acetilcolinesterasa • - principalmente ligada a membrana• - específica para ACh• - responsable de la rápida hidrólisis de ACh

Butirilcolinesterasa• - pseudocolinesterasa• - no selectiva (plasma y muchos tejidos)

Anticolinesterásicos

Acción Reversible:• NEOSTIGMINA• FISOSTIGNINA (ESERINA)• CARBARIL

• EDROFONIO

Acción Irreversible:ORGANOSFOSFORADOS:

• ISOFLUORATO• ECOTIOFATO• PARATION (PARAOXON)

• MALATION (MALAOXON)

Anticolinesterásicos

• Duración de acción

- corta - edrofonio

- intermedia - neostigmina, fisostigmina

- irreversible – organofosforados

• Potencializan la transmisión colinérgica en sinapsis autónomas colinérgicas y en la unión neuromuscular.

• Efectos en SNC - fisostigmina e organofosforados (atraviessan a BHE)

Anticolinesterásicos• Efectos autónomos

- bradicardia

- hipotensión

- hipersecreciones

- broncoconstricción

- hipermotilidad gastrointestinal

- reducción de presión intraocular

• Efectos neuromusculares

- fasciculación muscular

- aumento de contracción espasmódica

- bloqueo de despolarización

Aplicaciones Clínicas de Anticolinesterásicos

� En anestesia - revierte la acción de drogas bloqueadoras neuromusculares - neostigmina iv (se asocia a atropina como precaución para evitar a bradicardia).

� Tratamiento de miastenia grave – (la transmisión sináptica en placa mioneural está perjudicada llevando a fatiga extrema, ptosis palpebral, diplopía ante parálisis respiratoria en casos graves). respuesta autoinmune con Ac anti-receptores nicotínicos postsinápticos. Se Utiliza neostigmina o piridostigmina por vía oral

Aplicaciones Clínicas Anticolinesterásicos

• Tratamiento de Glaucoma (aumento de presión intraocular con lesión de nervio óptico y ceguera en casos no tratados). Uso de isofluorato o ecotiofato cuando falla la pilocarpina o timolol(beta-bloqueador)

• Tratamiento de estrabismo – isofluorato, ecotiofato o demecário para facilitar la acomodación visual por bloqueo de hidrólisis de ACh en cuerpo ciliar.

Aplicaciones Clínicas Anticolinesterásicos

• Atonía de músculo liso: tratamiento de íleo paralítico, atonia de vejiga urinaria. Neostigmina Scto Im.

• Intoxicación por antimuscarínicos:Atropina, escopolamina, antidepresivos tricíclicos y los antihistamínicos – Tratamiento con fisostigmina en casos graves (puede causar arritmias cardíacas).Metoclopramida (Plasil®) puede producir efectos colinérgicos por la inducción de liberación de AChen sinapsis neuroefectoras parasimpáticas. La atropina antagoniza los efectos de metoclopramida.

Anticolinérgicos

• Antagonistas de receptores colinérgicos

• Se dividen en antimuscarínicos y antinicotínicos

• Parasimpaticolíticos

Antagonistas de receptores Muscarínicos

DIRECTOS:

� ATROPINA (Atropa belladonna)

� Escopolamina

� Homatropina

� Tropicamida

� Butilescopolamina

� Ipratrópio

� Benzitropina

� Pirenzepina (antagonista M1 selectivo)

� HIOSCINA (Datura stramonium)

Principales efectos de ATROPINA

� Inhibición de secreciones (lagrimales, salivares, bronquiales y sudoríparas), con aumento de temperatura corporal

� Efectos sobre a frecuencia cardíaca

- taquicardia (bloq de receptores musc cardíacos)

- dosis bajas bradicardia paradoxal (ef central)

- no altera PAS

� Efectos oculares

- midriasis

- parálisis de acomodación del ojo (cicloplegia)

- puede ocurrir ↑↑↑↑ de presión intraocular

Principales efectos de ATROPINA

�Efectos sobre el TGI

- inhibición de motilidad

- Pirenzepina (selectivo M1) inhibe la secreción de ácgástrico

� Efecto sobre la musculatura lisa

- relajamiento de musc de vías bronquiales, urinarias y biliares.

� Efecto sobre o SNC

- efectos excitatorios

- ↓↓↓↓ dosis causa inquietud

- ↑↑↑↑ dosis causa agitación y desorientación

Usos clínicos de Antagonistas Muscarínicos

� Cardiovascular

- tratamiento de bradicardia sinusal (postinfarto del miocardio) - atropina iv

-Hipersensibilidad del seno carotídeo

� Oftálmico

- para dilatar a pupila gotas oftálmicas de tropicamida(acción corta – 6 hr); gotas oftálmicas de ciclopentolato(acción prolongada – 6 hr a 1 día) – Utilizados en examen de refracción

� Neurológico

- prevención de cinetosis (hioscina) v.o.

- Parkinsonismo; af extrapiramidales de agentes antipsicóticos

Usos clínicos de Antagonistas Muscarínicos

� Respiratorio

- asma - ipratrópio por inhalación

- preanestésico para diminuir secreciones -atropina o hioscina inyectables.

� Gastrointestinales

- antiespasmódico

- suprimir a secreción de ácido gástrico

- úlcera péptica - pirenzepina (selectiva M1)

Intoxicaciones ColinérgicasTIPOS:• Productos utilizados como insecticidas y pesticidas• Gases como el sarin y soman• Superdosagem (anticoagulante) sin uso terapéutico• Ingesta de cogumelos que contienen muscarinaSINTOMAS: Derivados de acumulo de ACh en sinapsis colinérgicas, secundaria a

destrucción de acetilcolinesterasa.Intoxicación Aguda:• Bronco espasmo• Hipersecreción traqueo bronquial con formación de “tapones”.• Náuseas, vómitos, sudoración, salivación, lagrimeo• Disnea, palpitaciones• Bradicardia, hipotensión arterial, bloqueo cardíaco transitorio• Edema agudo• Parálisis de músculos respiratorios• Depresión respiratoria centralIntoxicación crónica:Neurotoxicidad retardada caracterizada por parálisis inicialmente flácida

e después espástica. Ocurre desmielinización de nervios motores.

Tx de Intoxicaciones Colinérgicas

1. Uso de antagonistas muscarínicos:• Atropina en altas dosis

2. Uso de enzimas capaces de regenerar a acetilcolinesterasa:

• Pralidoxina• Diacetilmonoxina• Obidoxima

Reactivación de colinesterasa

PRALIDOXIMA

• Reactiva a ACh-E bloqueada

• Tiene alta afinidad por organofosforados

Fármacos que afectan los ganglios autónomos

Estimulantes

• Nicotina

• Lobelina

• Dimetilfenilpiperazínio (DMPP)

Afectan la unión neuromuscular

Efectos de estimuladores ganglionares

• Estimulación de ganglios simpáticos y parasimpáticos (efectos complejos)

- taquicardia

- ↑↑↑↑ PAS

- ↑↑↑↑ secreciones bronquiales, salivales y sudoríparas

- son de utilidad terapéutica

Fármacos que afectan los ganglios autónomos

Mecanismos de los Bloqueadores Ganglionares

• Interferencia en liberación de ACh (en la unión neuromuscular) - toxina botulínica, hemicolínio y magnésio

• Despolarizción prolongada : nicotina

• Interferencia en unión postsináptica de ACh - Hexametonio

- Trimetafan

Efectos de bloqueadores ganglionares (ganglioplégicos)

•Bloqueo de ganglios autónomos y entéricos

-hipotensión

- perdida de reflejos cardiovasculares

- inibición de secreciones

- parálisis gastrointestinal

- compromete la micción

- poca utilidad clínica - trimetafan - produce hipotensión controlada en anestesia. Arfonad®

Toxina Botulínica

• Tipo de anticolinérgico indirecto porque evita a liberación de ACh en terminales nerviosas.

• Bloquea la unión neuromuscularUSO CLÍNICO1. Parálisis facial2. Estrabismo3. Estética (humanos)

Bloqueadores Neuromusculares

� Agentes bloqueadores no despolarizantes

- Bloquean los receptores de ACh y/o canal iónico.

� Agentes bloqueadores despolarizantes

- Son agonistas de receptores de ACh.

Bloqueadores Neuromusculares

� Agentes no despolarizantes

- tubocumarina, atracurio, vecuronio

- actúan como antagonistas de RACh

- difieren en tiempo de acción

� Agentes despolarizantes

- suxametonio

Bloqueadores Neuromusculares• El bloqueo de los agentes despolarizantesanticolinesterasicos reversibles

• el bloqueo despolarizante produce fasciculaciones iniciales y con frecuencia, dolor muscular postoperatorio

• Tubocumarina - bloqueo ganglionar, liberación de histamina (hipotensión, broncoconstricción)

• Suxametonio - bradicardia, disritmias cardíacas (liberación de K+ particularmente en quemados o traumatizados), elevación de presión intraocular e hipertermia maligna (rara).