COLINÉRGICOS E ANTI-COLINÉRGICOS

CESC-UEMAFARMACOLOGIA II-MEDICINA

SNA PARASSIMPÁTICO Os corpos celulares dos neurônios pré-

ganglionares do SNA Parassimpático encontram-se em regiões craniais (mesencéfalo e bulbo) e sacrais da coluna vertebral (fluxo crânio-sacral).

Em contraste ao SNA Simpático, as fibras pré-ganglionares do SNA Parassimpático são longas e os gânglios encontram-se dentro ou muito próximos do órgão-alvo.

S N C

C

T

L

S

S N S

S N Autônomo - Divisão Anatômica

S N P

neurotransmissão colinérgica

Síntese

Armazenamento

Liberação

Inativação(agonistas indiretos)

Ca2+

Mecanismos envolvidos na liberação de acetilcolina

VAMP: proteínas de membrana associadas às vesículas

SNAP: proteínas de membrana associadas às varicosidades

Receptores para a acetilcolinaSir Henry

Dale:

Respostas dos órgãos, diferentes para dois alcalóides:muscarina (Amanita muscaria) e Nicotina (Nicotiana tabacum)

Receptores muscarínicos (RAPG)Receptores nicotínicos (canais iônicos)

Colinérgicos e Anticolinérgicos

Experimento de Dale mostrando que a Acetilcolina produz dois tipos de efeito sobre a pressão arterial do gato

Receptores colinoceptivos

• Nicotínicos:

– Abrem canais de sódio– Ativação de gânglios autonômicos– Ativação de musculatura voluntária– Secreção de adrenalina pela medula supra-

renal

Parassimpático

ReceptorNicotínico

ReceptorMuscarínico

ACh

ACh

Receptor nicotínico

Colinérgicos e AnticolinérgicosReceptores nicotínicos

Receptores muscarínicosMecanismos de transdução do sinal:

São membros da superfamília de receptores acoplados à proteínas G

M1, M3 e M5 Gs (estimulatória)

M2 e M4 Gi (inibitória)

Receptores muscarínicos

Classificação

*M1: cérebro;

*M2: coração;

*M3: glândulas exócrinas; endotélio

*M4: cérebro

*M5: cérebro

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Colinérgicos e AnticolinérgicosReceptores muscarínicos da

acetilcolina

Ações sobre órgãos e sistemas

Efeitos da estimulação parassimpática sobre órgãos específicos

• Olhos – – constrição da pupila – Acomodação da visão para perto

Lente

parassimpático

Contração

Músculo ciliar

Ligamentos suspensores

MioseContraçãoMúsculo do esfíncter

Adptado de:Rang, Dale, Ritter & Moore, 2003

Acomodação

• da saída do humor aquoso

• facilita a drenagem

• Redução da pressão intra-ocular

DROGAS QUE AFETAM OS RECEPTORES COLINÉRGICOS

Miose

EFEITOS DOS AGONISTAS MUSCARÍNICOS

Pilocarpina

Efeitos da estimulação simpática e parassimpática sobre órgãos específicos

• Coraçãoparassimpático

Diminuição da freqüência (bradicardia)Diminuição da força de contração

• Vasos sanguíneos

parassimpático

Dilatação

Via óxido nítrico (NO)

CÉLULA ENDOTELIAL

CÉLULA MUSCULAR LISA

[Ca2+] Ca-calmodulinaCalmodulina

NOS(inativa)

NOS(ativa)

argininaCitrulina + NO

+

+

Receptores(Ach)

Mec. que não envolvem receptores

RELAXAMENTO

+

GC(basal)

GC(ativada)

GTPGMPc

+

Mecanismo de ação do NO Ativação da guanilato ciclase

Receptores muscarínicos Ações na periferia do corpo

vias aéreas

- Broncoconstricção

Musculatura Lisa:

EFEITOS DOS AGONISTAS MUSCARÍNICOS

•Musculatura Lisa:

- atividade peristáltica do TGI

- Contração da bexiga (contrai detrusor e relaxa

esfíncter)

DROGAS QUE AFETAM OS RECEPTORES COLINÉRGICOS

Atonia intestinalDistensão abdominal pós-operatória

Betanecol

Efeitos da estimulação parassimpática sobre órgãos específicos

• Sistema gastrintestinal

parassimpático

Peristaltismo e relaxamento dos esfincteres, secreção gástrica

Digestão e evacuação

estimulação

DROGAS QUE AFETAM OS RECEPTORES COLINÉRGICOS

Glândulas exócrinas:

- Sudorese

- Lacrimejamento

- Salivação

- Secreção brônquica

EFEITOS DOS AGONISTAS MUSCARÍNICOS

Pilocarpina

Efeitos da estimulação parassimpática sobre órgãos específicos

• Glândulas– Nasal– Lacrimal– Salivar– Gastrintestinal

– Sudoríparas

Parassimpático secreçãoestimulação

SNC Funções

cognitivas (memória)

Excitação

Ações sobre órgãos e sistemas

Pilocarpina-convulsão

Junção Neuromuscular

Receptores nicotínicos

- Contração

Ações sobre órgãos e sistemas

Diretos: Ésteres da colina

◦ Acetilcolina◦ Metacolina◦ Carbacol◦ Betanecol

Alcalóides naturais◦ Pilcarpina◦ Muscarina◦ Nicotina

Colinérgicos Indiretos (anticolinesterásicos)

Ação curta◦ Edrofônio

Ação média◦ Fisiostigmina◦ Neostigmina

Ação longa◦ Organofosforados◦ Ecotiofato

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Colinérgicos e Anticolinérgicos

Muscarina- alcalóide extraído de cogumelo venenoso Ammanita muscariae

COLINÉRGICOS

Nicotina- alcalóide obtido das folhas do tabaco.

COLINÉRGICOS

Pilocarpina

Jaborandi Pilocarpus Disponível no

“norte/nordeste do Brasil

Conhecido pelos índios tupi-guaranis: “planta que faz babar”

Colinérgicos de Ação Direta

Amina terciária. Atravessa membrana conjuntival. Utilizado no tratamento do glaucoma(gotas

oftálmicas). Xerostomia. Duração de ação: cerca de 1 dia.

Pilocarpina

Usos:– Atonia GI após cirurgia.– Gastroparesias.– Xerostomia.– Retenção urinária.

Reações adversas:– ↓ da PA.– Sialorréia.– Cólicas.– Broncoconstrição.

Contra-indicações: asma, bradicardia, portadores de gastrite.

betanecol

Alcalóides naturais Atropina e escopolamina

Derivados semi-sintéticos ≠ na disposição no organismo e duração da ação

Congêneres sintéticos Homatropina e tropicamida (ações - duradouras) Ipratrópio e tiotrópio (compostos quaternários) Pirenzepina, toterodina, oxibutinina (seletividade

parcial por receptores)

Anticolinérgicos

Hindus, Império Romano e Idade Média

Anticolinérgicos

Atropa belladonna

Datura stramonium

Hyoscyamus niger

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Colinérgicos e Anticolinérgicos

SNC Atropina 0,5-1 mg: excitação vagal suave

↑ dose:

↑↑ dose:

Propriedades farmacológicasAlcalóides protótipos

colapso circulatório e insuficiência respiratória

Gânglios e nervos autônomos

Bloqueio pela pirenzepina

Inibe secreção ácida do estômago e o relaxamento do esfíncter esofágico inferior > salivação ou FC

Bloqueio M1 no gânglios intramurais

Tb pode contribuir para respostas nos pulmões e coração

Olhos

> com escopolamina

Sistema cardiovascular Coração

Predominante taquicardia (bloqueio M2 no marca-passo do nodo AS)

Inicialmente ↓ FC (> com escopolamina)

Não altera PA, débito

Facilita condução AV: pode suprimir tipos de bradicardia ou assistolia vagal reflexa

Circulação

Reverte vasodilatação periférica e ↓ súbita da PA causada por ésteres da colina. Isoladamente seus efeitos não são marcante/persistentes

Pode dilatar vasos sanguíneos da pele (rubor atropínico)

Vias respiratórias

Inibe secreção

↓ transporte mucociliar→ tampões de muco

Inibe broncoconstrição causada por histamina, eicosanóides, bradicinina

Vias respiratórias

Trato gastrintestinal

↓ motilidade e secreção

Inibe apenas parcialmente os efeitos dos impulsos vagais

Também não bloqueia a resposta hormonal

Vias urinárias

↓ tônus e amplitude das contrações dos ureteres e bexiga

↓ pressão intravesical e frequência das contrações

↑ capacidade vesical

Suprimem hipertonia uretral induzida por fármacos

Vias biliares

Ação antiespasmódica

Glândulas sudoríparas e temperatura

Inibem atividade das glândulas sudoríparas→ pele quente e seca

↓Secreção salivar, brônquica, sudorese

Midríase, cicloplegia, bloqueio dos efeitos vagais no coração

Inibição da micção e ↓ do tônus e motilidade intestinais

Inibição da motilidade gástrica e secreção do estômago

Efeitos em relação à dose

Alcalóide da beladona. Antagonismo não-seletivo. Bem absorvido por VO. Estimulante do SNC. Usos:

– Adjuvante de anestesia.– Envenenamento por anticolinesterásicos.– Bradicardia.– Hipermotilidade GI.

Reações adversas: boca seca, retenção urinária, visão embaçada.

Atropina

Propriedades farmacológicasIpratrópio e tiotrópio

Ipratrópio

- Não seletivo- Efeitos atropina

Tiotrópio

- Alguma seletividade para M1 e M3

+ potentes que a atropina

Não exercem ações no SNC, mas produzem efeitos + acentuados na transmissão ganglionar

Efeito inibitório mínimo sobre o transporte mucociliar→ ↓ acúmulo das secreções nas vias aéreas inferiores

Inalação: absorção mínima→ ações na boca e vias respiratórias. Boca seca é o único efeito colateral comum

Tratamento da DPOC

Terciários Absorvidos rapidamente pelo TGI ou aplicação

tópica nas mucosas

Não são bem absorvidos pela pele intacta, exceto na região retroauricular→ via transdérmica

t1/2 atropina = 4h

Metabolismo hepático elimina metade da dose e o restante é eliminado inalterado na urina

Farmacocinética

Quaternários Absoção mínima VO, inalatória e conjuntivas oculares

Não atravessam barreira hematoencefálica

Ipratrópio é adm. sob a forma de aerossol ou solução para inalação. Tiotrópio é sob a forma de pó seco

- 90% da dose é deglutida

- Início da ação: 30-90 min. Duração: 4-6h (ipratrópio), 24h (tiotrópio)

- A maior parte é eliminada nas fezes

Trato geniturinário

Trata: Doença da hiperatividade vesical Enurese em crianças ↓ frequência urinária de pacientes com bexiga espástica

Oxibutinina e (S)-oxibutinina, tolterodina, cloreto de tróspio, darifenacina, solifenacina e flavoxato.

TGI

Passado: tratar úlcera péptica Doença ácido-péptica: Pirenzepina: seletiva M1 e M4 Telenzepina: > potência, seletiva M1

Poucos efeitos colaterais, penetração ↓ no SNC Mas antagonistas H2 e inibidores da bomba de

prótons são preferidos

Usos oftalmológicos Adm. tópica 1° midríase → ciclopegia (doses +

↑)

exame da retina e disco óptico e tto de iridociclite e ceratite

Tto da iridociclite e coroidite e avaliação precisa dos

erros de refração

Atropina e escopolaminaHomatropina Ciclopentolato

Tropicamida

Sistema cardiovascular

Poucas aplicações clínicas

UTIs em intervenções rápidas e procedimentos cirúrgicos

Infarto do miocárdio (se tiver bradicardia associada a tônus vagal excessivo): a determinação das doses deve ser criteriosa!

↓ bloqueio AV

SNC

Parkinson e efeitos colaterais dos antipsicóticos

Profilaxia da cinetose: escopolamina é o agente + eficaz (principalmente transdérmica)

- Uso da escopolamina para produzir tranquilidade e amnésia está ↓ e com utilidade questionável→ pctes com dor ou ansiedade graves pode induzir surtos de comportamento descontrolado

Usos em anestesia

Atropina bloqueia respostas aos reflexos vagais induzidos pela manipulação cirúrgica dos órgão viscerais

Pós-operatório: atropina ou glicopirrolato + neostigmina (reverter relaxamento da musculatura esquelética)

Intoxicação por anticolinesterásicos

Inseticidas organofosforados, piridostigmina e outros usados no tto da miastenia gravis

É + útil nos estágios iniciais

Colinérgicos de ação indireta(Anticolinesterásicos)

Colinérgicos Indiretos: inibem a acetilcolinesterase: aumentam o efeito da Ach

Ach (AchE) colina + acetato

◦ Agem inibindo a AChE Fisiostigmina Neostigmina Organofosforados etc

DROGAS ANTICOLINESTERÁSICAS

AÇÃO CURTA

Ação MÉDIA

AÇÃO LONGA

(irreversíveis)

CLASSIFICAÇÃO:

- Natureza da interação com o sítio ativo da enzima

Determina a duração de ação da droga

AnticolinesterásicosClassificação quanto a duração da ação

Reversíveis:

◦ Ação curta: Minutos

• Álcoois (edrofônio)

◦ Açao média : Horas

• Carbamatos

Fisiostigmina

neostigmina o Irreversíveis: Ação longa: 100 horas

• Ecotiofato

• Paration

• malation

Paration(Mais potente)

Malation(muito utilizado)

Sarin, soman e Tabun(agentes químicos bélicos-Schrader)

Carbamatos (carbaril)Década de 50Toxicidade contra insetos

DROGAS ANTICOLINESTERÁSICAS

AÇÃO CURTA

Edrofônio

- Uso: fins diagnósticos (Miastenia gravis)

DROGAS ANTICOLINESTERÁSICAS

Miastenia gravis Doença auto - imune

Afeta a junção neuromuscular

Destruição de receptores nicotínicos (Ach)

Induz falha na transmissão neuromuscular

Provoca fraqueza muscular e aumento da fadiga

Ptose palpebral (sinal)

Fisostigmina

- Tratamento do Glaucoma

Rivastigmina

- Tratamento da Doença de Alzheimer

Neostigmina e Piridostigmina

- Tratamento da Miastenia gravis

- Ação: Neostigmina (2-4h); Piridostigmina (3-6h)

DROGAS ANTICOLINESTERÁSICAS

DURAÇÃO MÉDIA

Rivastigmina

Drogas anticolinesterásicas ORGANOFOSFORADOS:

– Todos são muito bem absorvidos por todas as vias(exceção

Ecotiofato).

– Distribuição efetiva por todos os compartimentos .

– Malation e Parations são pró-drogas.

CARBAMATOS

– Molécula de Amônio quaternário.

– Torna a absorção baixa.

– Exceção: Fisiotigmina(absorvido por todas as vias e atravessa

BHE).

Sintomas– SNC: confusão mental, perda de reflexos,

convulsão.– Globo ocular: lacrimejamento, miose, congestão.– S. digestivo: estimulação(cólicas, defecação,

náuseas e vômitos).– S.respiratório: ↑ secreção, broncoconstrição.– S. Cardiovascular: estímulo simpático e

parassimpático com predomínio parassimpático(↓ PA).

– Músculos esqueléticos: paralisia flácida, miofasciculações.

– S. urinário: micção

Intoxicação anticolinesterásicos

Medidas de apoio. Atropina 2-4 mg EV. Pralidoxima EV lentamente. Diazepan.

Conduta terapêutica intoxicação

Colinérgicos e Anticolinérgicos

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Colinérgicos e Anticolinérgicos

BLOQUEADORES GANGLIONARES Inibição de reflexos vasomotores

simpáticos. Taquicardia leve. DC E PA Infusão lenta 15 min. Usos: crise hipertensiva, hipotensão

controlada, transpiração. Reações adversas

Simpáticas: hipotensão, disfunção sexual, transpiração.

Parassimpaticas: constipação, retenção urinária, visão turva, boca seca.