07- páncreas
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Páncreas EndócrinoPáncreas Endócrino
Cristián Gabriel CoelloDto. Fisiología
UBA 2012https://sites.google.com/site/cristiancoello/ Email: [email protected]: @cristiancoello
Páncreas EndócrinoPáncreas Endócrino
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Anatomía e histologíaIslote de Langerhans (páncreas endócrino) está constituido
por:• Las células Beta que se disponen en el interior del Islote de
Langerhans y representan un 60 a 70% del total de lasLangerhans y representan un 60 a 70% del total de las células de páncreas endócrino.
• Las células Alfa se disponen en la periferia del islote• Las células D y las PP se disponen entre las células beta y
las alfaIrrigaciónA i l Si id íArterial: Sigue un sentido centrípetoVenosa: Tiene un sentido centrífugoInervaciónParasimpático: X par (vago)Simpático: Asta anterior C2 - C3 y T5 a L1
Conceptos generales
• Glucemia normal en ayuno:70 110 /dl70 a 110 mg/dl• Glucemia normal en períodos post- prandiales
(entre los 60 y 90 minutos post ingesta)No debe superar los 160 mg/dl• Glucemia normal en ayuno durante el embarazoGlucemia normal en ayuno durante el embarazo60 a 90mg/dl• Hipoglucemia se define por una glucemia< 50 mg/dl
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Homeostasis del metabolismo de los hidratos de carbono
Existen dos mecanismos de regulación:g
• Hormonal
• Nervioso
Hormonas Hiperglucemiantes•• HiperglucemiantesHiperglucemiantes rápidas:rápidas:1. Adrenalina2 Glucagon2. Glucagon•• HiperglucemiantesHiperglucemiantes lentas:lentas:1. GH, Láctogeno placentario2. Cortisol3. ACTH3. C4. T35. Estrógenos6. Progesterona
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Hormonas Hipoglucemiantes
INSULINAINSULINA•• INSULINAINSULINA•• IGFsIGFs•• OtrasOtras
SNA
• Sistema nervioso simpático
Presenta efecto hiperglucemiante
• Sistema nervioso parasimpáticoSistema nervioso parasimpático
Presenta efecto hipoglucemiante
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Factores HipoglucemiantesFactores Hipoglucemiantes Factores HiperglucemiantesFactores Hiperglucemiantes
HormonalesHormonales HormonalesHormonalesINSULINA ADRENALINAINSULINAIGFsSSBeta endorfinasRelaxina
ADRENALINAGLUCAGONGH, Lactógeno placentario; Cortisol, ACTH, Estrógenos, Progesterona, T3T3
SNASNA SNASNAPARASIMPÁTICO SIMPÁTICO
Regulación hormonal del Islote de Langerhans
α
δ
β
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Inervación del Islote de Langerhans
•• ParasimpáticoParasimpáticoNeurotransmisor post ganglionar: AchResultadoAumenta la liberación de:InsulinaGlucagonGlucagonSSPPEfecto obtenido: HIPOGLUCEMIANTEEfecto obtenido: HIPOGLUCEMIANTE
• Simpático
Inervación del Islote de Langerhans
• SimpáticoNeurotransmisor post ganglionar: Noradrenalina
Hormona Receptor alfa
Receptor beta
InsulinaGlucagonPPSS
DisminuyeAumenta
DisminuyeDisminuye
AumentaAumentaAumentaAumenta
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Insulina• Tipo de hormonaPolipeptidica: 51 aaConstituida por dos cadenas alfa y beta unidas por puentesConstituida por dos cadenas alfa y beta unidas por puentes
disulfuro• Producida por la célula beta del islote de LangerhansEl pasaje de proinsulina( 84aa) a insulina requiere la
liberación del Péptido C• Circula en plasma libreCircula en plasma libre• Vida media: 12 minutos• Actúa sobre receptores con actividad tirosinaquinasa • Liberación: Presenta una fase rápida (se libera la
insulina preformada) y una fase lenta (síntesis de novo)
Insulina
• Regulación de su síntesis y liberación:
ESTÍMULOSESTÍMULOS
1. Hiperglucemia2. GIP3. Aumento de aa en plasma y AG libres3. Aumento de aa en plasma y AG libres4. Cuerpos cetónicos5. Hiperpotasemia6. Parasimpático7. Estímulo beta 2 adrenérgico8. Glucagon
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Insulina
•• Es inhibida porEs inhibida por•• Es inhibida porEs inhibida por1. Hipoglucemia2. Disminución de AG libres, cuerpos
cetónicos y aminoácidos en plasma.3 Hipopotasemia3. Hipopotasemia4. Simpático (alfa 2 adrenérgico)5. SS
Pasos para la liberación de Insulina
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Fases para la liberación de insulina
Esquema de las acciones de insulina
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Acciones de la insulina
• Aumento del transporte de glucosa y aminoácidos al interiorde la célulade la célula.
• Estimulación de la glucogenogénesis, síntesis proteica y detriglicéridos.
• Estimulación de la glucólisis, vía de las pentosas y entrada delpiruvato al Ciclo de Krebs.
• Inhibición de la glucogenolisis, proteólisis, lipólisis ygluconeogénesis.g g
• Además la insulina tiene acciones sobre el crecimiento,aumentando la afinidad de los receptores hacia los IGF,potenciando el efecto de diversos factores de crecimiento(EGF, FGF y PDGF)
Resumen de las acciones de la insulina• Hígado1. Ninguna acción sobre el transporte2. Activación de la glucógeno-sintetasa. Inhibición de la
fosforilasa del glucógeno.3. Activación de la fosfofructoquinasa, piruvatoquinasa
y piruvatodeshidrogenasa. Inhibición de la fructosa bifosfatasa
• Tejido adiposo1 A ti ió d l i t d t t1. Activación del sistema de transporte.2. Inducción de la sintetasa de los ácidos grasos.3. Inactivación de la lipasa sensible a hormonas.4. Aumento de la actividad de la fosfofructoquinasa y la
piruvato deshidrogenasa
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Resumen de las acciones de la insulina
• Músculo1 Activación del sistema de transporte1. Activación del sistema de transporte.2. Disminuye la liberación de aminoácidos.3. Activación de la glucógeno-sintetasa. Inhibición de la fosforilasa del glucógeno.4 Activación de la fosfofructoquinasa y4. Activación de la fosfofructoquinasa y
piruvato deshidrogenasa• Gonadal1. Producción de esteroides + ( 17OH)
Hormonas que interfieren con la acción de la insulina
• Existen un grupo de hormonas hiperglucemiantesExisten un grupo de hormonas hiperglucemiantes que en altas concentraciones dificultan la acción de la insulina por medio de un proceso denominado “Antagonismo a la insulina a nivel post receptor
• Esta situación genera en un páncreas normal una hiperinsulinemia compensadorahiperinsulinemia compensadora.
• Estas hormonas son:GH, lactógeno placentario, cortisol, estrógenos,
progestágenos.
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Glucagon• Tipo de hormona:Peptídica (29 aa)p ( )• Sitio de producción:Células alfa del Islote de Langerhans• Actúa sobre receptores de membrana:7TMS asociado a proteína Gs• Circula en plasma:Circula en plasma:Libre• Vida media:8 a 18 minutos
Regulación de su liberación• Factores Estimulatorios:1. Hipoglucemia.2. Aumento de aminoácidos en plasma.3. SN simpático.4. Adrenalina, cortisol y GH.5. CCK, Gastrina
• Factores inhibitorios:1. Hiperglucemia.1. Hiperglucemia.2. Aumento de AG libres.3. Aumento de cuerpos cetónicos.4. Insulina.5. Somatostatina.6. Secretina
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Acciones del glucagon
•• Metabolismo intermedioMetabolismo intermedio•• Metabolismo intermedioMetabolismo intermedio
•• HIDRATOS DE CARBONO:HIDRATOS DE CARBONO: Es Es hiperglucemiantehiperglucemianterápidorápido
1.1. Disminuye la captación tisular de glucosa.Disminuye la captación tisular de glucosa.y p gy p g2.2. Estimula la Estimula la glucogenolisisglucogenolisis para elevar la glucemia.para elevar la glucemia.3.3. Estimula la Estimula la gluconeogénesisgluconeogénesis..4.4. Inhibe la glucolisis y la Inhibe la glucolisis y la glucogenogénesisglucogenogénesis
Acciones del glucagon
•• LIPIDOSLIPIDOS:: Es lipolítica.
• Aumenta la degradación de los TAG al estimularla lipasa hormono dependiente, generando de ésta manera glicerol y AGL .
• Estimula la β oxidación de los AGLEstimula la β oxidación de los AGL.• Estimula la síntesis de cuerpos cetónicos.• Inhibe la lipogénesis.
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Acciones del glucagon
•• Proteínas:Proteínas: Es catabólica proteica
• Estimula la degradación de proteínas, desviando esos aa junto con las grasas y el glicerol (provenientes de la lipólisis) hacia la síntesis de novo de glucosa (gluconeogénesis).
• Inhibe la síntesis proteica• Inhibe la síntesis proteica
Otras acciones:Otras acciones:• En altas concentraciones inhibe la reabsorción de Na
y presenta un efecto inotrópico positivo
TejidoTejido AccionesAcciones
HÍGADO 1. Activación de la glucógeno fosforilasa. Inhibición de la glucogeno sintetasa
2. Activación de la fructosa 1-6 fosfatasa Inhibición de lafosfatasa. Inhibición de la fosfofructoquinasa, piruvatoquinasay piruvatodeshidrogenasa
3. Incremento de la captación de aa
MÚSCULO 1. El músculo carece de glucosa-6-fosfatasa
2. No produce glucosa procedente de l ó lglucógeno muscular
3. El lactato cedido por el hígado es aprovechado en el músculo
TEJIDO ADIPOSO 1. Activación de la lipasa sensible al glucagon
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Somatostatina
• Péptido de 14 y 28 aminoácidos• Producido a nivel del SNC y en la célula D del islote y
de Langerhans, entre otros sitios• Actúa sobre receptores 7 TMS asociado a proteína Gi• Circula libre en plasma• Presenta acciones inhibitorias sobre:Gl i li GH TSH di hGlucagon, insulina, GH, TSH y diversas hormonas
digestivas (VIP, GIP, Motilina)• Es estimulada por:La glucosa, los aminoácidos, AGL y hormonas digestivas
Conceptos generales
• Ingreso de la glucosa a los tejidosPor medio de transportadores llamados GLUTPor medio de transportadores llamados GLUT Tipos:GLUT 1: Cerebro, GR, placenta, riñón, tejido adiposoGLUT 2: Hígado, célula Beta del Islote de Langerhans,
riñón, intestino delgadoGLUT 3: Cerebro, placenta, riñón, músculo esqueléticoGLUT 4: Tejido adiposo y músculo esquelético y
cardíacoGLUT 5: Intestino delgado y testículo
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Conceptos generales
• Clasificación de los tejidos en base al a la utilización de la glucosa
Tejidos requerientes obligatorios de glucosa:Cerebro, GR, GB, mucosa intestinal, médula
renal cristalino etcrenal, cristalino, etc
Tejidos facultativos:Tejido adiposo y muscular
EFECTO DE LA INSULINA SOBRE EL METABOLISMODE LA GLUCOSA: UMBRALES
Insulina EC50 58
• EstímuloCaptación de
µU/ml*p
glucosa
26 µU/ml*
• InhibiciónLiberación deglucosa hepática
* Estos valores aumentan 2 a 3 veces en la DM tipo 2 (IR)
7-16 µU/ml*
• InhibiciónLipólisis
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Efecto Incretina
Glucosa oral (50 g/400 ml) Glucosa intravenosaisoglucémica
Controles sanos (n=8)
15
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ca v
enos
a
)
RESPUESTA A LA INGESTIÓN VS. INFUSIÓN DE GLUCOSA
Efecto incretina normal
60
80
(mU
/L)
0–10
10
5
60 120 180–5
Glu
cosa
pla
smát
ic(m
mol
/L)
*p≤0,05 vs. valor respectivo luego de carga oral
Tiempo (minutos)
0
40
Insu
lina
IR
20
–10 60 120 180–5
** * * * * *
Adaptado de Nauck M et al Diabetologia 1986;29:46–52.
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• Péptido de 28 aminoácidos.• Producido células cromafines fondo gástrico y
GRELINA
células insulares no beta.• Aumenta en plasma en ayunas y disminuye en
postprandial• Niveles Plasmáticos:
en relación inversa con insulina, IMC y masaadipocitaria.Tiene relación directa con edad y sensibilidad a la
insulina.
o Producido células intestino delgado, neuronaso del SNC y periférico.
Aumenta en plasma en etapa postprandial en
COLECISTOQUININA (CCK)
oAumenta en plasma en etapa postprandial eno proporción a carga calórica. o Estimula secreción pancreática exocrinao (enzimas), contracción vesicular, vaciamientoo gástrico y motilidad intestinal.
Estimula secreción de insulina PP pero noo Estimula secreción de insulina PP pero noo basal (dependiente de glucosa; sería víao aumento de GIP y GLP-1). o Baja glucemia PP (posible uso terapéutico).
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Cél l L
SÍNTESIS Y SECRECIÓN DE GLP-1 y GIP
Células L(ileon y colon)
Proglucagon
K-Cell(yeyuno
ProGIP
GLP-1 [7-37]
GLP-1 [7-36NH2]
GIP [1-42]
o Péptido de 42 aminoácidos (familia secretinas).
GIP: POLIPÉPTIDO INSULINOTRÓPICODEPENDIENTE DE GLUCOSA
o Producido células K intestino delgado.oAumenta en plasma en postprandio. o Receptores en hígado, músculo, t. adiposo, intestino y SNC. oActúa vía proteína G AMPc dependiente o Inhibe apetito.o Estimula secreción insulina, Pdx-1, GLUT 2 y GK; inhibe yo apoptosis. o KO receptor hay TGA, disminución secreción insulina yo resistencia desarrollo obesidad (ob/ob).o Disminuido y con resistencia GIP en DMT2. oAnálogos para tratamiento.
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Diabetes Mellitus• Enfermedad del metabolismo general, cuyo
diagnóstico se basa en evidenciar la presencia del alteraciones en el metabolismo de los hidratos de
bcarbono.• El diagnóstico se fundamenta en 4 pilares:1. Glucemia en ayuno > 126mg/dl (en dos
oportunidades)2. PTOG con una glucemia mayor a 200mg/dl ( a los
120 minutos posteriores a la sobrecarga de glucosa)120 minutos posteriores a la sobrecarga de glucosa)3. Glucemia al azar mayor a 200mg/dl más clínica
específica de DBTm4. HB 1AC glicosilada
PTGO• Se debe realizar a las personas que presenten
glucemias en ayuno con valores entre 110 y 125mg/dl. O en aquellos que presenten glucemias en el rango normal junto a clínica de DBTm más antecedentes de familiares de primer grado con DBTm
1. Dieta de 3 días con un consumo de 150 a 300grs/día de Hidratos de carbono
2. Ayuno de 8 a 10hs previo a la realización de la prueba3. Administrar 75grs de glucosa diluida en 375ml de
solución
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Resultado de la PTOG
• Glucemia a los 120 minutos posteriores a laGlucemia a los 120 minutos posteriores a la sobrecarga oral.
1. Glucemia < a 140 mg/dlResultado: normalResultado: normal2. Glucemia entre 141 y 199 mg/dlResultado: tolerancia alterada a la glucosaResultado: tolerancia alterada a la glucosaResultado: tolerancia alterada a la glucosaResultado: tolerancia alterada a la glucosa3. Glucemia > a 200 mg/dlResultado: Resultado: DBTmDBTm
Clínica típica de la DBTm
1 Poliuria1. Poliuria2. Polidipsia3. Polifagia4. Peso alterado5 P it ( i id i d5. Prurito (mayor incidencia de
enfermedades dermatológicas infecciosas)6. Astenia
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Clasificación etiopatogénica de DBTm
1 DBTm tipo 11. DBTm tipo 12. DBTm tipo 23. Otros tipos específicosDefectos genéticos, pancreatitis,
endocrinopatías (Hipertiroidismo Cushingendocrinopatías (Hipertiroidismo, Cushing, Acromegalia) infecciones, fármacos
4. DBTm Gestacional
Características clínicas de la DBTm tipo 1 y tipo 2
DBTm tipo 1 DBTm tipo 2t po• Frecuencia en diabéticos (15
a 20%) • EtiopatogeniaDestrucción autoinmune de las
células Beta• Insulinemia muy baja
• Frecuencia en diabéticos (80 a 85%)
• EtiopatogeniaInsulinorresistencia, down
regulation de rc• Insulinemia inicialmente ↑y j
• Inicio rápido• Edad de aparición<20 años (por lo gral)Delgado o con pérdida de pesoCetoacidosis frecuente
• Inicio lento e insidioso• Edad de aparición>40 años (por lo gral)Sobrepeso u obesidadCetoacidosis menos frecuente
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ÓEl Adipocito como Órgano Endócrino
Citoquinas TNF-α, IL-6,Leptina
Proteínas (mediadores químicos y enzimas) con función endócrina/parácrina sintetizadas en los adipocitos
Sistema fibrinolítico PAI-1, factor tisular
Factores del complemento Factores B y D (adipsina), adiponectina
Metabolismo de lípidos LPL, Apo E
Metabolismo de esteroides 17βHSD, 11β HDS1, aromatasaaromatasa
Sistema renina-angiotensina
Angiotensinógeno, renina, enzima conversora
Otras Resistina
Kershaw y Flier, JCEM 2004
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ALGUNAS SUSTANCIAS PRODUCIDAS POR ELADIPOCITO GENERAN INSULINORRESISTENCIA
ALGUNAS SUSTANCIAS PRODUCIDAS POR EL ADIPOCITO Acidos grasos libresGls01i1Gl/C5/C lCn5/5212Cá5 C21/ásD.5C.50lFD 1iDCCCAdenosina IGF-1, TGF-ß Angiotens. II PAI-1 IL-1, TNF-α, Lactato, AGL Leptina Resistina
Acidos grasos libres
Factor de necrosis tumoral-α (TNF- α)
Leptina
Proteínas del SRA
Otras, como la adiponectina, tienen efectos insulinosensibilizadores
Translocación
Regulación del Transporte y Metabolismo de la Glucosa
Glucosa
Fosforilación deTirosinas
InsulinaReceptorde insulina
( )(+)
GLUCOTR
Fosforilaciónde Serinas
(-)
(-)
AMP
(+)RANSPORTE
+
IRSp110 p85Fosfatidilinositol - 3
Kinasa
Kinasas dependientes
de PI 3Protein
Kinasa B(Akt)
MAPK
GLUT4
AGLCitoquinas
AMPquinasa
EjercicioTZD
Metformina
PKC Ө
GLUCOUTILIZACION(Glucogenosintasa y
Piruvatodehidrogenasa)
ProteinKinasas C
atípicas
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o Proteína glicosilada de 146 aminoácidos (16kDa).o Producida en tejido adiposo, hipotálamo, hipófisis,
LEPTINA
placenta, músculo, estómago y mama.oAumenta en función de la masa grasa. o Receptores en SNC (NA) y otros tejidos. o Inhibe secreción insulina y apetito. o En obesos revierte ganancia de peso.
H l ti i t io Hay leptinorresistencia.o La disminución de la masa grasa disminuye producción.oA mayor tej. adiposo > leptina > TG en adipocito
¿ Cómo actúa?• Con la llegada de la leptina y la unión al receptor lo dimeriza activándolo
para que transmita la señal.• Transducción de señal
– Sistema JAK/STAT– Sistema Ras-MAPK– KATP(no transcripción)– KATP dependiente de Ca 2+
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Acciones de la LeptinaAngiogénesis
Sobre células endoteliales estimula la proliferación y diferenciación de las células hematopoyéticas y la angiogénesis. Eleva la presión arterial a pesar de la pérdida de peso y del aumento de la sensibilidad a la insulina. Por ello déficit de leptina provoca hipotensión. E d l ti b id d i t t l é i d hi t ióExceso de leptina por obesidad importante en la génesis de hipertensión en los obesos
Sistema inmuneEstimula la actividad fagocítica de los macrófagos, la proliferación de monocitos y linfocitos T CD4+(hematopoyesis y linfopoyesis), así como la liberación de algunas citoquinas inflamatorias
Acciones en aparato reproductorInforma de la cantidad de masa grasa para el inicio de la pubertad femeninaEstimulación de la función gonadal para la reproducción.Exceso de leptina inhibe la función gonadal (disminuye la producción deExceso de leptina inhibe la función gonadal (disminuye la producción de
testosterona en el testículo y de estrógenos en el ovario).Factor de crecimiento o señal del estado nutritivo y energético entre la madrey el feto, asegurando un adecuado aporte nutritivo al feto. No sólo dadisfunción ausencia de tejido adiposo. Con obesidad también hay disfunción
Otras accionesEfectos sobre otros órganos endocrinos
Regulación de la ingesta y del gasto energético
• Vías aferentes: – estímulos neurosensoriales– estímulos metabólicosestímulos metabólicos– estímulos hormonales periféricos como los niveles de
leptina, insulina y otros • Vías eferentes
– nervios vagales y simpáticos– ejes psiconeuroendocrinos
• Comprende dos poblaciones de neuronas blanco de la leptina(de primer orden): – Inhibe la población orexigénica (inductora del apetito). – Activa la población anorexigénica (inductora de saciedad)
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• Proteína de 114 aminoácidos.
RESISTINA
• Producida por adipocitos.• Disminuye sensibilidad a la insulina. • Disminuye captación de glucosa y oxidaciónde grasas en músculo.
• Aumenta en obesidadAumenta en obesidad.
• Proteína de 244 aminoácidos.• Producida por tejido adiposo blanco.
ADIPONECTINA
• Correlación inversa con peso, masa grasa einsulinemia.
• Aumenta sensibilidad a la insulina. • Aumenta captación de glucosa y oxidación de
grasas en músculo.• Disminuye niveles de AGL y producción hepática
de glucosa.• Disminuye en obesidad y en DMT2.
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Resumen
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ESTRES CRONICO, ACTIVACION NEUROENDOCRINA Y SIMPATICA E INSULINORRESISTENCIA
Alerta
CRHCRH
HIPOTALAMOMEDIOBASAL
TRONCOENCEFALICO
Antero-hipófisis
SistemaNerviosoAutónomo
⇓ ⇑ β β α⇓ GH, Testost. ⇑ Cortisol
⇑ DEPOSITO GRASOVISCERAL
⇑ Lipoproteínlipasa
β 2 , β 3 α 1
⇑ AGL ⇑ LACTATO
DISLIPIDEMIA, GLUCEMIAINSULINORRESISTENCIA
⇑
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Teoría de Evolución del Hombre
Gracias