Terapia combinată înhipertensiunea arterială

Prof. Dr. Carmen Ginghină, Dr. Laura Modreanu,Institutul de Boli Cardiovasculare "C. C. Iliescu" Bucureşti

Hipertensiunea arterială (HTA) este cea mai frecventă afecţiune cardiovasculară şi o importantă problemă de sănătate publică, mai ales în ţările industrializate, în care reprezintă principala cauză de morbiditate şi mortalitate cardiovasculară şi generală.

Obiectivul primar al tratamentului hipertensiunii arteriale îl constituie reducerea maximă a riscului cardiovascular global, ceea ce implică pe lângă controlul adecvat al TA, corectarea factorilor de risc reversibili (fumat, dislipidemie, diabet zaharat) şi tratarea corespunzătoare a afecţiunilor clinice asociate.4 Beneficiile obţinute prin scăderea valorilor TA au fost demonstrate de trialurile clinice mari care au arătat o reducere a incidenţei accidentelor vasculare cerebrale cu 35-40%, a infarctului miocardic acut cu 20-25% şi a insuficienţei cardiace cu peste 50% (2).În ciuda eforturilor de identificare şi tratare a pacienţilor cu HTA, doar o treime au un control optim al tensiunii arteriale exprimat prin reducerea valorilor sub 140/90 mmHg în populaţia generală şi respectiv sub 130/80 la pacienţii diabetici sau cu boli renale cronice (2). Pentru realizarea valorilor ţintă ale TA, o mare parte din pacienţi necesită terapie cu mai mult de un singur agent antihipertensiv, iar proporţia celor care au nevoie de terapie combinată depinde de valorile de

trialuri mari - studiul HOT (Hypertension Optimal Treatment), care a demonstrat limitele monoterapiei în HTA gradul II şi III, terapia combinată fiind necesară la 70% dintre hipertensivii trataţi, pentru scăderea TAD sub 90 mmHg, şi studiul ALLHAT (Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial), care a dovedit utilitatea monoterapiei la 60% dintre pacienţii cu HTA gradul I si II.

Limitele monoterapiei

Rata modestă a răspunsului antihipertensiv conduce la o proporţ ie limitată de pacienţi hipertensivi la care monoterapia poate fi aplicată, respectiv la cei cu HTA uşoară. Din analiza rezultatelor studiului THOMS (Treatment of Mild Hypertension Study) reiese o reducere a TA prin monoterapie cu oricare din clasele de medicamente antihipertensive, in doze eficiente, dupa scăderea efectului Placebo, de maxim 11/5mm Hg. Adesea, pentru a obţine un răspuns optim prin

creşterea dozelor nu este urmată de reducerea in aceeaşi măsură a TA, datorită intervenţiei mecanismelor de contrareglare (retenţie de sodiu şi apă, stimularea simpatică reactivă, activarea sistemului renină - angiotensină - aldosteron). În plus, există o heterogenicitate a răspunsului la un anumit agent antihipertensiv într-o populaţie dată de pacienţi, care rar depăşeşte 60% (5), deoarece în patogeneza HTA esenţiale sunt implicate multiple mecanisme, ce adesea nu pot fi contracarate printr-o singură clasă de medicamente ce acţionează de regulă doar la nivelul unuia dintre mecanismele generatoare de HTA.

Avantajele terapiei combinate

Terapia combinată presupune administrarea a două sau mai multor medicamente antihipertensive cu mecanisme de acţiune diferite. O combinaţie de agenţi antihipertensivi are o şansă statistică de succes mai mare, deoarece, acţionând asupra mai multor

bază ale TA, precum şi de prezenţa afectării organelor ţintă sau a condiţiilor clinice asociate (3).Pe baza analizei studiilor clinice Ghidul Societăţii Europene de Hipertensiune şi al Societăţii Europene de Cardiologie din 2003 concluzionează că pacienţii cu HTA gradul I pot fi controlaţi prin monoterapie, pe când 2/3 până la 3/4 dintre cei cu gradul II şi III de HTA vor necesita terapie combinată, proporţia fiind mai mare la diabetici. O exemplificare a acestor dovezi o constituie rezultatele a două

monoterapie trebuiesc folosite doze mari, cu efecte adverse dependente de doză, mai numeroase. Majoritatea antihipertensivelor au o curbă doză/răspuns în platou, astfel încât

mecanisme ce intervin în HTA, creşte probabilitatea de a obţine un răspuns

Tabel 1 - Limitele monoterapieiRată modestă a răspunsului hipotensorNecesitatea folosirii de doze mariCreşterea frecvenţei efectelor adverse

Terapia combinată... (continuare)

antihipertensiv la mai mulţi pacienţi decât s-ar obţine cu monoterapie.Eficienţa crescută în reducerea TA prin acţiune aditivă sau sinergică, oferă o rată mai bună de răspuns, cu obţinerea nivelelor ţintă ale HTA la o parte mai mare din pacienţi.Reducerea efectelor secundare rezultată din utilizarea unor doze mai mici din medicamente cu reacţii adverse diferite, creşte tolerabilitatea medicaţiei şi complianţa pacienţilor la tratament. Atenuarea sau anularea mecanismelor de contrareglare declanş ate de unele dintre medicamentele folosite, responsabile de limitarea răspunsului antihipertensiv la creşterea dozelor, constituie un alt avantaj al terapiei combinate.Asocierea de agenţi antihipertensivi cu acţiuni complementare la

combinate

Argumentul major contra terapiei combinate este acela că prin creşterea numărului de medicamente (tablete) administrate zilnic va scădea complianţa la tratament.Acest inconvenient poate fi însă înlăturat prin folosirea combinaţ iilor fixe antihipertensive, care sunt mult promovate în ultimul timp.Ele presupun asocierea într-un singur preparat comercial a doi agenţi antihipertensivi din clase diferite, în doză fixă.Alegerea celor două medicamente se face dintre preparatele cu durată lungă de acţiune (pentru a minimaliza variabilitatea valorilor tensionale) şi efecte aditive sau sinergice asupra tensiunii arteriale.Dezavantajul acestor combinaţii fixe rezultă

specificeCele 6 clase principale de medicamente antihipertensive (diuretice, beta-blocante, blocante ale canalelor de calciu, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA), blocante ale receptorilor de angiotensină (BRA) şi alfa blocante) pot fi combinate între ele în diverse moduri, unele asocieri având o susţinere teoretică mai solidă decât altele. Combinaţiile antihipertensive dovedite ca eficiente şi bine tolerate sunt următoarele: diuretic + beta blocant, diuretic + IECA/BRA, blocant de calciu (dihidropiridină) + beta blocant, blocant de calciu + diuretic, alfablocant + beta blocant, blocant de calciu + IECA/BRA şi altele (3).Diureticele reprezintă o medicaţie de bază în tratamentul HTA, fiind prezente în majoritatea schemelor terapeutice, atât ca monoterapie cât şi ca terapie combinată. Alături de beta blocante, au fost primele dovedite a scădea morbiditatea şi mortalitatea cardiovasculară, reprezentată în principal de accidentele vasculare cerebrale, insuficienţa cardiacă şi,

nivelul organelor ţintă poate fi benefică. Un exemplu de efect aditiv în renoprotecţie îl constituie asocierea dintre blocante ale canalelor de calciu, care la nivelul circulaţiei renale scad tonusul arteriolei aferente, cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, care acţionează in principal pe arteriola eferentă, reducând astfel mai mult presiunea intraglomerulară decât fiecare în parte.

Dezavantajele terapiei

din dificultatea titrării dozelor din fiecare medicament în parte şi din imposibilitatea tehnică a asocierii de mai mult de două medicamente, deseori necesară în practica curentă.Pentru creşterea mobilitaţii în individualizarea tratamentului antihipertensiv au apărut combinaţ iile modulate, în care unul dintre cele două componente este disponibil în dozaje diferite.

Combinaţii antihipertensive

în mai mică măsură, de boala coronariană. Combinaţia dintre diuretice şi betablocante este una dintre cele mai utilizate, disponibilă şi în combinaţii fixe (metoprolol + hidroclotiazidă (HCTZ), bisoprolol + HCTZ, atenolol + clortalidonă, acebutolol + HCTZ). Efectul antihipertensiv al celor două medicamente este aditiv.Betablocantul atenuează activarea sistemului renină- angiotensină-aldosteron (SRA) şi hipopotasemia produse de diuretic. Combinaţia este indicată în special la pacienţii hipertensivi cu infarct miocardic în antecedente, cu alte forme de boală cardiacă ischemică şi disfuncţie ventriculară stângă, precum şi în tratamentul insu-

Terapia combinată... (continuare)

ficienţei cardiace la hipertensivi. Limitele combinaţiei rezultă din reacţiile adverse care afectează calitatea vieţii mai ales la pacienţii tineri (reducerea toleranţei la efort şi disfuncţia sexuală) şi din efectele metabolice cumulative, în special asupra metabolismului lipidic, ale ambelor clase de medicamente. Combinaţia dintre diuretice (care nu economisesc K) şi IECA/BRA, în afară efectelor aditive în scăderea TA, are avantajul că IECA sau BRA neutralizează stimularea SRA indusă de diuretice, crescând

benazepril, diltiazem + enalapril, felodipina + enalapril şi verapamil + trandolapril. Studiul INVEST (International Verapamil-Trandolapril Study) a dovedit că o astfel de combinaţie (verapamil + trandolapril) este eficientă atât în controlul TA cât şi în scăderea mortalitaţ ii, a infarctului miocardic acut nonfatal şi a stroke-ului, ca şi asociaţ ia atenolol +

faptului că HTA este o afecţiune multifactorială, la producerea căreia participă mecanisme patogenice multiple, asupra cărora trebuie intervenit, şi este dovedită de analiza rezultatelor trialurilor clinice randomizate care au arătat că monoterapia controlează valorile tensionale la mai puţin de jumatate din pacienţii hipertensivi. Monoterapia rămâne

suplimentar eficacitatea antihipertensivă. De asemenea, efectele adverse metabolice ale celor două clase de medicamente tind să se anuleze reciproc. Hipopotasemia, hiperuricemia şi scăderea toleranţei la glucoză, induse de diuretice sunt contracarate de efectele antikaliuretic, de creştere a excreţiei acidului uric şi de reducere a incidenţei apariţiei unui diabet nou ale IECA şi BRA. Eficacitatea şi tolerabilitatea foarte bună a asociaţ iei o indică la o gamă largă de pacienţi, însă indicaţia de elecţie o constituie HTA cu disfuncţie ventriculară stangă sau insuficienţa cardiacă, precum şi în nefropatia diabetică. Studiul PROGRESS a demonstrat că asociaţia perindopril + indapamidă previne recurenţa stroke-ului ischemic şi hemoragic, ceea ce o indică şi la această categorie specială de pacienţi, cu antecedente de accident vascular cerebral. O parte din preparate se află şi sub formă de combinaţii fixe, cum ar fi captopril + HCTZ, enalapril + HCTZ, perindopril + indapamidă, losartan + HCTZ, valsartan + HCTZ, telmisartan + HCTZ, şi altele.Combinaţia blocant al canalelor de calciu + diuretic are proprietaţi antihipertensive aditive. Este larg folosită în tripla terapie din HTA refractară şi din nefropatia diabetica, în combinaţie şi cu IECA/BRA. Nu se regăseste sub formă de combinaţ ii fixe.Combinaţia a două diuretice este mai rar folosită, dar are justificare fiziopatologică. Diureticele care economisesc potasiu se opun excreţiei excesive a acestuia determinată de tiazidice sau cele de ansă, evitând hipokaliemia ce poate diminua beneficiile determinate de reducerea TA prin tiazide. Există combinaţii fixe de

HCTZ.Combinaţia betablocant + blocant al canalelor de calciu de tip dihidropiridinic are efecte antihipertensive aditive şi sinergice acţionând pe mecanisme hemodinamice complementare (betablocantele scad debitul cardiac, blocantele canalelor de calciu determină vasodilataţie şi scad rezistenţa vasculară periferică). Betablocantele contracarează stimularea simpatică excesivă indusă de dihidropiridine (mai ales de cele cu durată scurtă de acţiune). Este indicată în special în HTA cu angina pectorală refractară la nitraţi şi betablocante. Nu există sub formă de combinaţii fixe. Asocierea betablocant + IECA/ BRA are o justificare fiziopatologică redusă, ambele antagonizând SRA. Betablocantele reduc secre- ţia de renină, astfel încât IECA au un substrat limitat (AgI) la nivelul căruia să acţioneze. Totuşi, în practică, combinaţia are un efect hipotensor aditiv, producând o supresie mai puternică a SRA. Combinaţia este recomandată în HTA asociată cu boală coronariană şi, în special, post infarct miocardic, în disfuncţia ventriculară stangă sau insuficienţa cardiacă.

indicată şi eficientă la o proporţie importantă din pacienţii cu HTA uşoară.

Bibliografie

1.Norman M Kaplan, Lionel H Opie - Controversies in hypertension. Lancet 2006;367:168-762. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure (The JNC 7 Report). JAMA, 2003; 289:2560-2572.3. 2003 European Society of Hypertension- European Society of Cardiology Guidelines for the management of arterial hypertension. Guidelines Comittee.J Hypertens., 2003; 21:1011-1053.4. 1999 World Health Organization - International Society of Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension. J Hypertens, 1999, 17;151- 185.5. Lionel H. Opie, Franz H. Messerli - Combination Drug Therapy for Hypertension. Authors' Publishing House, Lippincott - Raven Publishers, New York. 19976. Leonida Gherasim, Maria Dorobanţu - Tratamentul Hipertensiunii Arteriale, Principii şi Practică - Bucureşti: Infomedica,

diuretice- amilorid + HCTZ, spironolactonă + HCTZ si Triamteren + HCTZ. Combinaţia IECA + blocant al canalelor de calciu are efect aditiv antihipertensiv şi posibil sinergic de cardio şi renoprotecţie. Este indicată în special în HTA severă, care nu răspunde la combinaţiile terapeutice mai des folosite, precum şi în cea asociată cu nefropatia diabetică. Combinaţiile fixe existente sunt amlodipina +

Alfablocantele sunt mai puţin utilizate, deşi au eficacitate similară cu a celorlalte clase de medicamente antihipertensive. Se pot asocia cu diuretice, betablocante, blocante ale canalelor de calciu, mai ales că al treilea sau al patrulea agent antihipertensiv la pacienţii rezistenţi la dubla (sau tripla) terapie.Necesitatea terapiei combinate se datorează

2004.7. Paolo Palatini, MD .- Combination Therapy in the Management of Hypertension: Focus on Angiotensin Receptor Blockers Combined With Diuretics, J Clin Hypertens. 2005; 7 (2): 96-1018. Zipes, Libby, Bonnow, Braunwald- Braunwald's Heart Disease- A Textbook of Cardiovascular Medicine, 7th edition, W.B. Saunders Company,2005

«Pagina precedentă

http://www.mymed.ro/combinaiile-fixe-in-tratamentul-hipertensiunii-arteriale.html

http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/32/20/2499.full#sec-21

http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/32/3/264.full

http://www.escardio.org/congresses/esc-2012/exhibition-industry/Documents/Daiichi-221.PDF

http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/27/14/1651.full

http://www.escardio.org/communities/councils/ccp/e-journal/volume6/Pages/vol6n24.aspx#.UNDuuKxL6ik