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re l’esposizione complessiva gior-naliera ai livelli di cortisolo circo-lante e di migliorare l’outcome cli-nico. Sono tuttavia necessari studirandomizzati su ampie popolazio-

ni, al fine di verificare gli effetti ditale modalità di trattamento sullamorbilità e mortalità dei pazientiaffetti da iposurrenalismo sia prima-rio che secondario.

Emanuela ArvatDivisione di Endocrinologia,Diabetologia e Metabolismo,

Dipartimento di Medicina Interna,Università di Torino

Terapia antigenica con GAD65nel diabete mellito di tipo 1

di recente diagnosiGAD65 antigen therapy in recently diagnosed

type 1 diabetes mellitus

J. Ludvigsson, D. Krisky, R. Casas, T. Battelino,L. Castaño, J. Greening, O. Kordonouri, T. Otonkoski,

P. Pozzilli, J.J. Robert, H.J. Veeze, J. Palmer

N Engl J Med 2012; 366: 433-442

Il diabete mellito di tipo 1 (DM1) èuna malattia cronica autoimmunecausata dalla massiva distruzionedelle β-cellule pancreatiche, chedetermina un’inadeguata secrezio-ne insulinica, cui inevitabilmenteconsegue la necessità della terapiacon insulina esogena. È dimostratoperaltro che la persistenza di unamodesta secrezione endogena diinsulina è correlata a un minorrischio di sviluppare le complican-ze metaboliche e vascolari del dia-bete. Per questo motivo è in corsouno sforzo per individuare unaterapia precoce in grado di preve-nire, modificare o perlomeno ral-lentare la distruzione delle β-cellu-le pancreatiche, modificando quin-di la storia naturale della malattia.La distruzione β-cellulare è il risul-tato dell’azione combinata deilinfociti T helper pro-infiammatorie dei linfociti T citotossici controantigeni insulari quali l’isoforma65 kD della decarbossilasi dell’aci-do glutammico (GAD65) e la pre-proinsulina. Sono state quindi pro-poste terapie immunomodulanti otrattamenti con autoantigeni speci-fici con il presupposto che l’immu-noterapia antigene-specifica, sti-molando la delezione dei linfocitiT autoreattivi e l’induzione deilinfociti T regolatori (Tregs), sia ingrado di limitare la risposta auto-aggressiva, consentendo una par-ziale protezione degli organi bersa-glio. Particolarmente promettenti, aquesto riguardo, sembravano glistudi sul trattamento con la

GAD65, il principale autoantigeneverso il quale è orientata la rispostaimmunitaria nel DM1. Questeaspettative vengono deluse dairisultati di questo trial clinico (Fase3) condotto da Ludvigsson e coll.Questi autori riportano gli esiti diuno studio multicentrico che hariguardato 334 pazienti con DM1diagnosticato da meno di tre mesi,un’età compresa tra 10 e 20 anni,un livello di peptide C a digiuno>0,3 ng/ml e livelli sierici dosabilidi autoanticorpi anti-GAD65. Ipazienti sono stati successivamentesuddivisi in tre sottogruppi sullabase del trattamento ricevuto: a) 4dosi di GAD addizionato conidrossido di alluminio (GAD-alum);b) 2 dosi di GAD-alum e 2 dosi diplacebo; c) 4 dosi di placebo.Dopo 15 mesi di terapia è emerso

che la somministrazione di GAD-alum non ha modificato i livellisierici di peptide C stimolato, ladose necessaria di insulina perottenere un corretto controllometabolico, i livelli di HbA1c enemmeno la frequenza delle crisiipoglicemiche. La mancanza diefficacia di questo studio di fase3, che contrasta con i risultatiottenuti nel precedente studio difase 2, è sorprendente solo inapparenza. Studi precedentihanno dimostrato che gli effettidel trattamento con GAD-alumsullo switch delle immunoglobuli-ne (IgG1>IgG3/IgG4) erano evi-denti, così come la deviazioneverso un assetto Th2 della rispostaimmune cellulare. Dunque l’effettodel trattamento con GAD-alum sulsistema immune era già stato dimo-

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strato, come anche il miglioramen-to di alcuni indici metabolici. Lamancata conferma dei dati prece-denti può essere ascritta alla man-cata omogeneità in uno o più pas-saggi dello studio, limitazione chespesso affligge i trial multicentriciampi. In questo, però, la mancatatrasformazione dell’effetto immu-nologico in effetto endocrino-meta-bolico può essere ragionevolmentericonducibile alla tempistica dellostudio. È noto, infatti, soprattuttodall’esperienza accumulata conl’uso di monoclonali umanizzatianti-CD3, che il tempo di interven-to è limitatissimo (circa 2 settima-ne) poiché la distruzione delle β-cellule è rapida. Entro questo brevetempo la protezione delle β-cellulepancreatiche e la secrezione di C-peptide risultavano infatti promet-tenti. Nel presente studio, ove lamedia del tempo intercorso tra dia-

gnosi e trattamento era superiore aidue mesi in tutti e tre i gruppi, èintuibile che la maggior parte deipazienti sia stata trattata quando ildanno immunologico era già irre-versibile.L’interesse per questo studio risiedenon solo e non tanto nei risultatispecifici, quanto nel fatto che per-segue un obiettivo terapeuticoinnovativo e non privo di solidipresupposti fisiopatologici, anchese attraverso parziali fallimenti eattraverso lo strumento del trial cli-nico multicentrico cui talvolta siattribuisce un valore di evidenzatroppo elevato.

Marco Centanni,Miriam Cellini

U.O.C. di Endocrinologia,“Sapienza” Università di Roma,

Latina

Pubblicazioni di riferimento• Ludvigsson J. GAD-alum (Diamyd)--a

new concept for preservation of resid-ual insulin secretion. Expert Opin BiolTher 10: 787, 2010.

• Ludvigsson J, Faresjö M, Hjorth M,Axelsson S, Chéramy M, Pihl M, Vaar-ala O, Forsander G, Ivarsson S,Johansson C, Lindh A, Nilsson NO,Aman J, Ortqvist E, Zerhouni P, CasasR. GAD treatment and insulin secre-tion in recent-onset type 1 diabetes. NEngl J Med 359: 1909, 2008.

• Peakman M, von Herrath M. Antigen-specific immunotherapy for type 1diabetes: maximizing the potential.Diabetes 59: 2087, 2010.

• Wherrett DK, Bundy B, Becker DJ,DiMeglio LA, Gitelman SE, Goland R,Gottlieb PA, Greenbaum CJ, HeroldKC, Marks JB, Monzavi R, Moran A,Orban T, Palmer JP, Raskin P,Rodriguez H, Schatz D, Wilson DM,Krischer JP, Skyler JS; Type 1 DiabetesTrialNet GAD Study Group. Antigen-based therapy with glutamic aciddecarboxylase (GAD) vaccine inpatients with recent-onset type 1 dia-betes: a randomised double-blindtrial. Lancet 378: 319, 2011.

Mortalità a lungo termine dopotrattamento con GH ricombinante

per il deficit isolato di GHo per la bassa statura infantile:

risultati preliminari dello studiofrancese SAGhe

Long term mortality after recombinant growth hormonetreatment for isolated growth hormone deficiency

or childhood short stature: preliminary reportof the French SAGhe study

J.C. Carel, E. Ecosse, F. Landier, D. Meguelati-Hakkas,F. Kaguelidou, G. Rey, J. Coste

J Clin Endocrinol Metab 2012; 97: 416-425

Questo studio ha valutato la morta-lità a lungo termine dei pazientitrattati con GH ricombinante (rGH)in Francia in età pediatrica. Lo stu-dio ha valutato 6.892 ragazzi, condeficit isolato di GH (GHD,N=5162), con disfunzione neurose-cretoria (N=524), con bassa staturaidiopatica (N=871) o nati piccoliper l’epoca gestazionale (N= 335);il trattamento con GH era stato ini-ziato nel periodo 1985-1996. Datidi sorveglianza su questo gruppoerano disponibili fino al settembre2009 per il 95,7% dei pazienti trat-tati. Nello studio sono state conside-rate tutte le cause di mortalità e lecause specifiche di mortalità. I sog-getti trattati presentavano unaumento della mortalità da tutte lecause [standardized mortality rate(SMR) 1,33, intervallo di confidenza(CI) 1,08-1,64]. In un’analisi multi-