Diabete Mellito di tipo 1

F. Chiarelli

PROGETTO e-LEARNING IN PEDIATRIA

Cattedra di PediatriaFacoltà di Medicina e ChirurgiaUniversità degli Studi di Chieti

Diabete Mellito di tipo 1

Il diabete mellito di tipo 1 costituisce una delle malattie croniche più frequenti.

Gli obiettivi più importanti che i pediatri diabetologi perseguono sono:

• ottenere il miglior controllo glicemico e metabolico possibile,

• ridurre significativamente la prevalenza delle complicanze,

• fare in modo che la malattia interferisca il meno possibile sulla qualità di vita del bambino e della sua famiglia.

Definizione

Il diabete mellito di tipo 1 è uno stato di deficit assoluto o relativo di insulina che conduce ad una elevazione cronica delle concentrazioni di glucosio nel sangue (iperglicemia).

È una malattia cronica autoimmune nella quale si verifica una progressiva distruzione delle cellule beta del pancreas endocrino.

La definizione di diabete mellito e di intolleranza glucidica è riassunta nella tabella 1.

Tabella 1

Diabete MMOL/L MG/DL

glicemia a digiuno > 7.0 > 126

glicemia random o 2 ore

dopo carico di glucosio > 11.1 > 200

Intolleranza al glucosio

glicemia a digiuno 6.1-7.0 118-126

Diabete nell’età evolutiva (OMS, ADA)

• Diabete mellito di tipo 1 (T1DM)

• Diabete mellito di tipo 2 (T2DM)

• Diabete gestazionale

•Altri tipi specifici:

Difetti genetici della funzione cellulare (MODY)

Diabete associato a malnutrizione (MRDM)

Sindromi con insulino-resistenza

Intolleranze transitorie al glucosio (può essere indicativo di diabete latente)

Diabete secondario (fibrosi cistica, pancreatite,..)

Associato con malattie genetiche/sindromi

Diabete ereditario materno e sordità (MIDD)

Diabete neonatale

Tabella 2

CARATTERISTICHE T1DM T2DM MODY

Età Tutte Pubertà Pubertà,<25 aa

Esordio Acuto, Variabile Lieve rapido da lieve a

insidioso grave grave

Insulino-dipendenza Permanente Variabile Variabile

Secrezione d’insulina Assente Variabile Variabile

Genetica Poligenica Poligenica A. D.

Distribuzione Tutti Gruppi etnici Caucasici a rischio

Frequenza >90% <10% Rara (Giappone 80%)

Associazioni Autoimmunità, Obesità, Rare chetosi Acantosi

nigricans

Epidemiologia

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20

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40

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Casi/100000/anno

Epidemiologia

Per studiare l’epidemiologia del diabete in età pediatrica sono stati istituiti:

• WHO DIAMOND Study (progetto multinazionale coordinato dalla OMS (oltre 80 Paesi partecipanti nei 5 continenti),

• EURODIAB ACE Study (progetto finanziato dall’Unione Europea, coinvolgente 24 regioni d’Europa)

Nel nostro Paese:

• RIDI (Registro Italiano del Diabete Infantile)

Nuove acquisizioni

• Aumento dell’incidenza del diabete nel bambino in molti Paesi (circa 3-5% per anno)

• Epidemie (in Polonia, in Nuova Zelanda, in Estonia e negli Stati Uniti), per la maggior parte nella prima metà degli anni ’80

• Stagionalità (aumento dell’incidenza nei mesi invernali)

• Differenze di incidenza nelle varie età pediatriche

• In alcuni Paesi è stata osservato un significativo incremento dell’incidenza nei primi 5 anni

• Non vi sono sostanziali differenze tra maschi e femmine

Storia naturale

Fattori genetici

•Familiarità della malattia

• Associazione con antigeni di istocompatibilità (HLA-DR3, DR4 e DQ2)

•Possibili geni candidati (Tabella 3)

Tabella 3LOCUS CROMOSOMA GENE CANDIDATO

IDDM 1 6p21 HLA2 11p15 Insulin VTNR3 15q264 11q135 6q256 18q217 2q318 6q279 3q21-q2510 10p13-q1111 14q24-q3112 2q33 CTLA-413 2q34-q3514 15 6q2116 7p13

Fattori ambientali

Fattori ambientali (aumento di incidenza in popolazioni migranti, studi su gemelli, epidemie in alcune regioni, etc.):

• Infezioni virali (Echovirus, Coxsackie A e B)

• Alimenti (proteine del latte vaccino, glutine, vitamina D, altri)

• Tossine

I fattori ambientali favoriscono l’instaurarsi dei meccanismi autoimmunitari che conducono alla distruzione delle beta-cellule

Meccanismi autoimmunitari

Autoanticorpi circolanti diretti contro le cellule insulari (ICA) si ritrovano nella maggior parte dei soggetti con T1DM di recente diagnosi

Gli ICA ad alto titolo (> 20 unità JDF) predicono un rischio del 40-60% nei successivi 5-7 anni

Gli ICA e gli altri auto-anticorpi sono presenti nel periodo di “prediabete”

Quando sono presenti anticorpi multipli, la capacità predittiva aumenta

Sintomatologia

Il diabete mellito di tipo 1 esordisce nella maggiorparte dei bambini con:

• poliuria (pollachiuria, nicturia, enuresi)

• polidipsia

• iperfagia

• dimagrimento

In alcuni Paesi e popolazioni ed in alcune circostanze può avere un’insorgenza atipica.

Indagini

• Glicemia, glicosuria, chetonuria, chetonemia, emoglobina glicosilata

• Markers autoimmunitari (anticorpi anti-insula, ICA, anti-glutamicodecarbossilasi, GAD,

anti-insulina, IA2, anti-tirosina fosfatasi)

• Fattori di rischio personali e familiari (obesità, storia familiare di diabete mellito di tipo 1 e/o 2, caratteristiche di trasmissione

autosomica dominante, MODY)

Cliniche e Laboratoristiche

Terapia insulinica

Gli scopi del trattamento insulinico del diabete mellito di tipo 1 in età evolutiva sono:

• Normalizzare la glicemia

• Evitare l’ipoglicemia

• Assicurare una buona crescita

Sedi di iniezione dell’insulina

• Addome: sede da preferire

• Parte anteriore delle cosce e glutei

(quadrante laterale esterno)

• Parte laterale delle braccia

L’iniezione dovrebbe essere eseguita iniettando per alcuni giorni nello stesso sito distanziando le sedi della somministrazione al fine di prevenire la lipodistrofia

Glicemia e InsulinemiaG

licem

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g/d

l

Tempo (ore)

07:00 12:00 18:00 24:00 07:00

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Hirsch et al. Diabetes Care, 1990

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110

130

140

100

Colazione Pranzo Cena

Preparazioni di insulina

Insulina ad azione rapida:inizio veloce rapido piccobreve durata d’azione

Insulina intermediainizio ritardatopicco più lentodurata d’azione lunga

Insulina ultralentainizio molto ritardatopicco più bassodurata d’azione molto lunga

Prospettive future

Nuove vie di somministrazione:

• Infusione continua sottocutanea

• Somministrazione per via inalatoria

• Somministrazione orale

• Terapia combinata

Trapianto di pancreas e di insule

Terapia genica

Malattie e condizioni associate

• Malattie cutanee associate al diabete

• Osteopenia

• Problemi odontoiatrici

• Cura dei piedi

• Malattie della tiroide (tiroidite di Hashimoto ed ipotiroidismo, morbo di Graves)

• Morbo di Addison

• Gastrite atrofica

• Malattia celiaca

• Altre malattie autoimmuni

Complicanze

• Già durante l'adolescenza (o comunque 2-5 anni dopo l’esordio del diabete) possono evidenziarsi le prime alterazioni strutturali e funzionali relative alle complicanze microvascolari.

• Nei bambini e negli adolescenti l'angiopatia diabetica è costituita principalmente dalla microangiopatia (microcircolo retinico e glomerulare)

• La neuropatia diabetica e la macroangiopatia sono le altre due principali complicanze tardive

Retinopatia diabetica

• Minime lesioni retiniche si sviluppano dopo 20 anni di malattia

• Una retinopatia a rischio di cecità può potenzialmente svilupparsi dopo 30 anni di malattia

• Le metodiche più sensibili per lo screening delle precoci lesioni retiniche sono rappresentate dalla retinografia e dalla fluoroangiografia.

• Lo screening è raccomandato dopo 5 anni di diabete in soggetti con inizio in epoca prepuberale e dopo i 15 anni di vita in tutti gli altri (Berlin Retinopathy Study)

• I controlli devono essere effettuati ogni 2 anni

Nefropatia diabetica

• L’incidenza aumenta dopo 5 anni di malattia e raggiunge un picco intorno ai 20 anni

• Comporta un aumento del rischio di mortalità che non è solo legato all’insufficienza renale ma anche all’aumentata incidenza di problemi cardiovascolari

• La nefropatia diabetica manifesta è preceduta da una fase clinicamente silente ma caratterizzata da un’escrezione di albumina urinaria nel range microalbuminurico (20-200 g/min)

Microalbuminuria

• Non è sempre predittiva di proteinuria persistente

• Si definisce Microalbuminuria persistente: AER > 20 g/min in 2 su 3 raccolte consecutive di urine della notte in 6 mesi

• Lo screening dovrebbe essere eseguito ogni 6-12 mesi a partire dall’età di 11 anni oppure dopo 5 anni di malattia nei bambini prepuberi e dopo 2 anni di malattia se l’esordio avviene dopo la pubertà

• La microalbuminuria è associata ad alterazioni anatomopatologiche (ispessimento memebrana basale glomerulare, espansione mesangio).

• Il miglioramento del controllo metabolico rallenta la progressione di tali lesioni

Fattori di rischio

I fattori di rischio per lo sviluppo di microangiopatia

in età pediatrica sono:

• Fattori metabolici (AGE, Polioli, Stress ossidativo, IGF1, GH, ormoni surrenalici e gonadici)

• Fattori vascolari

• Fattori genetici

Strategie di prevenzione

Le strategie in grado di prevenire e migliorare l’angiopatia diabetica in età pediatrica sono:

• Controllo metabolico (terapia insulinica intensiva, DCCT)

•Terapia antiipertensiva

• Alimentazione

Follow-up

Il follow-up raccomandato nei bambini ed adolescenti con diabete mellito di tipo 1 include:

• Valutazioni trimestrali (altezza, peso, BMI, stadio puberale, pressione arteriosa)

• Valutazioni annuali (colesterolo totale, colesterolo HDL, trigliceridi, creatinina, funzionalità tiroidea, autoanticorpi anti- tiroide, markers sierologici di malattia celiaca, immunoglobuline)

•Valutazioni al raggiungimento della pubertà:fotografia del fundus e fluoroangiografiaescrezione urinaria di albumina (AER)