situación actual de las isoflavonas en el tratamiento de la menopausia

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Situación actual de las isoflavonas en el tratamiento de la

menopausia

Haya J, Luengo A, González A, Zornoza V, López-Cánovas MD.

Servicio de Ginecología y Obstetricia.Hospital General Universitario de Ciudad Real.



Resumen

Las isoflavonas de soja son el grupo más importante de los fitoestrógenos, yconstituyen en la actualidad el recurso más utilizado para el tratamiento de los

síntomas del síndrome climatérico. Este hecho puede deberse en parte almiedo a los estrógenos generado después de la publicación del estudio WHI,pero más importante es la publicación de diversos estudios que proporcionanniveles muy altos de evidencia acerca de su eficacia y su seguridad. Aunquese han descrito diversos mecanismos de acción, el más importante yestudiado es su acción sobre el receptor estrogénico beta. Las formas activasde las isoflavonas son las agliconas, que se generan en el intestino gracias ala acción glucolítica de las bacterias intestinales. Para obtener el máximo deeficacia, las isoflavonas se deben tomar con la comida principal, a la dosis de80 mg al día, y es necesario esperar un tiempo de latencia antes de apreciar sus efectos.

Palabras clave

Menopausia. Isoflavonas de soja. Receptor estrogénico.

Summary

Soy isoflavones are the most important group of phytoestrogens, and are currentlythe most widely used resource for the treatment of symptoms of the climactericsyndrome. This fact can be partly due to fear of estrogen produced after thepublication of the WHI study, but more important is the publication of severalstudies that provide very high levels of evidence about their efficacy andsafety. Although there have described different mechanisms of action, the mostimportant and studied is its action on beta estrogen receptor. The active formsof isoflavones are aglycones, which are generated in the intestine through the

glycolytic action of intestinal bacteria. For maximum effectiveness, isoflavonesshould be taken with the main meal, a dose of 80 mg per day and have to waita latency period before assess their effects

Key wordsMenopause. Soy isoflavones. Estrogen receptor



Introducción

Ciertamente desde unos años hasta acá venimos siendo testigos de cómo seproduce un uso cada vez más frecuente de las isoflavonas de soja en el alivio delos síntomas de la menopausia1. Pese a que en España no existe ningunatradición en el uso de tratamientos fitoterápicos, no cabe duda de que éste enconcreto ha penetrado con fuerza en las costumbres de los médicos, matronas yenfermeras que atienden a mujeres climatéricas. Efectivamente, el crecimiento ensu uso es cada vez mayor, habiéndose establecido de hecho como el tratamientomás frecuentemente utilizado para el tratamiento de los síntomas climatéricos.

Prueba del interés que despiertan las isoflavonas de soja, dejando a un lado losaspectos comerciales de ventas, en crecimiento continuo, está el número de

publicaciones científicas recogidas en las diversas bases de datos de uso médicoy farmacológico. De hecho, hoy por hoy, las isoflavonas de soja constituyen unode los fármacos más estudiados, como se comprueba fácilmente valorando elvolumen de información que se mueve anualmente en torno a ellas.

Establecido ya el hecho de su popularidad, la pregunta que inmediatamente nosviene a la mente es: ¿por qué este enorme interés en los últimos años, frente alaparente desinterés en el cual han estado anteriormente? La respuesta contempladiversos factores, que en último término son los responsables del auge de estetratamiento:

• La publicación del estudio WHI2 en el año 2002 provocó una sensación depánico, por otro lado injustificado, en relación con el uso de estrógenos enla menopausia. Si bien es cierto que en este estudio quedaba patente elincremento del riesgo de cáncer de mama, así como el de trombosisvenosa, ictus o infarto de miocardio, no lo es menos el que los incrementosde riesgo relativo son muy pequeños y con poca trascendencia clínica, yque por otro lado también se demostró la prevención de fracturas y deldesarrollo de cáncer de colon. Sea como fuere, a raíz de la publicación de

este trabajo, los estrógenos cayeron en desgracia, tanto en el ámbitomédico como en el de las propias pacientes, que se resisten tenazmente aser tratadas con estrógenos, a los cuales relacionan directamente con eldesarrollo casi inevitable de un cáncer de mama. Pero pese al miedo a lautilización de preparados estrogénicos en el climaterio, las mujeresmenopáusicas siguen padeciendo sofocos y todos los demás síntomascaracterísticos del síndrome derivado de la falta de estrógenos. Por ello era



evidente que, más tarde o más temprano, tanto los sanitarios como lasmismas pacientes terminaran por fijar su atención en algún productoalternativo, que siendo eficaz en el control de los síntomas, no tuviera losriesgos que se achacan a los estrógenos. Pronto se vio que este fármacopodrían ser las isoflavonas de soja.

• Previamente a la publicación del estudio WHI, en los años 80 y 90 del siglopasado, ya se venían haciendo algunos trabajos, en los cuales secomenzaban a investigar las posibilidades terapéuticas de las isoflavonasde soja. Inicialmente estos trabajos eran meras curiosidades, dado que eluso de estrógenos era masivo, por su gran eficacia en la eliminación de lossíntomas de la menopausia, así como por la creencia generalizada de suinocuidad. Por ello fue necesario que los estrógenos perdieran suindiscutible preponderancia para que las isoflavonas de soja pudieran

aflorar, del mismo modo que tuvo que producirse la extinción de losdinosaurios para que se produjera el desarrollo de los mamíferos.

• Aunque en los primeros años de uso de las isoflavonas aún teníamos pocasevidencias de su eficacia, progresivamente hemos ido accediendo aensayos clínicos y metaanálisis, que han arrojado luz y evidencia científicaal uso de estas moléculas en la práctica clínica diaria. La arrolladoracantidad de información seria, y los niveles de evidencia alcanzados hanpermitido que, incluso los más escépticos, se hayan tenido que plegar a los

hechos y admitir la eficacia y la seguridad de las isoflavonas de soja en elmanejo de la sintomatología de la mujer menopáusica3.

• La incorporación a la clínica de nuevos profesionales sanitarios, jóvenes ycon menos prejuicios que sus mayores, y algunos de los cuales ya inclusohan estudiado fitoterapia durante su etapa de formación pregrado, hapermitido que se perciba a ésta como un recurso terapéutico más, ni mejor ni peor que los considerados como más ortodoxos por parte de la medicinacientífica.

• Por último, es innegable también la gran influencia que las pacientes hanejercido sobre sus médicos, en el sentido de que no perciben comopeligroso el uso de isoflavonas de soja, a diferencia de lo que ocurre conlos estrógenos, por lo que las aceptan sin ningún tipo de problema. Es más,son muchas las que por propia iniciativa comienzan tratamientos conisoflavonas de soja, o bien las que se lo solicitan a sus médicos o matronas.Esto viene motivado en cierto grado por la "buena prensa" en los medios de



comunicación que ha tenido la fitoterapia en general, y las isoflavonas desoja en particular. En este sentido, no es infrecuente encontrar artículos ysuplementos en medios de comunicación generales en los cuales comentanlos beneficios que comporta el uso de las isoflavonas de soja, y que sinduda contribuyen a crear un clima favorable para su utilización.

Definición y clasificación

Las isoflavonas de soja pertenecen a un grupo farmacológico conocidogenéricamente con el nombre de "fitoestrógenos". Éstas son substancias deorigen vegetal, sin la estructura típica de los esteroides, y que tienen una acciónestrogénica particularmente intensa sobre el receptor estrogénico tipo beta, en lamayoría de los casos, siendo una minoría los que tienen una acción similar en elreceptor alfa y en el beta.

Existen más de 4000 fitoestrógenos identificados, y estas moléculas prácticamenteestán presentes en todos los vegetales y en los productos derivados de éstos,como el vino, la cerveza o el whiskey4. Es por ello que toda la población humanaestá expuesta, en pequeñas cantidades, a estos químicos. Particular es el caso dela población asiática, en donde el consumo habitual de soja, como principal fuentede proteínas, conlleva ingestas del orden de unos 200 mg/día de fitoestrógenos,

en concreto de isoflavonas de soja, lo que motiva una serie de característicassanitarias muy llamativas, como el que las mujeres menopáusicas apenas tengansofocos o que su incidencia de cáncer de mama sea aproximadamente la mitadque la de la población occidental, si bien este último hecho podría estar justificadotambién por otros factores.

Los fitoestrógenos se pueden clasificar dentro de cuatro grandes familias, lasisoflavonas, los lignanos, los cumenstanos y las lactonas del ácido resocílico. Deestas familias, el grupo más importante desde el punto de vista cualitativo ycuantitativo lo constituye el formado por las isoflavonas.

Las isoflavonas tienen dos grandes fuentes de obtención: la soja, cuyasisoflavonas típicas son la genisteína y la daidzeína, y el trébol rojo, fuente deformonotenina y biochanina A. Sin duda las isoflavonas más extendidas y másestudiadas son las procedentes de la soja, aunque también existen algunosestudios realizados con trébol rojo5.



Mecanismos de acción

Las isoflavonas tal y como se encuentran en la naturaleza son en realidadprofármacos. Son moléculas que se encuentran unidas a largas cadenas deazúcares, lo que las hace muy voluminosas e hidrófilas, lo que por otro ladoimpide su absorción a nivel del enterocito. Afortunadamente, las bacterias queconstituyen la flora habitual del intestino son capaces de digerir estos azúcares, demodo que queda libre en la luz intestinal la molécula de la isoflavona, de pequeñotamaño y ya absorbible, siendo capaz de pasar al plasma y llegar hasta el receptor estrogénico beta. La primera forma, en la que la isoflavona se encuentra unida aazúcares se conoce con el nombre de "glicona" o "glucósido". La segunda, laforma absorbible y activa, se conoce como "aglicona" (figura 1)

Figura 1: Activación de las formas gliconas a las agliconas por digestión de los azúcares

laterales, por parte de las bacterias intestinales.

Concretando ya los mecanismos de acción de las isoflavonas, se han descritovarios, de desigual importancia6. Así sabemos que los efectos de las isoflavonaspueden venir mediados por su acción sobre el receptor estrogénico, por la



inhibición de determinadas enzimas, por la captación de radicales libres, etcétera,etcétera. Modernamente se ha despertado gran interés por su acción sobre unosreceptores nucleares conocidos popularmente como "promiscuos" (se pueden unir a un gran número de ligandos) o "huérfanos" (hasta el momento no tienen unligando específico y exclusivo para ellos), que son aquellos sobre los que actúan

los antidiabéticos orales y cuyo nombre científico es: peroxisome proliferator

activated receptors, PPARs (léase “pipars”), o receptores proliferadores deperoxisomas activados7.

De todos estos mecanismos de acción, el más conocido y el que probablementees el más importante es su interacción con los receptores estrogénicos tipo beta.En un principio esta acción puede resultar sorprendente, ya que cuando se analizala estructura química de las isoflavonas, ésta no recuerda para nada a lacaracterística de los esteroides, basada en el ciclopentanoperhidrofenantreno, por

lo que puede resultar aparentemente extraño que éstas puedan unirse a losreceptores estrogénicos. Sin embargo, un examen más detenido de lasisoflavonas permite comprobar que sí que existen unas determinadas semejanzascon los estrógenos, básicamente el tamaño de la molécula y la presencia degrupos y hidroxilos en sus extremos (figura 2).

Figura 2: Estructura bioquímica de la genisteína y de la daidzeína, comparada con la del

estradiol. Obsérvese el tamaño parecido de las moléculas y los grupos hidroxilo (-OH) de losextremos.

Son estas características comunes las que permiten "engañar" a los receptoresestrogénicos, pero de manera curiosa, sólo a los de tipo beta. Este hecho,aparentemente anecdótico, va a resultar clave a la hora de interpretar los efectosclínicos de las isoflavonas en el ser humano, como explicaremos más adelante.



Los receptores estrogénicos son las estructuras que permiten al organismoreconocer a los estrógenos, y que ponen en marcha todos los procesosmetabólicos que éstos desencadenan. A grandes rasgos podemos distinguir unreceptor de membrana, aparentemente de poca importancia biológica, y que sería

el responsable de algunas acciones rápidas de los estrógenos, y otros nucleares,los realmente importantes, cuya activación pone en marcha la síntesis proteicaque dará lugar a los típicos efectos de los estrógenos. Estos receptores sesubdividen en dos grandes poblaciones: los de tipo alfa y los de tipo beta. Comoacabamos de comentar, las isoflavonas son capaces de unirse y activar elreceptor estrogénico nuclear tipo beta, sin que ejerza ninguna acción significativasobre los alfa. Los estrógenos "animales", tipo estradiol, estriol, estrona oetinilestradiol tienen un efecto similar sobre receptores alfa y beta.

La distribución de los receptores estrogénicos alfa y beta en la mujer es irregular yaparentemente caprichosa, existiendo algunos órganos en los que sólo hayreceptores de tipo alfa (como la mama, el hígado y el útero), mientras que otrosdisponen de tipo beta, o bien de los dos, como ocurre en el cerebro, en el aparatocirculatorio y en el hueso (figura 3).

La importancia de que sólo haya receptores alfa en el útero y en la mama radicaen el hecho de que las isoflavonas no van a producir en estos órganos ningúnefecto estrogénico, a diferencia de lo que ocurre con los estrógenos "animales".De este modo, nos evitamos los efectos indeseables de la terapia hormonal

sustitutiva de la menopausia, ya que los estrógenos animales o sintéticosproducen estímulo del tejido mamario, lo que se traduce en mastodinia y discretoincremento del riesgo de padecer un cáncer de mama, y del útero,desencadenando el crecimiento del endometrio y de los miomas uterinos. Esta esla razón por la que a las mujeres menopáusicas con útero no se les puedeadministrar un estrógeno solo, sino que es necesario completar el tratamiento conun gestágeno, el cual frena el crecimiento del endometrio y evita la posiblehiperplasia de éste.

El hígado es otro de los órganos que no dispone de receptores estrogénicos beta,motivo por el cual las isoflavonas no tienen efecto sobre este órgano. Ello motivaque el típico efecto inductor de síntesis de proteínas, entre ellas los factores decoagulación, que tienen los estrógenos en el hepatocito no se produzca. Comoconsecuencia de esto, las isoflavonas, a diferencia de los estrógenos, noaumentan la tendencia a la coagulación sanguínea, por lo que no sonprotrombóticas.



Figura 3: Distribución de los receptores estrogénicos alfa y beta en el organismo de la

mujer. En este esquema, para simplificarlo, no se ha recogido el hígado como estructura sin receptores beta.

Por el contrario, y a diferencia de lo que ocurre en el hígado, la mama y en elútero, las isoflavonas, al interactuar con los receptores beta del cerebro, delaparato circulatorio y del hueso, producen en estos órganos y tejidos un efectoestrogénico, que si bien es débil, puede ser suficiente como para compensar lahipoestrogenemia que padece la mujer menopáusica.

Efecto clínico de las isoflavonas de soja. Nivel deevidencia

Teniendo en cuenta el mecanismo de acción de las isoflavonas, en principioresulta bastante sencillo el suponer cuál va a ser el efecto clínico de éstas en la



mujer menopáusica. Sin embargo, en la actualidad la Medicina se mueve dentrode un contexto muy concreto, el de la Medicina Basada en la Evidencia, y nada seda por cierto hasta que se tienen pruebas objetivas y de suficiente calidad.

En esta línea de pensamiento conviene recordar brevemente cuáles son los

criterios generalmente aceptados a la hora de evaluar el peso o valor de unadeterminada evidencia, es decir, de un artículo o grupos de artículos científicos(Tabla I):

.

Lo ideal para poder asegurar efecto es disponer de metaanálisis, que resultan delestudio conjunto de varios ensayos clínicos. En el caso concreto de las isoflavonasse trata de comprobar si existen evidencias científicas sobre la eficacia de lasisoflavonas de soja en el alivio de las sofocaciones de la menopausia, y si es así,cuál es su peso, y por tanto su grado de recomendación de uso. Establecida estapremisa, vamos a revisar a continuación cuáles son las evidencias que tenemossobre el uso de isoflavonas de soja para el alivio de la sintomatología climatérica.

A modo de introducción, y a falta de que más adelante comentemos los dosmetaanálisis publicados, ya conviene informar al lector sobre el hecho de que enla actualidad el consenso científico universalmente reconocido es que lasisoflavonas de soja, utilizadas adecuadamente, son útiles en el alivio de lossofocos de la mujer menopáusica8.



Efectivamente, durante bastantes años ha habido cierta confusión con respecto alefecto de las isoflavonas sobre las sofocaciones del síndrome climatérico. Estavenía dada por el hecho de la existencia de múltiples ensayos clínicos en los quelos resultados aparecían contradictorios, apreciándose en algunos mayoresbeneficios que el placebo, pero en otros los efectos parecían ser similares. Esta

confusión venía dada en gran medida por la gran disparidad existente en el diseñode los estudios, en la no diferenciación entre isoflavonas de soja en isoflavonas detrébol rojo, en el escaso número de pacientes reclutadas, en la variedad de dosisutilizadas y en la brevedad de los períodos de observación.

Afortunadamente la realización de sendos metaanálisis ha permitido clarificar significativamente el panorama, aportando además importantes datos acerca decuál es la dosis óptima, que se establece en 80 mg al día.

El primer metaanálisis lo firma Nelson9

, y en él hace una revisión sistemática ymetaanálisis de todas las terapias no hormonales para el tratamiento de lossofocos. Interesante es que ya establece una primera y clara diferenciación entrelas isoflavonas del trébol rojo (formononetina y biochanina A), y las de la soja(genisteína y daidzeína). En este metaanálisis se comprueba que se encuentraeficacia de las isoflavonas de soja en el alivio de los sofocos, hecho éste que noocurre con respecto a las del trébol rojo.

El segundo metaanálisis, centrado ya únicamente en el tratamiento de los sofocoscon isoflavonas, nuevamente se evidencia lo que ya mostraba el anterior, es decir,

que las isoflavonas del trébol rojo no parecen tener eficacia en el alivio de lossofocos (al menos no se encuentra significación estadística frente a placebo), peropor el contrario nuevamente sí que se evidencia que hay un claro efectoterapéutico de las isoflavonas de soja10.

Como datos nuevos, este metaanálisis aporta dos muy interesantes. El primero esque la eficacia de las isoflavonas es mayor cuanto más intensa es lasintomatología inicial que refiere la mujer. Y el segundo es que hay una relacióndirecta entre la dosis y la eficacia, hasta los 80 mg/día. Pasada esa dosis, no seconsiguen mejores efectos terapéuticos. Es por ello que a raíz de la publicación deeste estudio, se considera que la dosis óptima de las isoflavonas de soja está enlos 80 mg al día.

En resumen, las isoflavonas de soja, con respecto al alivio de los sofocos delsíndrome climatérico, tienen un grado de evidencia “Ia”, con un nivel derecomendación A.



Sin embargo, es cierto que todos hemos tenido alguna paciente en la que el usode isoflavonas no consigue mejorar los sofocos. Es por ello que se haninvestigado cuáles pueden ser las posibles causas de no respuesta a lasisoflavonas, lo que por otro lado nos ha llevado a proponer una serie derecomendaciones para el uso adecuado de las isoflavonas.

Causas de no respuesta a las isoflavonas y posiblessoluciones

La primera causa de aparente falta de respuesta a las isoflavonas está en noesperar el tiempo necesario para que éstas puedan manifestar su acción. En estesentido sabemos que existe un "tiempo de latencia" durante el cual las isoflavonasaparentemente no tienen ninguna actividad. Este espacio de tiempo, debido a ladinámica de receptores, se establece entre 6 y10 semanas. Pasado este intervaloes cuando las isoflavonas comienzan a actuar en el alivio de las sofocaciones. Por tanto, es importante, cuando se prescriban, advertir a la paciente sobre estehecho, de manera que a pesar de haber terminado una caja (habitualmentetratamiento para cuatro semanas) sin haber notado nada, es importante quecontinúe el tratamiento, para que así pueda transcurrir el período de latencia yempiecen a actuar las isoflavonas.

Otra posible causa de falta de respuesta se encuentra en la actividad de la flora

intestinal. Ya hemos comentado que las isoflavonas de soja en su estado naturalson en realidad profármacos, ya que están en su forma glicona, es decir, unidos alargas cadenas de azúcares a ambos lados de la molécula, y que es gracias a laactividad digestiva de las bacterias intestinales, que metabolizan estos azúcares,cómo se produce la transformación a sus formas activas, conocidas comoagliconas. Las posibles causas de la poca actividad de la flora intestinal sonvarias: escasez de bacterias intestinales por una alimentación inadecuada, pobreen fibra, uso de antibióticos de amplio espectro, que "barren" la flora bacteriana, y,muy importante, la toma de las isoflavonas en ayunas. Recalcamos mucho estepunto porque es un error frecuente recomendar que se tomen las isoflavonas fuera

de las comidas, con el convencimiento de que de este modo se va a conseguir una mejor absorción, como de hecho así ocurre en gran número de fármacos.Pero en realidad si actuamos así la absorción resulta muy pobre. Esto es debido aque la actividad metabólica de las bacterias intestinales es máxima cuando seproduce la llegada de alimentos, especialmente hidratos de carbono. Teniendoesto en cuenta, se comprende fácilmente que al administrar las isoflavonas juntocon la comida principal, lo que conseguimos es una transformación máxima de las



isoflavonas desde sus formas gliconas (inactivas) a las agliconas (activas).También en esta misma línea, se recomienda que las pacientes consuman dietasricas en yogur es con bacterias activas, dietas ricas en fibra, y más modernamenteincluso se está planteando el uso de probióticos (bacterias vivas que colonizanfácilmente el intestino) y/o de prebióticos (substancias que facilitan la proliferación

bacteriana, como por ejemplo la inulina).

El tema de la dosificación inadecuada de las isoflavonas es otra de las posiblescausas de ineficiencia. Es conocido que la dosis mínima eficaz de isoflavonas desoja es de 40 mg/día, de las cuales al menos 15 mg deben ser de genisteína, yque cantidades menores son ineficaces desde el punto de vista terapéutico 11. Estono contradice lo comentado anteriormente con respecto a la dosis óptima, que esde 80 mg/día. Un concepto es lo mínimo eficaz, y bien diferente es la cantidadóptima, con la que se consigue la plenitud de los efectos terapéuticos. A modo de

ejemplo, y salvando las distancias, nadie duda de la eficacia del paracetamolcomo analgésico, pero si, verbigracia, administramos 100 mg cada ocho horas, noobservaremos ningún efecto, ya que la dosis mínima eficaz son 500 mg/8 horas. Ysiguiendo el mismo ejemplo, sabemos perfectamente que la dosis óptima está en1 g/6-8 horas. Teniendo esto en cuenta, no es difícil darse cuenta de que las dosisque debemos manejar, si queremos obtener el mayor alivio de la sintomatologíaclimatérica, son las óptimas, es decir, 80 mg/día, administradas en una sola tomacon la comida principal.

Enlazando con el tema de la dosis, es necesario ahora hacer un comentario con

respecto a los productos comercializados en nuestro país bajo la denominación"isoflavonas de soja". A grosso modo se distinguen dos grandes grupos depreparados: los auténticos fármacos, y los complejos nutricionales. Los primerosforman parte del grupo de las especialidades farmacéuticas conocidas como"publicitarias" o "publicitadas" es decir, que se pueden anunciar en los medios decomunicación y su adquisición en farmacia se puede hacer sin receta médica.Pertenecerían a este grupo, a modo de ejemplo, la Aspirina®, el paracetamol, elFrenadol®, etc., etc. Son, en general, productos destinados al tratamiento dedolencias leves-moderadas, y cuyo uso es lo suficientemente seguro como paraque el manejo por parte de los pacientes, como automedicación, no suponganingún peligro. Como auténticos fármacos que son, deben tener un completodossier acerca de su eficacia, seguridad, método de fabricación, fuente de lamateria prima, etc., etc., el cual debe ser presentado a las autoridades sanitariasnacionales o europeas (Agencia del Medicamento, en España o EMEA para todaEuropa) para su autorización. Además, estos organismos controlan posteriormentela publicidad que se realiza de ellos, así como la estabilidad en la composición delote a lote, que debe ser siempre la misma y corresponder a la que aparece en la



ficha técnica y en el prospecto Por el contrario, los complejos nutricionales norequieren este tipo de trámite, y es suficiente la comunicación de sucomercialización al Ministerio de Agricultura, Alimentación y Pesca, así como elque aparezca en el envase su contenido en proteínas, glúcidos, y lípidos, y lacantidad de calorías que aporta. Por tanto, estos productos no tienen el control de

las autoridades sanitarias, ni en su comercialización, ni en su composición, ni ensu publicidad ni en la estabilidad lote a lote. Es por ello que no sólo debemosfijarnos en que el producto que manejamos aporte 80 mg/día de isoflavonas, sinoque además sea una especialidad farmacéutica y no un complemento nutricional.Afortunadamente esto es sencillo, ya que en España las dos únicas marcas con80 mg de isoflavonas son fármacos (Fitoladius® 80 y Malena® 80) y nocomplementos nutricionales, por lo que no existe lugar a la confusión.

Por último, otro de los factores que pueden evitar que las isoflavonas manifiesten

su potencial terapéutico es el uso concomitante de tamoxifeno, raloxifeno obazedoxifeno, es decir los SERM. Estas moléculas son "moduladores selectivosdel receptor estrogénico", y tienen un alto grado de afinidad por dichos receptores.Tal es así, que tienen la capacidad de desplazar a las isoflavonas de losreceptores estrogénicos beta del centro termorregulador del hipotálamo,impidiendo así que puedan actuar. Es por ello que, en los diversos estudios en losque se administraban isoflavonas en pacientes afectadas de cáncer de mama, entratamiento con tamoxifeno y con síntomas del síndrome climatérico, no se haapreciado ninguna utilidad. En estos casos deberemos recurrir a otrasherramientas terapéuticas, ya que el bloqueo de los receptores estrogénicos va a

impedir la actuación de las isoflavonas.

Seguridad de las isoflavonas

Evaluada ya su eficacia, es conveniente revisar la seguridad de las isoflavonas.Conviene recordar que los estrógenos”animales” son muy eficaces, pero su talónde Aquiles radica en sus problemas de seguridad, en torno a la mama, elendometrio y la coagulación.

En la introducción ya comentábamos el hecho de que no existen receptoresestrogénicos tipo beta ni en el hígado, ni en la mama, ni en el útero, por lo que enprincipio, las isoflavonas no deberían producir ningún efecto estrogénico en estosórganos. Esto, que inicialmente es teórico, se ve acompañado por la experienciaclínica y sobre todo por los múltiples estudios publicados, entre ellos unmetaanálisis que revisa la tolerabilidad y efectos secundarios de las isoflavonas12.



La conclusión es que salvo mínimos problemas digestivos, debidofundamentalmente a la cápsula que contiene las isoflavonas, éstas están exentasde efectos secundarios y de contraindicaciones. Iguales conclusiones son lasobtenidas en una muy reciente revisión sistemática, publicada en una de lasrevistas totémicas de la Medicina Basada en la Evidencia (Evidence-based

Medicine)13.

Este hecho, que tiene un nivel de evidencia “Ia”, es lo que motiva que ni la FDAnorteamericanas ni la EMEA europea tengan recogido ningún efecto secundario nininguna contraindicación. Así se hace eco el “Informe del Comité Científico de la

Agencia Española de Seguridad Alimentaria y Nutrición (AESAN) en relación con

las consecuencias asociadas al consumo de isoflavonas”14, en donde afirmaliteralmente: “El consumo de isoflavonas en forma de productos de soja es seguro

según diversos estudios” . La única salvedad la hace en relación al consumo de

isoflavonas por parte de niños, en el sentido de que manifiesta que no existensuficientes datos.

La mama es objeto de controversia, no el sentido de que incremento el riesgo deneoplasia maligna de este órgano, sino todo lo contrario. Existen múltiplesestudios epidemiológicos, tanto antiguos como recientes15, que relacionaninversamente el consumo de isoflavonas y el riesgo de padecer cáncer de mama.De igual modo, disponemos de un metaanálisis que evidencia que las isoflavonasdisminuyen la densidad mamaria en las mujeres postmenopáusicas16, lo quecomúnmente se considera como una disminución del riesgo de cáncer de mama,

pero sin que esto sea suficiente ni sirva de evidencia clara. Por lo tanto, sonnecesarios más estudios, especialmente en ensayos clínicos, que aclaren si existeo no un efecto protector de las isoflavonas de soja sobre el desarrollo del cáncer de mama.

Por último, en el apartado de seguridad, merece la pena comentar la prudenciaque deberíamos tener con las isoflavonas en el uso en pacientes afectadas decáncer de mama. Ya hemos comentado que el tamoxifeno anula el efecto de lasisoflavonas. Esto, sumado a que el comportamiento de los tejidos neoplásicos esimprevisible, pudiendo expresar en algunos casos receptores estrogénicos beta,nos debería llevar a pensar en otro tipo de terapia en las pacientes consintomatología climatérica y antecedente personal de cáncer de mama, como laCimicifuga racemosa17 , pese a que actualmente no existe ningunacontraindicación formal para el uso de isoflavonas de soja en este tipo depacientes.



Otras acciones de las isoflavonas

Las isoflavonas de soja han mostrado su utilidad en otros aspectos diferentes alcontrol de la sintomatología del síndrome climatérico, como son la disminución delcolesterol LDL18, o el mantenimiento de la densidad mineral ósea en pacientesmenopáusicas19. Sin embargo, y pese a que tenemos también importantesevidencias acerca de su eficacia, dado que disfrutamos de otros fármacos quehan mostrado utilidad y seguridad en estos campos (estatinas en el manejo delcolesterol, y ranelato de estroncio o bazedoxifeno en la prevención y tratamientode la osteoporosis postmenopáusica), en la actualidad no constituyen unaindicación específica para el uso de isoflavonas de soja. Pese a ello, son efectos"colaterales" de las isoflavonas de soja que no debemos olvidar, ya que ademásde aliviar la sintomatología climatérica, con el uso de las isoflavonas podemosayudar a normalizar el colesterol y a prevenir la pérdida de masa ósea.



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