METABOLİK SENDROMMETABOLİK SENDROMveve

OBESİTEOBESİTE

Tarih : 27 Ocak 2005 PerşembeYer : Türk İngiliz Kültür Derneği/ ANKARA

Dr.Yahya LaleliDr.Yahya LaleliDüzen Laboratuvarlar GrubuKurucusu ve Yöneticisi

Metabolik Sendrom & Şişmanlık (Obesite)

-Şişmanlık,-Diyabet,-Hipertansiyon,-Sigara, alkol gibi kötü alışkanlıklar,-Solunum fonksiyonlarının bozuk olması,

Soru: SağlıklıSoru: Sağlıklı yaşamı engellediği bilinen, çoğu yaşamı engellediği bilinen, çoğu düzeltilebilen risk faktörleri nelerdir?düzeltilebilen risk faktörleri nelerdir?

a) Kilo fazlalığıb) Diyabet,c) Hipertansiyon,d) Pik egzersiz kapasitesinin düşük olması,e) Akciğer fonksiyonlarının yetersizliği,

Soru: Riskli durumlarda yaşam şansını aşağıdaki her faktör etkilerse de en etkin belirleyici hangisidir?

Metabolik SendromMetabolik Sendrom

• Geniş Bel Çevresi

• Hyperinsulinemia

• Yüksek açlık kan şekeri• Bozulmuş glukoz tolerans testi

• Yüksek trigliserid• Düşük HDL-kolesterol

• Hipertansiyon

Evolution of Metabolic Syndrome

Isomaa B et al. Diabetes Care. 2001;24:683-689.

AKA: Insulin Resistance Syndrome; Syndrome X; Dysmetabolic Syndrome; Multiple Metabolic Syndrome

1923: Kylin describes clustering of hypertension, gout, and hyperglycemia

1988: Reaven describes “Syndrome X” – hypertension, hyperglycemia, glucose intolerance, elevated triglycerides, and low HDL cholesterol

1998: World Health Organization defines “metabolic syndrome” as clustering of hypertension, low HDL, hypertriglyceridemia, insulin resistance, glucose intolerance or type 2 diabetes, high waist-to-hip ratio, and microalbuminuria

Abdominal obesite

Glukoz intoleransı / İnsülin rezistans

Hipertansiyon

Aterosklerotik Dislipidemi

Proinflamatuvar/Protrombotik evre

NCEP-ATP III : Metabolik Sendromun Karakteristik Özellikleri

National Cholesterol Educational Program (NCEP), Adult Treatment Panel (ATP) III; 2001.

DiyabetDiyabetDiyabetKardiyo-vaskülerhastalık

KardiyoKardiyo--vaskülervaskülerhastalıkhastalık

Metabolik Sendromun Genel ÖzellikleriMetabolik Sendromun Genel Özellikleri

>110 mg/dL (>100*) mg/dLAçlık şekeri

>130/>85 mm HgYükseltilmiş tansiyon

<40 mg/dL<50 mg/dL

Düşük HDL kolesterolErkeklerdeKadınlarda

>150 mg/dLYükseltilmiş trigliserid

>102 cm (>40 in.)>88 cm (>35 in.)

Abdominal obesite (bel çevresi)ErkeklerdeKadınlarda

Belirleyici/tanımlayıcı seviyeRisk Faktörü

* 2003 New ADA IFG criteria (Diabetes Care)

05

101520253035404550

20-70+ 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 >70

Increasing Prevalence of NCEP Metabolic Syndrome with Age (NHANES III)

Pre

vale

nce

(%)

Age

Men Women

Ford E et al. JAMA. 2002;287:356-359.

0%

5%

10%

15%

20%

25%

Prevalence of CHD by the Metabolic Syndrome and Diabetes in the NHANES Population Age 50+

CH

D P

reva

lenc

e

No MS/No DM

8.7%

% of Population = 54.2% 28.7% 2.3% 14.8%

Alexander C, et al. Diabetes 52: 1210-1214, 2003

13.9%

7.5%

19.2%

MS/No DM

DM/No MS

DM/MS

0

10

20

30

40

Men Women

Prevalence of the Metabolic Syndrome Varies by Sex and Race/Ethnicity (NHANES III)

Pre

vale

nce

(%)

AgeFord E et al. JAMA. 2002;287:356-359.

WhiteAfrican-AmericanMexican-AmericanOther

25%

16%

28%

21%23%

26%

36%

20%

Metabolic Syndrome: Impact on Cardiovascular Health

0

5

10

15

20

25

CHD MI Stroke

Pre

vale

nce

(%)

Without metabolic syndromeWith metabolic syndrome

*

*P < 0.001.Isomaa B et al. Diabetes Care. 2001;24:683-689.

*

*

Metabolic Syndrome: Impact on Mortality

0

5

10

15

20

25

All-cause Mortality Cardiovascular Mortality

Mor

talit

y R

ate

(%)

Without metabolic syndromeWith metabolic syndrome

*

Isomaa B et al. Diabetes Care. 2001;24:683-689.

*P < 0.001.

*

Metabolik Sendrom

• Kazanılmış nedenler– Fazla kilo (obesite)– Bedensel hareketsizlik– Riskli beslenme (yüksek, basit karbonhidrat ve

sature yağ)

• Genetik/moleküler nedenler– Cd 36 (FAT)– Daf2/unc 64 (Ins.Resp.)

Metabolik Sendrom Tedavisine Yönelik Yaklaşımlar

– Altında yatan nedenleri azaltmak• Fazla kilo (obesite)• Bedensel hareketsizlik• Yanlış beslenmek

– Lipid ve lipid olmayan risk faktörlerini beraberce tedavi etmek

• Hipertansiyon• Tromboza meyil• Atriojenik dislipidemi

Obezite / ŞişmanlıkObezite / Şişmanlık• Bel Çevresi (Bel/Kalça oranı)

Erkeklerde >102 cm (>40 in.)Kadınlarda >88 cm (>35 in.)

• Vucut Kitle Indeksi (BMI)

Bölgelere göre yağ dokusu dağılımı(Tüm vücut kemik dansitesi)

Vücut kitle indeksi, vücut ağırlığının boy uzunluğunun karesine bölünmesi ile hesaplanır.

>10890-10672-88190

>10385-10169-83185

>9682-9466-80180

>9177-8963-75175

>8672-8460-70170

Vücut Ağırlığı (kg)Boy (cm)

ObesFazla kiloluNormal

Vücut-Kitle İndeksi Nasıl Hesaplanır

BMI-Associated Disease Risk

Very High35.0-39.9IIHigh30.0-34.9IObese

>40

25.0-29.918.5-24.9

<18.5BMI (kg/m2) RiskClassification

Extremely high

IncreasedNormal

Increased

III

NormalUnderweight

Overweight

Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults—The Evidence Report. Obes Res 1998;6(suppl 2).

Additional risks:• Large waist circumference (men>40 in; women >35 in)• 5 kg or more weight gain since age 18-20 y• Poor aerobic fitness• Specific races and ethnic groups

0

10

20

30

40

50

60

70

Relationship Between BMI and Percent Body Fat in Men and Women

Adapted from: Gallagher et al. Am J Clin Nutr 2000;72:694.

Bod

y Fa

t (%

)

Body Mass Index (kg/m2)

0 10 30 40 6020 50

Women

Men

Şişmanlık Uzun Süreli Pozitif Enerji Balansı Nedeniyle Oluşur

YağYağDeposuDeposu

ŞŞişmanlık Nedenleri işmanlık Nedenleri

• Genler (Kalıtsal)• Beslenme

– Yeme alışkanlığı– Gıda kompozisyonu

• Fiziksel Aktivite

Günlük Enerji Sarfı

Segal KR et al. Am J Clin Nutr. 1984;40:995-1000.

Beslenmenin termik etkisi

Fiziksel aktivitenin enerjisi

İstirahat halinin enerjisi

Sedanter Şahıs(1800 kcal/d)

Fiziksel Aktif Şahıs(2200 kcal/d)

8%8% 17%17%

75%75%

8%8%

60%60%

32%32%

Akciğer hastalıklarıAkciğer hastalıklarıabnormal functionabnormal functionUykudaUykuda gelengelen tikayicitikayici apneaapneahypoventilation hypoventilation sendromusendromu

Karaciğerde yağlanmaKaraciğerde yağlanmasteatosissteatosissteatohepatitissteatohepatitiscirrhosiscirrhosis

KoronerKoroner kalp hastalığıkalp hastalığıŞekerŞekerYüksek Yüksek lipidlipidYüksek tansiyonYüksek tansiyon

Jinekolojik bozukluklarJinekolojik bozukluklarAnormal adetAnormal adetKısırlıkKısırlıkP.O.S.P.O.S.

OsteoartritOsteoartrit

DeriDeri

Safra kesesiSafra kesesi

KanserKanserMeme, rahim, Meme, rahim, serviksserviks, , Kolon, yemek borusu, Kolon, yemek borusu, pankreas, böbrek, pankreas, böbrek, prostatprostat

FilebitFilebit

GutGut

Şişmanlığın Tıbbi Komplikasyonlari

Beyin için basıncın Beyin için basıncın artmasıartmasıİİnmenme

KataraktKatarakt

PankreatitPankreatit

• Yüksek kolesterol,• İnsülin Direnci, Glikoz intoleransı,• Kalp yetmezliği,• Safra kesesi/yolları iltihabı,• Gut,• Osteoarthritis,• Rahim, Meme, Prostat ve Kalın bağırsak kanseri gibi bazı

kanser türleri,• Gebelikte komplikasyonlar,• Adet düzensizlikleri, kısırlık, yumurtlama bozuklukları• Mesane Sorunları: İdrar tutamama gibi• Psikolojik rahatsızlıklar: Depresyon, yeme bozukluklar,

güven kaybı

gibi durumlara sebep olur.

Regulation of Food Intake

BrainBrain

NPYAGRPgalanin

Orexin-Adynorphin

StimulateStimulateα-MSHCRH/UCNGLP-I

CARTNE5-HT

InibitInibitCentral SignalsCentral Signals

GlucoseCCK, GLP-1,Apo-A-IVVagal afferentsInsulinGhrelin

Leptin

Cortisol

Peripheral signalsPeripheral signals Peripheral organsPeripheral organs

+−

−

+

Gastrointestinaltract

Adiposetissue

FoodIntake

Adrenal glands

External factorsEmotionsFood characteristicsLifestyle behaviorsEnvironmental cues

Zayıflama hedefi ve hızıZayıflama hedefi ve hızı

• BKI‘simizi 24-28 arasında tutmak,

• Şişmanlığın tedavisinde ilk 6 ay içinde mevcut ağırlığımızın %10’unu, müteakiben haftada 0.5-1 kilo (500-1000 kcal/gün noksan alarak) kaybetmek.

-0.06

-0.04

-0.02

0.00

0.02Total

CholesterolLDL-C TG HDL-C

(weightstable)

HDL-C(activelylosing)

Plasma Lipids Improve with Weight Loss Meta-analysis of 70 Clinical Trials

∆m

mol

/L k

g of

Wei

ght L

oss

LDL-C=low density lipoprotein cholesterol; HDL-C=high-density lipoprotein cholesterol; TG=triglyceridesDattilo et al. Am J Clin Nutr 1992;56:320.

*P<0.05.

∆m

g/dLper kg of W

eight Loss

*

**

**

0.5

0.0

-0.5

-1.0

-1.5

-2.0

-2.5

-8-6-4-20246

Relationship Between Change in Weight and Blood Pressure: Trials of Hypertension Prevention II

Cha

nge

in B

lood

Pre

ssur

e (m

m H

g)

Stevens et al. Ann Intern Med 2001;134:1.

1 2 3 4 5

-10

-5

0

5

10

Cha

nge

in W

eigh

t (k

g)

Quintile of Weight Change

1 2 3 4 5

Diastolic Systolic

En az 3 ölçüme dayanır,ölçümlerden en yüksek olana göre değerlendirilir.

Sistolik(mm Hg) Diastolik(mm.Hg)Normal <120 <80Geçiş 120-139 80-891ci düzey hipertansif 140-159 90-992ci düzey hipertansif >160 >100.

HipertansiyonHipertansiyon

-60

-40

-20

0

20

40

60

Wilson et al. Arch Intern Med 1999;159:1104.*P<0.002 vs baseline.

Cha

nge

in R

isk

Fact

or S

um

(%)

Men Women

Weight Change During 16-y Follow-up

+20%*+37%*

*-48%*-40%

Loss >2.25 kg Gain >2.25 kg

Relationship Between Weight Change and CHD Risk Factor Sum: Framingham Offspring Study

0

50

100

150

Insulin Sensitivity Improves with Weight Loss in Patients with Type 2 Diabetes

Insu

lin (p

mol

/L)

Before

Weight Loss at 1 Year (%)Wing et al. Arch Intern Med 1987;147:1749.*P<0.01 vs before.

* *

*

0-2.4 2.5-6.9 7.0-14.0 >15

Impact of Weight Loss on Risk Factors

Triglycerides

HDL Cholesterol

Total Cholesterol

Blood Pressure

HbA1c

5%-10%Weight Loss

~5%Weight Loss

1. Wing RR et al. Arch Intern Med. 1987;147:1749-1753.2. Mertens IL, Van Gaal LF. Obes Res. 2000;8:270-278.3. Blackburn G. Obes Res. 1995;3 (Suppl 2):211S-216S.4. Ditschunheit HH et al. Eur J Clin Nutr. 2002;56:264-270.

1

2

3

3

1

2

3

3

4

DiyabetDiyabetTanım :

Tip I; Çocukluk çağı, insuline bağımlı diyabetTip II; insülin yetersizliği veya İnsülin direncine bagli ,

Riski Artıran Faktörler: - Aile (Genetik)- Obesite- Beslenme (basit sekerler, alkol..)

Getirdiği Risk : -Sistemik arterioskleroz- Kalp, beyin, göz- Böbrek

- Ekstremite

Beslenme : - Glisemik yük,- Glisemik indeks.

0

1

2

3

4

5

6

Elevated Risk of CVD Prior to Clinical Diagnosis of Type 2 Diabetes

Rel

ativ

e R

isk

1.00

Nondiabeticthroughoutthe study

Hu FB et al. Diabetes Care. 2002;25:1129-1134.

Prior todiagnosis

of diabetes

After diagnosis

of diabetes

Diabetic atbaseline

2.82

3.71

5.02

Tip 2 Diyabette İntra-abdominal Yağ Kitlesi ile Koroner Kalp Hastalığı (KKH) Arasındaki İlişki

2.3131.2 to <34.0 (86cm)42.0829.2 to <31.2 (79cm)31.2727.5 to <29.2(<74cm)21.015.0 to <27.5 (<70cm)1

34.0 to <54.7 (138cm)

Bel Çevresi CHD oluşma riskiDerece

2.445

Beden Kütle İndeksi uyarınca, yaş (şu anki), yaş2, sigara kullanımı, miyokardiyal enfarktüs geçiren bir aile bireyinin önceki jenerasyonlarda bulunup bulunmadığı, alkol tüketimi, fiziksel hareketlilik, menapozal statü, hormon değişikliği terapisi, aspirin kullanımı, doymuş yağ ve antioksidanmiktarı belirleyici faktörler olarak esas alınmıştır.

Rexrode W et al. JAMA. 1998;280:1843-1848.

Characteristics of Metabolically Normal Obese and Metabolically Abnormal Obese Subjects†

†Postmenopausal women.*P = 0.03; **P = 0.0001.LBM = lean body mass.AT = adipose tissue. Brochu M et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:1020-1025.

30512955Total Energy Expenditure (cal/d)44.845.2Body fat (%)48.1*43.8Lean body mass (kg)39.037.3Fat mass (kg)34.731.5BMI (kg/m2)

187 + 82208 + 64Subcutaneous AT (cm2, leg)211 + 85*141 + 53Visceral AT (cm2, L4-L5)

42.2 + 2.6

447 + 14411.2

InsulinSensitive(n = 17)

InsulinResistant(n = 26)

43.6 + 4.8

434 + 1305.7**Glucose disposal (mg/min x kg LBM)

Muscle attenuation (Hounsfield U, leg)

Subcutaneous AT (cm2, L4-L5)

Lipids and Lipoproteins & Resting BP in Insulin-Sensitive and Insulin-Resistant Obese Subjects†

5.7 + 1.85.0 + 1.8TC/HDL cholesterol0.91 + 0.31*1.16 + 0.47HDL cholesterol (mmol/L)3.00 + 0.853.28 + 0.72LDL cholesterol (mmol/L)2.02 + 0.87*1.50 + 0.85Triglycerides (mmol/L)4.84 + 0.915.14 + 0.80Total cholesterol (mmol/L)

72.5 + 11.1137.2 + 14.5

InsulinSensitive(n = 17)

InsulinResistant(n = 26)

75.6 + 8.2139.7 + 14.8Systolic BP (mm Hg)

Diastolic BP (mm Hg)†Postmenopausal women.Data are mean ± SD. *P = 0.01.

Brochu M et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:1020-1025.

Oral Glucose Tolerance in Insulin-Sensitive and Insulin-Resistant Obese Subjects†

0.91 + 0.170.79 + 0.14Glucose area (mmol/L x 10-3)‡

955.7 + 754.8**250.4 + 98.32 hr insulin (pmol/L)

7.28 + 1.676.02 + 2.312 hr glucose (mmol/L)

136.3 + 88.2**55.2 + 14.3Fasting insulin (pmol/L)

5.21 + 0.61*4.78 + 0.30Fasting glucose (mmol/L)

31.6 + 16.5

InsulinSensitive(n = 17)

InsulinResistant(n = 26)

108.3 + 4.6***Insulin area (pmol/L x 10-3)‡

†Postmenopausal women.‡n = 12, sensitive; n = 23, resistant.Data are mean ± SD.*P = 0.01; **P = 0.005; ***P = 0.001. Brochu M et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:1020-1025.

0

10

20

30

40

Glukoz Toleransı Bozulmuş Kilolu ve Obes KişilerdeKilo Verme Diyabeti Önler

Diabetes Prevention Program Research Group. N Eng J Med 2002;346:393.

Küm

ülat

ifD

iabe

tİn

sida

nsı(

%)

0Yıl

0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0

Plasebo

Yaşam Stili

METHAMPHETAMINE (METHEDRINE)

DEXTROAMPHETAMINE (DEXEDRINE),

LAEVOAMPHETAMINE (BENZEDRINE),AMFETAMİNLER

ORLİSTATİNTESTİNAL LİPAZ İNHİBİTÖRÜ

SİBUTRAMİNESEROTONİN VE NORADRENERJİK GERİ ALINIM

İNHİBİTÖRLERİ

PHENTERMİNENORADRENERJİK GERİ ALINIM İNHİBİTÖRLERİ

FLUOXETİNESEROTONİN GERİ ALINIM İNHİBİTÖRLERİ

İLAÇ GRUBUETKEN MADDESİ

ŞİŞMANLIK TEDAVİSİNDE GEÇMİŞTEN GÜNÜMÜZE KULLANILMAKTA OLAN İLAÇLAR

SÜRDÜRÜLMEKTE OLAN AKTİF KLİNİK ARAŞTIRMA ÇALIŞMALARI İLE YENİ GELİŞTİRİLEN İLAÇLAR

• Leptin: Adipositler tarafından üretilen, açlık hissini inhibe eden hormon.

• Amylin• Melanocortin-4 reseptör agonistleri• Nöropeptit Y antogonistleri• Beta(3)adrenerjik agonistleri• Glucagon benzeri peptit-1 agonistleri

Study Spurs Hope of Finding Way to Increase Human Life By NICHOLAS WADE (NYT) 1612 words

Biologists have found a class of chemicals that they hope will make people live longer by activating an ancient survival reflex. One chemical, a natural substance known as resveratrol, is found in red wines, particularly those made in cooler climates like that of New York State.

The finding could help explain the so-called French paradox -- the fact that the French consume fatty foods considered threatening to the heart but live as long as anyone else.

Besides the wine connection, the finding has the attraction of stemming from fundamental research in the biology of aging. However, the new chemicals have not yet been tested even in mice, let alone people, and even if they work in humans it will be many years before any drug based on the new findings becomes available.

The new development has roused the enthusiasm of many biologists who study aging because caloric restriction, the process supposedly mimicked by the chemicals, is the one intervention known to increase longevity in laboratory animals. A calorically restricted diet -- including all necessary nutrients but 30 percent fewer calories than usual -- has been found to extend the life span of rodents by 30 to 50 percent. Scientists hope, but do not yet know, that the same will be true in people.

Biologists have therefore been hoping to find some chemical or drug that would mimic caloric restriction in people by tripping the same genetic circuitry that a reduced-calorie diet does and provide the gain without the pain. Dr. Sinclair and his chief co-author, Dr. Konrad T. Howitz of Biomol Research Laboratories in Plymouth Meeting, Pa., say they have succeeded in finding a class of drugs that mimic caloric restriction in two standard laboratory organisms, yeast and fruit flies. Mice and humans have counterpart genes that are assumed to work in a similar way, though this remains to be proved.

According to ''The Oxford Companion to Wine,'' pinot noir tends to have high levels of the chemical, cabernet sauvignon lower levels. ''Wines produced in cooler regions or areas with greater disease pressure such as Burgundy and New York often have more resveratrol,'' the book says, whereas wines from drier climates like California or Australia have less.

Besides resveratrol, another class of chemical found to mimic caloric restriction is that of the flavones, found abundantly in olive oil, Dr. Howitz said.

So far Dr. Sinclair and his colleagues have shown only that resveratrol, the chemical found in red wine, prolongs life span in yeast, a fungus, by 70 percent. But a colleague, Dr. Mark Tatar of Brown University, has shown, in a report yet to be published, that the compound has similar effects in fruit flies. The National Institute of Aging, which sponsored Dr. Sinclair's research, plans to start a mouse study later in the year.

Ektopik Lipidler ve Metabolik Sendrom• Metabolik sendrom, hücre içerisindeki yağ dengesinin stabilizasyonun

yetersizliğini yansıtır. Bu eksiklik, gereğinden fazla beslenmiş yağ hücrelerine sahip bireylerde lipotoksisite oluşmasına engel olur.

• Normal bireyler: Vücuda gereğinden fazla alınan kalorinin taşıdığı beyaz yağ hücrelerinin, içerisinde depolama yoluyla sınırlandırılmasından sorumlu olan adipositlerin dengeli çalışması, lipohomeostasinin varlığının göstergesidir.

• Obez bireyler: Adipositler leptin hormonunun sekresyonunu artırarak nonadipositlerde gereğinden fazla bulunan lipidlerin oksidasyonunu gerçekleştirmeye çalışır.

• Leptin eksikliği ya da leptin sekresyonunun gerçekleştirilememesi, bu koruyucu sistemin işlemesine engel olur ve bu durum, lipidlerin ektopik birikimi ile sonuçlanır.

• Pankreatik β-hücreleri ve miyokardiyositler tip 2 diyabete ve lipotoksik kardiyomiyopatiye yol açan “hücresel kurbanlar” ‘dır.