myelodisplastik sendrom
DESCRIPTION
Myelodisplastik Sendrom. Yüksek Riskli Hasta Takip ve Tedavisi Dr. Fahri ŞAHİN Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları AD, Hematoloji BD. Ne demek Yüksek riskli hasta?. Ortalama yaşam beklentisi < 1 yıl AML ’ ye dönüşüm riski yüksek IPSS ’ e göre: - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
Myelodisplastik Sendrom
Yüksek Riskli Hasta Takip ve Tedavisi
Dr. Fahri ŞAHİNEge Üniversitesi Tıp Fakültesi
İç Hastalıkları AD, Hematoloji BD
Ne demek Yüksek riskli hasta?
• Ortalama yaşam beklentisi < 1 yıl
• AML’ ye dönüşüm riski yüksek
• IPSS’e göre:
Orta II ve Yüksek risk grubu hastalar
Uluslararası MDS Risk Sınıflaması (IPSS)
Skor
Prognostik Ölçütler 0 0.5 1.0 1.5 2.0
Kİ Blast oranı(%) < 5 5–10 11–20 21–30
Karyotip* İyi Orta Kötü
Sitopeniler 0/1 2/3
Skor IPSS alt grup Medyan survi (yıl)
0 Düşük 5.7
0.5–1.0 Orta-1 3.5
1.5–2.0 Orta-2 1.2
> 2.5 Yüksek 0.4
*İyi: normal, −Y, del(5q), del(20q); Kötü: kompleks (≥ 3 anormallik) veya 7. kromozom anomalileri; Orta: diğer anormallikler.
Hb < 10.0 g/dL; ANC < 1.8 x 109/L; platelet < 100 x 109/L
Greenberg P, et al. Blood. 1997;89:2079-88.
IPSS’e göre prognoz
Sur
vi (
%)
DüşükOrta-1Orta-2Yüksek
Survi AML gelişimi
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18
Zaman(yıl)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18
AM
L ge
lişim
i (%
)
Zaman(yıl)
DüşükOrta-1Orta-2Yüksek
Greenberg P, et al. Blood. 1997;89:2079-88.
Medyan survi için yaşın önemi
IPSS Grup Medyan Survi (yıl)
Yaş < 60 y Yaş >60 y Yaş >70y
Düşük 5.7 11.8 4.8 3.9
Orta-1 3.5 5.2 2.7 2.4
Orta-2 1.2 1.8 1.1 1.2
Yüksek 0.4 0.3 0.5 0.4
Ne demek Yüksek riskli hasta?
• Ortalama yaşam beklentisi < 1 yıl• AML’ ye dönüşüm riski yüksek • IPSS’e göre:
Orta II ve Yüksek risk grubu hastalar• WPSS’e göre:
Yüksek ve Çok Yüksek risk grubu hastalar
Düşük %31
Orta-1 %39
Orta-2
%22
Yüksek
%8
Greenberg PL et al. Blood. 1997;89:2079
IPSS Risk Kategori Dağılımı
Yüksek riskli hastayı belirlemek
• WHO sınıfı, Kemik iliği blast oranı
• Karyotipi
• Sitopeni durumu
• Transfüzyon ihtiyacı
Yüksek Riskli Hasta Tedavisi
Tedavi hedefleri
• Yaşamı uzatmak
(kaliteli yaşamı)
• Progresyonu durdurmak
• AML ye dönüşümü geciktirmek
• Tam remisyon elde etmek
• Minimal yan etki
MDS: Tedavi Seçenekleri
• “En iyi destek tedavisi”, demir şelasyonu
• Hematopoietik büyüme faktörleri
• Immünsüpresif tedavi
• Immünmodulatuar ilaçlar
• Arsenik trioksit
• Düşük doz kemoterapi
• Epigenetik tedaviler
• Farnesiltransferaz inhibitörleri
• Yoğun kemoterapi
• Allo-KHN
Düşük
Çok Yüksek
Myelodisplastik Sendrom
Epigenetik veHipometile Edici Ajanlar
DNA METİLASYONU
• Post-replikatif bir mekanizmadır
• DNA düzeyinde yapılan modifikasyonla karakterize epigenetik mekanizmadır
• DNA metiltransferaz görev alır
• İnsanda % 90 oranında metillenen nükleotidler CpG dinükleotididir
MDS de Genlerin Hipermetilasyon Durumu
• p15INK4A (~65%) – hücre siklus kontrolü
• DAP kinaz (~47%) – Apoptozis
• Frajil histidin triad (FHIT) geni
• SOCS1 – sitokin regülasyonu
• E-cadherin – adezyon
• Alfa catenin (del 5q)
Hipometile Edici Sitozin Analogları
Sitozin 5-metilsitozin 5-azasitidin 5-aza-2’-deoksisitidin
DeoksiribozRiboz
• Desitabin ve Azasitidin 1964'te Çekoslovakya’da sentezlenmiştir1
• Her iki ajan da 1960'lı yılların sonlarında (preklinik)2 ve 1970'li yıllarda (klinik)3 araştırılmıştır
• Desitabin ve Azasitidin 2004 ve 2006 yılında MDS ve KMML için FDA onayı almıştır
• Peki bu ilaçların geliştirilmesinde neden bu kadar gecikme oldu?
1. Plimi and Sorm. Coll. Czech. Chem. Commum. 29:2576, 19642. Piskala and Sorm. Coll. Czech. Chem. Commum. 29:2060, 1964
3. Hrodek and Vesely. Neoplasma 18:493, 1971
• 1980'li yıllarda yüksek dozlaro Lösemide azasitidin çalışmaları (kür başına 750-1500
mg/m2)o Desitabin için MTD kür başına 2000 mg/m2
• Sonraki yıllarda daha düşük dozlaro MDS’de azasitidin (kür başına 525 mg/m2' - orijinal
dozun 1/3 ila 1/4'ü) (Silverman)o Desitabin (kür başına 50-135 mg/m2' - orijinal dozun
1/20'si)
AZASİTİDİN
• Sitidin nükleozid analoğu
• DNA ve RNA’ya inkorpore olur
• 1-2 log düşük doz uygulamasındaoGeri dönüşümsüz DNA metiltransferaz
inhibisyonu
Azasitidin çalışmaları
SC x 7 gün, 28 günde bir
75 mg/m2 - 100 mg/m2
Faz III Aza vs Destek tedavisi (crossover mevcut)
9221
SC x 7 gün, 28 günde bir
75 mg/m2 - 100 mg/m2
Faz II
Kontrolsüz
8921
Devamlı IV infüzyon x 7 gün, 28 günde bir
75mg/m2 - 150 mg/m2
Faz I-II
Kontrolsüz
8421
UygulamaDozDizaynÇalışma
1993
1994
2002
Yıl
Azasitidin Yüksek Riskli MDS'de Sağkalımda İyileşme Sağlar
AZA 75 mg/m2/g x 7 g, 28 günde bir
N=179
N=179
Araştırıcı tarafından CCR tedavisi seçilmesi
Randomizasyon
Yalnızca en iyi destekleyici bakım
Düşük doz Ara-C (20 mg/m2/g x 14g, 28-42 günde bir)
Standart KT (7+3)
Fenaux. Lancet Oncology 20:223, 2009
AZA-001
Temel Klinik Karakteristik Parametreler
ParametreAZA
N=179CCR
N=179
Yaş (Medyan)
≥ 65 (%)
69
68
70
76
FAB (%) RAEB
RAEB-T
KMML
58
34
3
58
35
3
IPSS (%) Orta-1
Orta-2
Yüksek
3
43
46
7
39
48
Fenaux. Lancet Oncology 20:223, 2009
Azasitidin Orta-2 ve Yüksek Riskli MDS'de Sağkalımı Artırır
p=0.0001
24.5 ay
15 ay
Azasitidin (n=179)Konvansiyonel bakım rejimi (n=179)
0 10 20 30 405 15 25 35
Randomizasyondan itibaren geçen süre (ay)
Sağ
kalı
m o
ran
ı (%
)
100
80
60
40
20
0
Fenaux P et al. Lancet Oncol 2009;10:223–232
Primer Sonlanım Noktaları: Sonuçlar
• Medyan sağkalım: o 24.4 ay azasitidin grubunda vs 15 ay konvansiyonel
tedavi rejimlerinde(CCR) (p< 0.0001)o 9.4 ay medyan sağkalım avantajı Azasitidin alan
hastalar vs CCR
• Toplam Sağkalımı %74 oranında uzatıro HR =0.58 (95% CI: 0.43-0.77)
• 2 yıllık sağkalım avantajı oranı: o %50.8 Azasitidin grubu vs %26.2 CCR grubu
(p<0.0001)
Fenaux P et al. Lancet Oncol 2009;10:223–232
Sekonder Sonlanım Noktaları: Sonuçlar
• AML’ye ya da ölüme kadar geçen süreo 13 ay AZA grubunda vs 7.6 ay CCR grubunda, p=0.003
• AML’ye kadar geçen süreo 26.1 ay AZA grubunda vs 12.4 ay CCR grubunda,p=0.004
• RBC Transfüzyon Bağımsızlığıo 45% AZA grubu vs 11% CCR grubu, p<0.0001
Fenaux P et al. Lancet Oncol 2009;10:223–232
Devam Randomizasyonu
FARKLI DOZ UYGULAMA ÇALIŞMASI
SİKLUS 1-6
AZA 5-2-2
75 mg/m2 SC
AZA 5-2-5
50 mg/m2 SC
AZA 5
75 mg/m2 SC
Sikluslar her 28 günde bir
Gün -21 to -1
Başlangıç Randomizasyonu
Faz II, prospektif, çok merkezli, randomize, açık etiketli, 3-kollu çalışma
AZA 5
75 mg/m2 SC q 28 veya
42.gün
Lyons, M. Roger. J Clin Oncol. 2008;17;1057
• Hastaların %52’si ≥6 Azasitidin tedavi siklusu almıştır.
* Hastalar iyileşme kategorisindeki en iyi yanıt için sadece bir kez sayılmıştır.
† Hİ(Hematolojik İyileşme) sütunlarının tepesindeki minor iyileşme
Has
tala
rın
%’s
i
Eritroid Seri Platelet Seri Nötrofil Seri Herhangi Hİ*†
Lyons, M. Roger. J Clin Oncol. 2008;17;1057
FARKLI DOZ UYGULAMA ÇALIŞMASI: Hematolojik İyileşme
Aza 5-2-2 Aza 5-2-5 Aza 5
DESİTABİN
Etki Mekanizması
• Sessiz genlerin transkripsiyonu• Tümör baskılayıcı genlerin aktive olması• Malin hücrelere karşı immün yanıtın güçlenmesi• Hücre farklılaşmasının indüklenmesi
SONUÇSONUÇ
Metiltransferaz enzimini inhibe eder
HİPOMETİLASYON
D-0007 ÇalışmasıDesitabin faz III tasarımı
Çalışma 0007
(N=170)
Destekleyici Bakım + Desitabin
(N=89)
RANDOMİZASYON
Destekleyici Bakım
(N=81)
Kantarjian.Cancer 106:1794, 2006.
D-0007 ÇalışmasıGenel bilgiler
• Açık, randomize 1:1
• 22 merkez
• Hastalar
o n=170
o IPSS orta-1, orta-2 veya yüksek risk
• Desitabin dozu 15 mg/m2 q8h (toplam: 45 mg/m2/g), 3 gün süreyle
D-0007 ÇalışmasıSonlanım noktaları
• Çalışmanın birincil sonlanım noktalarıo Toplam yanıt oranı (tam ve kısmi yanıt)o AML dönüşümüne veya ölüme kadar geçen süre
• Tedaviyi kesme kriterlerio Hastalığın ilerlemesi (>%30 blast oranı)o 6 kür sonrası kısmi yanıt alınamamasıo 8 kür sonrası tam yanıt alınamamasıo Tam yanıtın 2 kür devam etmemesi
D-0007 ÇalışmasıYanıt değerlendirmesi
• Desitabine yanıt veren hastalarda (CR ve PR) AML’ye veya ölüme kadar geçen süre 17.5 ay iken, yanıt vermeyen hastalarda 9.8 ay olmuştur (p=0.01)
• Desitabine yanıt veren hastalarda sağkalım 23.5 ay iken, yanıt vermeyen hastalarda 13.7 ay olarak belirlenmiştir (p=0.007)
Kantarjian H. et al. Decitabine Improves Patient Outcomes in Myelodysplastic Syndromes: Results of a Phase III Randomized Study. Cancer 2006;106:1794–80.
D-0007 ÇalışmasıTransfüzyon bağımlılığı
• Desitabin grubunda yanıt veren hastalarda (CR ve PR) eritrosit ve trombosit transfüzyonuna bağımlılık ortadan kalkmıştır.
0
10
20
30
40
50
60
0 1 2 3 4 5 6
Has
ta y
üzd
esi
Desitabin Destekleyici bakım
SiklusKantarjian H. et al. Decitabine Improves Patient Outcomes in Myelodysplastic Syndromes: Results of a Phase III Randomized Study. Cancer 2006;106:1794–80.
D-0007 ÇalışmasıYaşam kalitesi
• D-0007 çalışmasında Global Sağlık Durumu açısından değişiklik
Siklus 1Siklus 2 Siklus 3
Siklus 4Siklus 5
Siklus 6
Kantarjian H. et al. Decitabine Improves Patient Outcomes in Myelodysplastic Syndromes: Results of a Phase III Randomized Study. Cancer 2006;106:1794–80.
-25
-15
-5
5
15
25
35
45
Baş
lan
gıç
tan
iti
bar
en %
değ
işik
lik
Desitabin (n=89) Destekleyici bakım (n=81)
D-0007 ÇalışmasıToksisite
Toksisite görülen hastaların yüzdesi
Desitabin (n=83) Destekleyici bakım (n=81)
Hematolojik 3’üncü derece 4’üncü derece 3’üncü derece 4’üncü derece
Nötropeni 10 77 25 25
Trombositopeni 22 63 27 16
Febril nötropeni 11 1 14 1
Anemi 17 6 4 0
Lökopeni 8 14 5 2
Hematolojik olmayan
Ateş 5 1 0 1
Hiperbilirubinemi 5 1 0 0
Pnömoni 13 2 7 2
Bulantı 1 0 4 0
Konstipasyon 2 0 1 0
Diyare 0 0 1 1
Abdominal ağrı 2 0 4 0
Oral mukozoda peteşi 2 0 1 0
ADOPT Çalışması
Miyelodisplastik Sendromlu Erişkinlere 4 Haftada Bir 5 Gün Süreyle Günlük Desitabin Uygulamasının Çok-merkezli Çalışması: Ayakta Tedavi İçin Alternatif Dozaj (ADOPT) ÇalışmasıDavid P. Steensma, Maria R. Baer, James L. Slack, Rena Buckstein, Lucy A. Godley, Guillermo Garcia-Manero, Maher Albitar, Julie S. Larsen, Sujata Arora, Michael T. Cullen ve Hagop Kantarjian
J Clin Oncol. 2009. DOI: 10.1200/JCO.2008.19.6550.
Steensma D.P ve ark. J Clin Oncol 27:3842-3848.
ADOPT ÇalışmasıÇalışma tasarımı
• Çok merkezli, randomize olmayan, açık etiketli çalışma
• Kuzey Amerika’dan 28 merkez, 99 hasta
• ≥18 yaş; Medyan yaş 72 (34-87)
• Kronik miyelomonositik lösemi dahil (BK<12x109/L) herhangi
bir FAB alt sınıfına ait MDS tanısı konmuş (yeni veya
sekonder)
• Her 4 haftada bir, 5 ardışık gün süresince 1 saat süresi ile
desitabin 20 mg/m2/gün IV infüzyon
Steensma D.P ve ark. J Clin Oncol 27:3842-3848.
ADOPT ÇalışmasıSonlanım noktaları
• Primer sonlanım noktasıo Toplam yanıt oranı (IWG 2006 yanıt kriterleri)
• Sekonder sonlanım noktalarıo Sitogenetik yanıto Hematolojik iyileşmeo Yanıt süresio Sağkalımo Güvenliliko Transfüzyon ihtiyacı
Steensma D.P ve ark. J Clin Oncol 27:3842-3848.
ADOPT ÇalışmasıIWG kriterine göre yanıt
• 5 günlük desitabin tedavisi, hastaların yarısından fazlasında gösterdiği iyileşmeyle MDS hastalarında anlamlı klinik yarar sağlamıştır
• Medyan kullanım siklus sayısı 5 (0-17)
2006 IWG kriterine göre yanıtITT popülasyonu
Hasta sayısı Yüzde
Toplam tam yanıt oranı, CR+mCR 32 32
Toplam yanıt oranı, CR+mCR+PR 32 32
Toplam düzelme oranı, CR+mCR+PR+HI 50 51
Stabil ya da daha iyi hastalık durumu oranı, CR+mCR+PR+HI+SD
74 75
CR 17 17
HI 18 18
Steensma D.P ve ark. J Clin Oncol 27:3842-3848.
ADOPT ÇalışmasıYanıt hızı ve süresi
• İlk yanıtlar, vakaların %82’sinde 2. kürün sonunda gözlendi• Klinik iyileşme gösteren 50 hastanın %54’ü en iyi yanıta ilk 2
kürde ulaştı
0
10
20
30
40
50
1 2 3 4 ≥5
CR
/mC
R/H
I o
ran
ına
sah
iip
has
tala
r (%
) İlk yanıta ve en iyi yanıta kadar geçen süre
Steensma D.P ve ark. J Clin Oncol 27:3842-3848.
ADOPT ÇalışmasıGüvenlilik verileri
• Hastaların %10 ve daha fazlasında oluşan advers olayların özeti
Hastaların yüzdesi
Hematolojik olay 1-2’nci derece ≥3’üncü derece
Nötropeni 1 31
Trombositopeni 2 18
Febril nötropeni 3 14
Anemi 5* 12
Steensma D.P ve ark. J Clin Oncol 27:3842-3848.
ADOPT ÇalışmasıGüvenlilik verileri
• Hastaların %10 ve daha fazlasında oluşan advers olayların özeti
Hastaların yüzdesi
Nonhematolojik olay 1’inci derece 2’nci derece
Halsizlik 26 5
Bulantı 26 1
Pireksi 17 0
Diyare 12 0
Anaroksi 12 0
Kabızlık 11 0
Pnömoni 1 11
Kusma 10 1
Üşüme 10 0
Steensma D.P ve ark. J Clin Oncol 27:3842-3848.
Üç Kollu Desitabin Çalışması
• Desitabin tedavi kolları
o 1 saat boyunca günde 10 mg/m2 IV x 10
o 1 saat boyunca günde 20 mg/m2 IV x 5
o Günde 20 mg/m2 SC (10 mg SC BID) x 5
Kantarjian Blood 109:52, 2007
Üç Kollu Desitabin ÇalışmasıEtkinlik ve yan etki sonuçları
Parametre 5-gün IV 5-gün SQ 10 gün IV
Hasta sayısı 64 14 17
CR elde edilen hasta sayısı (%) 25 (39) 3 (21) 4 (24)
Kürlerin ortalama sayısı (dağılım) 5 (1-18) 8 (1-17) 9 (1-15)
Terapinin ortalama süresi, ay 5.4 9.7 10.8
Ortalama takip süresi, ay 6.5 15 15
Tedavide kalan hasta sayısı (%) 39 (61) 3 (21) 6 (35)
Granülosit iyileşmesine kadar ortalama gün (≥1x109/L)
24 14 27
Platelet iyileşmesine kadar ortalama gün (≥1x509/L)
20 31 27
Sonraki siklusa kadar olan ortalama gün 35 35 40
Hospitalizasyon gerektiren siklus sayısı (%) 50 (12) 14 (14) 23 (23)
MDS'de DesitabinYoğun kemoterapiyle karşılaştırma
Desitabin vs Yoğun KemoterapiYanıt değerlendirmesi
ToplamYoğun
KemoterapiDesitabin
Toplam/değerlendirilebilir 115 124
% CR 46 44
% PR 0 2
% Ölüm
6 hafta içinde 13 3
3 ay içinde 23 8
Kantarjian.Cancer 109: 1133; 2009
Desitabin vs Yoğun KemoterapiSağkalım değerlendirmesi
Kantarjian.Cancer 109: 1133; 2009
Desitabin vs Yoğun KemoterapiYanıt değerlendirmesi: < 60 yaş
Kantarjian.Cancer 109: 1133; 2009
Desitabin vs Yoğun KemoterapiYanıt değerlendirmesi: ≥ 60 yaş
Kantarjian.Cancer 109: 1133; 2009
Myelodisplastik Sendrom
Yoğun Kemoterapi ve Transplantasyon
MDS için Allojeneik KHT
1. Orta-2, yüksek risk hastalar: hemen transplantasyon
2. Orta-1, düşük risko Progresyon olunca transplantasyon
o Progresyon tanımı:• Klinik olarak önemli sitopeni• % ilik blastlarda artış• Yeni kromozomal anormallik
EBMT MDS Alt komitesinin Retrospektif ÇalışmasıMDS’de RIC vs standart hazırlama (HLA-eş)
RIC(n=215)
Standart (n=621) p
Medyan yaş 56 (27-72) 45 (18-67) <0.001
NRM 3 yıl %22 %32 0.04
Relaps 3 yıl %45 %27 <0.001
DFS 3 yıl %33 %41 0.10
OS 3 yıl %41 %45 0.70
Martino et al., Blood 2006
MDS’de Allojeneik KHT
TRM DFS (3y) Relaps
MR (n=885) %37 %36 %36
MUD (n=198) %58 %25 %41
EBMT data: de Witte et al BJH 2000
Yeni arayışlar
• Zebularine• Vorinostat• Depsipeptid(Romidepsin)• Etinostat• Panobinostat• DMTIs + Talidomid• DMTIs + Lenalidomid• DMTIs + Bortezomib• DMTIs + Gemtuzumab ozogamisin
Endikasyon
• Vidaza ve Dacogen, o RAEB-1 ve RAEB-2 tedavisinde
o Diğer MDS alt tiplerinde eşlik eden sitogenetik kötü risk,
ağır dishematopoez,
yoğun enfeksiyonlarla seyreden lökopeni,
klinik kanamalara neden olabilecek trombositopeni ve
transfüzyonlarla düzeltilemeyen derin refrakter anemi
hallerinde ENDİKEDİR
6.2.14.C- Özel düzenleme yapılan ilaçlar;
(Değişik: 01/03/2011-27861/9 md. Yürürlük:11/03/2011)
h) Azasitidin ve Decitabin;
A. Miyelodisplastik Sendromda (MDS) görülen dirençli anemi tedavisinde;
1- Kemik iliği blast oranının %5 in üzerinde artmış olduğunun belirtildiği, içinde en az bir hematoloji uzmanının bulunduğu 4 ay süre ile geçerli sağlık kurulu raporu ile 18 yaş üstü hastalarda kullanılmak üzere hematoloji uzmanı tarafından en fazla birer (1er) aylık tedavi miktarında reçete edilebilir.
6.2.14.C- Özel düzenleme yapılan ilaçlar;
2- Azasitidin veya Decitabini 4 ay alan hastalarda yanıt
değerlendirilmesi yapılır. Blast oranı %5 ve altına inen hastalar
ile tedaviye başlandığındaki ilk değerine göre blast oranında %50
den daha az azalma olan hastalarda tedavi kesilir. Blast oranı
tedaviye başlandığındaki ilk değerine göre %50 ve daha fazla
azalan (ancak Blast oranı %5 in üstünde kalan) hastalarda bu
durumu belirten yeni bir rapor düzenlenerek yalnızca 3 ay daha
tedaviye devam edilir. Relaps olan hastalarda başlama
kriterlerine uygun olarak tedaviye tekrar başlanabilir.
NCCN Kılavuzu (2012) Orta-2 ve yüksek riskte tedavi
NCCN guidelines. http://www.nccn.orgNCCN guidelines. http://www.nccn.org
ORTA-2,Yüksek
Yüksek-yoğunluklutedaviadayı
Transplantadayı vedonör var
Relapsolursa
Desitabin/Azasitidin
veyaKlinik çalışma
Yüksek- yoğunluklu tedaviadayı değil
Allojeneikhemopoetikkök hücretransplantı(HSCT)
Evet
Yanıt
Yanıtyok veya relaps
Desitabin / Azasitidin veyaYüksek-yoğunluklu tedaviveyaKlinik çalışma
Hayır
Desitabin/Azasitidin veyaKlinik çalışma
Klinik çalışma veyaDestekleyici
bakım
Devam et