myelodisplastik sendrom

Download Myelodisplastik Sendrom

Post on 12-Jan-2016

158 views

Category:

Documents

5 download

Embed Size (px)

DESCRIPTION

Myelodisplastik Sendrom. Yüksek Riskli Hasta Takip ve Tedavisi Dr. Fahri ŞAHİN Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları AD, Hematoloji BD. Ne demek Yüksek riskli hasta?. Ortalama yaşam beklentisi < 1 yıl AML ’ ye dönüşüm riski yüksek IPSS ’ e göre: - PowerPoint PPT Presentation

TRANSCRIPT

  • Myelodisplastik SendromYksek Riskli Hasta Takip ve Tedavisi

    Dr. Fahri AHNEge niversitesi Tp Fakltesi Hastalklar AD, Hematoloji BD

  • Ne demek Yksek riskli hasta?

    Ortalama yaam beklentisi < 1 yl

    AML ye dnm riski yksek

    IPSSe gre: Orta II ve Yksek risk grubu hastalar

  • Uluslararas MDS Risk Snflamas (IPSS)*yi: normal, Y, del(5q), del(20q); Kt: kompleks ( 3 anormallik) veya 7. kromozom anomalileri; Orta: dier anormallikler.Hb < 10.0 g/dL; ANC < 1.8 x 109/L; platelet < 100 x 109/LGreenberg P, et al. Blood. 1997;89:2079-88.

    SkorPrognostik ltler00.51.01.52.0K Blast oran(%)< 551011202130Karyotip*yiOrtaKtSitopeniler0/12/3

    SkorIPSS alt grupMedyan survi (yl)0Dk5.70.51.0Orta-13.51.52.0Orta-21.2> 2.5Yksek0.4

  • IPSSe gre prognozSurvi (%)SurviAML geliimiGreenberg P, et al. Blood. 1997;89:2079-88.

  • Medyan survi iin yan nemi

    IPSS GrupMedyan Survi (yl)Ya < 60 yYa >60 yYa >70yDk5.711.84.83.9Orta-13.55.22.72.4Orta-21.21.81.11.2Yksek0.40.30.50.4

  • Ne demek Yksek riskli hasta?

    Ortalama yaam beklentisi < 1 ylAML ye dnm riski yksek IPSSe gre: Orta II ve Yksek risk grubu hastalarWPSSe gre: Yksek ve ok Yksek risk grubu hastalar

  • Dk %31Orta-1 %39Orta-2 %22Yksek %8Greenberg PL et al. Blood. 1997;89:2079 IPSS Risk Kategori Dalm

  • Yksek riskli hastay belirlemekWHO snf, Kemik ilii blast oran

    Karyotipi

    Sitopeni durumu

    Transfzyon ihtiyac

  • Yksek Riskli Hasta Tedavisi

  • Tedavi hedefleriYaam uzatmak (kaliteli yaam)Progresyonu durdurmakAML ye dnm geciktirmekTam remisyon elde etmekMinimal yan etki

  • MDS: Tedavi SeenekleriEn iyi destek tedavisi, demir elasyonuHematopoietik byme faktrleriImmnspresif tedaviImmnmodulatuar ilalarArsenik trioksitDk doz kemoterapiEpigenetik tedavilerFarnesiltransferaz inhibitrleriYoun kemoterapiAllo-KHNDkok Yksek

  • Myelodisplastik SendromEpigenetik ve Hipometile Edici Ajanlar

  • DNA METLASYONUPost-replikatif bir mekanizmadr

    DNA dzeyinde yaplan modifikasyonla karakterize epigenetik mekanizmadr

    DNA metiltransferaz grev alr

    nsanda % 90 orannda metillenen nkleotidler CpG dinkleotididir

  • MDS de Genlerin Hipermetilasyon Durumup15INK4A (~65%) hcre siklus kontrolDAP kinaz (~47%) ApoptozisFrajil histidin triad (FHIT) geniSOCS1 sitokin reglasyonuE-cadherin adezyonAlfa catenin (del 5q)

  • Hipometile Edici Sitozin AnaloglarSitozin5-metilsitozin5-azasitidin5-aza-2-deoksisitidin

  • Desitabin ve Azasitidin 1964'te ekoslovakyada sentezlenmitir1Her iki ajan da 1960'l yllarn sonlarnda (preklinik)2 ve 1970'li yllarda (klinik)3 aratrlmtrDesitabin ve Azasitidin 2004 ve 2006 ylnda MDS ve KMML iin FDA onay almtrPeki bu ilalarn gelitirilmesinde neden bu kadar gecikme oldu?Plimi and Sorm. Coll. Czech. Chem. Commum. 29:2576, 1964Piskala and Sorm. Coll. Czech. Chem. Commum. 29:2060, 1964Hrodek and Vesely. Neoplasma 18:493, 1971

  • 1980'li yllarda yksek dozlarLsemide azasitidin almalar (kr bana 750-1500 mg/m2)Desitabin iin MTD kr bana 2000 mg/m2

    Sonraki yllarda daha dk dozlarMDSde azasitidin (kr bana 525 mg/m2' - orijinal dozun 1/3 ila 1/4') (Silverman)Desitabin (kr bana 50-135 mg/m2' - orijinal dozun 1/20'si)

  • AZASTDN

  • Sitidin nkleozid analouDNA ve RNAya inkorpore olur1-2 log dk doz uygulamasndaGeri dnmsz DNA metiltransferaz inhibisyonu

  • Azasitidin almalar

  • Azasitidin Yksek Riskli MDS'de Sakalmda yileme SalarAZA 75 mg/m2/g x 7 g, 28 gnde birN=179N=179Aratrc tarafndan CCR tedavisi seilmesiRandomizasyonYalnzca en iyi destekleyici bakmDk doz Ara-C (20 mg/m2/g x 14g, 28-42 gnde bir)Standart KT (7+3)Fenaux. Lancet Oncology 20:223, 2009AZA-001

  • Temel Klinik Karakteristik Parametreler

    Fenaux. Lancet Oncology 20:223, 2009

    ParametreAZA N=179CCR N=179Ya (Medyan) 65 (%)69687076FAB (%) RAEBRAEB-TKMML5834358353IPSS (%) Orta-1Orta-2Yksek3434673948

  • Azasitidin Orta-2 ve Yksek Riskli MDS'de Sakalm ArtrrFenaux P et al. Lancet Oncol 2009;10:223232

  • Primer Sonlanm Noktalar: SonularMedyan sakalm: 24.4 ay azasitidin grubunda vs 15 ay konvansiyonel tedavi rejimlerinde(CCR) (p< 0.0001)9.4 ay medyan sakalm avantaj Azasitidin alan hastalar vs CCR

    Toplam Sakalm %74 orannda uzatrHR =0.58 (95% CI: 0.43-0.77) 2 yllk sakalm avantaj oran: %50.8 Azasitidin grubu vs %26.2 CCR grubu (p

  • Sekonder Sonlanm Noktalar: Sonular

    AMLye ya da lme kadar geen sre13 ay AZA grubunda vs 7.6 ay CCR grubunda, p=0.003

    AMLye kadar geen sre26.1 ay AZA grubunda vs 12.4 ay CCR grubunda,p=0.004

    RBC Transfzyon Bamszl45% AZA grubu vs 11% CCR grubu, p

  • Devam RandomizasyonuFARKLI DOZ UYGULAMA ALIMASI SKLUS 1-6AZA 5-2-275 mg/m2 SCAZA 5-2-550 mg/m2 SCAZA 575 mg/m2 SC Sikluslar her 28 gnde bir

    Gn -21 to -1Balang RandomizasyonuFaz II, prospektif, ok merkezli, randomize, ak etiketli, 3-kollu almaAZA 575 mg/m2 SC q 28 veya 42.gnLyons, M. Roger. J Clin Oncol. 2008;17;1057

  • Hastalarn %52si 6 Azasitidin tedavi siklusu almtr.

    *Hastalar iyileme kategorisindeki en iyi yant iin sadece bir kez saylmtr. H(Hematolojik yileme) stunlarnn tepesindeki minor iyilemeHastalarn %siEritroid SeriPlatelet SeriNtrofil SeriHerhangi H*Lyons, M. Roger. J Clin Oncol. 2008;17;1057

    FARKLI DOZ UYGULAMA ALIMASI: Hematolojik yileme

    Aza 5-2-2Aza 5-2-5Aza 5

    Chart1

    1133

    39

    37

    0

    2222

    18

    18

    0

    337

    7

    8

    0

    4422

    502

    514

    AZA 5

    AZA 5-2-5

    AZA 5-2-2

    Sheet1

    12348

    AZA 5-2-23322702

    AZA 5-2-5391874224

    AZA 537018085051

  • DESTABN

  • Etki MekanizmasSessiz genlerin transkripsiyonuTmr basklayc genlerin aktive olmasMalin hcrelere kar immn yantn glenmesiHcre farkllamasnn indklenmesi

    SONUMetiltransferaz enzimini inhibe ederHPOMETLASYON

  • D-0007 almasDesitabin faz III tasarmKantarjian.Cancer 106:1794, 2006.

  • D-0007 almasGenel bilgilerAk, randomize 1:122 merkezHastalarn=170IPSS orta-1, orta-2 veya yksek risk

    Desitabin dozu 15 mg/m2 q8h (toplam: 45 mg/m2/g), 3 gn sreyle

  • D-0007 almasSonlanm noktalaralmann birincil sonlanm noktalarToplam yant oran (tam ve ksmi yant)AML dnmne veya lme kadar geen sre

    Tedaviyi kesme kriterleriHastaln ilerlemesi (>%30 blast oran)6 kr sonras ksmi yant alnamamas8 kr sonras tam yant alnamamasTam yantn 2 kr devam etmemesi

  • D-0007 almasYant deerlendirmesi

    Desitabine yant veren hastalarda (CR ve PR) AMLye veya lme kadar geen sre 17.5 ay iken, yant vermeyen hastalarda 9.8 ay olmutur (p=0.01)

    Desitabine yant veren hastalarda sakalm 23.5 ay iken, yant vermeyen hastalarda 13.7 ay olarak belirlenmitir (p=0.007)Kantarjian H. et al. Decitabine Improves Patient Outcomes in Myelodysplastic Syndromes: Results of a Phase III Randomized Study. Cancer 2006;106:179480.

  • D-0007 almasTransfzyon bamllDesitabin grubunda yant veren hastalarda (CR ve PR) eritrosit ve trombosit transfzyonuna bamllk ortadan kalkmtr.SiklusKantarjian H. et al. Decitabine Improves Patient Outcomes in Myelodysplastic Syndromes: Results of a Phase III Randomized Study. Cancer 2006;106:179480.

  • D-0007 almasYaam kalitesiD-0007 almasnda Global Salk Durumu asndan deiiklikSiklus 1Siklus 2Siklus 3Siklus 4Siklus 5Siklus 6Kantarjian H. et al. Decitabine Improves Patient Outcomes in Myelodysplastic Syndromes: Results of a Phase III Randomized Study. Cancer 2006;106:179480.

  • D-0007 almasToksisite

    Toksisite grlen hastalarn yzdesiDesitabin (n=83)Destekleyici bakm (n=81)Hematolojik3nc derece4nc derece3nc derece4nc dereceNtropeni10772525Trombositopeni22632716Febril ntropeni111141Anemi17640Lkopeni81452Hematolojik olmayanAte5101Hiperbilirubinemi5100Pnmoni13272Bulant1040Konstipasyon2010Diyare0011Abdominal ar2040Oral mukozoda petei2010

  • ADOPT almas

  • ADOPT almasalma tasarmok merkezli, randomize olmayan, ak etiketli almaKuzey Amerikadan 28 merkez, 99 hasta18 ya; Medyan ya 72 (34-87)Kronik miyelomonositik lsemi dahil (BK
  • ADOPT almasSonlanm noktalarPrimer sonlanm noktasToplam yant oran (IWG 2006 yant kriterleri)Sekonder sonlanm noktalarSitogenetik yantHematolojik iyilemeYant sresiSakalmGvenlilikTransfzyon ihtiyacSteensma D.P ve ark. J Clin Oncol 27:3842-3848.

  • ADOPT almasIWG kriterine gre yant5 gnlk desitabin tedavisi, hastalarn yarsndan fazlasnda gsterdii iyilemeyle MDS hastalarnda anlaml klinik yarar salamtrMedyan kullanm siklus says 5 (0-17)Steensma D.P ve ark. J Clin Oncol 27:3842-3848.

    2006 IWG kriterine gre yantITT poplasyonuHasta saysYzdeToplam tam yant oran, CR+mCR3232Toplam yant oran, CR+mCR+PR3232Toplam dzelme oran, CR+mCR+PR+HI5051Stabil ya da daha iyi hastalk durumu oran, CR+mCR+PR+HI+SD7475CR1717HI1818

  • ADOPT almasYant hz ve sresilk yantlar, vakalarn %82sinde 2. krn sonunda gzlendiKlinik iyileme gsteren 50 hastann %54 en iyi yanta ilk 2 krde ulatlk yanta ve en iyi yanta kadar geen sreSteensma D.P ve ark. J Clin Oncol 27:3842-3848.

  • ADOPT almasGvenlilik verileriHastalarn %10 ve daha fazlasnda oluan advers olaylarn zetiSteensma D.P ve ark. J Clin Oncol 27:3842-3848.

    Hastalarn yzdesiHematolojik olay1-2nci derece3nc dereceNtropeni131Trombositopeni218Febril ntropeni314Anemi5*12

  • ADOPT almasGvenlilik verileriHastalarn %10 ve daha fazlasnda oluan advers olaylarn zetiSteensma D.P ve ark. J Clin Oncol 27:3842-3848.

    Hastalarn yzdesiNonhematolojik olay1inci derece2nci dereceHals

View more >