T.C. SA�LIK BAKANLI�I TAKS�M E��T�M VE ARA�TIRMA HASTANES�

2. DAH�L�YE KL�N���

�ef Uzm. Dr. �smail EK�ZO�LU

METABOL�K SENDROM TANI KR�TERLER� �LE POSTMENAPOZAL KADINLARDAK�

HORMON PROF�L� ARASINDAK� �L��K� VE KARD�YOVASKÜLER R�SK

(Uzmanlık Tezi)

Dr. Elif Gülcan �ENOL

Koordinatör: Uzm. Dr. Aslan ÇELEB�

�stanbul 2009

TE�EKKÜR

Uzmanlık e�itimim süresince engin bilgi ve deneyimlerinden yararlandı�ım daima

ho�görüsüne sı�ındı�ım 2. Dahiliye Klinik �efi �smail EK�ZO�LU’na, tez koordinatörüm

ve tanıma �ansına sahip olmaktan her zaman mutluluk duydu�um Sn. Uzm. Dr. Aslan

ÇELEB�’ye, ve onunla birlikte sadece mesleki ustalıklarıyla de�il aynı zamanda hayat

duru�larıylada çırakları olma �ansını yakaladı�ım uzman doktorlarım Sn. Uzm. Dr. Rıza

AL�CANO�LU’na , Sn. Uzm. Dr. Deniz Ö�ütmen KOÇ’a, Sn. Uzm. Dr. Tayfun

GÜROL’a,pek çok konuda oldu�u gibi tükenmez sorularımızdan asla bıkmayarakda beni

hep �a�ırtan tüm adımlarımda deste�ini hissetti�im Sn. Uzm.Dr. Erhan Sayalı’ya birlikte

çalı�maktan büyük keyif aldı�ım asistan ve hem�ire arkada�larıma te�ekkür ederim.

Asistanlı�a ba�ladı�ım ilk günden itibaren benden deste�ini ve yardımını

esirgemeyen çalı�kanlıkları ve do�rulukları bana hep model olmu� sevgili arkada�larım,Uzm

Dr.Ela Temelo�lu KESK�N ve Uzm Dr. Serkan KESK�N’e dostluklarına sı�ındı�ım her

an için te�ekkür ederim.

E�itime içtenlikle inanmı� ve bu yolculukta özlerinden vererek tüm varlıklarını biz

çocuklarına adamı� sevgili annem Gülten �ENOL ve sevgili babam �smail �ENOL’a ve

onların bana hayattaki en güzel hediyesi olan karde�lerim A.�encan �enol ve E.Sevcan

Sa�dıç’a sonsuz te�ekkür ederim.

Dr. Elif Gülcan �ENOL �stanbul 2009

��NDEK�LER

Sayfa No G�R�� VE AMAÇ.................................................................................. 1

GENEL B�LG�LER .............................................................................. 3

GEREÇ VE YÖNTEM ......................................................................... 57

BULGULAR .......................................................................................... 59

TARTI�MA ........................................................................................... 65

SONUÇ................................................................................................... 71

ÖZET...................................................................................................... 72

ABSTRACT ........................................................................................... 73

KAYNAKLAR....................................................................................... 74

1

G�R�� VE AMAÇ

Metabolik sendrom (MS), bir bireyde genetik faktörlere ve çevresel etkenlere ba�lı

olarak ortaya çıkan, birden fazla kardiyovasküler risk faktörünün kümelendi�i hastalıklar

grubudur. MS'in ba�lıca komponentleri hiperglisemi, hipertansiyon, dislipidemi, visseral

obesite, hiperkoagulabilite olarak sıralanmaktadır. Temelinde yatan esas fizyopatolojik olay,

hedef dokuların insülinin uyardı�ı glukoz kullanımına direncidir. Geli�mi� ve geli�mekte olan

ülkelerde ya�am tarzı de�i�iklikleri sonucu bir epidemi haline gelen MS, ateroskleroza ba�lı

kardiyovasküler hastalıkların sıklı�ında artı�a yol açmaktadır (1).

Bir di�er tanımlamada metabolik sendrom, insülin direnciyle ba�layan abdominal

obezite, glukoz intoleransı veya diyabetes mellitus, dislipidemi, hipertansiyon ve koroner arter

hastalı�ı (KAH) gibi sistemik bozuklukların birbirine eklendi�i ölümcül bir

endokrinopatidir(2).

Menopozal Türk kadınlarında kaydedilen göreceli yüksek koroner risk ve bununla

birlikte giden yüksek risk profilinin altında hormonal düzensizlik, özellikle kanda testosteron

seviyesinde bir fazlalık yatıp yatmadı�ı ilgi çekici bir sorudur. Abdominal obeziteye sahip

menopozal kadınlarda, dü�ük seks-hormonu ba�layıcı globülin (SHBG) e�li�inde, kanda

serbest testosteronun yüksekli�i gösterilmi�tir (3,4).

Obezitedeki hormon dengesizlikleri ile obezite arasındaki ili�ki özellikle santral tipte

ya� da�ılımı durumunda daha belirgindir. Bu dengesizlikler arasına plazma kortizol

düzeyinde artma, büyüme hormonu düzeyinde azalma, testosteron düzeyinde erkekte azalma,

kadında artma ve insülin direnci geli�mesi girer. Bu düzensizliklerin altında hipotalamus-

pitüiter-sürrenal ekseninde a�ırı duyarlılı�ın primer kusur olarak yatabilece�i öne sürülmü�tür.

2

Çalı�mamızda postmenapozal metabolik sendromlu hastalar ile metabolik sendromu olmayan

bireyler arasındaki hormon profillerinin incelenmesi ve bunların kardiyovasküler risk

faktörleri ile kar�ıla�tırılması amaçlandı.

3

GENEL B�LG�LER

Metabolik sendromun çe�itli tanımları kullanılarak yapılmı� prospektif çalı�malar,

sendromun geli�iminin, bazı faktörlerin kombinasyonuna ba�lı olabilece�ini öne

sürmektedirler. Özellikle üstünde durulan faktörler insülin (5,6), obezite (7), hayat tarzı ve

sa�lık alı�kanlıklarıdır (8). Azalmı� insülin duyarlılı�ının MS geli�iminin öncüsü oldu�u

dü�ünülmektedir (9, 10). Sonuç olarak obezite, insülin rezistansı, aterojenik dislipidemi,

enflamasyon ve trombozis metabolik sendromun patogenezinde rol alırlar ve metabolik

sendrom da Tip 2 diyabet geli�imi ve kardiyovasküler komplikasyonların geli�imi için bir risk

faktörleri toplulu�udur.

Diyabetes mellitus (DM) karbonhidrat metabolizmasının heterojen ve primer bir

hastalı�ı olup, çe�itli etyolojik faktörler nedeniyle olu�an, mutlak veya göreceli insülin

eksikli�i, insüline direnç veya her ikisinin sonucu olarak geli�en, hipergliseminin ana

belirleyici oldu�u metabolik bir hastalıktır. Tüm diyabet hastalarının % 80–90’ını tip 2 DM

olu�turmaktadır ve toplumda sıklı�ı giderek artmaktadır.

Diyabetes mellitus’un akut metabolik komplikasyonlarının kontrol altına alınmasında

önemli geli�meler kaydedilmesine ra�men vasküler komplikasyonları nedeniyle önemli

morbidite ve mortalite nedeni olmaya devam etmektedir. Görme kaybı, böbrek yetersizli�i ve

ayak amputasyonu nedenlerinin ba�ında diyabet gelmektedir. Diyabeti olmayan ya�ıtlarına

göre tip 2 diyabetlilerde kardiyovasküler olay riski 2- 4 kat daha yüksektir.

Hiperglisemi hem do�rudan etkiyle hem de çe�itli sitokin, kemokin ve büyüme

faktörlerinin lokal ve sistemik etkilerinde artı�a yol açarak mikrovasküler komplikasyonları

tetiklemektedir. �leri dönemde hipertansiyonun (HT) eklenmesi ile hastalık süreci oldukça

hızlanmaktadır.

4

Geli�mi� ülkelerde toplumun % 5–10’u tip 2 diyabetiktir. Genellikle orta-ileri ya�

hastalı�ı olarak kabul edilmekle birlikte, son yıllarda daha genç ya�larda tip 2 DM vakaları

görülmeye ba�lamı�tır. Yurdumuz için diyabet prevalansı 20 ya� üstü insanlarda %7,2

civarındadır, bozulmu� glukoz toleransı (IGT) prevelansı ise %6,7 bulunmu�tur. Bu oranlara

bakılarak ülkemizde 2,6 milyonun üzerinde diyabetli ya�adı�ı tahmin edilmektedir. Amerika

Birle�ik Devletleri’nde yılda yakla�ık bir milyon ki�i, Almanya'da ise yılda 300–350 bin ki�i

M� geçirmektedir. Diyabetli hastalarda inme riskinde 2 kat, kalp krizi riskinde 2–3 kat,

bilhassa ayaklarda periferik vasküler yetersizlik riskinde 50 kat artı� söz konusudur.

Diyabet tanısı için kan glukoz ölçümü ve Oral Glukoz tolerans Testi (OGTT) en sık

kullanılan tanı testleridir. Fruktozamin ve HbA1C de�erleri tanı testi olarak yer almamaktadır.

ADA’ nın 1997 ve WHO’ nun 1999 raporlarındaki kriterlere göre;

1. Günün herhangibir saatinde, ki�inin aç olup olmamasına bakılmaksızın ölçülen

plazma glukoz düzeyi 200 mg/dl (11.1mmol/L) e�it veya üzerinde olması ve beraberinde

poliüri, polidipsi, glukozüri, ketonüri ve açıklanamayan kilo kaybı gibi diyabet

semptomlarının bulunması,

2. En az 8 saatlik tam açlık sonrası iki farklı günde bakılan açlık plazma glukoz

düzeyinin 126 mg/dl (7 mmol/L) e�it veya üzerinde olması,

3. 75 gramlık OGTT testinin 2. saat kan glukoz düzeyi 200 mg/dl (11.1mmol/L) e�it

veya üzerinde olması.

Yukarıda belirtilen kriterlerden herhangi biri DM tanısı için yeterli bulunmaktadır.

Yapılan çalı�malarda OGTT’nin 2. saat glukoz de�erinin kardiyovasküler mortalite riskini

gösterdi�i, buna kar�ılık açlık kan glukozunun böyle bir prediktif de�erinin olmadı�ı ileri

sürülmü�tür. Bu yüzden 2003 yılında ADA Uzmanlar Toplantısı’nda açlık kan glukozu için

normal üst sınırı 100 mg/dl olarak de�i�tirmi�tir. Böylece bozulmu� açlık glukozu (IFG)’nun

bozulmu� glukoz toleransı (IGT)’na yakın bir riski yansıtması hedeflenmi�tir. (Tablo1)

5

Tablo 1: Diyabet ve bozulmu� glukoz regülasyonu tanı kriterleri

Kategori Açlık plazma glukozu OGTT 2.saat glukozu

Normal <100 mg/dl <140 mg/dl

IFG 100–125 mg/dl ----------------

IGT ----------------- 140–199 mg/dl

Diyabet �126 mg/dl �200 mg/dl

Metabolik sendrom (MS) ça�ımızın hastalı�ı haline gelmi�tir. Metabolik sendromun

hızla yaygınla�masında, sanayile�mi� modern toplum üyelerinin hareketsiz ya�am tarzını

benimsemeleri ve beslenme alı�kanlıklarını de�i�tirmeleri sonucu olu�an çevresel etkenlerin

yanısıra, kalıtımla gelen bazı özellikler de rol oynamaktadır. Metabolik sendrom,

patogenezinde en önemli neden olarak insülin rezistansının yattı�ı bir sendromdur. �nsülin

Direnç Sendromu veya "Sendrom X" olarak bilinen bu durum, hiperinsülinemi, hiperglisemi,

hipertansiyon, dislipidemi (dü�ük HDL düzeyleri, artmı� serbest ya� asidi düzeyleri ve

hipertrigliseridemi) ve obeziteyi içermektedir (11).

Tıp dünyası ‘Sendrom X’ olarak tanımladı�ı obezite, diyabet (NIDDM), hipertansiyon

ve dislipidemi’yi yüzyılın ölümcül hastalıkları olarak belirlemi�tir. Bu dört elemanın hepsi

bilindi�i gibi birer kardiovasküler risk faktörüdür (12).

Metabolik sendrom bile�enlerini ta�ıyan birçok insanda, insülin aracılı glukoz

metabolizması bozuklukları oldu�u epidemiyolojik çalı�malarla desteklenmi�tir. �nsülin

direnci ve ya� dokusunda artı�, tip 2 DM patogenezinde i� birli�i içinde görünmektedir.

�nsülin direncinde; bir yandan plazma lipoprotein lipaz (LPL) aktivitesi azalıp plazma

trigliseridleri artarken, bir yandan da karaci�erde LPL aktivitesinin artması nedeniyle

6

HDL'nin yıkımı hızlanır. �nsülin direncinin özelliklerinden biri de artmı� plazma serbest ya�

asitleri (SYA) konsantrasyonudur. SYA’leri karaci�erde trigliserid birikmesini uyarır (13).

Güncel olarak tıpta en çok ara�tırmanın yapıldı�ı ve ilgi çeken konulardan biri

metabolik sendromdur. Metabolik sendrom kardiyovasküler hastalıklar için de�erlendirilmesi

gereken bir risk faktörleri toplulu�unun tanımıdır (14). NCEP Adult Treatment Panel III

raporunda (15) ayrıntılı olarak belirtildi�i �eklinde metabolik sendrom a�a�ıdaki bulgulardan

üç veya daha fazlasının aynı bireyde bulunması olarak tanımlanmaktadır:

1. Abdominal obezite = bel çevresi : erkeklerde >102 cm ve kadınlarda >88 cm

2. Hipertrigliseridemi : � 150 mg/dl (�1.69mmol/l)

3. Dü�ük HDL kolesterol: erkeklerde < 40 mg/dl ve kadınlarda 50mg/dl

4. Yüksek kan basıncı: sistolik � 130 mmHg veya diastolik �85 mmHg

5. Yüksek açlık kan �ekeri: � 110 mg/dl

Bu kılavuza göre antihipertansif tedavi ya da oral antidiyabetik veya insülin �eklinde

antihiperglisemik tedavi alanlar da, yüksek kan basıncı veya yüksek açlık kan �ekeri

kriterlerini dolduruyor sayılırlar.

Metabolik sendrom insidansı geli�mi� toplumlarda daha yüksektir. Her be� ki�iden biri

metabolik sendromdan etkilenir. Altmı� ya�ın üzerinde ise bu oran %40’a ula�maktadır.

Türkiye’de ise bir epidemidir. Her sekiz yeti�kinden üçünde MS bulunur. Koroner arter

hastalarının % 53’ü metabolik sendromdan etkilenir. Eri�kinlerde % 22 ve ya�la oran artar 20-

29 ya� grubunda , % 6.7, 60-69, ya� grubunda ise % 43.5 dir.

Neden tam bilinmemektedir. Bütün bile�enlerinin etiyopatogenezini açıklayabilecek

tek bir genetik, infeksiyöz yada çevresel faktör henüz tanımlanmamı�tır. �nsülin direnci

zemininde geli�en heterojen bir hastalıktır. �nsülin direnci ve buna ba�lı geli�en

hiperinsülinemi esas patogenetik faktördür.

7

METABOL�K SENDROM B�LE�ENLER�

Metabolik sendrom bile�enleri insülin direnci, dislipidemi, obezite, hipertansiyon, tip

2 diyabetes mellitus, koroner kalp hastalı�ı, endotel disfonksiyonu, non-alkolik ya�lı

karaci�er, hiperkoagülabilite, polikistik over sendromu, subklinik inflamasyondan

olu�maktadır.

�nsülin Direnci

Endojen veya ekzojen insüline kar�ı biyolojik yanıtsızlıktır. Normal biyolojik yanıtın

alınması için daha fazla insülin gereksiniminin olması hali olarak tanımlanabilir. Esas sebebi

hedef doku defektidir. Abdominal obezite, inaktivite, karbonhidrat a�ırlıklı diyet, hormonal

faktörler ve ya�lılık ile dokularda insüline kar�ı bir direnç olu�maktadır. Bu insülin

sekresyonunu daha da artırır. Sonuçta hiperglisemi, hipertansiyon, dislipidemi ile olu�an

klinik tablo ortaya çıkar. Vücut hücreleri insülin olmadan glukozu hücre içine alamaz ve

kanda glukoz düzeyi artar. Bir süre sonra pankreas ihtiyaç duyulan fazla insülini kar�ılayamaz

ve insülin ve glukoz yüksekli�i sonucu vasküler sistemde hasar olu�ur. Böbrek

damarlarındaki hasar tuz atılımına engel olur ve hipertansiyonu tetikler. Trigilserit (TG)

düzeyinin artı�ı koroner kalp hastalı�ını beraberinde getirir. Artmı� insülin ihtiyacı pankreas

tarafından kar�ılanamadı�ından tip 2 DM geli�ir.

�nsülin direncinin en belirgin sebebi abdominal obezitedir. Visseral yerle�imli

ya�lanma esas etkendir. Bu ya� ço�unlukla TG (3SYA + gliserol)’den olu�ur. TG ya�

dokusunda birikir ve enerji ihtiyacına paralel olarak serbest ya� asitlerine (SYA) parçalanır.

�i�manlarda SYA salgısı ve dokularda ya�lanma daha fazla olur. Kas ve karaci�erdeki fazla

ya� insülin direncini artırır.

�nsülin rezistansını ölçmek için çe�itli yöntemler geli�tirilmi�tir. Oral Glukoz

Tolerans Testinde 1.75 gr/kg (maksimum 75 gr) oral glukoz verilerek 0, 30, 60, 90 ve 120

8

dakikalarda insülin ve glukoz bakılarak diyabet ve hiperinsülinemi belirlenmektedir. HOMA

(Homeostasis Model Assessment) yöntemi de yaygın olarak kullanılmaktadır.

HOMA açlık insülini(U/ml) x açlık plazma glukozu(mg/dl)/405 formülü ile

hesaplanabilmektedir. Normal bireylerde bu de�er 2,7’nin altındadır. �nsülin direncinde ise

2,7’nin üzerinde bulunur.

Dislipidemi

Metabolik sendromda TG yüksekli�i, HDL-K dü�üklü�ü ve LDL yüksekli�i �eklinde "Lipid

triadı" veya "Aterojenik lipoprotein fenotipi“veya "Aterojenik dislipidemi" denen lipid profili

ortaya çıkmaktadır. Bu durum insülin direnci sonucu olu�maktadır. Normalde insülin, hormon

duyarlı lipazı inhibe ederek ve glukozun ya� hücresi içine girmesini arttırarak, TG sentezi ile,

bu hücrelerdeki TG’leri dengede tutmaktadır. �nsülin direncinde ise bu denge bozulmakta ve

ya� hücrelerinden daha fazla SYA’i salınımı olmakta, bunlar da karaci�erde birikmektedir

Apoliprotein B, TG, orta dansiteli lipoprotein düzeyleri ortaya çıkan anomaliler nedeni

ile artarken, HDL kolesterol düzeyi dü�er ve aterojenik profil olu�ur. �nsülin direnci

oldu�unda visseral adiposit lipolitik hormonların metabolik etkilerine daha duyarlıdır. Serbest

ya� asitleri karaci�ere gelir ve trigliserid ve triglseridden zengin VLDL sentezi için substrat

artımı olur. TG-VLDL, küçük yo�un LDL dönü�ümü meydana gelir. Kolesterol arteriel

duvarda birikir ve oksidasyona e�ilimi artar. Proaterojenik özellikler vasküler endoteliyal

fonksiyonlarını bozar. Dola�ımda serbest ya� asidi konsantrasyonunun artı�ı endotel

disfonksiyonuna neden olur. Nitrik oksit sentetaz yolu ile endotel ba�ımlı vasodilatasyon

fonksiyonu bozulur. �nsülin direnci ile birlikte dislipidemi, hipertansiyon, hiperkoagulobilite

ve proinflamatuar aktivite endotel hasarına ve aterosklerozis ile makrovasküler hastalı�a yol

açar. Görü�ler aterosklerotik komplikasyonların altında yatan patogenezin endoteliyal

disfonksiyon oldu�u yönündedir. Dola�ımda adezyon moleküllerinin artması, asimetrik

9

dimetil arginin düzeyinin artması (endoteliyal NO sentazın endojen inhibitörü), plazminojen

aktivatör-inhibitör 1, fibrinojen, CRP ve lökosit düzeylerinin artması vasküler hasarın

olu�masına katkıda bulunmaktadır (4).

Obezite

Günümüz insanın en önemli sa�lık sorunlarından biri haline gelen obezite, dünyadaki

hızlı prevalans artı�ı ve beraberinde getirdi�i hastalık riskleri nedeniyle güncelli�ini

korumakta olan bir konudur. Tüm dünyada obezite hem bireyler hem de toplumlar üzerinde

ciddi derecede olumsuz tıbbi, sosyal ve ekonomik etkiler yaratmaktadır.

Obezite olu�umunda, medikal, sosyokültürel, çevresel, kalıtımsal birçok etmen rol

oynamaktadır. Özellikle sosyoekonomik düzeyi yüksek toplumlarda teknolojinin geli�mesine

ba�lı olarak fiziksel aktivite yetersizli�i ve beslenme alı�kanlıklarının de�i�mesi (dengesiz ya

da a�ırı beslenme) obezitenin esas çevresel nedenlerini olu�turmaktadır. Sosyoekonomik

düzeyi dü�ük toplumlarda ise, özellikle uygun gıda bulma olanaklarının kısıtlı olması ki�ileri

tek yönlü beslenmeye götürerek, obezite insidansında artı�a yol açmaktadır.

Obezite ile ili�kili tıbbi durumlar insülin direnci ve tip II diyabetes mellitus,

hipertansiyon, hiperlipidemi, kardiyovasküler hastalık, inme, uyku apnesi, safra kesesi

hastalı�ı, hiperürisemi ve gut, osteoartrit ile erkeklerde kolon, rektum, prostat ve kadınlarda

endometriyum, meme ve safra kesesi gibi bazı kanser tiplerini içerir (16).

Tip II DM hastalarının %80’inin obez olması nedeniyle obezitenin tip II DM için

önemli bir risk faktörü oldu�u söylenebilir. Obezitenin kendisinin mi tek ba�ına glukoz

intoleransına yol açtı�ı yoksa ba�ka bir faktörün mü hem obeziteye hem de diyabete neden

oldu�u ise kesin olarak açıklanmı� de�ildir. Ancak günümüzde daha çok kabul edilen görü�,

obezitenin tip II DM’da mevcut olan hepatik insülin rezistansını (IR) a�ırla�tırdı�ıdır(17).

10

Obezite dü�ük derecede sistemik inflamatuar bir hastalıktır. Obezlerde resistin,

adiponectin, ghrelin, leptin ve C-reaktif protein (CRP), �nterlökin-6, TNF-�, fibrinojen gibi

inflamasyon belirteçlerinin, insülin direnci ve kardiyovasküler risk faktörleri ile ili�kili oldu�u

ileri sürülmektedir (18,19). Obezitede ya� da�ılımına göre android (erkek-santaral-viseral) tip

ve jinoid (kadın) tip olmak üzere iki farklı grup tariflenir. Bel/kalça oranı (BKO), erkekte >

0,95, kadında > 0,80 olması android yani santral obeziteye i�aret eder. Yapılan ara�tırmaların

ço�u vücut ya� da�ılımının etkisi ve özellikle viseral ya�ın rolüne odaklanmı�tır. Santral

obezite; hipertansiyon, dislipidemi, insülin direnci, diyabet, kardiyovasküler hastalıklardan ve

erken ölümden sorumlu bir durumdur. Riskin ortaya çıkmasında ya� miktarından daha çok

abdominal ya� miktarının önemli bir rol oynadı�ı bilinmektedir.

Beden Kitle �ndeksi (BK�) 1835 yılında Qutelet tarafından ilk kez tanımlanmı�tır ve a�ırlık

(kg) / boy(m)² formülü ile hesaplanır. Genel olarak BK�’nin 30 kg/m²’nin üzerinde bulunması

obezite kriteri kabul edilmektedir (20).

BK� de�erlerine göre a�ırı kilolu ve obezite sınıflandırması:

Dü�ük kilo <18.5

Normal aralık 18.5-24

A�ırı kilo >25

Preobez 25-29.9

Obez sınıf I 30.0-34.9

Obez sınıf II 35.0-39.9

Obez sınıf III >40

Günümüzde hazır BK� cetvellerinin bulunması hesaplama i�lemini ortadan

kaldırmaktadır. Obezite dı�ında a�ırı adale kitlesi bulunan ki�ilerde, örne�in sporcularda,

yüksek BK� de�erlerine rastalanabilir. Çünkü BK� vücuttaki ya� oranından daha çok, ya�

11

miktarı ile ili�ki göstermektedir (21).

BK�’nin artmasının premenepozal kadınlarda bazal glukoz, bazal insülin, oral glukoz

tolerans testindeki glukoz, adölesanlarda ise sistolik ve diyastolik kan basıncıyla ili�kili

oldu�u saptanmı�tır. Yüksek BK� de�eri diyabetes mellitus insidansı ve prevalansı ile

ili�kilidir (22). Otopsi ve sa�lıklı insanların kar�ıla�tırıldı�ı çalı�malarda ileri koroner

lezyonlar ile BK� arasındaki ili�kinin do�ru orantılı oldu�u bulunmu�tur. Ayrıca BK� ve

intraabdominal ya� depoları artı�ının miyokardiyal hipertrofi ile do�ru orantılı oldu�u

gösterilmi�tir (23).

Yapılan çalı�malarda vücuttaki ya� birikiminin vücudun farklı iki bölgesinde oldu�u

gösterilmi�tir. Daha sonraları obezite komplikasyonlarının ortaya çıkması ile vücutta ya�

da�ılımı arasında bir ili�ki oldu�u bulunmu�tur. �lk kez 1940’larda Jean Vaque obezitede

vücudun üst kısmında ya� toplanmasnın daha zararlı etkileri oldu�unu ve yine ilk kez

‘Mascuine tip’’ (Erkek tipi) ya�lanmanın, yani göbek çevresinde ya� toplanmasının diyabetes

mellitus, ateroskleroz, gut ve ürat ta�larına yol açtı�ına dikkat çekmi�tir (16).

Vücuttaki ya� birikimine göre iki tip obezite tanımlanmı�tır.

Gluteal ve femur üzerinde ya� toplanması �eklindeki obeziteye jinoid tip, kadın tipi,

periferik tip, armut tipi veya femoral obezite denilmektedir (24). Bu obezite tipi hiperplastik

yani ya� hücre sayısı artı�ı ile birlikte olan obezitedir. Jinoid obezite ile venöz dola�ım

bozuklukları arasında anlamlı bir ili�ki varken, obeziteden kaynaklanan di�er

komplikasyonlar ile arasında herhangi bir anlamlılık yoktur (25).

Her iki cinste de batın bölgesinde ya� toplanması (göbeklenme); android tip, erkek

tipi, santral, abdominal, sentripedal, elma tipi veya viseral obezite olarak adlandırılır. Android

obezitede ya� hücreleri büyümü�tür. Yani hipertrofik bir obezite tipidir.

Subkutan depolardan daha çok, özellikle viseral depolar olmak üzere, abdominal ya�

ile obezitenin metabolik komplikasyonları arasında güçlü bir ili�ki vardır. Viseral ya� dokusu

12

depolarındaki adipozitin hassas lipolitik bir etkisi vardır. Lipolitik hassas adipozit ile

geni�lemi� ya� depoları sonucunda portal ve sistemik dola�ımdaki plazma serbest ya� asitleri

konsantrasyonu yükselmi� olabilir. Bu durum periferde insülin duyarsızlı�ını do�urabilir.

Yapılan çalı�malar yüksek portal serbest ya� asitlerinin hepatik insülin alımını inhibe etti�i ve

periferik hiperinsülinemiyi do�uraca�ını göstermektedir. Bu dönü�üm insülinin reseptör

düzeyindeki periferik duyarlılı�ını azaltmaktadır.

Yapılan çalı�malar abdominal obez hastalarda HDL-kolesterol düzeylerinde azalma

oldu�unu göstermektedir(26). Abdominal obezitede HDL3’ün, HDL2’ye dönü�ümünü uyaran

lipoprotein lipaz enzim düzeyleri azalmı�, aksine HDL2’nin HDL3 haline dönmesini uyaran

hepatik trigliserid lipaz enzim düzeyleri artmı�tır. Bu nedenle abdominal obezite vakalarında

görülen HDL azalması ba�lıca plazma HDL2 düzeylerindeki azalma nedeniyle olmaktadır.

HDL3 düzeyleri ise normal veya artmı� olarak bulunmu�tur. Abdominal BT ile belirlenmi�

viseral ya� miktarı yüksek olan gerek erkek ve gerekse kadın hastlarda, HDL kolesterol ve

HDL2 düzeylerinde azalma görülmektedir.

Çalı�malar vücut ya� da�ılımı tipi ile plazma total kolesterol ve LDL kolesterol

de�erleri arasında genellikle ili�ki bulunmadı�ını veya zayıf düzeylerde oldu�unu

göstermektedir (27). Abdominal obezite vakalarında VLDL ve trigliserid düzeyleri artmı�

olarak bulunur. VLDL düzeylerinin yüksek olması LDL-kolesterol düzeylerinin yükselmesine

neden olmaktadır. VLDL ve trigliserid düzeylerinin yüksek olması ise HDL-kolesterol

düzeylerinin dü�ük olmasına neden olmaktadır. Genel olarak LDL kolesterol majör aterojenik

lipoprotein kabul edilmesine ra�men, lipolitik artıklar ve bunlar arasında yer alan ara dansiteli

lipoprotein-(IDL) ve lipoprotein (a) (Lp(a)), yüksek aterojenik özelli�e sahip lipoproteinlerdir.

Lp(a) normalde LDL-kolesterol düzeyinin %10-15’ini olu�turmasına ra�men miktarı

abdominal obezite gibi patolojik durumlarda orantısız olarak yükselir ve belirgin bir risk

faktörünü olu�turular.

13

Vücut ya� da�ılımı ve özellikle viseral ya�ın belirlenmesinde nekropsi çalı�maları,

ultrasonografi, Bilgisayarlı Tomografi-(BT), Nükleer Manyetik Rezonans-(NMR), Dual-

Enerji X-I�ını Absorbsiyometrisi-(DEXA) ve antropometrik ölçümler kullanılmaktadır.

Bundan ba�ka abdomial obezitenin saptanmasında kulanılan antropometrik ölçümler;

1. Konisite indeksi (K�)

2. Sagittal bel ölçümü

3. Bel/kalça oranı (BKO)

4. Transfer bel çevresi ölçümü

1-Konisite indeksi:

Valdez tarafından geli�tirilen bir antropometrik parametredir. Di�er parametrelerin

aksine matematiksel modele dayanmaktadır. Konisite indeksi a�a�ıdaki formül ile

hesaplanmaktadır (28).

K�=Bel Çevresi/(0.09)xkilo/boy’un karekökü

2-Sagittal bel ölçümü:

Transvers bel çevresi ölçümü hem viseral hem de cilt altı ya� dokusu miktarını

yansıtmaktadır. Sırt üstü yatan hastada bir cetvel, vücut pergeli veya stadiometre yardımı ile

göbek-sırt arasındaki mesafe ölçülerek tespit edilir. Bu bölgeden batının sagittal çapı

hesaplanabilir. Aynı ölçüm BT ile de yapılabilmektedir.

3-Bel kalça oranı (BKO):

Bel çevresinin (cm), kalça çevresine (cm) oranlanması ile elde edilir. BKO, ya� da�ılımı

belirlenmesinde en sık kullanılan antropometrik yöntemdir. BKO abdominal obezite ile

gluteal-femoral obezite arasındaki ayırımı yapmak için kullanılır.

BKO erkeklerde 0.95, kadınlarda 0.80’nin üzerinde olması abdominal obezite olarak

kabul edilmektedir. Bazı yazarlar android ile jinoid obezite arasındaki ayırım noktası (cut-off

point) olarak kadınlarda 0.8 ve erkeklerde 1.0’ı kabul etmektedir.

14

Gray ise BKO terimi yerine abdomen/gluteus oranı (AGO) veya android/jinoid oran

terimini kullanmaktadır. AGO’nun kadınlarda 0.80’in, erkeklerde 0.90’ın üzerinde olması

android obezite, bu de�erlerin altı ise jinoid obezite olarak kabul edilmektedir. BKO’nun

tamamen masrafsız, iyi bir intraabdominal ya� oranı göstergesi olması koruyucu hekimlikte

de kullanılabilir olması de�erini arttırmaktadır (29).

�sveç’te yapılan prospektif bir çalı�mada BKO yüksek bulunan erkek ve kadınlarda

iskemik kalp hastalı�ı, stroke (inme) ve mortalite oranının artmı� oldu�u gösterilmi�tir(30).

Yüksek BKO’na sahip hastalarda, hipertansiyon daha sık görülmektedir.

Amerikan morbidite ve mortalite verilerinde Afrikalı Amerikan kadınlarında diyabet,

kalp krizi, hipertansiyon, hiperlipidemi prevalanslarının daha yüksek oldu�u görülmü�tür.

Bütün bu hastalıklar a�ırı ya� depoları ile ili�kilidir. BKO; diyabet, hipertansiyon, safra kesesi

hastalıkları ile anlamlı ili�ki içindedir.

4-Transvers bel çevresi ölçümü:

Dünya Sa�lık Örgütü tarafından önerilen bel çevresi ölçümü noktaları; Kosta alt

kenarı ile spina iliaka arasındaki mesafenin ortasından yapılan ölçümdür (31). Bel çevresi

ölçümlerinde en büyük problem ölçümün içine hem viseral ya� kalınlı�ının hemde cilt altı

ya� dokusu kalınlı�ının girmesi, yani ölçümün hem viseral ya� doku miktarını hemde cilt altı

ya� dokusu miktarını yansıtmasıdır.

Yapılan çalı�malarda kadınlarda 89 cm, erkeklerde 102 cm’yi a�an bel çevresi

ölçümlerinin obeziteye kar�ı giri�im uygulanması gerektiren bireyleri tanımladı�ı kabul edilir

(32). Bel çevresindeki ya�, tüm vücut ya�ına oranla hastalık prevalansları ile daha çok ili�ki

içindedir. Çalı�malar bel çevresinin erkeklerde diyabetes mellitus, yüksek kan basıncı

prevalansı ve kardiyovasküler hastalık risk faktörleri ile ili�kili oldu�unu göstermektedir.

15

Diyabetes Mellitus

DM pankreasın insülin salgısının mutlak veya nisbi yetersizli�i ya da insülin rezistansı

sonucu olu�an, hiperglisemi ile seyreden karbonhidrat, ya� ve protein metabolizması

bozuklukları ile karakterli bir endokrin ve metabolizma hastalı�ıdır (33).

Akut ve kronik komplikasyonları ile ölüme neden olabilen DM, eski ça�lardan beri

bilinmekte ve günümüzde de önemli bir sa�lık problemi olmaya devam etmektedir

Diyabetes mellitus , karbonhidrat metabolizmasının heterojen ve primer bir hastalı�ı

olup, çe�itli etyolojik faktörler nedeniyle olu�an, mutlak veya göreceli insülin eksikli�i,

insüline direnç veya her ikisinin sonucu olarak geli�en, hipergliseminin ana belirleyici oldu�u

metabolik bir hastalıktır. Tüm diyabet hastalarının % 80–90’ını tip 2 DM olu�turmaktadır ve

toplumda sıklı�ı giderek artmaktadır.

Diyabetes mellitus’un akut metabolik komplikasyonlarının kontrol altına alınmasında

önemli geli�meler kaydedilmesine ra�men vasküler komplikasyonları nedeniyle önemli

morbidite ve mortalite nedeni olmaya devam etmektedir. Görme kaybı, böbrek yetersizli�i ve

ayak amputasyonu nedenlerinin ba�ında diyabet gelmektedir. Diyabeti olmayan ya�ıtlarına

göre tip 2 diyabetlilerde kardiyovasküler olay riski 2- 4 kat daha yüksektir.

Diyabetes Mellitusun klasifikasyonu (ADA 1997)

1. Tip 1 Diyabet :(tip 1 DM)

a. �mmün aracılı (tip 1A)

b. �dyopatik (tip 1B)

2. Tip 2Diyabet :(Tip2 DM)

a. �nsülin rezistansı-rölatif insülin eksikli�i-

b. �nsülin sekresyon bozuklu�u-insülin rezistansı

16

3. Di�er spesifik tipler

a. Beta hücre fonksiyonunda genetik hata

b. �nsülin etkisinde genetik hata

c. Ekzokrin pankreas hastalıkları

d. Endokrinopatiler

e. �laç ve kimyasal maddeler

f. �nfeksiyonlar

g. Nadir görülen immün aracılı diyabet

h. Di�er genetik sendromlar

4. Gestasyonel DM: (GDM)

DM tanısı ADA kriterlerine göre konulabilmektedir. Bu kriterler içinde yer alan oral

glukoz tolerans testinin endikasyonları �öyle sıralanabilir.

Diyabet ve gestasyonel glukoz intoleransının arastırılması amacı ile

Obez ve ailede diyabet öyküsü bulunan bireylerde

Ailesinde MODY tipi diyabet bulunanlarda

�ri bebek do�uran kadınlarda (4000 g)

Açıklanamayan nöropati, retinopati, erken ateroskleroz, koroner damar hastalı�ı veya

periferik damar hastalı�ı olanlarda,

Operasyon, stres, travma, infarktüs, diyabetojenik ilaç kullanımı veya gebelik

esnasında hiperglisemi ya da glukozüri saptanan vakalarda bu olaylar geçtikten sonra,

Metabolik sendrom dü�ünülen vakalarda reaktif hipoglisemiye uygun yakınmaları olan

ki�ilerde uygulanmalıdır.

OGTT kontrendikasyonları ise �unlardır.

Klinik olarak açlık ve random glisemi de�erlerinin yeterince yüksek oldu�u

durumlarda OGTT uygulanması anlamsızdır.

17

Kronik malnütrisyonlu olgular

Akut tıbbi ya da cerrahi stres altındaki olgularda yalancı pozitifli�e neden olabilir.

Üç günden fazla yata�a ba�lı olanlarda immobilite yalancı pozitifli�e neden olabilir.

Açlık plazma glukoz de�erleri 2 kez 126mg/dl üzerinde çıkarsa diyabet tanısı için

OGTT yapmaya gerek yoktur.

Tip 1 diyabetes mellitus, pankreas beta hücresinin selektif ve ilerleyici harabiyetine

ba�lı tüm diyabetes mellitus hastalarını kapsamaktadır. Tip 1 diyabetes mellitusun

etyolojisinde genetik e�ilim ve çevresel faktörler sorumlu tutulmaktadır. Hastalık genellikle

çocukluk ve adolesan ya�ta ba�lamaktadır. Vakaların ço�unlu�u tanı anında 30 ya�ın altında

bulunmaktadır.

Tip 1 diyabetes mellitus genellikle hızlı geli�ir. Bazı hastalarda ise yıllar süren yava�

bir geli�im gösterebilir. Böyle hastalar tip 2 diyabetes mellitus gibi seyreder. Yıllar içinde

insülin eksikli�i yava� yava� artarak oral antidiyabetiklere cevap vermez bir hale geçer. Böyle

vakalar yava� seyirli bir otoimmünite gösterebilir (latent autoimmune diabetes in adults,

LADA veya slow onset diabetes in adults, SODA).

Tip 2 diyabetes mellitusda heterojen bir hastalıktır. Bu kategori içine insülin direnci

ve/veya insülin salgılanma kusuru bulunan çe�itli diyabetes mellitus tipleri girmektedir.

1. Tip 2 diyabetes mellitus

2. Yava� seyirli tip 1 diyabetes mellitus (LADA veya SODA)

3. DIDMOAD sendromu (Wolfram sendromu, MIDD)

4. MODY

5. Atipik diyabetes mellitus (atypical diabetes mellitus)

Böyle hastalarda plazma insülin düzeyleri mutlak anlamda artmı� gözükmesine

ra�men, yüksek kan glukozu düzeyleri göz önüne alındı�ında göreceli olarak azalmı�

bulunmaktadır. Önceleri "insüline ba�ımlı olmayan diyabetes mellitus" (noninsulin dependent

18

diyabetes mellitus, NIDDM) veya "eri�kin ba�langıçlı diyabetes mellitus" (maturity onset

diabetes, MOD) olarak da isimlendirilmekteydi. Bu isimler de, etyolojiden daha çok tedavi ile

ili�kiyi yansıtmaktadır. �nsülin direnci göreceli veya mutlak insülin eksikli�i ile

karakterizedir. Tüm diyabetes mellitus hastalarının yakla�ık % 90 gibi büyük bir kısmını

olu�tururlar. Hastalar orta ya�tadır. Büyük bir ço�unlu�u �i�mandır. Zayıf olan hastaların

yava� geli�en tip 1 diyabetes mellitus varyantı olan LADA olma olasılı�ı mevcuttur. LADA,

adacık hücreleri (ICA) veya pankreas enzimi olan glutamik asit dekarboksilaza (GAD) antikor

geli�en hastalarda görülmektedir. Hipergliseminin kontrolü için di�er tip 2 hastalarından daha

erken ya�ta insülin ba�lanması gerekmektedir. �skandinav ülkelerindeki tip 2 diyabetes

mellitus vakalarının yakla�ık olarak % 10’unu LADA hastaları olu�turmaktadır.

Tip 2 diyabetes mellitus antitesi içinde yer alan tablolardan biri de DIDMOAD

sendromu (diyabetes insipidus, diyabetes mellitus, optic atrofi, sa�ırlık) veya Wolfram

sendromudur. Genç ya�larda ba�layan diyabetes mellitus, diyabetes insipidus, optik atrofi,

sa�ırlık veya yüksek tonlu sesleri i�itme azlı�ı ve alt üriner kanal atonisi oldu�u

dü�ünülmektedir. Bu nedenle MIDD (maternally inherited diabetes and deafness) olarak da

isimlendirilmektedir. Mitokondrial DNA sentezinde bir bozuklu�a ba�lı olarak geçmektedir.

Transfer RNA (tRNA) sentezinde lösin 3243 de A-G (adenin yerine guanin) tek baz

mutasyonu vardır.

Tip 2 diyabetes mellitus tablosu içinde yer alan bir di�er tablo olan MODY (maturity

onset diabetes of young) hipergliseminin genç ya�ta ba�laması (25 ya�ından önce), ketoz

yoklu�u, hipergliseminin insülin kullanılmadan düzeltilmesi, diyabetik komplikasyon riski

dü�üklü�ü ve otozomal dominant geçi� gibi özellikler göstermektedir. Monojenik bir geçi�

örne�i gösteren MODY farklı genetik defektler tarafından meydana getirilmektedir. Her

mutasyonun neden oldu�u klinik tablo birbirinden nisbeten farklılıklar göstermektedir

Genç ve �i�man Afrikalı Amerikalılarda genel olarak akut olarak ketoasidoz ile açılan

19

ve tip 1 seyri gösteren, fakat daha sonra insülin tedavisi gerektirmeyen atipik diyabetes

tablosu "flatbush diyabetes" veya tip 1.5 diyabetes mellitus olarak ta isimlendirilmektedir.

GAD antikorları daima negatif bulunan bu tabloya "phasic insulin dependent diabetes" adı da

verilmektedir.

Bozulmu� Glukoz Toleransı

Bozulmu� glukoz toleransı (impaired glucose tolerance, IGT) tanısı açlık plazma

glukozu 126 mg/dL’nin altında bulunan hastalarda OGTT ile konulmaktadır. Açlık plazma

glukozu normal olan hastalarda OGTT 2. saat de�erinin 140 mg dL den yüksek, fakat 200

mg/dL den dü�ük olması bozulmu� glukoz toleransı olarak tanımlanmaktadır. Böyle

hastaların yakla�ık % 30’unda 10 yıl içinde a�ikâr diyabetes mellitus geli�me riski mevcuttur.

Bozulmu� glukoz toleranslı hastalarda diyabetes mellitusun makrovasküler komplikasyonları

yani aterosklerotik kardiyovasküler hastalık geli�me riski yüksektir ve insülin direnci

sendromunun bir komponenti olarak da ortaya çıkabilir

Bozulmu� Açlık Glukozu

Yeni bir antite "bozulmu� açlık glukozu’ dur. Açlık kan glukozu 126 mg/dL’nin

altında fakat 100 mg/dL’nin üzerinde olan hastalarda insülin salınımının ilk fazı bozulmu�

olabilir ve diyabetin mikro ve makrovasküler komplikasyonlarının geli�me riski yüksektir

Gestasyonel Diyabetes Mellitus

Gestasyonel diyabetes mellitus terimi, hastalık ilk kez gebelik esnasında ortaya çıktı�ı

zaman kullanılmalıdır. Ço�unlukla, üçüncü trimesterde geli�mektedir. Ço�unun ailesinde tip

2 diyabetes mellitus anamnezi bulunur. Gebelik tarafından açı�a çıkarılmı� tip 2 diyabetes

olarak da tanımlanmaktadır. Hastaların kesin tanısı için do�umdan 6 hafta sonra açlık plazma

glukoz düzeyleri tayin edilmelidir. Böyle hastalarda ilerde a�ikâr tip 2 diyabetes mellitus

geli�me riski oldukça yüksektir.

20

Gestasyonel diyabetes mellitus tanısında gebeli�in 26–28. haftalarında 50 g glukozun

oral yolla verilmesini takiben bir saat sonraki glukoz de�eri incelenir. Bu de�er 140 mg/dL

veya üzerinde ise 100 g glukoz ile üç saatlik OGTT yapılmalıdır. �ki veya daha fazla glukoz

de�erinin a�a�ıdaki kriterlere e�it veya daha yüksek bulunması ile gestasyonel diyabetes

mellitus tanısı konulur: Açlık kan glukozu: 95 mg/dL, 1. saat: 140 mg/dL, 2. saat: 155 mg/dL

ve 3. saat 145 mg/dL.

Tip 2 diyabet risk faktörleri

De�i�tirilebilir De�i�tirilemez

Obezite (özellikle santral tip) Etnik köken

Fiziksel aktivite azlı�ı Ya�

Sigara Cinsiyet

Alkol Genetik faktörler

Dü�ük lifli gıdalarla beslenme Aile öyküsü,

A�ırı doymu� ya�larla beslenme Gestasyonel diyabet öyküsü

Glukoz intoleransı öyküsü

Hipertansiyon

Dislipidemi

Dü�ük do�um a�ırlı�ı

Tip 2 Diyabetes Mellitus

Tip 2 diyabetes mellitusta genetik geçi�in poligenik oldu�u dü�ünülmektedir. Aday

genler arasında pankreas beta hücresi ile kas ve ya� dokusu glukoz metabolizmasında yer alan

moleküller sayılabilir. �nsülin, insülin reseptörü, mitokondriyal komponentler, glukokinaz ve

glikojen sentetazı kodlayan genlerde çe�itli mutasyonlar saptanmı�tır. Tip 2’de genetik geçi�in

tip 1’den daha önemli oldu�una inanılmaktadır. Monozigot ikizler arasında tip 1 diyabetes

mellitus konkordans oranı % 50 civarında olmasına ra�men tip 2 diyabetes mellitusta

konkordans % 80 gibi de�erlere çıkabilir.

21

Tip 2 diyabetes mellituslu hastalarda fizyopatolojik olarak ba�lıca iki defekt

bulunmaktadır

1. Anormal insülin salınması

2. Hedef dokularda insülinin etkisine kar�ı direnç.

Hangisinin primer oldu�u açık de�ildir. Tip 2 diyabetes mellitus üç dönem halinde

seyretmektedir. Hastalarda genetik olarak belirlenmi� insülin direnci mevcuttur. Birinci

dönemde insülin direnci nedeniyle insülin yüksekli�i olmasına ra�men kan glukoz düzeyi

normal sınırlardadır. �kinci dönemde insülin direnci daha da belirgin hale gelirken yüksek

insülin düzeylerine ra�men, postprandiyal hiperglisemi geli�ir. Üçüncü dönemde insülin

direncinde ilerleme olmamasına ra�men, insülin salınmasında azalma meydana gelir ve

açlıkta bile hiperglisemi geli�erek a�ikâr diyabetes mellitus ortaya çıkar. Bununla birlikte,

di�er çalı�macılar aksine önce beta hücresi fonksiyon bozuklu�u oldu�unu ileri sürmektedir.

Hiperglisemi sadece bir sonuç de�ildir. Diyabetik hastalarda, insülin duyarlılı�ını

azaltarak ve hepatik glukoz outputunu arttırarak, glukoz toleransını daha da bozabilir. Yani,

ba�ka bir neden olmaksızın sadece yüksek glukoz düzeyleri pankreasdan insülin

salgılanmasını daha da bozabilir ve insülin direncini artırır (glucose toxicity, glucotoxicity).

Devamlı hiperglisemi nedeniyle pankreas beta hücrelerinde glikojen birikir. Diyabetik

hastaların dola�ımında bulunan yüksek serum ya� asitleri, karaci�erde insülin etkisine kar�ı

bir dirence yol açar. Artmı� ya� oksidasyonu, glukoz uptake'i ve glikojen sentezini bozabilir

(lipotoxicity).

Tip 2 diyabetes mellitus hastalarının büyük bir kısmı �i�mandır. �i�manlık tek ba�ına

insülin direnci nedeni olabilir. �i�man olmayan tip 2 diyabetes mellitus hastalarında da insülin

direncinin görülmesi, di�er faktörlerin de insülin direncinde rol aldı�ını akla getirmektedir.

Tip 2 diyabetes mellitusta insülin direnci, insülin reseptör sayısında azalma ile birlikte

olmasına ra�men, direncin önemli bir kısmı postreseptör yapısındadır. Tip 2 diyabetes

22

mellitus hastalarının pankreaslarında amiloid depolanması olmaktadır. Bu 37 aminoasitli

peptid "adacık amiloid peptidi" (islet amyloid peptide of pancreas, IAPP) veya "amilin"

olarak isimlendirilmektedir. Amilin, insülin sentezi esnasında normal olarak yapılmakta ve

insülin salgılatıcılarına cevap olarak insülinle birlikte salınmaktadır. Pankreastan a�ırı insülin

ve dolayısıyla amilin salınmasının artması insülin direncine yol açabilir. Adacıklardaki amilin

birikimi, insülin direnci nedeni ile a�ırı yapıma ba�lı olarak geli�ir ve insülin direncine

katkıda bulunur. Yani, primer adacık hücre defekti insülinin a�ırı salınmasına bu da insülin

direncine yol açmaktadır. Amiloid fibrilleri adacık hücrelerin üzerinde toksik bir etki gösterir.

Beta hücresi apoptozuna ve adacıkların amiloid ile i�galine neden olur.

Glukoz ta�ıyıcıları da etyolojide rol oynayabilir. Pankreasda bulunan ve insüline

ba�ımlı glukoz ta�ıyıcısı olan GLUT–2 nin (insulin regutable glucose transporter)

düzeylerindeki dü�üklük, glukoza kar�ı erken insülin cevabının yoklu�undan, kas ve ya�

dokusunda bulunan GLUT–4 düzeylerindeki dü�üklük ise insülin direncinin geli�mesinden

sorumlu tutulmaktadır.

Tip 2 diyabetes mellitus ya�amın orta ve ileri ya�larında görülmektedir. Hastalar tipik

olarak �i�mandır. Semptomlar yava� yava� geli�ir veya tesadüfen kan glukozu yüksekli�i

saptanır. Tip 1 diyabetes mellitusun aksine, plazma insülin düzeyleri mutlak de�er olarak

normal veya yüksek bulunur. Yüksek plazma glukoz düzeylerine göre de�erlendirilirse dü�ük

oldu�u ortaya çıkar, yani göreceli bir insülin eksikli�i mevcuttur. Tip 2 diyabetes mellituslu

hastalarda diyabetik ketoasidoz geli�mez, buna kar�ılık, hiperosmolar nonketotik koma

geli�mesine kar�ı bir e�ilim mevcuttur. Hastalar sadece diyet ile regüle edilebilir. Diyet

tedavisine cevapsız kalan hastaların büyük bir kısmında oral antidiyabetik ilaç tedavisine

cevap alınabilir. Diyabet kontrolü için yeterli cevap alınamayan tip 2 diyabetes mellitus

hastaları insülin ile tedavi edilir.

23

Diyabetes mellitus tedavisi çe�itli basamaklardan olu�maktadır. Bunlar arasında diyet,

egzersiz, insülin ve oral antidiyabetik ajanlar sayılabilir.

Günümüzde DM diyet programlarında hastaların kolayca uygulayabilecekleri bir

esneklik sunulmaktadır. Önce hastanın total kalori gereksinimi hesaplanır. Standart olarak

erkek için 36 kcal/kg (150 kJ/kg) ve kadın için 34 kcal/kg (140 kJ/kg) ba�langıç için uygun

düzeylerdir. Burada hesaplar hastanın mevcut a�ırlı�ına göre de�il, ideal kilosuna göre

yapılmalıdır. �i�man hastalarda daha da dü�ük düzeyler tercih edilebilir. Daha sonra kalori

içeri�inin protein, ya� ve karbonhidrat da�ılımı hesaplanır. �yi bir beslenme için minimal

protein gereksinmesi 0,9 g/kg/gün ( sınırları 1,0 ile 1,5 g/kg/gün) kadardır. Nefropatili

hastalarda dü�ük proteinli diyet nefropatinin ilerlemesini yava�lattı�ı için, böyle hastalarda

0,8 g/kg/gün veya günlük kalorinin % 10 u kadar protein verilmelidir. Karbonhidrat ve ya�

arasındaki kalori da�ılımı bireysel olarak belirlenmelidir. Kilo kaybı isteniyorsa, ya�

kısıtlanması uygun olur. A�ırlı�ı ve kan ya�ları normal ki�iler için ortalama ya� miktarının,

total kalori gereksiniminin % 30 undan az olması ve bunların % 10 undan azının doymu� ya�

olması önerilmektedir. Protein ve ya� içeri�i seçildikten sonra kalan kaloriler karbonhidrat

olarak verilir.

Ya�lar iki karbon atomu arasında tek ba� varsa doymu�, çift ba� varsa doymamı�

olarak ya� asidi olarak isimlendirilir. Çift ba� bir tane ise tekli doymamı�, birden çok ise

çoklu doymamı� ya� asitleri olarak isim verilir. Aterosklerotik kalp hastalı�ı riskinden uzak

kalmak için doymu� ya� asidi alımı günlük enerji alımının % 10’undan ve total ya� alımı ile

sa�lanan enerji günlük enerji alımının % 30’undan dü�ük olmalıdır. Ya�ların cis ve trans

biçimleri de önemlidir. Doymamı� ya� asitlerinde bulunan hirdojen kökleri aynı yönde ise cis,

farklı yönde ise trans olarak isimlendirilmektedir. Trans ya� asitleri genel olarak ticari ya�lar

içinde fazla miktarda bulunur ve aterojeniktir. Ya� asitleri ayrıca metil ucundaki karbon

atomu omega olarak isimlendirilmektedir. �lk çift ba� metil ucuna göre 3. karbon atomunda

24

ise omega–3 ya� asitleri denir. Omega–3 ya� asitleri deniz ürünlerinde bol miktarda bulunur

ve koroner arter hastalı�ı riskini azaltı�ı ileri sürülmektedir. Omega–6 ya� asitleri sıvı bitkisel

ya�larda ve omega-9 ya� asitleri ise zeytin ya�ında bol miktarda bulunmaktadır.

Glisemik indeks 50 g karbonhidrat içeren test yiyece�inin 2 saat içerisinde

olu�turdu�u kan glukozu artı� alanının, aynı miktarda karbonhidrat içeren beyaz ekme�in

olu�turdu�u kan glukozu artı� alanına kıyaslanması ile elde edilir. Diyabetik hastalarda

glisemik indeksi yüksek karbonhidratlardan kaçınmalıdır.

Diyetin posa içeri�i arttırılmalıdır. Lifler suda eriyen ve erimeyenler olarak iki gruba

ayrılır. Suda erimeyen lifler ba�lıca sellüloz ve hemisellülozdan olu�maktadır. Asıl kaynakları

hububat tohumlarının kepek kısmıdır. Linyin, a�açların önemli bir kısmını olu�turur ve

bitkilerin tahtamsı yapısına katılır. Tahta ba�lıca, sellüloz, hemisellüloz ve linyinden

olu�maktadır. Linyin meyvelerin yenen kabuk ve tohumlarında da bulunur. Suda erimeyen

lifler daha çok feçes miktarının artmasını sa�lar. Bu nedenle ba�lıca kabızlı�ın ilaç dı�ı

tedavisinde etkili olabilir. Suda eriyen lifler aslında suda erimezler. Sadece su ile kar�ıla�tı�ı

zaman jel olu�tururlar. Bu tip lifler arasında pektin, sakızlar, zamklar ve bazı hemisellülozlar

sayılabilir. Pektinler ba�lıca elma, portakal ve havuç gibi meyve ve sebzelerde bulunmaktadır.

Di�er suda jel yapan lif örnekleri yulaf kepe�i, arpa ve baklagillerdir. Böyle maddeler

hidrofilik jellerdir ve bol miktarda sıvı ile alındı�ı zaman büyük miktarlarda su çekerek

gastrointestinal distansiyon yaparlar ve doygunluk hissine neden olurlar. Suda jel yapan lifler,

suyu tutarak meydana getirdikleri jel kolonda bakterilerin fermentasyonu için subsrat

olu�turur. Bu tür lifler kolesterol dü�ürücü etki gösterebilir. Yulaf kepe�i a�ırı miktarlarda

yulaf zamkı içerir. Bu madde beta glukan yapısındadır ve yulaf kepe�inin kolesterol dü�ürücü

etkisinden sorumlu olabilir.

Diyabetik hastalar diyetlerinde glukoz dı�ında kalan tatlandırıcıları kullanabilirler. �ki

grup tatlandırıcı mevcuttur: Besin de�eri olanlar (kalorik tatlandırıcılar); kalorik etkisi olan

25

tatlandırıcılardır ve organik maddelerden olu�urlar. Örnek olarak fruktoz, sorbitol, mannitol,

ksilitol, izomalt ve laktilol sayılabilir. Besin de�eri olmayan tatlandırıcıların pratik olarak

kalorik de�eri yoktur. Sentetik yolla elde edilirler. Bunlar arasında siklamat, sakkarin,

aspartam ve asesülfam-K sayılabilir.

Diyabetik hastalarda dengeli bir diyet uygulanıyorsa, ilave vitamin ve eser element

alınımına gerek yoktur.

Alkollü içkilerin hem kalori hem de bazılarındaki karbonhidrat ve ya� içeri�i dikkate

alınmalıdır. Bir mililitre alkol 0,8 g alkol içerir. Bir gram alkol ise 7 kcal enerji sa�lamaktadır.

Alkol ile alınan kalori total enerji alınımını arttırır.

Diyabetes mellitus tedavisinde diyet düzenlenmesinin önemli bir yeri vardır. Diyet

düzenlenmesinde kolaylık sa�lanması amacıyla besin de�i�im listeleri düzenlenmi�tir Enerji

ve besin de�eri aynı olan yiyecekler bir gruba toplanarak de�i�im listeleri meydana

getirilmi�tir. De�i�im listeleri gıda örnekleri içindeki enerjinin alınabilmesi için

makrobesinler açısından birbirlerinin yerine geçebilen besinleri göstermektedir. Böyle bir

sisteme göre alınan yiyecekler içerdikleri kalori, karbonhidrat, protein ve ya� miktarı

özelli�ine göre altı gruba ayıran bir liste halinde sunulmu�tur. Gıdalar ba�lıca altı grup

de�i�im listesi halinde toplanmaktadır: Ya� de�i�imi, süt de�i�imi, et de�i�imi, meyve

de�i�imi, sebze de�i�imi ve ekmek, tahıl ve ni�a�ta de�i�imi gibi. Ayrıca bazı gıdalar serbest

olarak isimlendirilmektedir. De�i�im kelimesi bir listede miktarı ile birlikte yer alan bir

gıdanın aynı listenin di�er bir yerinde miktarı belirtilen di�er gıda ile de�i�tirilebilece�ini

yansıtmaktadır. Alınan besin veya kalori içeri�inde de�i�iklik yapılmak istenirse alınan gıda

di�er bir de�i�im listesindeki gıda ile de�i�tirilebilir.

Hazırlanan diyet listesinde total kalori miktarı ö�ünlere da�ıtılır. �nsülin kullanan

hastalarda, hipoglisemiden kaçınmak amacıyla ö�ünlerin da�ıtılması önem kazanmaktadır.

Tipik bir örnek total kalorinin % 20’sini sabah, % 35’ini ö�le yeme�i, % 30’unu ak�am

26

yeme�i ve % 15 ini gece yatmadan önce vermektir. Sıklıkla sabah ile ö�le arası veya ö�le ile

ak�am arası ve gece yatmadan önce birer ara ö�ün gerekli olabilir. Çok sayıda enjeksiyon

veya insülin pompası ile sıkı kontrol uygulaması yapılan hastalarda daha sık aralıklarla

beslenme önerilebilir. Böylece enerji alınımının % 20’si kahvaltı ve ö�le yeme�inde, % 30’u

ak�am yeme�inde ve geri kalan % 30’u hastanın gün boyu plazma glukoz de�erlerine göre

ö�le, ak�am ve gece ara yemeklerine da�ıtılmalıdır.

Egzersiz diyabetes melitus tedavisinin önemli bir basama�ını olu�turmaktadır. Glukoz

intoleransı, kan basıncı kontrolü, a�ırlık kontrolü, lipid profili ve kardiyovasküler status

üzerinde yararlı etkileri bulunabilir. Proliferatif retinopatili hastalarda, özellikle yo�un

egzersizden sonra ciddi bir kanama hatta retina dekolmanı riski vardır. Diyabetik hastaların

fonksiyonel durumu, sa�lık gereksinimi ve medikal durumlarına göre egzersizin tipi,

ciddiyeti(maksimal kalb hızının % 70’ine varan), süresi (en az 30 dakika) ve sıklı�ı (haftada

3-5 gün) belirlenmelidir.

Hastalar egzersiz öncesi kan glukozu düzeylerini ölçmelidir. �nsülin veya sülfonilürea

kullanan hastalarda egzersiz esnasında veya sonra hipoglisemi geli�me riski yüksektir.

Egzersize ba�landı�ında kan glukozunun hastaya göre de�i�mekle birlikte, 100–180 mg/dL

arasında olması önerilebilir. Bu nedenle egzersiz uygulayan hastaların diyetinde ayarlamalar

yapılmalıdır. Tüm hastalara ilave aktivite veya egzersiz planlandı�ı zaman insülin dozlarının

azaltılması gerekti�i ö�ütlenmelidir. Aerobik ve "calisthenic" (vücut esteti�i sa�layıcı) tür

egzersizler diyabetik hastalar için daha uygundur.

�nsülin tip 1 diyabetes mellituslu hastaların tümünde ve bazı tip 2 diyabetes mellitus

hastalarında kullanılmaktadır. �nsülin enjeksiyonları ile tedavi edilen hastalarda fizyolojik

insülin cevapları taklit edilemez. �nsülin preparatları 1980’lerin ortalarına kadar domuz ve

sı�ır gibi hayvanların pankreaslarından ekstrakte edilmi� insülinlerdi. Günümüzde insülin

preparatları sentetik yollardan ticari olarak E.coli ve çe�itli mantar kültürlerinde rekombinan

27

DNA teknolojisi ile elde edilmektedir.

�laç piyasasında etki süreleri farklı çe�itli insülin preparatları bulunmaktadır:

(1) Erken etkili insülin anologları yemekten 10–20 dakika önce verilirler. Yemek sonrası

glukoz oynamalarının daha az oldu�u ileri sürülmektedir.

(a) �nsülin anologu lispro, rekombinan DNA yöntemiyle elde edilir ve B zincirinin 28.

pozisyonunda lizin, 29. pozisyonunda prolin mevcuttur. Etki, kristalize insüline göre daha

erken ba�lar ve daha kısa sürer. Enjeksiyonlar, yemekten hemen önce yapılır. (b) Bir di�er

insülin anologu olan aspart insülin, regülar insüline göre iki misli hızla emilir ve kandaki

düzeyler de regülar insülinden iki misli yüksektir.

(2) Çabuk etkili. Yemekten 30–60 dakika önce verilirler.

(a) Regular (kristalize, solubl veya modifiye edilmemi�) insülinin etkisi erken ba�lar

ve kısa sürer. Damariçi, kas içi ve cilt altı yollarından verilebilir. Intravenöz verildi�i zaman

etkisi hemen ba�lar.

(b) Semi-lente insülin, asetat tamponunda insülin ve çinko içeren kısa etkili

preparattır.

(3) Orta etkili.

(a) NPH insülin, izofan insülin olarak da isimlendirilmektedir. �nsülin ve protaminin

e�it miktarlarda (izofan), nötral pH’da ve az miktarlarda çinko ve fenol ile karı�tırılmasıyla

elde edilir. Protamin katılması emilimin gecikmesini sa�lar.

(b) Lente insülin. Lente insülinler, insülinin asetat tamponunda ve fizyolojik pH’da

karı�tırılması ile elde edilir. �ki tipi mevcuttur: kristalize ve amorf. Amorf olanı hızla emilir ve

çabuk etkili insülin olarak etki eder. Yukarıda bahsedilen semilente insülini olu�turur. Daha

güç çözünen kristalize form ise uzun etkilidir ve ultralente insülin olarak bilinmektedir. Orta

etkili lente insülin ise, kabaca % 30 amorf ve % 70 kristalize formdan olu�maktadır. Etki

özellikleri di�er orta etkili insülin olan NPH ya benzemektedir.

28

(c) �nsülin lispro protamin (neutral protamin lispro). Kısa etkili insülin olan lispro

insülini yava� salınımlı orta etkili insülin haline getirebilmek için protamin ile kristalize hale

sokulur. Kısa ve orta etkili insülin preparatlarının beraber kullanılması istendi�i zaman kısa

etkili lispro insülinler, orta etkili NPH yerine, orta etkili NPL insülinler ile karı�tırılmalıdır.

(4) Uzun etkili.

(a) Ultralente insülin, lente insülinler arasında çözünmesi daha güç olan kristalize

formdan olu�maktadır. Etkisi geç ba�lar ve uzun sürer.

(b) Glargine insülin de insülin anologudur. Etkisi 24 saat sürer. Belirli Escherichia coli

(K12) �u�ları tarafından üretilmektedir. A21 pozisyonundaki asparagine yerine glycine

geçmi� ve B zincirinin C terminaline iki arginin ilave olmu�tur. Di�er insülin tipleri ile

karı�tırılmamaktadır.

(c) �nsülin detemir Lys B29 amino gruplarının kovalent açilasyonu ile olu�ur. Bu

modifikasyon albumine reversibl ba�lanmasını sa�lar. Böylece insulinin subkutan dokudan

absorbsiyonu yava�lar. NPH’ya göre çok daha basık zaman - etki profili vardır. Etkisi % 24-

36 daha azdır. Aynı glisemik kontrolu sa�lamak için gerekli doz NPH’dan 2-3 kat daha

fazladır. Hipoglisemik etkisi az ve hastalar arası açlık glukoz varyasyonları da azdır.

(5) �kili etkili. Çe�itli endikasyonlarda çabuk ve uzun etkili insülinlerin birlikte kullanılması

gerekebilir. Hızlı ve orta etkili karı�ım hazırlanırken, regular insülin, NPH ile ve semilente

insülin ise lente insülin ile karı�tırılmalıdır. Aynı �ırınga içinde ikisinin de etki özellikleri

devam eder (bir hafta kadar sürebilir). Regular insülin, lente ve ultralente insülin ile aynı

�ırınga içinde karı�tırılıp beklenirse, 2–10 dakika içinde regüler insülinin ani etkisi

kaybolabilir. Günümüzde ticari olarak hazırlanmı� ve çe�itli oranlarda regular ve NPH insülin

içeren karı�ım preparatları ilaç piyasasında bulunmaktadır.

�nkretinler: �nsülin sekresyonu; glukoz, aminoasit ve ya� asitleri gibi absorbe edilen

sindirim ürünlerinin serum konsantrasyonlarıyla birlikte, intestinal enteroendokrin

29

hücrelerden salgılanarak, enteroinsular aksın bir kolunu olu�turan ve inkretinler adı verilen

insülin sekrete ettirici hormonlar tarafından düzenlenmektedir. Oral yolla alınan glukozun

intravenöz yolla verilen glukoza göre daha fazla insülin sekresyonuna yol açmasına inkretin

etki denilmektedir. Gastrik inhibitör polipeptid (GIP) ve glukagon-benzeri peptid-1 (GLP-1)

intestinal inkretin etkiden sırasıyla %20 ve % 80 oranında sorumlu olan ba�lıca inkretin

hormonlardır. GLP–1 ve GIP’in, duyarlı hücrelerde glukoza ba�ımlı insülin sekresyonu

üzerinde önemli etkileri bulunmaktadır. Her iki peptid aynı zamanda pankreas � hücre

proliferasyonu ve sitoproteksiyonunu da düzenlemektedir. GLP–1, gastrik bo�almayı,

glukagon sekresyonunu ve besin alımını inhibe ederken, GIP bu etkileri gösterememektedir.

Sekresyonlarını takiben, ba�lıca dipeptidil peptidaz IV (DP IV) enzimi tarafından hızla

yıkılmaları nedeniyle, GIP ve GLP-1’in oldukça kısa yarı ömürleri vardır. Tip 2 diyabetik

hastalarda inkretin etki azalmı�tır ve orta derecede bir GLP–1 hiposekresyonu bulunmaktadır.

Bununla birlikte GLP-1’e insülinotropik yanıt iyi korunmu�tur. GIP ise tip 2 diyabetiklerde

normal veya hafif azalmı� olarak sekrete edilmektedir.

Çabuk etkili preparatlar diyabetik acillerde, intravenöz, çok sayıda cilt altı enjeksiyon

ve devamlı cilt altı insülin infüzyonu protokollerinde; orta etkili preparatlar ise klasik tedavi

yöntemlerinde ve çok sayıda cilt altı enjeksiyon protokollerinde ve uzun etkili insülinler ise

hemen hemen sadece üç enjeksiyonlu cilt altı enjeksiyon protokollerinde kullanılmaktadır.

Regular (kristalize, solubl veya modifiye edilmemi�) insülinin etkisi erken ba�lar ve kısa

sürer. Damariçi, kas içi ve cilt altı yollarından verilebilir. �ntravenöz verildi�i zaman etkisi

hemen ba�lar. �nsülin anolo�u lispro’nun etkisi kristalize insüline göre daha erken ba�lar ve

daha kısa sürer. Bu nedenle, yemekten hemen önce enjeksiyonlar yapılır. NPH insülin ve

di�er orta ve uzun etkili insülinler sadece cilt altı injeksiyonlarında kullanılır

�nsülin verilmesinde tek bir standart plan mevcut de�ildir. Tedavi planı hekimden

hekime ve hekimler için de hastadan hastaya de�i�ir. Üç ayrı tip tedavi rejimi

30

kullanılmaktadır: klasik, çok sayıda cilt altı enjeksiyon ve devamlı cilt altı insülin infüzyonu.

Çok sayıda cilt altı enjeksiyon ve devamlı cilt altı insülin infüzyonu, komplikasyonlara kar�ı

korumak amacıyla planlanan yo�un tedavi programlarında kullanılmaktadır.

Klasik insülin tedavisinde orta etkili bir insülinin, küçük miktarlarda çabuk etkili

(kristalize) insülin ile veya tek ba�ına günde bir veya iki defa yapılmasından olu�maktadır.

Günlük insülin gereksinimi 0.25–0.75 ünite/kg/gün (ortalama 0.55 ünite/kg/gün) arasında

de�i�im göstermektedir. Normal a�ırlıklı yeti�kinlerde 15–20 ünite/gün, �i�man hastalarda ise

insülin direncinden dolayı, 25–30 ünite /gün dozu tercih edilir. Dozu de�i�tirmeden önce bir

kaç gün aynı doz ile gidilmesi tercih edilir. De�i�imler, her adımda 5 veya 10 üniteden fazla

yapılmaz. Sadece, pankreas insülin salgılama kapasitesi nisbeten devam eden hastalarda

günde tek doz insülin enjeksiyonu ile uygun bir kontrolün sa�lanması olasıdır. Kötü kontrol

edilen hastalarda birden fazla enjeksiyon uygulanmalıdır. Günlük total dozun yakla�ık olarak

2/3 ü kahvaltıdan önce yapılır ve geri kalanı ak�am yeme�inden önce verilir. Günlük insülin

gereksinmesi 50–60 ünite/gün dozuna yakla�ırsa, hemen hemen daima çift doz rejimi

uygulanmaktadır. Bazı hekimler, ba�langıç tedavisinde bile orta etkili insülinlere regülar

insülin ilave eder. Böylece, tek doz rejimleri, tek ba�ına 25 ünite orta etkili insülin yerine 20

ünite orta etkili ve 5 ünite regülar insülin ile ba�layabilir. �ki doz insülin enjeksiyonu

tedavisindeki hastaların büyük bir kısmı, orta ve çabuk etkili insülin karı�ımı ile tedavi edilir,

yani, 25 ünite NPH + 10 ünite çabuk ekili insülin kahvaltıdan önce ve 10 ünite NPH + 5 ünite

çabuk etkili insülin ak�am yeme�inden önce yapılır. Kontrol problemleri olan hastalar

hastaneye yatırılıp, kan glukoz düzeyi ayarlanmalıdır.

Çok sayıda cilt altı insülin enjeksiyonunun en sık uygulanan �ekli ise ak�amları orta

veya uzun etkili insülin enjeksiyonu ile birlikte her yemekten önce küçük miktarlarda çabuk

etkili insülin yapılmasıdır. Doz ayarlaması glukoz düzeylerine göre belirlenir. Çok sayıda cilt

altı insülin enjeksiyonu, plazma glukoz düzeylerinin kontrol edilmesinde etkilidir ve devamlı

31

cilt altı insülin infüzyonu kadar ba�arılı olabilir.

Devamlı cilt altı insülin infüzyonunda insülin infüzyon pompası kullanılmaktadır. Bu

pompa karın duvarına yerle�tirilir ve ince bir kelebek i�ne (27 gauge) ile çabuk etkili insülin

karın cildi altına verilir. �nsülin gün boyunca bazal bir tempo ile verilir, ayrıca hastalar

gereksinimlere göre yemeklerden önce boluslar halinde ilave dozlar yaparlar. Doz

ayarlamaları, kapiller kan glukozu ölçümlerine dayanarak, çok sayıda cilt altı infüzyon tekni�i

gibi yapılmaktadır. Günlük total dozun % 40’ı bazal tempo için harcanır. Dozun geri kalanı

yemek öncesi boluslar �eklinde verilir. Devamlı cilt altı insülin infüzyonu, klasik insülin

tedavisine göre daha iyi bir kontrol sa�lamaktadır. Hipoglisemi, özellikle kan glukozu düzeyi

100 mg/dL nin altında tutulmaya çalı�ılan hastalarda geceleri problem yaratabilir. Pompa

kullanan hastalar arasında açıklanamayan ölüm olayları bildirilmi�tir. Devamlı cilt altı insülin

infüzyonu hastalarında ayrıca diyabetik ketoasidoz sıklı�ı artmı� bulunmaktadır. Pompa

kullanımı tecrübeli hekimlerin kontrolü altındaki disiplinli ve motive hastalara saklanmalıdır.

Oral Antidiyabetik Ajanlar:

Diyabetes mellitus tedavisinde çe�itli oral ilaçlar kullanılmaktadır: Sülfonilürealar,

biguanidler, alfa-glukosidaz inhibitörleri, tiyazolidinedionlar ve meglitinid grubu gibi.

Sülfonilürea grubu oral antidiyabetik ilaçlar etkilerini Kir6.2/SUR reseptörleri ile

göstermektedir. Bu reseptörler ATP’ye ba�ımlı potasyum kanalları (ATP-sensitive K+

kanalları, K+ATP kanalları) olarak da bilinmektedir. Her kanal santral bir açıklık olu�turan

dört Kir6.2 proteini ve bunu çevreleyen dört sülfonilüreaya hassas bölgeden olu�mu�tur.

Kir6.2 proteinleri K+ iyonunun transportunda, SUR subünitesi ise kanal aktivitesinin

düzenlenmesinde yer almaktadır. Üç tip sülfonilürea reseptörü mevcuttur. Bunlardan SUR1

reseptörleri ba�lıca pankreas beta hücresi membranında, SUR2A reseptörleri kalpte, SUR2B

reseptörleri ise damarlarda eksprese edilmektedir. Sülfonilürealar reseptöre ba�lanınca, beta

32

hücresi membran potansiyelini kontrol eden ATP kanalları kapanır (açılması inhibe edilir).

Kanallar kapanınca hücrede depolarizasyon meydana gelir ve kalsiyum kanalları açılır.

Kalsiyum hücre içine girer ve beta hücresinden insülin salınmasına neden olur. Sülfonilürea

grubu ilaçlar sulfonilürea veya benzamido kökleri içerir. SUR1 reseptörleri üzerinde her ikisi

için de yapı�ma yeri vardır. SUR2A ve SUR2B reseptörlerinde ise sadece benzamino kökü

için yapı�ma yeri bulunmaktadır. Gliklazid sadece sülfonilürea kökü içerir. Glimepiridde ise

her iki kök de vardır.

SUR1 reseptörlerine ba�lanma özelliklerine göre sulfonilüreaların etkileri farklılık

gösterir. Yüksek affinite gösterenler daha dü�ük dozlarda etkilidir ve reversibl ba�lananlarda

ise hipoglisemi riski dü�üktür. Gliklazid, glimepirid’e göre daha yüksek affinite gösterir.

Gliklazid, tolbutamid ve meglitidinler reversibl ba�lanma göstermektedir.

Sülfonilüreaların reseptörlere etkisi oldukça farklıdır. Tolbutamid ve gliklazid, sadece

sülfonilürea kökü içerir ve beta hücre reseptörleri (Kir6.2/SUR1) üzerine etki eder. Kardiyak

ve vasküler reseptörler üzerine etki göstermez. Buna kar�ılık, hem sülfonilürea hem de

benzamido gruplarını içeren glibenklamid ve glimepiride, hem beta hücresi SUR1 reseptörleri

ve hem de myokard ve damar hücresi Kir6.2/SUR2A reseptörlerine kar�ı yüksek affinite

göstermektedir.

Kalpteki SUR2A ve damar cidarında bulunan SUR2B reseptörlerine yapı�an

sülfonilürealar potasyuma ba�ımlı ATP kanallarının kapanmasına ve hücre içine kalsiyum

girmesine yol açar. Hücre içine giren kalsiyum kalpte myositlerin kasılmasına ve damarda

konstriksiyona neden olur. Böylece kalb koruyucu myosit inhibisyonu ve damar koruyucu

damar dilatasyonu engellenmi� olur. Myokard ve koroner dola�ımın hasardan korunmasını

önler ve myokard iskemisine neden olur. Bu nedenle, sadece beta hücresi üzerine etki eden

tolbutamid ve gliklazid gibi türevler iskemi durumlarında kalp ve damar cidarı hasarlarını

artırmaz.

33

Pankreasta ayrıca iki türlü K+ hassas ATP kanalı bulundu�u ileri sürülmektedir.

Bunlardan bir tanesi klasik sülfonilürea grubunun etki etti�i gecikmi� ve uzamı� etkili

kanallar, di�eri ise meglitinid türevlerinin yapı�tı�ı hızlı ve çabuk etkili kanallardır.

Sülfonilürealar pankreas beta hücrelerinden insülin salınmasını arttırarak etki

göstermektedirler. Yukarda belirtildi�i gibi sülfonilüreaların reseptöre ba�lanması, beta

hücresi membran potansiyelini kontrol eden ATP kanallarının kapanmasına, depolarizasyona,

kalsiyumun hücre içine giri�ine ve insülin salınmasına neden olmaktadır. Sülfonilüreaların

pankreas dı�ı etkileri de vardır. Bunlar arasında, insülin reseptörlerinin sayısını arttırmaları ve

artmı� insülin ba�lanmasından ba�ımsız olarak insüline ba�ımlı glukoz transportunu

arttırmaları sayılabilir. Pankreas dı�ı etkiler olsa bile fazla önemli bulunmamaktadır.

Sülfonilürealar birinci ve ikinci jenerasyon olmak üzere sınıflandırılır. Birinci jenerasyon

ürünleri arasında klorpropamid, tolozamid, tolbutamid ve asetoheksamid sayılabilir.

Klorpropamidin etkisi uzundur ve renal tubulusların antidiüretik hormona kar�ı duyarlılı�ını

artırmaktadır. Bu nedenle parsiyel diyabetes insipidusu olan bazı hastalarda kullanılabilir,

fakat diyabetes mellituslu hastalarda su tutulmasına ve kalp yetmezli�ine neden olabilir. Ciddi

hipoglisemilere de yol açabilir. Birinci jenerasyon ürünleri artık ülkemizde ilaç piyasasından

çekilmi� gibidir.

�kinci jenerasyon ürünler arasında yer alan gliburid (glibenklamid), glibornurid,

gliklazid, glipizid ve glimepirid gibi ilaçlar daha küçük miktarlarda etkilidir. �kinci jenerasyon

ilaçlar daha potenttir ve yarı ömürleri daha uzundur. Bunlar ba�lıca karaci�erde metabolize ve

inaktive edilirler. �kinci jenerasyon ilaçlar, proteinlere noniyonik olarak ba�lanır. Bu nedenle

ilaç kar�ılıklı etkile�imi fazla görülmez. Karaci�erde metabolize olduklarından hafif böbrek

yetmezli�i bulunan hastalarda güvenli bir �ekilde kullanılabilir. Glibenklamid pankreasta en

çok biriken sülfonilüreadır. Bu nedenle en potent ilaçlardan birini olu�turur. Glimepirid ise

çok küçük dozlarda etkilidir. Etkisi hızlı ba�lar ve uzun sürelidir. Bu nedenle günde tek doz

34

halinde verilebilir. Hipoglisemi riski en dü�ük ilaçlardan biridir. Gliklazid, sekonder

yetersizli�in en az geli�ti�i ilaçlardan biridir. Diyabetes mellitusun vasküler komplikasyonları

üzerinde do�rudan iyile�tirici etkisi oldu�u ileri sürülmektedir. Trombosit agregasyonunu

engeller ve serbest radikalleri temizleyici özellikler gösterir. Sülfonilürea tedavisinde küçük

dozlardan ba�lanarak doz yükseltilmelidir. Günde tek veya iki doz halinde verilebilir.

Sülfonilürealara cevapta hem primer hem de sekonder yetersizlik görülebilir.

Hastaların % 10–20’sinde primer cevapsızlık mevcuttur. Yani ilaca ba�langıç anında bile

cevap vermezler. �lave olarak her sene hastaların % 5–10’unda sekonder cevapsızlık geli�ir;

yani önce ilaca cevap verildi�i halde sonraları bu cevap kaybolur. Böyle hastalarda insülin

tedavisine geçilmelidir.

Meglitinidler kısa (çok kısa) veya erken etkili insülinotropik ajanlar olarak ta bilinir

(glukoza duyarlı insülinotropik ajanlar). Sülfonilürea grubundan de�ildir. Fenilalanin

deriveleridir. Sülfonilürealardan çok daha erken �ekilde pankreastan insülin salınmasını

uyarır. Yine sülfonilürealardan farklı olarak, pankreasta hızlı ve çabuk etkili K+ hassas ATP

kanalı üzerinden etki göstermektedir.

Bu gruptan repaglinid, karbamoilmetil benzoik asit derivesidir. Nateglinid ise bir

fenilalanin derivesidir. Beta hücreleri üzerindeki K+ ATP kanalları için daha spesifik oldu�u

ileri sürülmektedir. Etkisi repaglinide göre daha erken ba�lar ve daha kısa sürer. Yemeklerle

beraber alınır. Daha fizyolojik yemek sonrası insülin düzeyleri sa�ladı�ı ileri sürülmektedir.

Yemek sonrası hipo ve hiperglisemilere daha seyrek rastlanmaktadır. Bilhassa �i�man tip 2

diyabetes mellitus hastalarında seçilmi� tedavilerden biri olarak görünmektedir. Nateglinid ile

hipoglisemi riski di�er sulfonilürealara göre daha dü�üktür. Ayrıca, hiperinsülinemi süresi de

çok kısadır. Metformin ile kombine olarak kullanılabilir.

Biguanidler: Bir biguanide türevi olan metformin, hepatik glukoneogenezi inhibe eder;

ayrıca adale ve ya� dokusunda da glukoz yıkımını arttırabilir. Diyet ve egzersize cevap

35

vermeyen tip 2 diyabetes mellitus hastalarında kullanılabilir. �i�man hastalarda tek ilaç olarak

da verilebilir. Metformin, sülfonilüreaların aksine hipoglisemiye neden olmaz. Seyrek de olsa,

fenformin gibi metforminle de laktik asidoz geli�ebilir. Bu nedenle, böbrek hastalı�ı olanlarda

ilaç kullanılmamalıdır. Bulantı, kusma, ishal veya araya giren bir hastalık durumunda ilaç

kesilmelidir.

Alfa gikozidaz inhibitörü olan akarboz, barsaklarda kompleks karbonhidratların

disakkarit ve emilebilen monosakkaritlere parçalanmasından sorumlu olan intestinal alfa-

glukozidaz enzimini reversibl olarak inhibe eden bir oligosakkarittir. Barsaklardan

emilmedi�i için sistemik yan etkisi yoktur. Ba�lıca yan etkisi gastrointestinal sistem

üzerinedir: gaz hissi, karın a�rısı ve ishal gibi. Gastrointestinal semptomlardan kaçınmak

amacıyla tedaviye küçük dozlarla ba�lamalı ve dozlar tedricen yükseltilmelidir.

Thiazolidinedion grubu ilaçlar “Peroksizom proliferasyonunu aktive edici reseptör”-

gama (peroxisome proliferator activated receptor-gamma, PPAR) üzerine etki ederler. Bu

subsellüler elemanlar en çok ya� dokusu ve karaci�erde bulunmaktadır. PPAR, çe�itli insüline

cevaplı genlerin transkripsiyonunu düzenleyen bir nükleer reseptör olarak görev yapar.

Thiazolidinedion türevleri bu elemanları uyararak insülin reseptörünün kinaz aktivitesini

arttırır. Böylece insülin duyarlılı�ında artı� meydana getirererek, kan glukoz, serbest ya� asit

ve trigliserit düzeylerini dü�ürür. Etkileri 4–6 hafta kadar sonra ba�lar. Bu grup ilaçlar

arasında ciglitazone, pioglitazone, englitazone ve troglitazone sayılabilir. Yan etkilere kar�ı

dikkatli olunmalıdır. Troglitazone ciddi hepatik yan etkilere neden oldu�u için �ngilterede

piyasadan çekilmi�tir. Di�er yan etkiler arasında kilo alma ve ödem sayılabilir.

Yemek öncesi sülfonilürea ve yatmadan önce insülin tedavisi kombinasyonu, sekonder

yetersizli�i geli�en tip 2 hastalarında kan glukozu kontrolünü kolayla�tırır ve insülin

gereksinimini azaltabilir. Kombine tedavinin tek ilaç tedavisine üstünlü�ünü savunmak

güçtür. Kombine tedavi ilaç kar�ılıklı etkile�im ve uzamı� hipoglisemi olasılı�ını

36

artırmaktadır.

Dipeptidylpeptidase 4 antagonistleri DPP-4 inhibitörleri olarak da adlandırılır. Üyeleri

vildagliptin, sitagliptin ve saxagliptindir. GLP-1 yıkımını bloke edip do�al inkretin etkiyi

arttırırlar. DPP-4 inhibitörlerinin oral yolla verilmesi avantaj ise de tokluk hissi ve kilo kabına

neden olmamaları dezavantajlarıdır. Gıda alımı ile stimüle olan insülin artı�ı ve insülin

duyarlılı�ını düzeltici etkileri gösterilmi�tir.

Obezitenin �nsülin Direnci ve Diyabetes Mellitus ile �li�kisi

Hem diyabetik hem de diyabetik olmayan obez ki�ilerde, obezite ile insülin direnci

arasında güçlü bir ili�ki vardır (34). BK� 20’den 30’a çıktı�ında diyabet riski 11 kat artar (35).

Obez olan her hastaya insülin direnci e�lik etse de, insülin direncinin derecesi de�i�kendir ve

obezite, insülin direnci ve tip-II diyabet arasındaki ili�ki tam olarak anla�ılamamı�tır.

Obezite, ya� dokusunun artmasını gösterir. Obezite ile ili�kili insülin direncinin bir

açıklaması, bazı ki�ileri di�erlerine göre daha çok insülin dirençli hale getiren faktörlerin ya�

dokusunca salınmasıdır. Bu adipozit ürünleri TNF-�, CRP, IL-6, IL-2, leptin, ghrelin, resistin

ve adiponektin’dir.

Ya� kitlesi arttıkça insülin direncininin ortaya çıkması ile ili�kin en olası aday

faktörler arasında, serbet ya� asitleri (SYA), TNF-�, leptin yer almaktadır. �nsülin direnci ile

ili�kili olan viseral obeziteli hastalarda, sialik asit, CRP, IL-2 ve IL-6 gibi akut faz

proteinlerinde bir artı� olur.

Obezitede ba�ta gelen de�i�iklik, adipozitlerde triaçilgliserol birikimi olarak kabul

edilmekte ve artmı� adipoz doku kitlesi ile ili�kili bir faktörün di�er dokularda insülin direnci

geli�mesine yol açtı�ı dü�ünülmektedir. En belirgin aday, uygunsuz olarak artan SYA

konsantrasyonlarıdır. Dola�ıma SYA da�ıtımının artmasının insülin direncini ba�latabilece�i

gösterilmi�tir. Adipozitlerden lipoliz ile serbestle�en SYA’nın dola�ımdaki düzeyleri

obezitede artar. Bazal lipoliz hızı, ya� kitlesi arttıkça yükselir, ancak altta yatan mekanizma

37

bilinmemektedir. Yüksek SYA düzeylerinin glukoz-ya� asidi döngüsü yoluyla, karaci�er ve

kasta insülin duyarsızlı�ını uyarabilece�i dü�ünülmektedir. Kasta SYA oksidasyonu

sonucunda olu�an asetil-Coa piruvat dehidrogenazı inhibe ederek glukoz kullanımının

azalmasına yol açar. Sonuç olarak ortaya çıkan hücre içi glukoz artı�ı, glukozu hücre içine

girmeye yönlendiren transmembran konsantrasyon gradyentini dü�ürür ve glukoz alımında

ikincil bir azalmaya neden olur. Karaci�erde asetil-CoA birikimi de piruvat karboksilazı

inhibe edip, glukoneogenezi uyararak, glukoz metabolizması üzerinde etki gösterir. Bu

nedenle artmı� SYA konsantrasyonları hepatik glukoz üretiminin artmasına ve kas tarafından

glukoz alımının azalmasına yol açar. Böylece kan glukoz konsantrasyonunu arttırma e�ilimi

gösterir ve insülinin etkisine etkili bir biçimde kar�ı koyar. Artmı� SYA konsantrasyonları

ayrıca insülinin karaci�er tarafından dola�ıma verilmesini inhibe ederek, dola�ımdaki insülin

konsantrasyonlarını daha da azaltır. Portal dola�ıma do�rudan salgılanan SYA, do�rudan

karaci�ere gönderildi�i için özellikle diyabetojenik olabilir. Bu viseral ya� depolanması ile

insülin arasında var oldu�u bildirilen ili�kiyi de açıklayabilir.

�nsülin direncinde rol oynayabilecek ya� dokusu sekresyon ürünlerinden biri de IL-

6’dır. IL-6 adipozitler, ya� dokusu destek hücrelerinide içeren bir çok hücre tarafından

salgılanır. IL-6’nın, ya� dokusu lipoprotein lipaz (LPL) aktivite azalmasına neden oldu�u

gösterilmi�tir. Obez ki�ilerin adipozitlerinde IL-6 sekresyonu artmı�tır ve dola�ımdaki bir

hormon veya lokal bir ayarlayıcı gibi insülin üzerinde etkisi olabilir.

Sitokin yapımı ile obeziteyle ili�kili insülin direnci arasındaki en tutarlı açıklama, ya�

dokusu tarafından artmı� TNF-� ve IL-6 sekresyonudur. Plazma IL-6 seviyesi ile insülin

duyarlılı�ı ili�kisi çok güçlüdür ve oldukça belirgin bir ters orantı vardır. �nsüline en dirençli

grup ile en hassas grup arasında IL-6 seviyesi bakımından 5 kat fark bulunmu�tur.

Bastard ve arkada�ları yaptıkları çalı�mada; IL-6, TNF-�, Leptin, CRP ve di�er

inflamatuar belirteçlerin dola�ımdaki konsantrasyonlarını, diyabeti olan ve olmayan obez

38

kadınlarda, sa�lıklı zayıf kadınlara kıyasla daha yüksek bulmu�lardır (36). IL-6 TNF-� ve

leptin serum konsantrasyonlarının bu ki�ilerin BK� de�erleri ile belirgin korelasyon içinde

olmaları, bu sitokinlerin dola�ımdaki kosantrasyonlarının kısmende olsa ya� dokusu üretimini

yansıttı�ını göstermektedir.

Hiperlipidemi, lipid metabolizması bozuklu�una ba�lı geli�mekte olup, plazma

lipoprotein ve trigliserid düzeyinin yükselmesi olarak ifade edilmektedir. Yüksek

seviyelerdeki dü�ük dansiteli lipoprotein (LDL) kolesterol, trigliserid, apoprotein B100,

lipoprotein(a) yada dü�ük seviyelerdeki yüksek dansiteli lipoprotein (HDL) kolesterol ve

apoprotein A1 hiperlipidemi geli�imini arttıran faktörlerdir. Hiperlipidemi, damarların intima

tabakası altında lipid birikimi sonucu, hücresel-humoral reaksiyonlara sebep olan ve

ateroskleroz olarak adlandırılan vaskuler bozuklu�a yol açmaktadır. Ateroskleroz ise, koroner

kalp hastalı�ına (KKH)’a zemin hazırlayan faktörlerin ba�ında gelmektedir. Kalp hastalıkları

günümüzde ölüm nedenlerinin % 50’sini olu�tururken, miyokard enfarktüsü geçirenlerin %

40’ının ya�amını yitirdi�i de bilinmektedir (16).

Hipertansiyon

Kan basıncı, toplum içerisinde normal da�ılım gösterir. Oysa bununla beraber ortaya

çıkan kalp hastalı�ı veya inme riski, kan basıncındaki yükselmeyle birlikte hiperbolik �ekilde

artar ve belli bir kırılma noktası göstermez. Bu nedenle normal ve yüksek kan basıncı

arasındaki sınır keyfidir ve bundan ötürü de tam anlamıyla hareketli bir hedeftir. Eskiden ya�a

100 eklenerek normal sistolik kan basıncının hesaplanması ve bunun üzerindeki de�erlerin

tedavi edilmesi önerilirdi. O dönemlerde ya�ın ilerlemesiyle aterosklerotik damarlarda kan

akımının devamı için kan basıncının artmasının gerekli (esansiyel) oldu�u inancıyla esansiyel

hipertansiyon deyimi kullanılırdı. Sonraları eri�kinlerde ya�tan ba�ımsız olarak 160/95 mmHg

üzerindeki de�erler hipertansiyon olarak kabul edildi. Günümüzde ise prospektif randomize

kontrollü çalı�maların ı�ı�ında hipertansiyon için kan basıncı sınırı 140/90 mmHg kabul

39

edilmektedir, çünkü bu sınırın üzerindeki insanlara tedavi verilmesi ile sa�lanan fayda

tedaviye ba�lı risklerden daha fazladır. Sistemik kan basıncı, kalbin kanı sistemik dola�ıma

pompalaması sırasında kanın arter üzerinde olu�turdu�u basıncı anlatır. Kan basıncı, kardiyak

atım x periferik vasküler direnç olarak basitçe formüle edilebilir. Ancak; kan basıncını

yansıtan bu iki de�i�ken gün içerisinde birçok faktörün etkisi altında kalır. Dolayısıyla kan

basıncı da birçok �eyden etkilenir. Bu faktörler tablo 2 ve tablo 3’de gösterilmi�tir.

Tablo 2: Kardiyak atım ve dolum volümünü etkileyen faktörler

A- Sistemik

Sodyum dengesi (Diyetle alım)

Aldosteron

Glukokortikoidler

Atrial natriüretik faktörler

Tiroid hormonu

B- Lokal

Renal: Basınç natriürezi

Adrenerjik sinirler

�ntrarenal hormonlar (Prostanoidler)

Kallikrein

Nitrik oksit

Renin anjiyotensin sistemi

Renal interstisyel basınç

Distal tübüler epitelyal sodyum kanalı

40

Tablo 3: Vasküler direnci belirleyen faktörler

A- Fonksiyonel:

1- Uzun Dönem

Nörojenik

Santral sinir sistemi (SSS) adrenerjik uyarı (stres, a�rı, travma)

Rejyonel adrenerjik tonüs (renal sinirler)

Baroreseptör refleksleri

Hormonal sistemler

Renin, anjiyotensin, aldosteron

Adrenal katekolaminler

Tiroid hormonu ve �nsülin

Na+-K+-ATPaz inhibitörleri

2- Kısa Dönem

Parakrin sistemler

Prostaglandinler

Endotelin

Nitrik oksit

B- Yapısal:

Vasküler doku

Medyal hipertrofi

Kalsiyum

Hipertansiyon epidemiyolojik olarak önemli bir halk sorunudur. Eri�kin

popülasyonunun yakla�ık dörtte birini etkileyen hipertansiyon (Türkiye’de 15 milyon,

Amerika Birle�ik Devletlerinde 50 milyon, tüm dünyada 1 milyar) hekim ba�vuruları arasında

41

en sık nedenlerden biri olmanın yanında, inme, myokard infarktüsü, kalp yetersizli�i, periferik

arter hastalı�ı, aort diseksiyonu ve kronik böbrek yetersizli�i için bilinen en yaygın tedavi

edilebilir risk faktörüdür. Hipertansiyonun tedavi edilmesiyle beraberinde gelen mortalite ve

morbiditenin belirgin olarak azaldı�ını ortaya koyan tartı�masız bilimsel kanıtların çoklu�una

ra�men, hipertansif hastalar, en ileri sa�lık hizmeti sunan ülkeler de dahil olmak üzere tüm

dünyada yetersiz tedavi edilmektedir (37, 38). Son yıllarda inme, kalp ve böbrek yetersizli�i

insidansındaki artı� ile koroner arter hastalı�ı mortalitesindeki azalmanın durması gibi

istenmeyen e�ilimlerin ortaya çıkmasındaki en önemli etkenlerden biri de hipertansiyonun

yetersiz tedavi edilmesidir.

Kan basıncı ölçümü için son 1 saat içinde kahve, çay ve son 15 dakika içinde sigara

içmemi� olan bir kimse ayakları yere basar �ekilde bir sandalyede en az 10 dakika oturtulur.

Kolu kalp hizasında desteklenir. Kola uygun geni�likte bir man�on ( Lastik balon kısmı kol

çevresinin en az %80.ini saracak; uzunlu�u kol uzunlu�unun 2/3.ünden kısa olmayacak) ile en

az 2 ölçüm yapılır. Ölçümler arasında 5 mmHg. dan fazla fark varsa 3. bir ölçüm daha yapılır.

�lk ölçüm her iki koldan da yapılır. Hangisi yüksek ise takip eden ölçümler o koldan yapılır.

Ölçüm esnasında Korotkoff. un 1.fazı sistolik (SKB), 5. fazı ise diyastolik kan basıncı (DKB)

olarak kaydedilir. Tanı için en az 1 hafta arayla 3 defa uygun teknikle kan basıncı ölçülür. Bu

ölçüm sonuçlarının ortalaması tanı için kullanılır.

Son güncel kılavuz olan JNC (Joint National Committee) nin 7. Raporuna göre

sistolik kan basıncının 140 mmHg veya üzerinde ve/veya diyastolik kan basıncının 90 mmHg

veya üzerinde olması hipertansiyon olarak tanımlanmı�tır. Hipertansiyon sınıflaması tanı,

tedavi ve korunmanın planlanmasında önem arz etmektedir. Bu nedenle ara�tırmalar ı�ı�ında

sürekli olarak güncel kılavuzlar geli�tirilmektedir. Bugün için en çok Avrupa Hipertansiyon

Derne�i - Avrupa Kardiyoloji Derne�inin 2003’te yayınladı�ı “Arteryel Hipertansiyona

Yakla�ım ve Tedavi Kılavuzu” (ESH / ESC 2003) ile Yüksek Kan Basıncının Önlenmesi,

42

Saptanması, De�erlendirilmesi ve Tedavisi için Yedinci Ortak Ulusal Komite Raporu (JNC 7)

kılavuzlarındaki sınıflamalar kullanılmaktadır. Bu sınıflamalar Tablo 4 ve Tablo 5’de

gösterilmi�tir. Tablo 4. Kan basıncına göre hipertansiyonun sınıflaması (JNC VII) (39)

Kan Basıncı Sınıfı SKB mmHg, DKB mmHg

Normal < 120 ,< 80

Prehipertansiyon 120–139 , 80–89

Evre 1 Hiperansiyon 140–159 ,90–99

Evre 2 Hipertansiyon � 160, � 100

Tablo 5. ESH / ESC 2003 kılavuzunda kan basıncı sınıflaması

Kan Basıncı Sınıfı SKB (mm-Hg), DKB (mm-Hg)

Optimum < 120, < 80

Normal 120-129, 80-84

Yüksek Normal 130-139, 85-89

1. derece hipertansiyon (hafif) 140-159, 90-99

2. derece hipertansiyon (orta) 160-179, 100-109

3. derece hipertansiyon (�iddetli) � 180, � 110

�zole sistolik hipertansiyon � 140 ,<90

Kan basıncı temelde primer/esansiyel hipertansiyon ile sekonder hipertansiyon olarak

ikiye ayrılır (Tablo 6). Sekonder hipertansiyon tanımı ile nedeni bilinebilen ve bu nedene

yönelik tedavi ile kan basıncı yüksekli�inin normale dönme potansiyelinin var oldu�u klinik

durumlar anla�ılır.

43

Tablo 6. Hipertansiyon etiyolojisi

A- Primer (Esansiyel)

B- Sekonder

1- Renal

1.1- Renovasküler

a) Ateroskleroz

b) Hiperplazi

c) Tromboz

d) Anevrizma

e) Kolesterol embolisi

f) Vaskülit

g) Transplant rejeksiyonu

1.2- Parankimal

a) Glomerulonefrit

b) Pyelonefrit

c) Tübülointerstisyel nefrit

d) Akut tübüler nekroz

e) Kistik hastalıklar

f) Nefrokalsinoz

g) Neoplaziler

h) Radyasyon enteriti

i) Renal travma

1.3- Obstrüktif Nefropati

2- Renin Salgılayan Tümörler

44

3- Aort Hastalıkları

a) Koarktasyon

b) Takayasu arteriti

c) Ateroskleroz (Sistolik hipertansiyon)

4- Adrenal

a) Feokromositoma

b) Primer aldosteronizm

c) Cushing sendromu

d) Konjenital adrenal hiperplazi

5- Endokrin Hastalıklar (Di�er)

a) Obezite

b) �nsülin Direnci

c) Tirotoksikoz

d) Hipotiroidizm

e) Hiperparatiroidizm/Hiperkalsemi

f) Akromegali

g) Karsinoid sendrom

6- Nörojenik

a) Serebrovasküler hastalıklar

b) Artmı� kafa içi basıncı

c) Ensefalitler

d) Spinal kord hasarı

7- Gebelik Toksemisi

45

Primer hipertansiyon toplumlardaki kan basıncı yüksekli�inin %95.inden fazlasından

sorumlu olan ve nedenleri tam olarak ortaya konamamı� bir klinik durumdur. Günümüz verileri

ı�ı�ında primer hipertansiyonun organizmada kan basıncını düzenleyen birçok sistemdeki

bozukluklar ve bunlar arasındaki karma�ık ili�kiler yuma�ından do�du�una inanılmaktadır.

Primer hipertansiyon patofizyolojisinde rol oynayan temel faktörler Tablo 7’de gösterilmi�tir.

Tablo 7. Primer hipertansiyon patofizyolojisinde rol oynayan faktörler

Genetik yapı

Fetal ya�amdaki faktörler

Böbrekler, sodyum metabolizması ve tuza duyarlılık

Renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi

Sempatik sinir sistemi

Vasküler yapı

Nitrik oksit

Endotelin

�yon transport anormallikleri

Obezite

�nsülin Direnci

Obezite ve Hipertansiyon

Hipertansiyon ve obezite arasındaki ili�ki tam olarak belirlenmi�tir. Framingham kalp

çalı�masında gösterildi�i gibi erkeklerde ve kadınlarda hipertansiyon prevalansı vücut

a�ırlı�ındaki artı� ile birlikte artmaktadır (40). Ço�unlukla obez gruplarda hipertansiyon

prevalansı %50’lere yakla�ır. Obezite ile ili�kili hipertansiyonun patofizyolojisi karma�ıktır.

�nsülin direnci, leptin, tuza duyarlılık ve uygunsuz sempatik sinir sistemi aktivitesi kan

basıncının yükselmesinde rol oynamaktadır.

46

�nsülin Direnci ve Hipertansiyon

�nsülin direnci ve hipertansiyon poligenik hastalıklardır. �nsülin direnci iskelet

kaslarında glukozun kullanımının azalması ile karakterizedir. �nsülin direncinin

hipertansiyonun bir nedeni mi oldu�u yoksa her iki hastalı�ın temel bir defektten mi

kaynaklandı�ı tam olarak yanıtlanamamı�tır. Hiperinsülinemi sodyum tutulumuna, hücresel

proliferasyon ve matriks geni�lemesi gibi vasküler yanıtlara neden olur. Ayrıca AT-2,

endotelin ve vazoaktif intestinal peptid gibi nörohümoral faktörleri arttırarak endotel ve

vasküler düz kas hücrelerinde proliferasyonu hızlandırır. Çe�itli büyüme faktörlerine etkisi ile

de aterosklerozu hızlandırarak damar hasarı yapar.

Hipertansiyon etyopatogenezinde insülin direncinin yeri:

�nsülin direnci, hipertansiyon, hiperinsulinemi, dislipidemi ve kardiyovasküler

hastalılar arasındaki ili�kiler yıllarca ara�tırmaların odak konusu olmu�tur. �nsülin direnci tip2

diyabet ve obezitede sık görülmekle birlikte obez olmayan ve normal OGTT’si olan sa�lıklı

bireylerin %25’inde ve esansiyel hipertansiyonlu hastaların da %25’inde insülin direnci

saptanmı�tır. Bu yüzden insülin direnci toplumda sık rastlanan ve yaygın bir fenomendir.

�nsülin direnci ve hiperinsülinemi varlı�ı, diyabeti olan veya olmayan hastalarda

hipertansiyon geli�mesi için belirleyici bir faktördür. Hipertansif hastalarda, normotansif

hastalara kıyasla, oral glukoz uygulanması sonrasında daha yüksek plazma glukoz ve insülin

yanıtları tespit edilmi�tir. Ancak, hiperinsülinemisi olan tüm hastalarda hipertansiyon tespit

edilemez. Örne�in; insülinomalı hastalarda, insülin direncinin e�lik etmedi�i

hiperinsülinemide hipertansiyon kural de�ildir Hipertansiyonun olu�masında, insülin

direncinin veya dola�ımdaki yüksek insülin seviyelerinin mi, yoksa her iki bozuklu�un

birlikteli�inin mi sorumlu oldu�un kesin de�ildir. Bazı çalı�malarda hipertansiyon ve de�i�en

derecelerde glukoz intoleransı olan hastalarda plazma insülin konsantrasyonları ve kan basıncı

47

arasında ili�ki saptandı�ı bildirilmi�tir (41). �nsülin duyarlılı�ının ve kan basıncının, kesin

yöntemlerle (hiperinsülinemik, öglisemik klemp yöntemi ve 24 saatlik ambulatuar kan basıncı

ölçümü) belirlendi�i çalı�malarda, bu ili�ki yalnızca açlık insülin düzeyi ve kan basıncının

ölçümü yöntemine göre, hem diyabeti olmayan hem de tip2 diyabetli hastalarda, daha güçlü

olarak tespit edilmi�tir. Ancak insülin direncinin hangi genetik ve fizyolojik mekanizmalar ile

hipertansiyonun geli�mesine yol açtı�ı tartı�malıdır. �nsülin iyi bilinen metabolik etkilerinin

yanında kan basıncını etkileyen, sempatik aktivite, iyon dengesi ve vasküler reaktivite üzerine

de etkileri vardır. Deneysel çalı�malarda sempatik sinir sistemi aktivasyonunun obesite ve

insülin direnci ile ili�kili hipertansiyonun geli�mesine yol açtı�ı gözlenmi�tir. �nsülin direnci

sonucunda geli�en hiperinsülineminin sempatik sinir sistemini aktifle�tirerek,

vazokonstrüksiyon ve renal tuz tutulumunun artması yolu ile hipertansiyona sepep oldu�u

dü�ünülmektedir. Ayrıca insülin sempatik sinirlerdeki stimulus akı� hızını arttırır. Yapılan bir

çalı�mada insülin düzeyleri ile kan basıncı arasında belirgin bir korelasyon tespit edilmi�tir

(42). Ferrannini ve arkada�larının yaptı�ı bir çalı�mada obeslerde kan basıncındaki bir

yükselmenin hiperinsülinemi ile de�il insülin direnci ile ili�kili oldu�u ortaya konmu�tur (43).

Sonuç olarak insülin direnci olan bireylerde insülin direncinin heterojen bir yapı gösterdi�i,

kas dokusunda insülin etkisine kar�ı direnç olu�urken sempatik sinir sistemi ve böbreklerden

sodyum tutulması gibi olayların insülin varlı�ına duyarlı oldu�u dü�ünülmektedir. Bunula

beraber hiperinsülineminin sempatik aktiviteyi uyarabilece�i bilindi�i halde hangi mekanizma

ile bunu sa�ladı�ı açıkça ortaya konamamı�tır. Bu etkinin öglisemik klemp uygulamalarında

görülmesi insülin etkisi ile olu�an hipogliseminin sonucu olmadı�ını gösterir. Sa�lıklı

bireylerde insülin endotelde nitrik oksit sentaz yardımıyla nitrik oksit miktarını arttırarak

vazodilatör etki gösterir. Ancak insülin direnci ve esansiyel hipertansiyonu olan bireylerde

insülinin bu etkisi ortadan kalkmaktadır. Adiponektinin insülin duyarlılı�ını arttırıcı etkisi

dolayısıyla insülin direnci ve hipertansiyon arasındaki ili�kide rol oynadı�ı dü�ünülmektedir.

48

Ancak sürekli hipertansif olan hastalarda daha yüksek plazma insulin ve HOMA indeksi ile

beraber daha dü�ük adinopektin seviyeleri oldu�u ortaya konmu�tur (44). Kardiyovasküler

risk faktörlerinin iyile�tirilmesi amacı ile insülin direnci ve hipertansiyonun beraber tedavi

edilmesi, tek ba�ına hipertansiyonun tedavi edilmesinden daha etkilidir. �nsülin direnci

sonucunda olu�an hiperinsülinemi, diyabeti olmayan erkekler için iskemik kalp hastalı�ı

açısından bir risk faktörü oldu�u gösterilmi�tir. Ayrıca, insülin direnci bulunan hastalarda

hiperinsülinemi ile beraber kardiyovasküler risk ile ili�kili olan proinsülin de artmı�tır. Kan

basıncını farmakolojik olarak dü�ürülmesi ile plazma glukoz ve insülin seviyelerinde yeterli

azalma sa�lanamamaktadır. Bunun yanında obes ve hipertansif tip2 diyabetli hastalarda

insülin dozu azaltıldı�ında kan basıncında azalma tespit edilmi� ve oral hipoglisemik ajanlarla

kan glukoz regülasyonu sa�lanamayan hastalarda, insülin tedavisi ba�landı�ında kan

basınçlarında artma tespit edilmi�tir.

Metabolik Sendrom ve Hipertansiyon

Epidemiyolojik çalı�malar insülin direnci ve hipertansiyon arasındaki ili�kiyi

göstermi�tir. Hipertansif normoglisemik hastalarda insülin direnci ile ili�kili hiperinsülinemi

1966 yılında tanımlanmı�tır. Aslında arteryal hipertansiyon, diyabetes mellitus ve

dislipideminin birlikteli�i uzun yıllar bilinmesine kar�ın 1968 yılında Mehnert ve Kuhlmann

bunların ortak bir kökenden kaynaklanmı� olabilece�in, yakla�ık 20 yıl sonra Ferrannini ve

arkada�ları ise insülin direnci ve hiperinsülineminin arteryal hipertansiyon patogenezinde rol

aldı�ını belirttiler. �nsülin Direnci Sendromu (�DS) ya da yaygın kullanımı ile metabolik

sendrom her 4-5 ki�iden 1 ki�iyi etkiler. Esansiyel hipertansif hastaların da yarısında insülin

direnci vardır.

49

Metabolik Sendromda Hipertansiyon Olu� Makinazmaları:

Hipertansiyonun genetik ve deneysel modellerinde insülin direnci gösterilmi�

olmasına ve hipertansiyonun �DS’ nin bir bile�eni olmasına kar�ın aradaki ili�ki halen net

olarak belli de�ildir.Hipertansif hastalarda glukoz, insülin ve lipoprotein metabolizma

bozuklukları vardır.Bu bozukluklar hipertansif hastaların 1.derece normotansif hastaların

akrabalarında da kar�ımıza çıkabilir ve bu patolojiler hipertansiyon patogenez ve

komplikasyonlarından da sorumludur.Hipertansiyon geli�ecek olan diyabetin bir habericisi

olarak ele alınabilir.Aslında hipertansiyon inflamatuar bir hastalıktır.Metabolik sendromda

obezite (özellikle abdominal) ve aterogenik dislipidemi, hipertrigliseridemi, küçük, yo�un

lipoprotein partiküllerinde artı�, dü�ük HDL kolesterol düzeyleri, insülin direnci,

hipertansiyon, artmı� fibrinogen ve plazminogen aktivitör inhibitör-1 (PA�-1) gibi

protrombotik durum ile birlikte C-reaktif protein (CRP) artı�ı vardır.

Patofizyolojisi multifaktöriyel olan klini�e çok önemli sa�lık problemleri ile yansıyan

morbid ve mortal tabloya neden olan bu sendromun tedavisinde multidisipliner bir yakla�ım

olması gerekti�i tartı�ılmazdır. Tedavide iki ana prensip vardı,.diyabeti önlemek ve

kardiyovasküler hastalı�ı önlemek. Tedavide ana hedefler ne olmalıdır?

• Kan basıncı <125/75 mmHg

• LDL Kolesterol < 100mg/dl

• Trigliserid düzeyi<150 mg/dl

• HDL-kolesterol > 40 mg/dl(Erkek),>50 mg/dl(kadın) düzeylerine çekilebilmeli ve

devamı sa�lanmalıdır.

Tedavide hedeflerin hepsini bir anda gerçekle�tiren tek bir ilaç ya da yöntem yoktur.

Ancak insülin direncinin kırılması tablonun ortaya çıkmasına neden olan faktörleri arasındaki

kısır döngüyü kırmada anahtar noktayı olu�turabilir. Bunların en ba�ında pek çok çalı�ma ile

de gösterildi�i gibi ya�am stili de�i�iklikleri yani ekzersiz ve diyet pek çok komplike

50

mekanizma ile birlikte insülin direncini kırar. Bu konu ile yapılmı� iki büyük çalı�manın

kanıtları da göstermektedir ki spesifik diyet ve 30 dak/gün egzersiz Tip II DM riski

yakla�ık%50 oranında azalmaktadır.

Bu tablo içerisinde hiperlipidemik tedavi önemlidir. �nsülin direncini de�i�tirmemekle

birlikte statin tedavisinin aterosklerotik kalp hastalı�ı, DM ve serebrovasküler olay öyküsü

olan hastalarda MI ve inme Riskini yakla�ık %33 azalttı�ı gösterilmi�tir. Hiperlipidemik

komponentinin düzeltilmesinin sa�layaca�ı yararlar açıktır. Bu tedavi ile küçük yo�un LDL

partiküllerinin büyük partiküllere dönü�ümü gerçekle�mektedir. Bu da lipid profilinin

de�i�imini sa�landı�ında vasküler endotele yaptı�ı hasarın önlenebilir oldu�unu

dü�ündürmektedir. Lipid düzeylerinin yukarda belirtilen hedeflere indirilmesi ve bunun

devamının sa�lanması metabolik sendrom tedavisinde önemli basamak ta�larından birisidir.

Farmakolojik tedavide son yıllarda metabolik sendrom tedavisinde gündeme gelen aslında Tip

II DM tedavisinde kullanılan iki grup ilacın üzerinde önemle durmak gereklidir.

Biguanidler 1970’li yıllarda çıkmasına ra�men laktik asidoz komplikasyonu nedeni ile

metformin 1995’den sonra kullanılmaya ba�lanmı�tır. Metformin’in en önemli özelli�i insulin

varlı�ında da hepatik glukoz üretimin azaltmasıdır. Bu nedenle de insulin duyarlıla�tırıcılar

arasında kabul edilir. Metformin monoterapisi, kilo kaybı ve daha az hipoglisemi ile

beraberdir. Beta hücre uyarısı olmadı�ı için dola�an insulin konsantrasyonu azalır ve

kardiyovasküler avantajlar sa�lar. Ayrıca lipid düzeylerini azalttı�ı (özellikle LDL-kolesterol

ve trigliserid düzeyi) gösterilmi�tir. O halde özetle Metformin glukoz kullanımını artırır,

serum lipid düzeylerini dü�ürür, lipid ve glukoz metabolizmasında hücresel düzenleyici rolü

olan protein kinazı aktive eder,ya� asidi oksidasyonunu artırır, lipojenik enzim salınımını

azaltır. �nsülin rezistansını iyile�tirir. Ayrıca nonalkolik ya�lı karaci�er hastalı�ı için

kullanıldı�ı çalı�maların sonucunda hepatomegalide gerileme, aminotransferaz anomalilerinde

düzelme hepatik TNF-alfa salınımında azalma, insanlarda yapılan çalı�mada ise; transaminaz

51

de�erlerinde normale dönü�, insülin direncinde iyile�me, karaci�er hacminde %20 azalma

sa�lanmı�tır. Yan etki profili de�erlendirildi�inde karın a�rısı, bulantı ve diare hastaların

%50’sinde izlenmi�tir. Bu yan etkiler yiyeceklerle birlikte tüketilerek ve dozu yava�

arttırılarak azaltılabilmektedir. Renal fonksiyonları bozuk olanlarda, hepatik disfonksiyon

konjestif kalp yetmezli�i, metabolik asidoz, alkolizm ve dehidratasyon durumlarında

kullanılamazlar.

Thiazolidinedionlar 1997’den sonra kullanım alanına girmi�lerdir. Nükleer bir resptör

olan peroxisome- proliferator activated-receptor gamma’nın farmakolojik ligandıdır. Reseptör

aktive oldu�u zaman DNA de�i�iklikleri olmakta ve karbonhidrat ve lipid metabolizmasının

da nükleer düzeyde de�i�iklikler olmaktadır. En önemli etkileri ise iskelet kasının insülin ile

yönetilen glukoz uptake’ini arttırırlar, periferik dokulardaki insülin direnci kırılmaktadır.

Thiazolidinedionlar kas ve ya� dokusunun insülin kullanımını insülin sekresyonunu

arttırmadan yapar. Trigliserid ve serbest ya� asidi düzeylerini azaltırlar. HDL kolesterol

düzeylerini arttırırlar. LDL kolesterol düzeylerini etkilemezler. Di�er antiaterojenik etkileri

ise; plazminojen aktivatör-inhibitör 1’in ve fibrinojen’in plazma düzeylerini dü�ürür.

Endoteliyal fonksiyonları iyile�tirerek mikroalbüminüriyi azaltır, Nitrik oksit sentezini arttırır.

Ödem, kilo alımı anemi yan etkileridir. �laç kullanımı sırasında karaci�er fonksiyon testleri

mutlaka monitörize edilmelidir. Metabolik sendrom tedavisinde 11-hydroxysteroid

dehydrogenase tip 1 enzim inhibitörleri üzerinde deneysel çalı�malar devam etmekte olup

sorunların çözümünde yukarda özetlenen tedavilerin kombinasyonu gerekebilir. Ancak

ba�arılabilirse ya�am stili de�i�ikli�i ve fiziksel aktivitenin arttırılması yani 6-12 ayda

a�ırlı�ın %7-10 kaybedilmesi ve 30 dak/gün ekzersiz insülin direncinin kırılmasında anahtar

rol oynamaktadır.

52

Metabolik Sendromda Tedavi Yakla�ımları

Metabolik Sendrom genetik yatkınlı�ı olan ki�ilerde daha yaygın gibi görünse de

edinsel altta yatan risk faktörleri a�ırı kilolu veya obez olmak, fiziksel inaktivite ve aterojenik

diyet sıklıkla klinik bulgular do�urmaktadr. Klinik tedavi bireyin risk durumundan ba�ımsız

olarak, ilk önce bu altta yatan risk faktörlerine müdahaleye odaklanmalıdır.

Kilo kaybı enerji alımını azaltma yönündeki davranı� dei�i�ikli�i ve enerji

harcamasını arttırma yönünde fiziksel aktivite ile en iyi �ekilde ba�arılır. Haftada 0,5–1 kg

düzeyinde kilo vermek için kalori alımı günde 500–1000 kalori azaltılmalıdır. Hedef 6-12

ayda yakla�ık %7-10 orannda kilo vermektir; bunu uzun süreli davranı� dei�i�ikli�i ve artmı�

fiziksel aktivite düzeyinin korunması izlemelidir. Pratik, düzenli ve orta düzeyde fiziksel

aktivite ( örn, günde 30 dakika orta yo�unlukta egzersiz ) önermektedir. Düzenli ve devamlı

fiziksel aktivite MS’un tüm risk faktörlerini iyile�tirir. Bo� zamanlarda sedanter aktivitelerin

yerini hızlı yürüme, ko�u, yüzme, bisiklet, golf ve takım sporları gibi daha aktif davranı�lar

almalıdır. Glukoz intoleransı olan hastalarda tip 2 diyabet insidansını azaltmak için kilo kaybı

ile egzersiz kombinasyonu gözden uzak tutulmamalıdır.

MS’lu hastaların bir dizi beslenme prensibine ba�lı kalmaları gerekti�i konusunda

genel bir uzla�ma vardır: doymu� ya�lar, trans ya�lar ve kolesterolün dü�ük düzeyde alımı,

basit �eker almının azaltılması ve sebze, meyve ve tam tahıllı besinlerin alımının arttırılması.

Karbonhidrat ve doymamı� ya�ların relatif miktarları konusunda tartı�malar vardır. Bazı

ara�tırmacılar dü�ük ya� alımını savunurken, di�erleri yüksek ya�lı diyetler önermektedir.

Dü�ük ya�lı diyetlerin kilo kaybını hızlandırdı�ı savunulmu�tur, buna kar�ılık mono

doymamı� ya�ların daha yüksek oranda alımı postpirandiyal glisemiyi azaltır, serum

trigliseridlerini dü�ürür ve HDL kolesterol konsantrasyonlarını yükseltir.

53

Terapötik Hedefler ve Öneriler

1. Abdominal Obezite:

Hedef ilk yılda %10 kilo kaybı, daha sonra devamlı kilo kaybı veya kilo korunumu.

Öneriler ise kalori kısıtlaması, düzenli egzersiz, davranı� de�i�ikli�i �eklinde sıralanabilir.

2. Fiziksel �naktivite:

Hedef düzenli orta yo�unlukta fiziksel aktivitedir. Hergün 30-60 dakika orta yo�unlukta

egzersiz önerilir.

3. Aterojenik Diyet:

Doymu� ya�lar, trans ya�lar ve kolesterol alımının azaltılması hedeflenir. Doymu� ya�, total

kalorinin %7’si, trans ya�ın azaltımı ve besinsel kolesterolün <200 mg/gün alımı, alınan

ya�ların total kalorinin %25-35’i olmalıdır.

4. Sigara Kullanmı: Hedef ve öneri sigaranın tamamen bırakılmasıdır.

5. LDL-Kolesterol:

Hedef yüksek riskli hastalarda LDL-K < 100mg/dl, orta riskli hastalarda LDL-K < 130 mg/dl,

dü�ük riskli hastalarda LDL-K < 160 mg/dl’dir.

6. Yüksek Trigliserit veya Dü�ük HDL-Kolesterol:

Hedefi belirlemek için veriler yetersizdir. Yüksek riskli hastalarda LDL kolesterol dü�ürücü

ilaç tedavisine fibrat ( tercihen fenofibrat ) veya nikotinik asit eklenmesi dü�ünülebilir.

7. Yüksek Kan Basıncı:

Hedef kan basıncı <135/ <85 mmHg’dır. Ya�am tarzı dei�i�ikli�i ve tedavi hedefine ula�mak

için gerekirse antihipertansif ilaç(lar) önerilir.

8. Yüksek Glukoz:

Hedef kan glukozunun 100’ün altında tutulmasıdır. Ya�am tarzı de�i�ikli�i, tedavi hedefine

ula�mak için gerekirse antidiyabetik ajanlar eklenir.

9. Protrombotik Durum:

Protrombotik durumun azaltılması hedeflenmelidir. Yüksek riskli hastalar, dü�ük doz Aspirin

alabilir.

54

ANDROJENLER VE METABOL�ZMASI

Testosteron, erkeklerde testisler ve adrenal korteksten salgılanır ve erkek seks hormonu

olarak spermatogenez, gonadotropin salgısı ve sekonder seks karakterlerinin geli�mesinde rol

oynar. Kadınlarda ise testosteron erkeklere göre 3–4 kat daha dü�ük düzeylerdedir, az miktarda

adrenal bezlerden ve overlerden salgılanır. Büyük ço�unlu�u ise androstenodion ve

dihidroepiandesteron hormonların periferdeki metabolizması sonucu olu�ur.

Testosteron ölçümü erkeklerde testis faaliyet noksanlı�ının ( hipogonadal ), kadınlarda

kıllanma ve ikincil erkeklik seks karakterlerinin bulunmasının de�erlendirilmesinde çok

yardımcı olmaktadır. Erkeklerde, yüksek testosteron düzeyleri androjen rezistansında, azalan

testosteron düzeyleri ise hipogonadizmde, or�iyektomi'de, estrojen terapisinde, Kleinfelter's

sendromunda, azalmı� hipofiz bezi faaliyetinde ve karaci�er sirozu varlı�ında görülmektedir.

Kadınlarda testosteron düzeyleri hafifçe yükselmeye ba�ladı�ında kıllanma açı�a çıkabilir.

Kadınlardaki kıllanma, androjenlerin verilmesi veya testosteronun a�ırı üretimi ile ilgilidir.

Serum testosteron düzeyleri ve kıllanmanın derecesi arasında bir korrelasyon gözükmekte ise

de de�i�ik düzeylerde kıllanma gösteren kadınların %25'inde testosteron düzeyleri kadın

referans aralı�ında bulunmaktadır. Adet düzensizlikleri, polikistik over sendromu, akne, over

tümörleri, adrenal tümörler ve adrenal hyperplasia testosteronun yükseldi�i di�er durumlardır.

Androjenin hafif artı�ı; Cushing sendromlu, postmenapozal dönem ile hamile kadınlarda ve

androjen tedavisi gören hastalarda gözlenebilir.

Testosteron bir kez salgılanınca hemen hemen tümü ta�ıyıcı proteinlere ba�lanır.

Dolayısıyla periferal kanda testosteron üç formda bulunur:

1. Serbest

2. Albumin veya kortizol ba�layıcı globuline zayıfça ba�lı olanlar.

3. Seks hormon ba�layıcı globuline ( SHBG )'e sıkıca ba�lı olanlar.

55

Serbest testosteron biyolojik olarak aktif olan formdur. Albumine ba�lı olan kısım da

kolayca serbestle�ebilir. Bu nedenle serbest ve zayıf ba�lı olan testosterona "bioavailable" ya

da "SHBG"'e ba�lı olmayan testosteron ( NSBT ) olarak adlandırılır (Tablo 8).

Tablo 8: Androjenler ve proteine ba�lanma oranları

ANDROJEN TA�IYICI PROTE�N TOTAL' �N %

Serbest testosteron Yok %0.01–3.0(kadınlarda)

%0.16–0.68(erkeklerde)

Zayıf ba�lı testosteron Albumin %25–65(kadınlarda)

%45–85(erkeklerde)

Kuvvetli ba�lı testosteron SHBG %35–75(kadınlarda)

%14–50(erkeklerde)

Serbest testosteron konsantrasyonunu sabit bir düzeyde korumak için total testosteron

düzeyleri SHBG seviyeleri ile birlikte de�i�ir. SHBG düzeyleri azaldı�ında, Total testosteron

aynı düzeyde veya hafifçe yükseldi�inde, serbest testosteron fraksiyonu (aktif olan fraksiyon)

yükselir.

Vücutta androjenler kolesterolden sentezlenir. Testesteron testisin interstisiyel (leydig)

hücrelerinde, �5-prognonolondan sentezlenir. Testesteron salındıktan sonra dokularda 5-�

redüktaz enzimince asıl aktif �ekli olan dihidrotestesterona çevrilir.

Testesteron düzeyleri ile çe�itli hastalıklar arasındaki ili�ki son zamanlarda ara�tırma

konusu olmu�tur. Testesteronun cinsel fonksiyonlarla olan bilinen ili�kisinin yanında son

zamanlarda yapılan çalı�malar metabolik sendrom ve ili�kili hastalıklar arasındaki ili�kiyi de

gözler önüne sermi�tir (45). Testesteron eksikli�i sonucunda meydana gelebilecek

56

ateroskleroz ve komplikasyonlarındaki, özellikle miyokard infarktüsü riski arasındaki negatif

ili�ki ise önemli konulardan birini olu�turmaktadır. Prostat kanseri nedeniyle androjen

supresyon tedavisi uygulanan hastalarda erken ba�langıçlı fatal miyokard infarktüsü

görüldü�ü çalı�malarla kanıtlanmı�tır (46, 47). Akut miyokard infarktüsü sırasındada total ve

serbest testesteron ile sex hormonu ba�layan globülin düzeylerinde azalma oldu�u

gösterilmi�tir (48).

Menopozal Türk kadınlarında kaydedilen göreceli yüksek koroner risk ve bununla

birlikte giden yüksek risk profilinin altında hormonal düzensizlik, özellikle kanda testosteron

seviyesinde bir fazlalık yatıp yatmadı�ı ilgi çekici bir sorudur (Tablo 9). Abdominal obeziteye

sahip menopozal kadınlarda, dü�ük seks-hormonu ba�layıcı globülin (SHBG) e�li�inde,

kanda serbest testosteronun yüksekli�i gösterilmi�tir (49,50)

Tablo 9: kadınlarda testosteron de�erlerinin da�ılımı

N (nmol/L) SD

Ya� grubu 234 0.49 1.23

41-49 11 0.34 0.40

50-59 88 0.58 1.81

60-69 92 0.52 1.11

>70 43 0.88 2.93

Serumda testosteron ile insülin düzeyleri arasındaki ili�ki

Obezitedeki hormon dengesizlikleri ile obezite arasındaki ili�ki özellikle santral tipte

ya� da�ılımı durumunda daha belirgindir. Bu dengesizlikler arasına plazma kortizol

düzeyinde artma, büyüme hormonu düzeyinde azalma, testosteron düzeyinde erkekte azalma,

kadında artma ve insülin direnci geli�mesi girer. Bu düzensizliklerin altında hipotalamus-

pitüiter-sürrenal ekseninde a�ırı duyarlılı�ın primer kusur olarak yatabilece�i öne sürülmü�tür.

57

GEREÇ VE YÖNTEM

Çalı�mamıza Taksim E�itim ve Ara�tırma Hastanesi’ne 1-28 Haziran 2009 tarihleri

arasında ba�vuran 83 postmenapozal kadın alındı. Bunların 57’si metabolik sendromu iken

26’sı metabolik sendromlu de�ildi. Ba�vuran metabolik sendromlu hastaların ya�, boy, kilo,

vücut kitle indeksi, bel çevresi, tansiyon düzeyleri kaydedildi. Lipid profilleri incelendi.

Estrodiol, testosteron, kortizol, insülin, dihidroepiandesteron sülfat, CRP düzeylerinin tayini

için kanları alındı.

Çalı�maya alınma kriterleri en az 12 aydır adet görmüyor olmak,hormon replasman

tedavisi almıyor olmak cerrahi menapozda olmamak,insülin tedavisi almıyor olmak,sigara

içmemek olarak belirlendi.

Hastalardan 12 saatlik açlık sonrası sabah saat 8.00 ile 9.00 arasında kan örnekleri

alındı.

Kan �ekeri, total kolesterol, trigliserid, LDL kolesterol, HDL kolesterol için veriler

Modüler Roche P 800 Otomatik Analizörü’nde enzimatik kolorimetrik yöntemle, kreatinin

için veriler Modüler Roche P 800 Otomatik Analizörü’nde kinetik kolorimetrik yöntemle,

HbA1c için veriler Roche Diagnostik �ntegra 400 Analizörü’nde immüno türbidimetrik

yöntemle, testesteron için veriler Modüler Analytics E 170 cihazında elektrokemilüminesans

immunoassay test kullanılarak çalı�ıldı.

Hastaların sabah aç karnına miksiyon sonrası gö�üs kafesi alt ucu ile iliyak kanat üst

kenarı arasındaki en dar yerden bel çevreleri ölçüldü. Kan basıncı hasta 5 dakika dinlendikten

sonra oturma pozisyonunda sa� koldan Erka sfingomanometresi ile ölçüldü. Beden kitle

indeksi vücut a�ırlı�ının boyun karesine bölünmesiyle (kg/m²) hesaplandı. Metabolik

sendrom NCEP ATP III kriterlerine uyularak belirlendi. Diyabet ve bozulmu� açlık glukozu

yorumları Amerikan Diyabet Derne�i kriterlerine uyularak yapıldı.

58

Metabolik sendromlu postmenapozal hastaların hormon profilleri kontrol grubu ile

kar�ıla�tırıldı. Bunun yanında hormon düzeyleri ile metabolik sendrom kriterleri arasındaki

korelasyon de�erlendirildi.

�STAT�ST�KSEL YÖNTEM

�statistiksel analizlerin hesaplanmasında SPSS 15.0 for Windows programı kullanıldı.

Çalı�ma ve Kontrol Grubu olarak ikiye ayrılan örneklemde sayısal de�i�kenler için

tanımlayıcı istatistikler (ortalama, std. sapma, ortanca, minimum, maksimum) sunuldu. �ki

grup arası kar�ıla�tırmalarda normal da�ılım ko�ulu altında Ba�ımsız Örneklem t-testi ve

Mann-Whitney U (parametrik olmayan veriler için) test istatisti�ine bakıldı. Korelasyon

katsayılarının hesaplanmasında Spearman (parametrik olmayan) ve Pearson (parametrik) testi

kullanıldı. �statistiksel anlamlılık düzeyi p de�erinin 0,05 ten küçük olması durumu olarak

kabul edildi.

59

BULGULAR

Çalı�mamıza metabolik sendromlu postmenopozal 57 hasta ile 26 kontrol grubu olan

83 ki�i alındı. Veriler Tablo 10’de görülmektedir.

Tablo 10: Çalı�ma grubu

Sayı Yüzde Postmenopozal Metabolik Sendromlu Hasta Grubu 57 68,7 Kontrol Grubu 26 31,3 Tüm Grup 83 100

Postmenopozal metabolik sendromlu hasta grubunun ya� ortalaması 55.9 yıl iken

kontrol grubunun ya� ortalaması 54.8 yıl olup p de�eri 0.561 olarak bulundu. Veriler Tablo

11’de görülmektedir. Hasta grubunun boy ortalaması 158.5 cm iken kontrol grubunun boy

ortalaması 159.2 cm olup p de�eri 0.708 idi. Kilo ortalamaları 87.4 kg iken kontrol grubunda

74.1 kg olup p<0.001 olarak tespit edildi. Gruplar arasındaki vücut kitle indeksleri ve bel

çevresi arasındaki farkın p de�eri de yine <0.05 bulundu. Sistolik kan basıncı hasta grubunda

154.6 mm-Hg, kontrol grubunda 144.6 mm-Hg olup p de�eri 0.053 idi. Diyastolik kan basıncı

ise 91.8 mm-Hg’ya kar�ı 91.2 mm-Hg olup p 0,450 olarak tespit edildi. Açlık kan �ekeri

ortalamaları ise 120.1 mg/dL’ye kar�ı 96.1 mg/dL olup p <0.001 bulundu. Total kolesterol

de�eri hasta grubunda 217.2 mg/dL iken kontrol grubunda 209.6 mg/dL, LDL kolesterol

de�eri hasta grubunda 141.0 mg/dL iken kontrol grubunda 130.1 mg/dL olup p>0.05 olarak

tespit edildi. Trigliserit ve HDL kolesterol de�erleri arasında istatistiksel olarak anlamlı fark

bulundu ve p<0.001 idi.

60

Tablo 11: Postmenopozal Metabolik Sendromlu Hasta Grubu ve Kontrol Grubu Kar�ıla�tırması

Grup N Ortalama Std.

Sapma Ortanca Minimum Maksimum *p

Ya� (yıl) Hasta Grubu 57 55,9 8,2 55 42 77 0,5611 Kontrol 26 54,8 7,7 54 42 73

Tüm Grup 83 55,6 8,0 55 42 77

Boy (cm) Hasta Grubu 57 158,5 7,0 158 143 178 0,708 Kontrol 26 159,2 7,0 158,5 145 175

Tüm Grup 83 158,7 7,0 158 143 178

Kilo (kg) Hasta Grubu 57 87,4 13,5 85 64 129 <0,001 Kontrol 26 74,1 13,3 71,5 43 100

Tüm Grup 83 83,3 14,7 84 43 129

VK� Hasta Grubu 57 34,6 5,8 33,6 24,5 47,9 <0,0011 Kontrol 26 29,2 4,5 28,4 17 37,9

Tüm Grup 83 32,9 6,0 32,5 17 47,9

Bel Çevresi (cm) Hasta Grubu 57 108,6 10,5 106 90 139 <0,0011 Kontrol 26 98,7 12,3 99,5 70 118 Tüm Grup 83 105,5 11,9 105 70 139

SKB (mm-Hg) Hasta Grubu 57 154,6 22,0 150 110 220 0,053 Kontrol 26 144,6 24,5 140 110 200

Tüm Grup 83 151,4 23,2 150 110 220

DKB (mm-Hg) Hasta Grubu 57 91,8 13,0 90 60 120 0,450 Kontrol 26 91,2 14,5 80 80 120

Tüm Grup 83 91,6 13,4 90 60 120

AK� (mg/dL) Hasta Grubu 57 120,1 39,0 111 69 275 <0,001 Kontrol 26 96,1 8,4 95,5 80 110

Tüm Grup 83 112,6 34,4 104 69 275

Hasta Grubu 57 217,2 44,1 206 119 337 0,438 Total Kolesterol (mg/dL) Kontrol 26 209,6 37,9 202,5 144 290

Tüm Grup 83 214,8 42,2 204 119 337

Trigliserid (mg/dL) Hasta Grubu 57 164,4 59,8 158 64 344 <0,001 Kontrol 26 99,6 30,6 94,5 52 149

Tüm Grup 83 144,1 60,3 136 52 344

LDL (mg/dL) Hasta Grubu 57 141,0 50,7 132 53,2 392 0,369 Kontrol 26 130,1 32,1 119,7 75 191

Tüm Grup 83 137,6 45,8 130 53,2 392

HDL (mg/dL) Hasta Grubu 55 47,4 11,0 46,6 25,5 77,7 <0,0011 Kontrol 25 60,9 11,4 58,6 39,8 79,8

Tüm Grup 80 51,6 12,7 49,6 25,5 79,8

*Mann-Whitney U testi; 1Ba�ımsız Örneklem t-testi

61

Postmenopozal metabolik sendromlu hasta grubunun estrodiol ortalaması 24.6pg/ml

iken kontrol grubunun estrodiol ortalaması 14.2pg/ml olup p de�eri 0,079 olarak bulundu.

Veriler tablo 12’de görülmektedir. Hasta grubunun serum testesteron de�erinin ortalaması

23.9ng/dl iken kontrol grubunun serum testesteron ortalaması 25.5 ng/dlolup p de�eri 0.743

idi. Kortizol ortalamaları 13.4ug/dl iken kontrol grubunda 16.2ug/dl olup p:0.062 olarak tespit

edildi. �nsulin düzeyleri hasta grubunda 19.8uU/ml, kontrol grubunda 9.1uU/ml olup p de�eri

p<0.001 idi. Dehidroepiandresteronsülfat ise 123.3mg/dl’e kar�ı 102.4mg/dl olup p 0,254

olarak tespit edildi. CRP ortalamaları ise 6mg/dl’ya kar�ı 4.7mg/dl olup 0.842 bulundu.

Gruplar arasında insülin düzeyleri istatistiksel olarak anlamlı farklılık sergilerken di�er

de�erler arasında istatistiksel olarak fark yoktu.

Tablo 12: Postmenopozal Metabolik Sendromlu Hasta Grubu ve Kontrol Grubu Kar�ıla�tırması

Grup N Ortalama Std.

Sapma Ortanca Minimum Maksimum *p

Estrodiol(pg/ml) Hasta Grubu 55 24,6 33,2 13,9 5 200,6 0,079 Kontrol 25 14,2 13,4 10,2 5 59

Tüm Grup 80 21,4 28,8 12,65 5 200,6

Hasta Grubu 56 23,9 18,5 20 2 91 0,743 Kontrol 25 25,5 18,1 21 2 65

Serum Testosteron (ng/ml) Tüm Grup 81 24,4 18,3 20 2 91

Kortizol(ug/dl) Hasta Grubu 54 13,4 4,7 13,2 2,3 22,5 0,0621 Kontrol 25 16,2 6,5 16,3 6,8 29,7

Tüm Grup 79 14,3 5,5 13,7 2,3 29,7

Insulin(uU/ml) Hasta Grubu 55 19,8 22,3 14 6 121 <0,001 Kontrol 25 9,1 4,9 8 2 25

Tüm Grup 80 16,5 19,3 11,5 2 121

Hasta Grubu 55 123,3 77,2 110,7 16,31 319,9 0,254 Kontrol 24 102,4 66,2 87,7 19,93 243,3

DHEA-S (mg/dl)

Tüm Grup 79 117,0 74,2 102 16,31 319,9

CRP(mg/dl) Hasta Grubu 52 6,0 7,1 3,23 3,2 45 0,842 Kontrol 14 4,7 2,3 3,23 3,22 9

Tüm Grup 66 5,7 6,4 3,23 3,2 45

*Mann-Whitney U testi; 1Ba�ımsız Örneklem t-test

62

Serum testesteron, Dehidroepiandesteronsulfat, estrodiol ve kortizol de�erlerinin

metabolik sendrom tanı kriterleri ile korelasyonuna bakıldı�ında serum testosteron de�eri ya�

ile negatif korelasyon sergilemekte ve p istatistiksel olarak anlamlı de�ere ula�maktaydı.

Veriler Tablo 13’de görülmektedir. Testosteronun boy ile pozitif korelasyonu olup p:0.132,

kilo ile pozitif korelasyon ve p:0.177, vücut kitle indeksi ile pozitif korelasyonu olup p:0.303,

bel çevresi ile pozitif korelasyonu olup p0.445, gö�üs çevresi ile pozitif korelasyonu olup

p0.887, sistolik kan basıncı ile pozitif korelasyonu olup p:0.043, diastolik kan basıncı ile

pozitif korelasyonu olup p:0.516, açlık kan �ekeri ile pozitif korelasyonu olup p:0.690, total

kolesterol ile pozitif korelasyonu olup p:0.415, trigliserit ile negatif korelasyonu olup p:0.989,

LDL kolesterol ile pozitif korelasyonu olup p:0.403, HDL kolesterol ile pozitif korelasyonu

olup p:0.176, insülin ile pozitif korelasyonu olup p:0.221, CRP ile negatif korelasyonu olup p

0.238 olarak tespit edildi.

Dehidroepiandresteron-Sulfat ile korelasyona bakıldı�ında ise ya� ile negatif

korelasyon sergilemekte ve p istatistiksel olarak anlamlı de�er olan 0.005 olarak tespit

edilmekteydi. Boy ile pozitif korelasyonu olup p:0.159, kilo ile negatif korelasyon ve p:0.760,

vücut kitle indeksi ile negatif korelasyonu olup p:0.371, bel çevresi ile negatif korelasyonu

olup p 0.673, gö�üs çevresi ile negatif korelasyonu olup p 0.423, sistolik kan basıncı ile

pozitif korelasyonu olup p:0.361, diyastolik kan basıncı ile pozitif korelasyonu olup p:0.555,

açlık kan �ekeri ile pozitif korelasyonu olup p:0.242, total kolesterol ile pozitif korelasyonu

olup p:0.613, trigliserit ile negatif korelasyonu olup p:0.646, LDL kolesterol ile pozitif

korelasyonu olup p:0.380, HDL kolesterol ile negatif korelasyonu olup p:0.857, insülin ile

pozitif korelasyonu olup p:0.119, CRP ile negatif korelasyonu olup p 0.524 olarak tespit

edildi.

Estradiol ile korelasyona bakıldı�ında ise ya� ile negatif korelasyon sergilemekte ve

p<0.001 bulundu. Estradiolün boy ile negatif korelasyonu olup p:0.461, kilo ile pozitif

63

korelasyonu olup p:0.048, vücut kitle indeksi ile pozitif korelasyonu olup p:0.020, bel çevresi

ile pozitif korelasyonu olup p:0.156, gö�üs çevresi ile pozitif korelasyonu olup p:0.747,

sistolik kan basıncı ile negatif korelasyonu olup p:0.200, diyastolik kan basıncı ile negatif

korelasyonu olup p:0.897, açlık kan �ekeri ile pozitif korelasyonu olup p:0.814, total

kolesterol ile pozitif korelasyonu olup p:0.795, trigliserit ile pozitif korelasyonu olup p:0.295,

LDL kolesterol ile negatif korelasyonu olup p:0.912, HDL kolesterol ile negatif korelasyonu

olup p:0.128, insülin ile pozitif korelasyonu olup p:0.493, CRP ile pozitif korelasyonu olup p

0.776 olarak tespit edildi.

Kortizol ile korelasyona bakıldı�ında ise ya� ile pozitif korelasyon sergilemekte ve

p:0.816 bulundu. Boy ile negatif korelasyonu olup p:0.122, kilo ile negatif korelasyon ve

p:0.263, vücut kitle indeksi ile negatif korelasyonu olup p:0.432, bel çevresi ile negatif

korelasyonu olup p 0.177, gö�üs çevresi ile negatif korelasyonu olup p 0.418, sistolik kan

basıncı ile pozitif korelasyonu olup p:0.134, diastolik kan basıncı ile pozitif korelasyonu olup

p:0.062, açlık kan �ekeri ile pozitif korelasyonu olup p:0.977, total kolesterol ile negatif

korelasyonu olup p:0.886, trigliserit ile negatif korelasyonu olup p:0.187, LDL kolesterol ile

pozitif korelasyonu olup p:0.840, HDL kolesterol ile pozitif korelasyonu olup p:0.698, insülin

ile negatif korelasyonu olup p:0.607, CRP ile negatif korelasyonu olup p 0.274 olarak tespit

edildi.

64

Tablo 13: Korelasyon Tablosu

* Serum

Testosteron Dehidroepiandresteron-

Sulfat Estrodiol Kortizol

Ya� R -0,291 -0,323 -0,405 0,0281 P 0,011 0,005 <0,001 0,816 N 75 74 74 73 Boy R 0,169 0,160 -0,084 -0,176 P 0,132 0,159 0,461 0,122 N 81 79 80 79 Kilo R 0,151 -0,035 0,221 -0,127 P 0,177 0,760 0,048 0,263 N 81 79 80 79 VK� R 0,116 -0,102 0,260 -0,0901 P 0,303 0,371 0,020 0,432 N 81 79 80 79 Bel Çevresi

R 0,084 -0,048 0,160 -0,1541

P 0,455 0,673 0,156 0,177 N 81 79 80 79 SKB R 0,043 0,104 -0,145 0,170 P 0,704 0,361 0,200 0,134 N 81 79 80 79 DKB R 0,073 0,067 -0,015 0,211 P 0,516 0,555 0,897 0,062 N 81 79 80 79 AK� R 0,045 0,133 0,027 0,003 P 0,690 0,242 0,814 0,977 N 81 79 80 79

R 0,092 0,058 0,030 -0,016 Total Kolesterol P 0,415 0,613 0,795 0,886 N 81 79 80 79 Trigliserid R -0,002 0,052 0,118 -0,150 P 0,989 0,646 0,295 0,187 N 81 79 80 79 LDL r 0,094 0,100 -0,013 0,023 p 0,403 0,380 0,912 0,840 N 81 79 80 79 HDL r 0,155 -0,021 -0,175 0,0451 p 0,176 0,857 0,128 0,698 N 78 76 77 76 Insulin r 0,138 0,177 0,078 -0,059 p 0,221 0,119 0,493 0,607 N 80 79 79 78 CRP r -0,147 -0,081 0,036 -0,139 p 0,238 0,524 0,776 0,274 N 66 64 65 64

*Spearman Korelasyon katsayısı; 1Pearson Korelasyon katsayısı

65

TARTI�MA

Testesteron düzeyleri ile kardiyovasküler risk faktörleri ve metabolik sendrom

arasındaki ili�ki son yıllarda ara�tırma konusu olmu�tur. Testesteron düzeyleri ile

kardiyovasküler hastalık sıklı�ı arasındaki ili�kinin bulunması dü�ük testesteron düzeylerinin

kardiyovasküler hastalık etyolojisinde bir risk faktörü mü yoksa epifenomen mi oldu�u

konusunda tartı�malara neden olmu�tur. Bunun yanında testesteron düzeylerinin diyabetli

hastalarda dü�ük olması impotans etyolojisinde nöropati ve vaskülopatinin yanında

testesteron düzeylerindeki de�i�ikliklerinde önemli bir rolü oldu�unu göstermi�tir.

Testesteron bir sex hormonundan daha fazlasıdır (51). Testesteron birçok metabolik

fonksiyon ve birçok sistem ile ili�kili etkilere sahiptir.Uzun zamandır testesteronun

kardiyovasküler fonksiyonlar üzerine olumsuz etkilerinin oldu�u dü�ünülmü�tür. Klasik

anabolik ajanlar, 17-alkylated steroids, gerçekten potansiyel olarak karaci�er, insülin

metabolizması ve lipid metabolizması üzerine olumsuz etkilere sahiptir. Ancak testesteron bu

yan etkilere sahip de�ildir. �imdiki kanıtlar testesteronun kardiyoprotektif oldu�unu

desteklemektedir. �mplantabl testesteron düzeylerinin ise prostat kanseri riskini artırdı�ı

gösterilememi�tir (51). Bu konudaki kanıtlar güçsüzdür. Testesteron kemik, kas, eritropoietin,

libido, mood ve bili�sel fonksiyonlar ve penil ereksiyon üzerine uyarıcı etkilere sahiptir.

Aynı zamanda metabolik sendrom ve diyabetes mellituslu hastalarda testesteron

tedavisi LDL kolesterol, kan �ekeri, glikolize hemoglobin ve insülin direnci üzerine olumlu

etkilere sahiptir.

Obezitedeki hormon dengesizlikleri ile obezite arasındaki ili�ki özellikle santral tipte

ya� da�ılımı durumunda daha belirgindir. Bu dengesizlikler arasına plazma kortizol

düzeyinde artma, büyüme hormonu düzeyinde azalma, testosteron düzeyinde erkekte azalma,

kadında artma ve insülin direnci geli�mesi girer. Bu düzensizliklerin altında hipotalamus-

pitüiter-sürrenal ekseninde a�ırı duyarlılı�ın primer kusur olarak yatabilece�i öne sürülmü�tür.

66

Bu konuda etkili olabilecek sigara ve alkol içimi bu örneklemde minimal oldu�una göre,

kontrol edilemeyen stres, depresyon ve kaygı durumunun menopozal kadınlarımızda anılan

eksende a�ırı hassasiyet yaratabilece�i dü�ünülebilir.

Kadınlarda yüksek testosteron düzeyleri glukoz transportunu ve glikojen sentezini de

etkileyerek insülin direncine yol açar. Yalnız insülin direnci genelde total testosteron ile de�il,

serbest (veya biyoyararlı) testosteron ile ili�kili (52, 53, 54) bulunmu�tur.

Menopozal kadınlardan olu�an örneklemlerle yapılan çalı�malarda serum total

testosteron konsantrasyonları ile MS arasında ileri derecede anlamlı ili�ki bulunmasına kar�ın

bu ili�kinin ya�tan ba�ımsız de�il, ya� ile birlikte giden bir ili�ki oldu�u belirtilmektedir. Ya�ı

denk kontrol grubuna göre 34-54 ya�larındaki MS'lu 63 kadında, total testosteron

konsantrasyonları iki grupta anlamlı fark göstermemi�tir. Çalı�mamızda, serum testesteron

düzeylerini MS’lu postmenapozal kadınlarda daha dü�ük bulmamıza kar�ın istatistiksel olarak

anlamlı ili�ki tespit edemedik. Yine MS’lu kadınlarla kontrol grubu arasında estrodiol,

kortizol, insülin, DHEA-S ve CRP düzeyleri bakımından anlamlı fark tespit edemedik.

Serumda SHBG düzeyleri BK� ile ters ili�kili olup, obeziteye ba�lı olarak SHBG'nin

dü�mesi, androjenlerin daha fazla metabolize edilmesine yol açar. Üstelik, pre-(21) ve

postmenopozal kadınlarda adipozite için ayarlamadan sonra, SHBG kadınlarda HDL-K ile

do�rusal, insülin ile de ters korelasyon içindedir. Total testosteron da kadında santral

obeziteyle giderek artar, ama total testosteronun SHBG'ye oranı yükselir. Ayrıca, dü�ük

SHBG koroner hastalıkla da ili�kilendirilmi�tir: KKH bulunmayan 32 kadına kıyasla, KKH'lı

55 postmenopozal kadında SHBG düzeyinin apo B ile mutad risk faktörlerinden ba�ımsız

ili�kisi tanımlanmı�tır (55). Yeni olarak Kadın Sa�lı�ı çalı�ması çerçevesinde bir prospektif

vaka-kontrol çalı�masında, hormon tedavisi görmeyen 400 kadından, kardiovasküler hastalı�ı

olanlarda -olmayanlara kıyasla- SHBG daha dü�ük ve serbest androjen indeksi daha yüksek

bulundu, fakat bu obezite ile kardiyak risk faktörlerinden ba�ımsız görünmedi (56).

67

DHEA-S ve Obezite

Çalı�mamızda dihidroepiandesteron (DHEA) düzeyleri MS olan ve olmayan hasta

grupları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık göstermemi�tir. Sa�lıklı erkeklerde

DHEA verilmesi ile vücut ya�ında azalma, kas kitlesinde artma ve serum LDL-kolesterol

seviyesinde azalma gözlendi�i, ancak kısa süreli dihidroepiandesteron tedavisinin insülin

duyarlılı�ında bir etki yapmadı�ı bildirilmi�tir (57). Dihidroepiandesteron kemirgenlerde

antiobezite etkisi göstermi�tir, normal erkeklerde ise vücut ya�ını azaltmı�tır. Walker ve

ark.larının çalı�masında postmenopozal Tip 2 diyabetli kadınlarda 12 haftalık yüksek

karbonhidrata dayalı rejimle vücudun alt bölgesindeki orantısız ya� kaybı DHEA-S’deki

dü�ü�e ba�lanmı�tır (58). Normal mens gören premenopozal kadınlarda DHEA-S seviyeleri

ile bel kalça oranı (BKO), ya� hücresi boyutu ve metabolik profil arasında ili�ki bulunmadı�ı,

artmı� serum DHEA-S düzeyi ile artmı� gövdesel ya� oranı ve azalmı� ekstremite ya� oranı

arasında ili�ki bulundu�u, menstrüel aktif nondiyabetik obezlerde ise DHEA seviyeleri ile

VK� arasında anlamlı ve ters ili�ki bulundu�u çe�itli çalı�malarla gösterilmi�tir. Tremollieres

ve ark.larının çalı�masında postmenopozal kadınlarda VK� artmı� olan grupta plazma DHEA-

S seviyeleri, VK� normal olan gruba göre daha yüksek bulunmu�tur (59). Pasquali ve

ark.larının yaptı�ı bir çalı�mada VK� ile testosteron ve seks hormon ba�layıcı globulin

(SHBG) arasında negatif korelasyon, açlık ve glukoz sonrası C-peptid düzeyleri arasında

pozitif korelasyon vardır. BKO ile açlık ve glukoz sonrası insülin seviyeleri arasında anlamlı

ili�ki vardır, seks steroidleri ile böyle bir ili�ki yoktur (60). De Pergola ve ark.ları diyabetik

olmayan obez kadınlarda DHEA ile VK� arasında negatif ili�ki saptamı�, DHEA-S ile VK� ve

BKO arasında anlamlı ili�ki gösterilememi�tir (61).

Premenopozal kadınlarda VK�’nin androjenler ile (testosteron, androstenedion,

DHEA-S) ve IGF-1 ile ili�kisiz oldu�u dü�ünülmektedir. Usiskin ve ark.larının obez genç

erkeklerde yaptı�ı bir çalı�mada kısa süreli (28 gün) DHEA tedavisi ile a�ırlık, kas kitlesi,

68

ya� da�ılımı, insülin duyarlılı�ı ve lipid durumunda bir de�i�iklik saptanamamı�tır (62).

DHEA-S ve �nsülin

Oral glukoz alımı sonrası DHEA-S seviyelerinin, insülin seviyeleriyle ters ve lineer bir

ili�kide olarak azaldı�ı, oral verilen DHEA-S’nin doku insülin duyarlılı�ını artırdı�ı, insülinin

yıkımını artırdı�ı çe�itli çalı�malarla bildirilmi�tir. Nestler ve ark.larının çalı�masında

kadınlarda 12-16 saat süreyle olu�turulan akut hiperinsülinemide serum DHEA-S seviyeleri

dü�ü� göstermi�tir (63). Yine Nestler ve ark.larının yaptı�ı ba�ka bir çalı�mada deneysel

hiperinsülinemi sırasında DHEA-S ve DHEA seviyeleri azalmasına ra�men üriner DHEA-S

ve konjüge DHEA atılımı sırasıyla %50 ve %86 artmı�tır (64). Nestler ve ark.ları ayrıca

erkeklerde yüksek fizyolojik aralıklar içinde insülinin akut olarak artı�ının adrenal 17,20-

liyazın aktivitesini spesifik olarak baskıladı�ını, ancak kadınlarda benzer etkisinin olmadı�ını

bildirmi�tir. Phillips ve ark.larının çalı�masında DHEA-S ile insülin arasında her iki cinste de

ili�ki gösterilememi�tir (65).

DHEA-S ve Ateroskleroz

Dü�ük plazma DHEA düzeyleri koroner ateroskleroz geli�imini kolayla�tırır, artmı�

seviyeler ise geciktirir. Kalp hastalı�ı öyküsü olan erkeklerde olmayanlara göre önemli

dü�üklük göstermektedir. Elli ya� üstündeki erkeklerde herhangi bir nedene veya

kardiyovasküler hastalı�a ba�lı ölüm ile DHEA-S konsantrasyonları arasında ba�ımsız ve ters

bir ili�ki vardır. DHEA, DHEA-S, androstenedion, androstenediol glukronid, kortizol,

testosteron ve SHBG düzeylerinin koroner risk faktörleri ile ili�kisinin ara�tırıldı�ı Hautanen

ve ark.larının çalı�masında; sadece serum DHEA-S düzeyleri kontrol grubundan anlamlı

farklılık göstermi�tir, koroner kalp hastalarında kontrollere göre DHEA-S sülfat düzeyleri

daha yüksek bulunmu�tur. Ayrıca DHEA-S ile sigara içimi, alkol tüketimi, trigliserid

düzeyleri, sistolik ve diyastolik kan basınçları arasında anlamlı pozitif ili�ki; ya� ve yüksek

dansiteli lipoprotein (High Density Lipoprotein; HDL) kolesterol arasında negatif ili�ki

69

saptanmı�tır (66). Herrington ve ark.larının çalı�masında, erkeklerde kardiyovasküler nedenli

ölüm ile serum DHEA-S düzeyleri arasında ters ili�ki vardır, ayrıca üriner DHEA düzeyleri

ile KAH klini�i arasında da ters ili�ki vardır. Kadınlarda plazma DHEA ve DHEA-S

düzeyleri ile koroner hastalık arasında ili�ki gösterilememi�tir. Erkeklerde ise anjiyografik

olarak gösterilmi� koroner ateroskleroz ile DHEA-S düzeyleri arasında ba�ımsız ters ili�ki

saptanmı�tır (67).

Erkeklerde yapılan bir çalı�mada LaCroix ve ark.ları nonfatal miyokard infarktüsü (MI)

geli�imi ve ateroskleroz progresyonunda DHEA-S’nin rol aldı�ını destekler bulgular elde

edememi�tir. Ancak DHEA-S ile fatal koroner kalp hastalı�ı arasında ili�ki bulunmu�tur (68).

Serum DHEA-S seviyeleri ile erkeklerde prematür MI (<59 ya�) geli�imi arasında ters ili�ki

vardır ve bu ili�ki bilinen prematür MI risk faktörlerinden ba�ımsızdır. Yüksek serum DHEA-S

seviyeleri erkeklerde azalmı� kardiyovasküler risk faktörleri ile ili�kili görünmekte. Her ne kadar

yükselmi� serum DHEA-S düzeyleri çe�itli majör kardiyovasküler risk faktörleri ile ili�kili

görünse de postmenopozal kadınlarda fatal kardiyovasküler hastalık riski ile ili�kili de�ildir.

DHEA insanlarda trombosit agregasyonunu geciktirir. DHEA’nın trombosit

aktivasyonunu inhibe etmesi antiaterojenik ve kardiyoprotektif etkisine katkıda bulunur.

Johannes ve ark.larının çalı�masında DHEA ve DHEA-S’nin diyastolik ve sistolik kan basıncı

ile pozitif ili�kisi oldu�u, DHEA-S’nin apolipoprotein A ile negatif ili�kisi oldu�u

saptanmı�tır. DHEA ve DHEA-S ile sigara içimi, alkol, östron ve östradiol seviyesi arasında

pozitif ili�ki ve ya�la ters ili�ki saptanmı�tır. Sonuçlar DHEA ve DHEA-S’nin orta ya�lı

kadınlarda yüksek olmasının; artmı� kardiyovasküler hastalık riskini gösterebilece�ini

dü�ündürmektedir.

DHEA’nın antiaterojenik etkileri oldu�u dü�ünülmektedir. Yine de bu konuda büyük

epidemiyolojik çalı�malar yapılmamı�tır. Yapılanların da sonuçları çeli�kilidir. DHEA-S ve

aterogenez arasında ili�ki olmadı�ı cinsiyete özgü ve de�i�ik destekleyici analizlerle

70

saptanmı�tır. Kiechl ve ark.larının yaptı�ı prospektif toplum bazlı çalı�mada endojen DHEA-

S ile ateroskleroz geli�imi arasında ili�ki saptanmamı�tır (69). Dü�ük androjen seviyelerinin

lipid metabolizması, koagülasyon fonksiyonları, insülin duyarlılı�ı üstünde olumsuz etkileri

oldu�u bildirilmi�tir. Bu da erkelerde arterioskleroz ile ili�kili bir durumdur. Hak ve

ark.larının çalı�masında erkek ve kadınlarda DHEA-S seviyeleri ile �iddetli aortik

ateroskleroz arasında belirgin bir ili�ki bulunamamı�tır. Erkeklerde yüksek DHEA-S

sevilerinin aortik ateroskleroza kar�ı koruyucu oldu�u dü�ünülmü�tür. Ancak anlamlı bir

ili�ki saptanamamı�tır (70). Premenopozal kadınlarda DHEA-S androjenik etkilere sahip

olabilir ve belki de fibroblast proliferasyonunu artırmaktadır. Postmenopozal periyoda ise

daha çok östrojenik etkileri ve kalp hücreleri üstünde antiproliferasyon etkileri belirgindir.

SHBG ve DHEA-S’nin KAH’ye etkisi olmadı�ı Phillips ve ark.ları tarafından bildirilmi�tir

(71). Thijs ve ark.larına göre �u andaki bulgular erkeklerde dü�ük DHEA-S seviyelerinin

KAH ile ili�kili oldu�unu dü�ündürmektedir. Ancak DHEA deste�inin kardiyovasküler yarar

sa�layıp sa�lamadı�ı ortaya konulamamı�tır. Prospektif randomize çalı�malar yapılması

gerekmektedir (72). Glei ve ark.larının yaptı�ı çalı�mada sonuçlar DHEA-S seviyesiyle 3

yıllık mortalite riski arasında sınırda anlamlı ters bir ili�ki oldu�unu dü�ündürmü�tür.

Analizin takip süresi kısa ve ölüm sayısı dü�ük olmasına ra�men sonuçlar DHEA-S ‘nin

mortalite üstünde ölçülebilir bir etkisi oldu�unu göstermektedir (73).

Yapılan çalı�ma sonuçları ile çok yönlü olarak de�erlendirilebilecek çalı�mamızın

sonucunda postmenopozal MS olan ve MS olmayan kadınlarda hormon profilleri yönünden

anlamlı farklılık gözlenmemi�tir. Testesteronun örne�in obezite ile ili�kisi bilinmesine kar�ın

di�er parametrelerle olmayan ili�kisi hormon profilleri arasında farklılık olu�mamasına

katkıda bulunmu� olabilir. Bu nedenle testesteron düzeyleri ile kardiyovasküler risk

arasındaki ili�kiyi de�erlendirirken MS tanı kritrerlerinin tek tek incelenmesinin daha sa�lıklı

sonuçlar verebilece�i görü�ündeyiz.

71

SONUÇ

Vücuttaki androjenler ile çe�itli metabolik de�erler arasındaki ili�ki son yıllarda

ara�tırma konusu olmu�tur. Testesteronun erkek ve kadınlardaki etkileri endokrin hormon

olmaktan ileri gözükmektedir. Testesteronun kardiyovasküler risk faktörü olup olmadı�ı

ara�tırılırken di�er yandan da tedavide kullanım alanları üzerinde durulmaktadır.

Diyabetik hastalardaki testesteron düzeylerinin dü�ük seyretmesi diyabetik

komplikasyonların etyopatogenezinde yeni bir adım olmu� tedavi yakla�ımlarında da

de�i�meler olmu�tur. Diyabetik hastalardaki testesteron düzeylerindeki de�i�melerin

regülasyondan öte diyabetin varlı�ı ile daha yakın bir ili�ki içinde oldu�u görülmektedir.

Çalı�mamızda birçok kardiyovasküler risk faktörü ile ili�ki içinde olan metabolik

sendromlu postmenapozal hastaları kontrol grubu ile kar�ıla�tırarak hormon profillerini

inceledik. Postmenapozal metabolik sendromlu hastaların hormon profilleri ile metabolik

sendromu olmayan bireylerin hormon profilleri arasında istatistiksel olarak anlamlı fark

bulamadık. Ancak metabolik sendromlu postmenapozal hastalarda istatistiksel olarak anlamlı

farka ula�mayan dü�ük testesteron düzeylerinin oldu�unu tespit ettik. Metabolik sendrom ile

testesteron ili�kisinde, testosteron ile metabolik sendrom komponentlerinin ayrı ayrı

de�erlendirilmesinin gerekti�ini dü�ündük.

72

ÖZET

Çalı�mamıza Taksim E�itim ve Ara�tırma Hastanesi’ne 1-28 Haziran 2009 tarihleri

arasında ba�vuran 83 postmenapozal kadın hasta alındı. Bunların 57’si metabolik sendromu

iken 26’sı metabolik sendromlu de�ildi. Ba�vuran metabolik sendromlu hastaların ya�, boy,

kilo, vücut kitle indeksi, bel çevresi, , tansiyon düzeyleri kaydedildi. Lipid profilleri incelendi.

Estrodiol, testosteron, kortizol, insülin, dihidroepiandesteron sülfat, CRP düzeylerinin tayini

için kanları alındı.

Çalı�maya alınma kriterleri en az 12 aydır adet görmüyor olmak,hormon replasman

tedavisi almıyor olmak cerrahi menapozda olmamak,insülin tedavisi almıyor olmak,sigara

içmemek olarak belirlendi.

Çalı�mamızda postmenapozal metabolik sendromlu hastalar ile metabolik sendromu

olmayan bireyler arasındaki hormon profillernin incelenmesi ve bunların kardiyovasküler risk

faktörleri ile kar�ıla�tırılması amaçlandı.

Vücuttaki androjenler ile çe�itli metabolik de�erler arasındaki ili�ki son yıllarda

ara�tırma konusu olmu�tur. Testesteronun erkek ve kadınlardaki etkileri endokrin hormon

olmaktan ileri gözükmektedir. Testesteronun kardiyovasküler risk faktörü olup olmadı�ı

ara�tırılırken di�er yandan da tedavide kullanım alanları üzerinde durulmaktadır.

Postmenapozal metabolik sendromlu hastaların hormon profilleri ile metabolik sendromu

olmayan bireylerin hormon profilleri arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulamadık.

Ancak metabolik sendromlu postmenapozal hastalarda istatistiksel olarak anlamlı farka

ula�mayan dü�ük testesteron düzeylerinin oldu�unu tespit ettik.

73

ABSTRACT

83 postmenopausal women who applied Taksim Education and Research Hospital

participated in our work. 57 of them had metabolic syndrome while 26 of them didn't have.

Age, height, weight, body mass index, waist circumference and blood pressure levels of

participants were recorded. Their lipid profiles are investigated. Their blood was taken to test

their levels of Estrodiol, testosterone, cortisol, insülin, dihidroepiandesteron sülfat and CRP.

Criteria to participate was not to have menstruation at least for 12 months, not having

hormon replasman treatment, not being in the state of surgical menopause, not having insulin

treatment, being not smoking.

In our work, we aimed to research the hormonal profile differences between patients

with metabolic syndromes and patients without metabolic syndromes and compare the

profiles with patients cardiovascular risc factors.

The relation between androgens in the body and various metabolical values is a hot

topic to research on nowdays. It seems that the effect on testesteron on men and women are

more than just endocrine hormon. While it is being researched whether testosterone is a

cardiovascular risc factor or not on one hand, on the other hand it's uses in treatment is also

researched. We could not point out a remarkable difference in sense of statistics between

hormonal profiles of patients with postmenopausal metabolic syndromes and hormonal

profiles of patients without metabolic syndromes. Nevertheless, we stated that patients with

postmenapausal metabolic syndromes have testesteron that can't reach remarkable levels in

sense of statistics.

74

KAYNAKLAR

1. Lakka H.M., Laaksonen D.E., Lakka T.A. ve ark. The metabolic syndrome and total

and cardiovascular disease mortality in middle-aged men. JAMA. 2002; 288: 2709–

2716.

2. Aslan M. 2003. Metabolik sendrom kılavuzu. Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma

Derne�i. 1-13.

3. Evans P.J., Hoffman R.G., Kalkhoff R.K. et al: Relationship of androgenic activity to

body fat topography, fat cell morphology and metabolic aberrations in menopausal

women. J Clin Endocrinol Metab 1983;57:301–310

4. Björntorp P. The associations between obesity, adipose tissue distribution and disease.

Acta Med Scand 1988; Suppl 723:121–134

5. Haffner S.M. , Valdez R.A. , Hazuda H.P. , Mitchell B.D., Morales P.A. , Stern M.P.

Prospective Analysis of The Insulin Resistance Syndrom (Syndrom X). Diabetes

1992;41:715–722

6. Han T.S., Williams K., Sattar N., Hunt K.J., Lean M.E., Haffner S.M. Analysis of

Obesity and Hyperinsulinemia In The Development of Metabolic Syndrom: San

Antonio Heart Study. Obes Res 2002;10:923–931

7. Liese A.D., Mayer-Davis E.J., Tyroler H.A. et al. Development of The

Multiplemetabolic Syndrom in The ARIC Cohort: Joint Contribution of Insulin, BMI

and WHR: Atherosclerosis Risk in Communities. Ann Epidemiol 1997;7:407-416

8. Laaksonen D.E., Lakka H.M., Salonen J.T., Niskanen L.K., Rauramaa R., Laka T.A.

Low Levels of Leisure-time Physical Activity and Cardiorespiratory Fitness Predict

Development of The Metabolic Syndrom. Diabetes Care 2002;25:1612–1618

75

9. Kendall D.M., Harmel A.P. The Metabolic Syndrom, Type 2 Diabetes and

Cardiovascular Disease: Understanding The Role of Insulin Resistance. Am J Manag

Care 2002;8:635–653

10. Reusch J.E. Current Concepts in Insulin Resistance, Type 2 Diabetes Mellitus and the

Metabolic Syndrom. Am J Cardiol 2002;90:19–26

11. I�ıldak M, Güven GS, Gürlek A. Metabolik sendrom ve insülin direnci. Hacettepe Tıp

Dergisi. 2004;35:96–99.

12. Görpe U. Metabolik sendrom. Diabetes Mellitus Sempozyumu. 1997;47–51.

13. Shulman GI. Cellular mechanisms of insulin resistance. J Clin Invest. 2000;106:171–176.

14. Scott M. Metabolic Syndrom Part I and II , Endorinol Metab Clin N Am 33(2004)

15. National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection,

Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol In Adults (Adult Tretment Panel

III) : Executive Summary of The Third Report of The National Cholesterol Education

Program (NCEP) Expert Panel on Detection , Evaluation and Treatment of High

Blood Cholesterol In Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001;285:2486–2497

16. Vague J. The degree of masculine differentitation of obesities. A factor determining

preposition to diabetes, atherosclerosis, gout and uric calculous disease. Am J Clin

Nutr 1956;4:20–34

17. Unwin N., Harland J., White M. et al: Body mass index, waist circumference, waisthip

ratio and glucos intolerance in Chinese and Europid adults in Newcastle, UK. J

Epidemiol Community Health 1997;51:160–166

18. Vendrell J., Broch M., Vilarrasa N. et al. Resistin, adiponectin, ghrelin, leptin, and

proinflammatory cytokines: relationships in obesity. Obes Res. 2004;12(6):962–971

19. Silha J.V., Krsek M., Skrha J., Sucharda P., Nyomba B.L., Murphy L.J Plasma

76

resistin, leptin and adiponectin levels in lean and obese subjects: correlations with

insulin resistance. Eur J Endocrinol. 2003;149:331–335.

20. Seidell J.C., Deurenberg P., Hatvast J.G. Obesity and fat distribution, in relatin to

health. Current insights and recommendations. World Rev Nutr Diet 1987;50:57–91

21. Terry R.B., Page W.F., Haskell W.L. Waist/hip ratio, body mass index and premature

cardiovasküler disease mortality in US army Veterans during a twenty-three year

follow-up study. Int J obes 1992;16:417-423

22. Unwin N., Harland J., White M. et al. Body mass index, waist circumference, waisthip

ratio and glucos intolerance in Chinese and Europid adults in Newcastle, UK. J

Epidemiol Community Health 1997;51:160–166

23. Kortelainen M.L., Sarkioja T. Coranary atherosclerosis and myocardial hypertrophy in

relation to body fat distribution in healty women: an autopsy study on 33 vilent deaths.

Int J Obes 1997;21:43–49

24. Lukasky H.C. Metods for the assesment of human body composition. Tranditional and

new. Am J C L�N Nutr 1987;46:537–556

25. Kssebah A.H. Health risks of obesty. Med Clin North Am 1989;73:111–138

26. Allison S.P. Form and functions Nutritional assesment. Nutrition in Medicine a

Physician’s Viev Ed: �nstitut Danone 1996 kitabından S:25–37.

27. Despres J.P., Moorjani S., Lupien P.J., Trembley A. Regional distribution of body fat,

plasma, lipoproteins and cardiovascular disease. Arteriosclerosis 1990;10:497–511

28. Valdez R. A simple model basedinde of abdominal adiposity. J Clin Epidem

1991;44:966–976

29. Ashwell M., Cole T.J., Dixon A.K. Obesity. New insight into the antropometric

classification of fat distribution shown by computed tomography. Br med J 1985;290:

1692–1694

77

30. Larsson B., Svardsudd K., Welin L., Wilhelmsen L., Bjorntorp P., Tibblin G.

Abdominal adipose tissue distribution, obesity and risk of cardiovascular disease and

death. 13year follow up of participants in the study of men born in 1913. BrMed J

1984;288:1401–1440

31. Despres J.P. Lipoprotein metabolism in visceral obesity. Int J obes 1991;15: 45–52

32. Lean M.E.J., Han T.S., Morrison C. Waist circumference as a measure for indicating

need for weight management. British Journal Medical 1995;311:158–161

33. Kolo�lu S. Diabetes Mellitus. In: Endokrinoloji. 1.baskı. Kolo�lu S. Medikal

Network, 1996;367–386

34. Ludvic B., Nolan J.J., Baloga J., Sacks D., Olefsky J. Effect of obesity on insulin

resistance in normal subject and patients with NIDDM. Diabetes 1995;44:1121–1125

35. Carey V.J., Walters E.E., Colditz G.A. et al. Body fat distribution and risk noninsulin-

dependent diabetes mellitus in women. The Nurses Health Study. Am J Epidemiol

1997;145: 614-619

36. Bastard J.P., Jardel C., Bruckert E. et al. Elavated levels of interleukin-6 are reduced

inserum and subcutaneous adipose tissue of obese women after weight loss. J Clin

Endocrinol Metab 2000;85:3338–3342

37. Reaven G., Strom T. Tip 2 Diyabet Sorular ve Cevaplar, Çev. ed: Satman �., Merit

Publishing International. 2003:17–35.

38. �mamo�lu S. Diabetes Mellitus. Ed. Dolar E. �ç Hastalıkları, Nobel&Günes Tıp

Kitabevi �stanbul; 2005:692–719.

39. Chobanian A.V., Bakris G.L., Black H.R. et al. National High Blood Pressure

Education Program Coordinating Committee. The Seventh Report of the Joint

National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High

Blood Pressure: the JNC 7 report. JAMA 2003;289:2560–2572.

78

40. Kenchaiah S., Evans J.C., Levy D. et al. Obesity and the risk of heart failure. N Engl J

Med 2002;347:305–313.

41. Mbanya J.C., Wilkinson R., Thomas T.H. et al. Hypertension and hyperinsulinaemia:

a relation in diabetes but not in essential hypertension. Lancet 1998;1:733-734.

42. Ward K.D., Sparrow D., Landsberg L. et al. Influence of insulin, sympathetic nervous

system activity, and obesity on blood pressure: the Normative Aging Study. J

Hypertens 1996;14:301–308.

43. Ferrannini E., Natali A., Capaldo B. et al. European Group for the Study of Insulin

Resistance (EGIR).Insulin resistance, hyperinsulinemia, and blood pressure: role of

age and obesity. Hypertension 1997;30:1144–1149.

44. Mea P.D., Lupia M., Bandolin V. et al. Adinopektin, insulin resistance, and left

ventricular structure in dipper and nondipper essential hypertensive patients. Am J

Hypertens 2005;18:30–35.

45. Sprenkle P.C., Fisch H. Pathologic effects of testosterone deprivation. Curr Opin Urol.

2007;17:424–430.

46. D'Amico A.V., Denham J.W., Crook J. et al. Influence of androgen suppression

therapy for prostate cancer on the frequency and timing of fatal myocardial

infarctions. J Clin Oncol. 2007;25:5325–5326.

47. Sablik Z., Samborska-Sablik A., Boliska-Sołtysiak H., Goch J.H., Kula K.

Hyperandrogenism as a risk factor of coronary artery disease in young women. Pol

Arch Med Wewn. 2006;115:118–124.

48. Mohamad M.J., Mohammad M.A., Karayyem M., Hairi A., Hader A.A. Serum levels

of sex hormones in men with acute myocardial infarction. Neuro Endocrinol Lett.

2007;28:182–186.

49. Onat A., Uyarel H. Türkmen S. ve ark. Türk Kardiyol Dern Ar� 2004; 32:137–144

79

50. Larsson H., Ahren B. Androgen activity as a risk factor for impaired glucose tolerance

in postmenopausal women: Diabetes Care 1996;19:1399-403

51. Bain J. The many faces of testosterone. Clin Interv Aging. 2007;2:567–576

52. Larsson H., Ahren B. Androgen activity as a risk factor for impaired glucose tolerance

in postmenopausal women: Diabetes Care 1996;19:1399-403

53. Oh J.Y., Barrett-Connor E., Wedick N.M., Wingard D.L. Endogenous sex hormones

and the development of type 2 diabetes in older men and women: the Rancho

Bernardo study. Diabetes Care 2002;25:55–60

54. Kalisch G.M., Barrett-Connor E., Laughlin G.A., Gulanski B. Association of endogenous

sex hormones and insulin resistance among postmenopausal women: results from the

Postmenopausal Estrogen/Progestin Intervention Trial. J Clin Endocrinol Metab

2003;88:1646–52

55. Reinecke H., Bogdanski J., Woltering A. et al: Relation of serum levels of sex hormone

binding globulin to coronary heart disease in postmenopausal women. Am J Cardiol

2002;90:364–368

56. Rexrode K.M., Manson J.A.E., Lee I-M., et al. Sex hormone levels and risk of

cardiovascular events in postmenopausal women. Circulation 2003;108:1688–1694

57. Nestler J.E., Barlascini C.O., Clore J.N., et al. Dehydroepiandrosterone reduces serum low

density lipoprotein levels and body fat but does not alter insulin sensitivity in normal men.

J Clin Endocrinol Metab 1988;66:57–61.

58. Walker K.Z., O'Dea K., Nicholson G.C. Dietary composition affects regional body fat

distribution and levels of dehydroepiandrosterone sulphate (DHEA-S) in post-menopausal

women with Type 2 diabetes. Eur J Clin Nutr 1999;53:700–705.

59. Tremollieres F.A., Pouilles J.M., Ribot C. Vertebral postmenopausal bone loss is reduced

in overweight women: a longitudinal study in 155 early postmenopausal women. J Clin

80

Endocrinol Metab 1993;77:683–686.

60. Pasquali R., Casimirri F., Cantobelli S. et al. Effect of obesity and body fat distribution on

sex hormones and insulin in men. Metabolism 1991;40:101–104.

61. De Pergola G., Zamboni M., Sciaraffia M. et al. Body fat accumulation is possibly

responsible for lower dehydroepiandrosterone circulating levels in premenopausal obese

women. Int J Obes Relat Metab Disord 1996;20:1105–1110.

62. Usiskin K.S., Butterworth S., Clore J.N. et al. Lack of effect of dehydroepiandrosterone in

obese men. Int J Obes 1990;14:457–463.

63. Nestler J.E., Clore J.N., Strauss J.F. et al. The effects of hyperinsulinemia on serum

testosterone, progesterone, dehydroepiandrosterone sulfate, and cortisol levels in normal

women and in a woman with hyperandrogenism, insulin resistance, and acanthosis

nigricans. J Clin Endocrinol Metab 1987;64:180–184.

64. Nestler J.E., Usiskin K.S., Barlascini C.O. et al. Suppression of serum

dehydroepiandrosterone sulfate levels by insulin: an evaluation of possible mechanisms. J

Clin Endocrinol Metab 1989;69:1040–1046.

65. Phillips G.B. Relationship between serum dehydroepiandrosterone sulfate, androstenedione,

and sex hormones in men and women. Eur J Endocrinol 1996;134:201–206.

66. Hautanen A., Manttari M., Manninen V. et al. Adrenal androgens and testosterone as

coronary risk factors in the Helsinki Heart Study. Atherosclerosis 1994;105:191–200.

67. Herrington D.M., Gordon G.B., Achuff S.C. et al. Plasma dehydroepiandrosterone and

dehydroepiandrosterone sulfate in patients undergoing diagnostic coronary angiography. J

Am Coll Cardiol 1990;16:862–870.

68. LaCroix A.Z., Yano K., Reed D.M. Dehydroepiandrosterone sulfate, incidence of

myocardial infarction, and extent of atherosclerosis in men. Circulation 1992;86:

1529–1535.

81

69. Kiechl S., Willeit J., Bonora E. et al. No association between dehydroepiandrosterone

sulfate and development of atherosclerosis in a prospective population study (Bruneck

Study). Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000;20:1094–1100.

70. Hak A.E., Witteman J.C., de Jong F.H. et al. Low levels of endogenous androgens

increase the risk of atherosclerosis in elderly men: the Rotterdam study. J Clin Endocrinol

Metab 2002;87:3632–3639.

71. Phillips G.B., Pinkernell B.H., Jing T.Y. Relationship between serum sex hormones and

coronary artery disease in postmenopausal women. Arterioscler Thromb Vasc Biol

1997;17:695–701.

72. Thijs L., Fagard R., Forette F. et al. Are low dehydroepiandrosterone sulphate levels

predictive for cardiovascular diseases? A review of prospective and retro-spective studies.

Acta Cardiol 2003;58:403–410.

73. Glei D.A., Goldman N. Dehydroepiandrosterone Sulfate (DHEA-S) and Risk for

Mortality Among Older Taiwanese. Ann Epidemiol 2006;16:510–515.