METABOLISME BILIRUBIN

Bilirubin adalah anion organik yang berwarna oranye dengan berat molekul 584. Asal mula bilirubin dibuat dari heme yang merupakan gabungan protoporfirin dengan besi. Delapan puluh persen heme berasal dari perombakan sel darah merah, sedangkan sisanya berasal dari heme-eritrosit seperti mioglobin, sitokrom, katalase dan peroksidase serta hasil system eritropoetik yang tidak efektif. Oleh enzim hemoksigenase, heme dirubah menjadi biliverdin yang kemudian dirubah lagi menjadi bilirubin atas pengaruh enzim bilirubin reduktase.

Proses tersebut berlangsung di dalam jaringan sistem retikuloendotelial. Bilirubin yang masuk ke dalam darah akan diikat oleh albumin dan dibawa ke hati. Bilirubin ini mempunyai daya larut yang tinggi terhadap lemak dan kecil sekali terhadap air, sehingga pada reaksi van den Bergh, zat ini harus dilarutkan dahulu dalam akselerator seperti metanol atau etanol, oleh karena itu disebut bilirubin indirek. Zat ini sangat toksik terutama untuk otak. Pengikatan dengan albumin merupakan upaya tubuh untuk menyingkirkan bilirubin indirek dari tubuh dengan segera. Daya ikat albumin-bilirubin (kapasitas ikat total) berkisar 25 mg/dl. Obat seperti asetil salisilat, tiroksin dan sulfonamid dapat mengadakan kompetisi terhadap ikatan ini. Bilirubin indirek mudah memasuki hepatosit berkat adanya protein akseptor sitoplasmik Y dan Z hepatosit. Proses tersebut dapat dihambat oleh anion organik seperti asam flavasidik, beberapa bahan kolestografik.

Didalam hepatosit bilirubin akan diikat oleh asam glukoronat yang berasal dari asam uridin difosfoglukoronat dengan bantuan enzim glukoroni transferase. Hasil gabungan ini larut dalam air, sehingga disebut bilirubin direk atau bilirubin terikat (conjugated bilirubin). Selain dalam bentuk diglukoronida dapat juga dalam bentuk ikatan monoglukoronida atau ikatan dengan glukosa, xylosa dan sulfat. Bilirubin konjugasi dikeluarkan melalui proses yang tergantung dari energi ke dalam sistem bilier. Bilirubin yang diekskresikan ke dalam usus akan dirubah menjadi sterkobilin. Enzim glukoronil transferase diinduksi oleh fenobarbital. Fenobarbital juga menambah protein aksaptor Y. estrogen dan progestin yang berasal dari ibu dan steroid dapat menghambat konjungasi bilirubin dalam hati. Bilirubin direk atau bilirubin konjugasi dikeluarkan melalui membran kanalikuli ke saluran empedu. Proses ini terbatas (rate limiting process). Obat seperti klorpromazine dapat memblokade proses ini, demikian juga adanya bendungan ekstrahepatal dan kerusakan sel hati. Bila terjadi blockade, maka bilirubin direk akan mengalami regurgitasi sehingga kembali ke dalam plasma.

Bilirubin direk ditampung dalam kantong empedu yang kemudian dikeluarkan ke dalam saluran pencernaan. Di dalam saluran ini bilirubin direk akan direduksi oleh bakteri menjadi urobilinogen. Sebagian urobilinogen akan diserap oleh usus, masuk ke dalam darah dan selanjutnya akan dikeluarkan oleh ginjal bersama air kemih. Bilirubin direk sebagian besar diserap oleh ileum terminal secara aktif, sebagian kecil yang tidak diserap masuk ke dalam kolon, dirusak oleh bakteri usus menjadi bilirubin indirek. Sebagian dari bilirubin ini diserap secara pasif oleh kolon. Melalui vena porta bilirubin ini memasuki hati dan dikeluarkan lagi ke dalam sistem bilier (sirkulasi enterohepatik).

METABOLISME BILIRUBINMetabolisme bilirubin mempunyai tingkatan sebagai berikut :

1. Produksi

Sebagian besar bilirubin terbentuk sebagai akibat degradasi hemoglobin pada sistem retikuloendotelial (RES). Tingkat penghancuran hemoglobin ini pada neonatus lebih tinggi dari pada bayi yang lebih tua. Satu gram hemoglobin dapat menghasilkan 35 mg bilirubin indirect. Bilirubin indirect yaitu bilirubin yang bereaksi tidak langsung dengan zat warna diazo (reaksi Hymans van den Borgh) yang bersifat larut dalam lemak.

2. Transportasi

Bilirubin indirect kemudian diikat oleh albumin. Sel parenkim hepar mempunyai cara yang selektif dan efektif mengambil bilirubin dari plasma. Bilirubin ditransfer melalui membran sel ke dalam hepatosit sedangkan albumin tidak. Di dalam sel bilirubin akan terikat terutama pada ligandin dan sebagian kecil pada glutation S transferase lain dan protein Z. Proses ini merupakan proses 2 arah, tergantung dari konsentrasi dan afinitas albumin dalam plasma dan ligandin dalam hepatosit. Sebagain besar bilirubin yang masuk hepatosit dikonjugasi dan diekskresi ke dalam empedu. Dengan adanya sitosol hepar, ligandin mengikat bilirubin sedangkan albumin tidak. Perberian fenobarbital mempertinggi konsentrasi ligandin dan memberi tempat pengikatan yang lebih banyak untuk bilirubin.

3. Konjugasi

Dalam sel hepar, bilirubion kemudian dikonjugasi menjadi bilirubin diglukoronide walaupun ada sebagian kecil dalam bentuk monoglukoronide. Glukoronil transferase merubah bentuk monoglukoronide menjadi diglukoronide. Ada 2 enzim yang terlibat dalam sintesis bilirubin digluronide. Pertama-tama ialah uridin difosfat glukoronidase transferase (UPDG :T) yang mengkatalisa pemebentukan bilirubin monoglukoronide. Sintesis dan ekskresi diglukoronide terjadi di membran kanalikulus. Isomer bilirubin yang dapat membentuk ikatan hidrogen seperti bilirubin natural IX dapat diekskresi langsung ke empedu tanpa konjugasi miusalnya isomer yang terjadi sesudah terapi sinar (isomer foto).

4. Ekskresi

Sesudah konjugasi bilirubin ini menjadi bilirubin direct yang larut dalam air dan dieksresi dengan cepat ke sistem empedu kemudian ke usus. Dalam usus bilirubin ini tidak diabsorbsi, sebagian kecil bilirubin direct dihidrolisis menjadi bilirubin indirect dan direabsorbsi. Siklus ini disebut siklus enterohepatik.

Pada neonatus karena aktivitas enzim B glukoronidase yang meningkat, bilirubin direk banyak yang tidak diubah menjadi urobilin. Jumlah bilirubin yang terhidrolisa menjadi bilirubin indirek meningkat dengan terabsorbsi sehingga sirkulasi enterohepatik pun meningkat.5. Metabolisme bilirubin pada janin dan neonatus

Pada likuor amnii yang normal dapat ditemukan bilirubin pada kehamilan 12 minggu, kemudian menghilang pada kehami1an 36-37 minggu. Pada inkompatibilitas darah Rh., kadar bilirubin dalam cairan amnion dapat dipakai untuk menduga beratnya hemolisis. Peningktan bilirubin amnii juga terdapat pada obstruksi usus fetus. Bagaimana bilirubin sampai ke likuor amnii betum diketabui dengan jetas, tetapi kemungkinan besar melalui mukosa saluran nafas dan saluran cerna.

Produksi bilirubin pada fetus dan neonatus diduga sama besamya tetapi kesanggupan hepar mengambil bilirubin dari sirkutasi sangat terbatas. Demikian kesanggupannya untuk mengkonjugasi. Dengan demikian hampir semua bilirubin pada janin dalam bentuk bilirubin indirek dan mudah mclalui plasenta ke sirkulasi ibu dan diekskresi oleh hepar ibunya. Dalam keadaan fisiologis tanpa gejala pada hampir semua neonatus dapat terjadi kumulasi bilirubin indirek sampai 2 mg%. Hal ini menunjukkan bahwa ketidakmampuan fetus mengolah bilirubin berlanjut pada masa neonatus. Pada masa janin haI ini diselesaikan oleh hepar ibunya, tetapi pada masa neonatus haI ini berakibat penumpukan bilirubin dan disertai gejala ikterus.

Pada bayi baru lahir karena fungsi hepar betum matang atau bila terdapat gangguan dalam fungsi hepar akibat hipoksia, asidosis atau bila terdapat kekurangan enzim glukoronil transferase atau kekurangan glukosa, kadar bilirubin indirek dalam darah dapat meninggi. Bilirubin indirek yang terikat pada albumin sangat tergantung pada kadar albumin dalam serum. Pada bayi kurang bulan biasanya kadar albuminnya rendah sehingga dapat dimengerti bila kadar bilirubin indirek yang bebas itu dapat meningkat dan sangat berbahaya karena bilirubin indirek yang bebas inilah yang dapat melekat pada sel otak. lnilah yang menjadi dasar pencegahan 'kernicterus' dengan pemberian albumin atau plasma. Bila kadar bilirubin indirek mencapai 20 mg% pada umumnya kapasitas maksimal pengikatan bilirubin oleh neonatus yang mempunyai kadar albumin normal tetah tercapai.

Gambar : metabolisme bilirubin pada neonates

6