FARMAKOKINETIK KLINIK : IMUNOSUPRESAN

IMUNOSUPRESANKELOMPOK 6NAMA ANGGOTAYuliana Puspita Sari1211011008Sylvi Istiqamah1211011013Fuji Aglariat1211012025Sally Marcelina J.A1211013008Melisa Arnety1211013052Apa ITU IMUNOSUPRESAN ?Kelompok obat yang digunakan untuk menekan respon imun.

Tiga indikasi utama Mencegah penolakan transplantasi organPenyakit autoimunPencegahan hemolisis Rhesus pada neonatus.

Sebagian kecil bersifat sitotoksis dan digunakan sebagai antikanker. Menekan aktivitas sistem imun dengan jalan interaksi di berbagai titik dari sistem tersebut.

Mekanisme kerja Penghambatan transkripsi sitokin sehingga mata rantai penting dalam respon-imun diperlemah.

SIKLOSPORINPolipeptida siklik Sifat immunosuppresannya digunakan untuk:Pencegahan penyakit graft-versus-host pada pasien transplantasi sel induk hematopoietik Pencegahan penolakan graft (transplan) pada pasien transplantasi organ padatTerapi psoriasisRheumatoid arthritisBerbagai penyakit autoimun lainnya.APA ITU SIKLOSPORIN ?Sifat imunomodulasi siklosporin hasil dari kemampuannya untuk memblokir produksi interleukin-2 dan sitokin lainnya yang diksekresi oleh T-limfosit. Siklosporin mengikat siklofilin, protein sitoplasma intraseluler ditemukan di T-sel. Kompleks siklosporin-siklofilin berinteraksi dengan kalsineurin, menghambat aktivitas katalitik kalsineurin, dan mencegah produksi perantara yang terlibat dalam ekspresi gen yang mengatur produksi sitokin.

KONSENTRASI TERAPEUTIK (MEC) DAN TOKSIK (MTC)Kisaran terapi siklosporin sangat bervariasi sesuai dengan jenis tes yang digunakan untuk mengukur siklosporin dan apakah konsentrasi darah atau serum ditentukan oleh laboratorium klinis (Tabel .1) Karena siklosporin terikat dengan sel-sel darah merah, konsentrasi darah lebih tinggi dibanding konsentrasi serum atau konsentrasi plasma yang diukur bersamaan.Cont..HPLC spesifik digunakan untuk pengukuran siklosporin dalam darah, serum, atau plasma. Sedangkan immunoassay yang dikonduksi fluoresensi polarisasi (uji TDx poliklonal, Abbott Diagnostics) atau radioimmunoassay (RIA poliklonal) bersifat tidak spesifik dan mengukur baik siklosporin ataupun metabolitnya. Polarisasi Fluoresensi monoklonal yang lebih baru (monoclonal TDx assay) dan radioimmunoassay sekarang relatif spesifik untuk siklosporin dan memberikan hasil yang sama dengan HPLC. Konsentrasi siklosporin yang diukur menggunakan HPLC dan teknik imunoasai spesifik lainnya lebih rendah dibandingkan dengan imunoassay non-spesifik.

Tabel.1

Akibatnya, konsentrasi siklosporin diukur secara bersamaan dalam pasien menggunakan tekanan tinggi teknik kromatografi cair tertentu atau salah satu immunoassay tertentu akan lebih rendah dari yang ditentukan dengan menggunakan immunoassay spesifik.Metabolit siklosporin dieksresikan melalui empedu sehingga pada pasien transplantasi hati yang baru selesai operasi, konsentrasi metabolit siklosporin sangat tinggi dalam darah, serum, dan plasma karena produksi empedu belum dimulai pada organ yang baru ditransplantasi. Jika digunakan imunoassay non-spesifik, konsentrasi yang terhitung bisa saja konsentrasi metabolit siklosporin, bukan konsentrasi siklosporin. Meski begitu, teknik ini tetap digunakan karena waktu yang lebih singkat.

Pada pasien transplantasi sel induk hematopoietikTujuan terapi mencegah penyakit graft-versus-host (limfosit-T donor mendeteksi adanya antigen pada jaringan host dan memberikan respon imunologi untuk menghancurkan antigen dan jaringan host tersebut) sekaligus menghindari efek samping dari terapi imunosupresan.Siklosporin diberikan pada hari transplantasi. Metotreksat dan/atau glukokortikoid juga biasanya diberikan bersamaan pada terapi siklosporin pada pasien transplantasi sel induk hematopoietik.Jika terlihat adanya profilaksis graft-versus-host, dosis siklosporin diturunkan mulai hari ke-50 dan dihentikan pada hari ke-180 setelah transplantasi.

Pada pasien yang menerima transplantasi organ padat (ginjal, hati, jantung, paru-paru, atau transplantasi jantung-paru)Tujuan terapi mencegah penolakan organ transplantasi dan meminimalkan efek samping obat.Dalam hal ini, sistem imunpenerimamendeteksi antigen asing pada organ donor yang menghasilkan respon kekebalan melawan graft efek inflamasi dan sitotoksik diarahkan terhadap jaringan transplantasi munculnya risiko kerusakan jaringan organ dan kegagalan.Dalam kasus penolakan ginjal transplan, bisa saja dilakukan dialisis untuk mempertahankan hidup pasien.Namun, untuk pasien transplantasi organ padat lainnya, graft dapat mengakibatkan kematian.

Karena siklosporin bersifat nefrotoksik,Disarankan menunda terapi siklosporin selama beberapa hari atau sampai ginjal mulai berfungsi.Konsentrasi lebih rendah dibanding pasien transplasntasi organ lain untuk menghindari toksisitas (biasanya100-200ng/mL vs150-300 ng/mL menggunakan HPLC).Untuk pasien transplantasi organ padat lainnya, Terapi dimulai beberapa jam sebelum operasi.Untuk pasien dengan fungsi ginjal yang buruk, dilakukan setelah transplantasi untuk menghindari nefrotoksik.Selama fase pasca-operasi, siklosporin i.v dapat diberikan. Untuk pengelolaan imunosupresi jangka panjang, dosis siklosporin diturunkan secara bertahap hingga konsentrasi terendah dan berakhir 6 12 bulan setelah operasi.EFEK SAMPING TERAPI SIKLOSPORIN

HipertensiPaling banyak terjadi dan dapat diatasi dengan terapi antihipertensiNefrotoksisitas (akut dan kronis)Akut tergantung dosis/konsentrasi dan membaik dengan penurunan dosis.Kronis disertai dengan kerusakan jaringan ginjal, termasuk fibrosis interstitial, vacuolization tubular nonspesifik, dan perubahan struktural dalam arteri, arteriol, dan epitel tubular proksimal.Terjadi peningkatan kreatinin dan BUN (blood urea nitrogen), hiperkalemia, hiperurisemia, proteinuria, dan peningkatan sekresi Na.Gambaran klinis nefrotoksisitas siklosporin mirip dengan penolakan graft akut pada pasien transplantasi ginjal dan sulit dibedakan dengan biopsi.Cont..HiperlipidemiaDapat diatasi dengan konseling diet dan terapi obat antilipid.TremorPerlu penurunan dosisHirturismeBiasanya ditangani dengan konseling pasien.Hiperplasia gingivaDapat diminimalkan melalui perawatan kesehatan gigi yang tepat dan teratur.PARAMETER FARMAKOKINETIK KLINIKHampir sepenuhnya dimetabolisme di hati (> 99%). < 1% dari dosis siklosporin dalam bentuk obat tidak berubah dalam urin.> 25 metabolit siklosporin sudah diidentifikasi. Semuanya dieksresi melalui empedu.Dalam rentang terapeutik, siklosporin mengikuti farmakokinetik linear.Ada banyak variasi konsentrasi siklosporin dikarenakan siklosporin memiliki kelarutan yang rendah dalam air dan absorbsi gastrointestinal yang dipengaruhi oleh banyak variabel.

Cont..Untuk meningkatkan konsistensi absorbsi dan bioavailabilitas sediaan, dibuatlah dalam bentuk larutan mikroemulsi. Siklosporin mikroemulsi menurunkan variasi konsentrasi steady state (10-30% untuk Neoral dan 16-38% untuk Sandimmune)Makanan tinggi lemak meningkatkan absorbsi siklosporin oral.Larutan siklosporin oral dengan minyak zaitun dan alkohol dapat meningkatkan kelarutan obat. Larutan dicampur dalam susu, susu cokelat, atau jus jeruk (jangan gunakan jus anggur) dalam wadah kaca tepat sebelum diminum.Empedu membantu disolusi siklosporin sehingga meningkatkan absorpsi.Diare mengganggu penyerapan siklosporin. Pasien transplantasi sel punca hematopoietik mungkin mengalami diare sebagai bagian dari penyakit graft-versus-host.Terapi obat lain juga dapat meningkatkan/menurunkan klirens first-pass usus siklosporin.

Rasio ekstraksi obat di hati rendah hingga sedang, yaitu rata-rata 30%. Karenanya, klirens hepatik siklosporin dipengaruhi oleh:Fraksi tak terikat dalam darah (fB )Klirens intrinsik (Cl`int)Liver blood flow (LBF)Ikatan siklosporin-eritrosit/lipoprotein menghasilkan fraksi terikat dalam darah yang sangat bervariasi (1,4-12%).Klirens intrinsik hati berbeda antar individu, terapi obat lain juga dapat mempengaruhi clearance intrinsik hati siklosporin.Perubahan fraksi terikat dalam darah, clearance intrinsik hati, atau aliran darah hati akan mengubah metabolisme hati lintas pertama dari cyclosporinTerapi siklosporin umumnya dimulai 4-12 jam sebelum prosedur transplantasi.Menurut survei dari pusat transplantasi di Amerika Serikat, rata-rata dosis oral awal untuk pasien transplantasi ginjal, hati, dan jantung adalah 9 3 mg/kg/hari, 8 4 mg/kg/hari, dan 7 3 mg/kg/hari.Untuk rheumatoid arthritis dan psoriasis, dosis awal yang dianjurkan adalah 2,5 mg/kg/hari diberikan dua kali sehari sebagai dosis terbagi dengan dosis maksimal yang dianjurkan 4 mg/kg/hari

PENGARUH PENYAKIT TERHADAP FARMAKOKINETIK DAN DOSIS SIKLOSPORINTipe transplantasi tidak memiliki efek besar terhadap farmakokinetik siklosporin.Rata-rata untuk semua kelompok transplantasi adalah:DewasaClearance: 6 ml/menit/kgVd: 5 L/kg Waktu paruh :10 jam Anak-anak (16 tahun)Clearance lebih tinggi (10 mL/menit/kg)Waktu paruh lebih pendek (6 jam)Pasien gagal hatiClearance lebih rendah (3 mL/menit/kg) Waktu paruh 20 jam Hal ini dikarenakan obat ini terutama dieliminasi oleh metabolisme hati.Obesitas Tidak mempengaruhi farmakokinetik Siklosporin, sehingga dosis didasarkan pada berat badan ideal untuk beberapa individu.Gagal ginjalTidak mengubah farmakokinetik Siklosporin. Dengan hemodialisis atau dialisis peritoneal, jumlah siklosporin yang hilang tidak berarti.Interaksi ObatObat-obatan nefrotoksik. Nefrotoksin dalam siklosporin akan meningkatkan kerusakan ginjal jika siklosporin dan obat-obatan jenis ini diberikan terpisah.Ex: antibiotik aminoglikosida, vankomisin, kotrimoksazol (trimetoprim-sulfametoksazol), amfoterisin B, dan obat antiinflamasi (azapropazone, diklofenak, naproxen, dan NSAID lainnya).Agen lainnya adalah melphalan, ketoconazole, cimetidine, ranitidine, dan tacrolimus.Cont..Obat yang terlibat dalam penghambatan atau induksi metabolisme siklosporin. Obat yang menghambat klirens siklosporin : CCB (verapamil, diltiazem, nikardipin)Antijamur azol (fluconazole, itraconazole, ketoconazole)Antibiotik makrolida (eritromisin, klaritromisin)Antivirus (indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir)Steroid (metilprednisolon, kontrasepsi oral, androgen)Psikotropika (fluvoxamine, nefazodone)Agen lainnya (amiodaron, chloroquine, allopurinol, bromocriptine, metoclopramide, cimetidine, jus jeruk).Obat yang menginduksi: Antibiotik (nafcillin, rifampin, rifabutin), antikonvulsan (phenytoin, carbamazepine, phenobarbital, primidone), barbiturat, aminoglutetimid, troglitazone, octreotide, and ticlopidine.Obat-obatan yang mungkin mengalami penurunan clearance dan peningkatan konsentrasi serum ketika diberikan dengan siklosporin :Prednisolon, digoxin, Calcium Channel Blockers (verapamil, diltiazem, bepridil, nifedipine dan analog dihidropiridin lainnya, sildenafil), alkaloid ergot, alkaloid vinca, simvastatin, dan lovastatin.Initial Dosage Determination MethodsPharmacokinetic Dosing MethodTeknik yang paling fleksibelAdanya pemilihan individualisasi konsentrasi serum pada pasien dan tiap parameter farmakokinetika dapat diatur pada pasien kondisi khusus.Tentukan batas klirens hati, pemilihan model farmakokinetik yang tepat dan persamaan, dan pemilihan konsentrasi steady state

Literature-based Recommended DosingPaling banyak digunakan untuk menentukan initial doseDosis didasarkan pada orang-orang yang umumnya menghasilkan konsentrasi steady state di ujung bawah range terapetik, meskipun ada variasi yang luas dalam konsentrasi yang sebenarnya untuk pasien tertentu.TACROLIMUS

Tacrolimus (FK506) adalah senyawa makrolida yang bertindak sebagai immunosuppresan yang digunakan untuk:Mencegah penolakan graft pada pasien transplantasi organ padat, seperti jantung, hati, dan pasien transplantasi ginjal.Juga digunakan pada penerima transplantasi jantung-paru dan organ padat lainnyaPengobatan penyakit graft-versus-host pada pasien transplantasi sel induk hematopoietik.MEC & MTCRentang terapi yang umum pada pasien transplantasi : 5-20 ng/mL dalam darah.Terapetik range yang disarankan : 0,5 2 ng/mL. Karena tacrolimus secara luas terikat pada eritrosit, konsentrasi darah rata-rata sekitar 15x lebih besar dari konsentrasi serum atau plasma.Dua sistem assay yang digunakan secara luas: The Enzyme-linked Immunosorbent Assay (ELISA) dan Microparticulate Enzim Immunoassay (MEIA).Konsentrasi tacrolimus berbeda pada tiap tipe transplantasi, berubah sepanjang fase post-transplantation.Untuk pasien yang menerima transplantasi organ padat seperti ginjal, hati, jantung, paru-paru, atau transplantasi jantung-paruTujuan terapi mencegah penolakan akut atau kronis dari organ transplantasi dan meminimalkan efek samping obat.Karena takrolimus bersifat nefrotoksik, pada pasien transplantasi ginjal,Disarankan menunda terapi takrolimus selama beberapa hari atau sampai ginjal mulai berfungsi.Konsentrasi lebih rendah dibanding pasien transplasntasi organ lain untuk menghindari toksisitas (biasanya5-15 ng/mL vs5-20 ng/mL).Meskipun saat ini tidak disetujui untuk digunakan pada penerima transplantasi hematopoietic sel induk, tacrolimus digunakan sebagai imunosupresan pada populasi pasien ini untuk mencegah penyakit graft-versus-host sambil menghindari efek samping dari terapi imunosupresan.EFEK SAMPING TERAPI TACROLIMUSNeurotoksisitas(25 ng/mL konsentrasi darah tacrolimus) (koma, delirium, psikosis, ensefalopati, kejang, tremor, kebingungan, sakit kepala, parestesia, insomnia, mimpi buruk, fotofobia, kecemasan)NefrotoksisitasHipertensiKetidakseimbangan elektrolit (hiperkalemia, hipomagnesemia) Intoleransi glukosaGangguan pencernaan (diare, mual, muntah, anoreksia)Hepatotoksisitas Pruritus AlopesiaLeukositosisClinical Pharmacokinetic ParametersTacrolimus hampir sepenuhnya dieliminasi dengan metabolisme hati (> 99%) dengan lebih dari 15 metabolit teridentifikasi namun tidak satupun dari mereka memiliki efek imunosupresif signifikan pada manusia. Sebagian besar metabolit dieliminasi dalam empedu.Kurang dari 1% dari dosis tacrolimus sebagai obat tidak berubah dalam urin.Ada banyak variabilitas konsentrasi tacrolimus diperoleh dari hari-hari, bahkan ketika pasien harus berada di steady state. Itu karena tacrolimus memiliki kelarutan air rendah, dan penyerapan gastrointestinal yang dipengaruhi oleh banyak variabel.

Tingkat penyerapan oral umumnya cepat untuk sebagian besar pasien (konsentrasi maksimum antara 0,5 dan 1 jam), beberapa pasien menyerap tacrolimus sangat lambat yang menghasilkan profil konsentrasi/waktu datar. Selain itu, waktu lag penyerapan hingga 2 jam telah dilaporkan pada pasien transplantasi hati.Bioavailabilitas oral rata-rata: 25%, dengan variasi di antara pasien 4-89%.Pasien transplantasi ginjal memiliki bioavailabilitas oral tacrolimus lebih rendah.Ketika diberikan dengan makanan yang berlemak tinggi, bioavailabilitas oral tacrolimus menurun.Tacrolimus oral tidak boleh dicampur dengan jus anggur karena zat ini menghambat CYP3A4 dan/atau P-glikoprotein yang terdapat dalam saluran pencernaan dan meningkatkan bioavailabilitas.Tidak seperti Siklosporin, penyerapan gastrointestinal tacrolimus tampaknya tidak dipengaruhi oleh empedu.Terapi obat lain juga dapat meningkatkan atau menurunkan clearance tacrolimus.Tacrolimus adalah obat dengan rasio ekstraksi hati rendah. Karena itu, clearance hati dipengaruhi oleh fraksi terikat dalam darah dan pembersihan intrinsik.Tacrolimus mengikat terutama eritrosit, 1-asam glikoprotein, dan albumin. Nilai ikatan protein: 72-99% tergantung pada teknik yang digunakan dan matriks yang diuji.Dosis awal tacrolimus sangat bervariasi dengan kisaran 0,1-0,3 mg/kg/d untuk oral dan 0,03-0,1 mg/kg/d untuk intravena. Untuk pasien dengan disfungsi hati, dosis tersebut dapat dikurangi 25-50%. Terapi tacrolimus dapat dimulai sebelum prosedur transplantasi.Dosis oral awal takrolimus yang disarankan adalah Pasien transplantasi ginjal dewasa 0,2 mg/kg/d Pasien transplantasi hati dewasa 0,10-0,15 mg/kg/dAnak penerima transplantasi hati 0,15-0,2 mg/kg/dPasien transplantasi jantung dewasa 0,075 mg/kg/dTacrolimus oral biasanya diberikan dalam dua dosis harian diberikan setiap 12 jam.Effects of Disease States and Conditions on Tacrolimus Pharmacokinetics and DosingJenis transplantasi tampaknya tidak memiliki efek besar pada farmakokinetik tacrolimus.Keseluruhan rata-rata untuk semua kelompok transplantasi adalah DewasaClearance 0,06 L/jam/kgVolume distribusi 1 L/kgWaktu paruh 12 jamAnak-anak (16 tahun)Rata-rata klirens dan volume distribusi lebih tinggi (0.138 L/jam/kg dan 2,6 L/kg) waktu paruh 12 jamTacrolimus terutama dieliminasi oleh metabolisme hati, sehingga untuk pasien dengan disfungsi hati-rata clearance lebih rendah (0,04 L/h/kg), volume distribusi yang lebih besar (3 L/kg) dan waktu paruh panjang. Selain itu, pasien dengan disfungsi hati sementara, terlepas dari jenis transplantasi, akan mengalami penurunan klirens tacrolimus dan meningkatkan waktu paruh.Gagal ginjal tidak signifikan mengubah farmakokinetik tacrolimus, dan penyesuaian dosis tacrolimus tidak diperlukan untuk pasien yang menerima hemodialisis atau dialisis peritoneal.Interaksi ObatInteraksi obat dengan tacrolimus dibagi ke dalam dua kategori dasar.Agen yang diketahui menyebabkan nefrotoksisitas bila diberikan sendiri, termasuk antibiotik aminoglikosida, vankomisin, kotrimoksazol (trimetoprim-sulfametoksazol), amfoterisin B, cisplatin, dan obat antiinflamasi nonsteroid.Penggunaan bersama tacrolimus dengan siklosporin telah menghasilkan augmented efek samping nefrotoksik.Obat yang melibatkan penghambatan atau induksi metabolisme tacrolimus. Obat-obatan yang dapat menghambat tacrolimus : Calcium Channel Blockers (CCB), antijamur azol, antibiotik makrolida, antivirus, steroid, dan agen psikotropika serta senyawa lain (cimetidine, lansoprazole, jus jeruk).Agen penginduksi : antibiotik lain, antikonvulsan, barbiturat, aminoglutethimide, Wort St John, sirolimus, dan troglitazone.Jika diberikan dengan antasida, konsentrasi tacrolimus dapat menurun. Mekanisme aksi untuk interaksi obat ini tampaknya kehancuran tacrolimus yang dimediasi pH untuk natrium bikarbonat atau magnesium oksida dan adsorpsi fisik tacrolimus ke antasida untuk aluminium hidroksida gel.Agen prokinetik gastrointestinal (cisapride, metoclopramide) dapat meningkatkan konsentrasi tacrolimus.Tacrolimus juga memiliki potensi untuk mengubah clearance obat lain melalui penghambatan kompetitif dari CYP3A4 dan/atau P-glikoprotein.ReferencesApplied Clinical Pharmacokinetics Bauer, 2008. part V. sub bab 15-16TERIMA KASIH