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UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO

FACULDADE DE MEDICINA DE RIBEIRÃO PRETO

ESTUDO COMPARATIVO DA FARMACOCINÉTICA VÍTREA E

TOXICIDADE RETINIANA ENTRE O ACETONIDO DE

TRIANCINOLONA COM E SEM PRESERVATIVO ÁLCOOL

BENZÍLICO, EM OLHOS DE COELHOS

RAFAEL CARDOSO OLIVEIRA

RIBEIRÃO PRETO

2008

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RAFAEL CARDOSO OLIVEIRA

ESTUDO COMPARATIVO DA FARMACOCINÉTICA VÍTREA E

TOXICIDADE RETINIANA ENTRE O ACETONIDO DE

TRIANCINOLONA COM E SEM PRESERVATIVO ÁLCOOL

BENZÍLICO, EM OLHOS DE COELHOS

Tese apresentada à Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo para obtenção do Título de Doutor em Ciências Médicas. Área de Concentração: Mecanismos Fisiopatológicos nos Sistemas Visual e Audio-Vestibular.

Orientador: Prof. Dr. Rodrigo Jorge

RIBEIRÃO PRETO

2008

AUTORIZO A REPRODUÇÃO E DIVULGAÇÃO TOTAL OU PARCIAL DESTE TRABALHO,

POR QUALQUER MEIO CONVENCIONAL OU ELETRÔNICO, PARA FINS DE ESTUDO E

PESQUISA, DESDE QUE CITADA A FONTE.

FICHA CATALOGRÁFICA

Oliveira, Rafael Cardoso Estudo comparativo da farmacocinética vítrea e toxicidade retiniana entre o acetonido de triancinolona com e sem preservativo, em olhos de coelhos. Ribeirão Preto, 2008. 74p.: il.; 30 cm Tese de Doutorado, apresentada à Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto/USP. Área de Concentração: Mecanismos Fisiopatológicos nos Sistemas Visual e Audio-Vestibular. Orientador: Jorge, Rodrigo 1. Triancinolona; 2 Preservativo Álcool Benzílico; 3. Farmacocinética vítrea; 4. Retina.

DEDICATÓRIA Aos meus pais, Alcides e Regina, principais referências em todos os “trabalhos” de minha vida. Aos meus irmãos, Sílvia e Humberto, pela intensa união familiar. Aos meus avós Antônio Severino (in memorian) e Nair, Domingos (in memorian) e Amélia (in memorian), pelos exemplos de luta. Aos “Meus Amores”: à minha esposa Lygia, que sempre esteve ao meu lado em todos os momentos, verdadeira co-autora desta tese, já que participou diretamente de todo o trabalho desde o início, e à minha filha Júlia, que, com sua chegada, me fortaleceu ainda mais para enfrentar as adversidades e prosseguir. Aos mestres que tive na vida: ao Prof. Osvaldo M. Ohya, que me fez despertar o interesse pela ciência ainda no colégio, em Apucarana-PR; ao meu tio, Dr. João Severino de Araújo (in memorian), que além de grande médico oftalmologista, sempre ensinou, a mim e aos meus primos, a importância da união familiar; ao Prof. Dr. Rodrigo Jorge, que compartilha continuamente o ensinamento com seus alunos, sem omissão de informações, transmitindo a melhor forma de se praticar a medicina baseada em evidências, e visando o melhor para o paciente. Com extrema dedicação tornou o Serviço de Retina da FMRP-USP uma forte referência nacional, o que me faz orgulhar de ter participado do seleto grupo de residentes, estagiários e pós-graduandos orientados por ele; ao Dr. Harry W Flynn, que me acolheu de maneira extremamente cordial em Miami e complementou minha formação em Retina e Vítreo, no Bascom Palmer Eye Institute; ao meu pai, Dr. Alcides da Silva e Oliveira, que, com sua experiência de 40 anos de medicina, me orientou a persistir na busca dos objetivos, sempre com humildade, dignidade e honestidade, sem prejudicar as pessoas. À minha cidade natal, que me proporcionou uma formação pessoal de qualidade. Além de poder ter freqüentado excelentes colégios (Mater Eclesiae e Canadá), Apucarana me ofereceu agradáveis locais de lazer e prática de esportes. Tudo isso resultou em histórias inesquecíveis e verdadeiras amizades por toda a vida. Por isso minha eterna gratidão à ela, a “Cidade Alta” do norte do Paraná.

AGRADECIMENTOS Agradeço a Deus, por iluminar meus caminhos como médico, pai, filho, irmão, esposo e amigo. Ao Prof. Dr. Rodrigo Jorge, que não mediu esforços para a realização deste trabalho. Um verdadeiro professor que sempre compartilha os conhecimentos e idéias com seus alunos, além de um grande incentivador da pesquisa e do estudo oftalmológico. Ao Prof. Armando da Silva Cunha Júnior, pela dedicação e apoio a esta pesquisa, somada à valiosa colaboração na obtenção dos principais resultados. Ao Dr. Rubens Siqueira, que sempre incentivou a pesquisa em retina e que participou diretamente desta obra. Ao Prof. Antônio Haddad, à Maria Dolores Seabra Ferreira e Vani Alves Correia, que proporcionaram excelentes condições para o estudo e obtenção das imagens histológicas. Ao Dr. Francisco Max Damico, que, com sua grande experiência nesta linha de pesquisa, contribuiu diretamente para a obtenção dos resultados. Ao Prof. Pedro Di Tarique Barreto Crispim, pela ajuda indispensável na análise estatística dos dados do trabalho. Aos Professores Alfredo Maia e Halin Atique, e a todos do Hospital Veterinário – UNIRP, que tornaram possível o desenvolvimento de toda a parte cirúrgica da pesquisa. Aos técnicos em Cirurgia Experimental do HCFMRP: Hermes Murtha Oliveira, José Carlos Vanni, Paulo Alves Júnior, Sebastião Assis Mazzetto, e Wagner Andrade de Oliveira, que com muita dedicação proporcionaram cuidados excepcionais para com os animais, evitando sofrimento ou perda dos mesmos durante o estudo. A todos do Departamento de Oftalmologia, Otorrinolaringologia e Cirurgia de Cabeça e Pescoço, do Ambulatório de Oftalmologia e do Centro Cirúrgico, em especial à Cecília, Amélia, Rita, Rogério, Édson, Neuza, Maria Luiza, Elisabeth, Lucélia, Vera, Maria Eduvirges, Maria Helena, Marlene, Flora, Luís Carlos, Paulo César, Maribel, Neusa, Siane, Fátima, Madalena, Adriana, Auxiliadora, Luciana e Alessandra, profissionais com quem convivi durante os anos de residência e de pós-graduação, e por quem tenho um sentimento de gratidão e amizade.

Aos meus amigos e colegas de residência e pós-graduação Doutores Marcus Rudolph Malaguido, Marcelo Guimarães Brandão Rego e Mila Wiermann Paques, que dividiram as tarefas para que pudéssemos, com amizade, superar as dificuldades desta época de árduo estudo e trabalho. A todos da família CEOF, em especial à Glória e aos doutores Erodício, Penati e Waldemar, que deram o suporte necessário, principalmente durante minhas ausências na clínica para a execução desta pesquisa. À tia Claudia, Ricardo, Ricardinho, Vitor e Margarida, que me acolheram de braços abertos em Ribeirão Preto, durante os anos de residência e pós- graduação. Aos meus queridos parentes e amigos de Apucarana-PR, Jandaia do Sul-PR, Londrina-PR, Reserva-PR, Curitiba-PR, Guaratuba-PR, Ribeirão Preto-SP, Araguari-MG, Piracaíba-MG, Brasília-DF e Porto Velho-RO, que sempre me apoiaram em tudo, mesmo à distância. Às Universidades que freqüentei: à UEL / Londrina-PR e à USP / Ribeirão Preto-SP, apesar das dificuldades que atravessam as escolas e hospitais públicos no Brasil, decorrentes do descaso de nossos políticos para com a educação e saúde, proporcionaram a mim e aos meus colegas boas condições para o aprendizado da medicina. À CAPES, ao CNPq e à FAEPA, pelo auxílio financeiro para a realização desta pesquisa.

“A base do sucesso está ligada ao bom entendimento dentro da Família.

O apoio que sempre recebi de minha Família proporcionou o meu

sucesso”.

Arthur Antunes Coimbra – Zico

LISTA DE ABREVIATURAS __________________________________________

Lista de Abreviaturas ____________________________________________________________________________________

®- marca registrada

ARVO- Association for Research in Vision and Ophthalmology

AV- acuidade visual

CETEA- Comissão de Ética em Experimentação Animal

CMV- citomegalovírus

DMRI- degeneração macular relacionada com a idade

EPR- epitélio pigmentado da retina

ERG- eletrorretinograma

EUA - Estados Unidos da América

FDA- Food and Drug Administration

FMRP- Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto

g- grama

HSC- células tronco hematopoéticas

ICAM-1- molécula de adesão intercelular-1

ISCEV- International Society of Electrophysiology of Vision

Kg- quilograma

M- molar

mg- miligrama

mL- mililitro

mm- milímetro

mmHg- milímetro de mercúrio

NVC- neovascularização de coróide

ºC- graus Celsius

OCT- tomografia de coerência óptica

OVCR- oclusão de veia central da retina

Ph- potencial de hidrogênio

PO- pressão ocular

PVR- proliferação vitreorretiniana

SDF-1- fator derivado de células estromais-1

Lista de Abreviaturas ____________________________________________________________________________________

SIDA- síndroma da imunodeficiência adquirida

TACP- triancinolona com preservativo alcoólico

TASP- triancinolona sem preservativo alcoólico

UFMG- Universidade Federal de Minas Gerais

UNIRP- Universidade de Rio Preto

USP- Universidade de São Paulo