Daño pulmonar

crónico

Curso IRA Minsal

7-Mayo- 2015

Dra. María Lina Boza

Jefe Unidad Respiratorio Infantil HCSBA

Profesor adjunto Pediatría U de Chile

Asesor técnico programa F.Q

Minsal

DEFINICION

• Daño pulmonar crónico es la resultante

de la alteracion pulmonar, anatómica y

funcional secundaria a noxa externa,

inmadurez o compromiso genético.

3 condiciones

• Pulmón sano con agresión externa : Bronquiolitis

obliterante, síndrome aspirativo (paciente

neurologico o trastorno de deglucion)

• Pulmón inmaduro : DBP

• Alteración genética: F.Q –Disquinesia ciliar

PULMON SANO

Bronquiolitis obliterante

• Enfermedad pulmonar obstructiva crónica infrecuente y grave, con lesión de la vía aérea periférica

• En niños en general es secundaria a una agresión viral severa del tracto respiratorio inferior.

• Diferentes virus respiratorios, pero especialmente adenovirus (ADV 7 h), han sido asociados con el desarrollo de esta enfermedad.

• Otras patologías : Expresión de un rechazo crónico a trasplante pulmonar, Stevens-Johnson, trasplante de MO.

Colom A,TeperA. Arch Argent Pediatr 2009;107(2):

Castro- Rodriguez. Acta Pædiatrica. 2014 103, pp. 913–921

EPIDEMIOLOGIA

• En Europa y EUA la mayoría de los casos son secundarios a trasplantes de

médula ósea y pulmonar. (2014 + 400 publicaciones).

• En Sudamérica, los casos son principalmente secundarios a infecciones, en

especial por ADV., Es la segunda causa más importante de enfermedad

pulmonar crónica en nuestro país

• Aspiración crónica cada vez mas frecuente con el aumento de sobrevida de pacientes neurológicos

Kurland G.,Michelson P. Ped Pulmonol 2005;39:193

Agentes causales

1.-Infecciosos

Viral : ADV 7 (60% casos en cono sur), 7h casos severos y fatales

Influenza ,PI3 ,VRS, VIH, CM, Sarampión.

Otros patógenos: Micoplasma, Legionella, B. Pertussis

2.-Trasplante ( rechazo huésped/ trasplante: rechazo crónico pulmonar

o trasplante /huésped: trasplante medula ósea)

3.-Aspiración crónica

4.-Otros:

Immunodeficiencias, Humos tóxicos, Enfermedades del colágeno e intersticiales, Neumonía por hiper sensibilidad , Exposición a polvos minerales, Drogas

Kurland G.,Michelson P. Ped Pulmonol 2005;39:193

Susceptibilidad y factores de riesgo

Origen geográfico• Nativos de Alaska

• Canadá,

• Nueva Zelanda

• Sudamérica

Carga viral ??

Respuesta inmunológica

Patogenia

• Respuesta Th1 intensa

• Aumento de la producción de IL 6, 8 y TNF a

• Predominio de linfocitos T CD8+ ( activan células del

epitelio alveolar que perpetúan la inflamación a través

de quemoquinas)

• LBA: aumento de neutrófilos enzimas

proteolíticas: Elastasa y colagenasas perpetuando

inflamación

• Estudios histopatológicos muestran signos de inflamación activa y

persistentes años después del episodio agudo

Mistchenko A. J. Pediatr.1994 124; (5): 714

Barker Allan .NEJM 2014; 370:19

INFECCIÓN U OTRA NOXA

INJURIA/ DESTRUCCIÓN

DEL EPITELIO DE V.A.

INFLAMACIÓN AGUDA

REPARACIÓN / CURACIÓN

REPARACIÓN POR PROLIFERACIÓN

DE TEJIDO DE GRANULACIÓN

FIBROSIS DEL LUMEN Y PARED

DE VÍA AÉREA

OBLITERACIÓN DEL LUMEN

DE LA VÍA AÉREA

INFLAMACION CRONICA

BRONQUIOLITIS

OBLITERANTE

Patogenia Bronquiolitis obliterante

• Injuria lleva a un desarreglotransitorio o necrosis localvía aérea fina

• Se produce acumulación de exudado fibrinopurulento en la fase inicial con proliferación de fibroblastos

• Esta proliferación inducedepósitos de colágeno ymucopolisacáridos en esteexudado

• Compromiso alveolar :BOOP

• bronchiolitis obliterans organizingpneumonia)

Geoffrey Kurland, MD* and Peter Michelson, MD. Ped Pulmonol 2005;39:193

Preservación de la arquitectura

alveolar adyacente

.

Barker Allan .NEJM 2014; 370:19

Criterios diagnósticos

1. Historia de IRA baja en un niño previamente sano que presente neumonía viral grave V.M

2. Obstrucción bronquial clínica con alteración de función pulmonar que persiste mas allá de 6 semanas a pesar del tratamiento con broncodilatadores y esteroides

3. Síntomas crónicos:

Tos y dificultad respiratoria

Fatiga muscular, poco progreso en peso, irritabilidad, somnolencia, alteraciones del sueño, deformidad torácica, hipocratismo.

1. Rx tórax inespecífica

2. TAC pulmonar con evidencias de imagen en mosaico y/o bronquiectasias

Bronquiectasia

Arbol en

brote

Pulmón

normal

Atrapamiento

aéreo con

hipoperfusion

Función pulmonar

La función pulmonar con

obstrucción no reversible no

mejora significativamente

durante los primeros 2 años de

enfermedad.

Posteriormente, en la mayoría

de los pacientes se observa

una mejoría años después de

la injuria inicial, probablemente

debido al crecimiento

pulmonar.

Puntaje clínico – radiológico

125 PTS

Variable predictora presente ausente

Historia clínica : pt grave

con hipoxemia + 60 días

4 0

Infección por ADV ( otros

virus )

3 0

TAC ( mosaico ) 4 0

Puntaje > 7 B.O (Especificidad 100%-Sensibilidad 67%)

Colom AJ. Am J Resp Crit Care Med; 2008 :177

Si % No %

P > .001

N°pacientes 18 20

Tos productiva 66.0 5.6

Sibilancias + 3 m 93.6 66.7

Hosp x OB 33.3 5.8

Neumonía recurrente 38.5 5.6

02 domicilio 27.8 0

Corticoide oral + 3 m 22.2 0

Castro Rodríguez JA .Pediatic Pulmonol 2006 ;41 :947

Adenovirus pneumonia in infants and factors for developing B.O.

5 years follow-up

38 PTS

Bronquiolitis Obliterante post infecciosa en niños

EXPERIENCIA DE 20 AÑOS

1988-2008

35 pacientes

Montes S., Koppmann A., Barrientos H., Cabezas P., Boza M.L.

Coongreso Sochinep 2008

RESULTADOS

• Sin diferencias significativas en relación a edad del

cuadro agudo, función pulmonar ni neumonectomía.

CON

CORTICOIDES

(18)

SIN

CORTICOIDES

(7)

P

ADV + 13 (72%) 6 (86%) 0,48

VMI 6 (33%) 1 (14%) 0,34

O2 DOMICILIARIO 9 (50%) 0 ( 0%) 0,019

BRONQUIECTASIAS 11 (61%) 1 (14%) 0,035

Nº

HOSPITALIZACIONES

2,2 0,4

Displasia Bronco Pulmonar

Pulmón inmaduro

Displasia Broncopulmonar (DBP)

• Es la enfermedad pulmonar crónica que más

frecuentemente ocurre en los recién nacidos

prematuros de muy bajo peso

Han presentado distress respiratorio con necesidad de:

• Ventilación mecánica y oxígeno suplementario

Incidencia

• Inversamente proporcional al peso de nacimiento

Incidencia reportada en USA y Latinoamérica muy variable ( 3-43%) PN 500-1500 gr

75% con PN menor 1000 gr

85 % con PN entre 500 a 700 gr

• Chile La incidencia de DBP es variable entre los distintos centros

neonatológicos del país. Fluctúa entre un 20% y un 35% en los

menores de 1500g, alcanzando un 60% en los menores de 1000g

• Mortalidad global : 2.2% ( 1% sin DBP-5% con DBP)

Guía Minsal Displasia broncopulmonar 2009

Tapia J. J Pediatr 2006; 82: 15

Lemons A .Pediatrics 2001; 107:1

Displasia Broncopulmonar

• DefiniciónEl diagnóstico definitivo se hará en los menores de 1500 g y/o menores de 32

semanas que requieran oxigeno mayor de 21%, por más de 28 días, según

los criterios actualmente en uso

La confirmación de los requerimientos de oxigeno se harán mediante registro

de Saturometría continua de 12 horas.

– Criterios de gravedad :según necesidad de 02 al

alta

NICHD /NHLBI/ORD WORKSHOP ,2000

Guía Minsal Displasia broncopulmonar 2009

DBP Y Nueva DBP

• DBP clásica descrita anteriormente (Northway) ha

sido reemplazada mayoritariamente por formas más

leves de injuria pulmonar crónica, la denominada

“Nueva DBP”

• Esta presentación de la tiene un mejor pronóstico y

menos secuelas a largo plazo, pero su incidencia no

ha disminuido.

Jobe AH. Pediatr Res. 1999; 46:641

Bancalari E. Semin Neonatol 2003;8 :63

Cual ha sido la diferencia?

* Uso de corticoides prenatales

* Terapia con surfactante

* Nuevas formas de VM

•Intervención agresiva y precoz del Ductus

•Nutrición parenteral mas precoz

•Manejo de los factores de riesgo

Bancalari E. Semin Neonatol 2003;8 :63

– Fibrosis pulmonar, bronquiolitis necrotizante,

– Hipertrofia músculo liso peri bronquial,

– Pérdida del epitelio ciliado y daño del aparato ciliado,

– Hipertrofia de glándula mucosa con exceso de mucus,

– Cambios vasculares,

– Atelectasias,

– Cicatrices

– Variación del tamaño y forma de alvéolos.

• Detención del desarrollo pulmonar

• Menor septación alveolar

• Alveolos mas grandes y en menor cantidad

• Menor hiperplasia de la vía aérea

• Atelectasias mas finas

• Menor hipertrofia musculo liso

• Capilares pulmonares disminuidos y con dismorfia

Resultado

Displasia de Northway Nueva DBP

Coalson J. Semin Neonatol 2003;8:73

28 días

36 sem EG

1 año

2009

Fisiopatología y Patogenia

• FACTORES DEPENDIENTES DEL HUESPED

• FACTORES INDEPENDIENTES DEL HUESPED

• OTROS

Pulmón inmaduro

Deficiencia nutricional

Alteración surfactante

Volutrauma

Barotrauma

Infecciones pre

y post natalesDAP

Toxicidad por 02

Déficit de

sistemas

antioxidantes

Susceptibilidad genética

Daño pulmonar agudo

Resolución con pulmón normal

Reparación

Daño vía

aérea

Injuria alveolar y vascular

D.B.P

Respuesta inflamatoria

Hayes D. Respiration 2010; 79: 425

Bancalari E. Semin Neonatol. 2003;8:63

Insuficiencia

suprarrenal

relativa

INFLAMACION

• El paciente displásico tiene una respuesta inflamatoria

exagerada ( actividad de anti proteasa disminuida)

• Hay mayor afluencia de PMN, macrófagos y elastasa

• Aumento de citoquinas : IL1beta con desbalance del inhibidor

IL-1Ra ( inflamación prolongada)

• Aumento de IL 6 ( niveles mayores en aspirado traqueal de 316

pg/ml) predictor de DBP + si se acompaña de aumento de IL 8

• Disminución de citoquina antiinflamatoria IL 10

M

E

R

R

Bose CL .Arch Dis Child Fetal Neonatal 2008; 93 :455

Choi CW. Acta Paediatr 2006 ;95 :38

MECANISMOS DE PROTECCIÓN

• Uso de corticoides prenatales

* acelera maduración pulmonar

* producción de surfactante

* compliance pulmonar

* permeabilidad vascular

* clearance de agua

• VM con presiones mas bajas

• Hipercapnia permisiva

Genética

• Mayor concordancia en gemelos monozigóticos

( 2 veces mas que en dizigóticos)

• Persistencia del DAP

• Sexo masculino ( no esta claramente definido) diferencia en la producción de citoquinas pro inflamatorias

• Raza blanca

• Deficiencia de la proteína A del surfactante (SP-A).

• Altos niveles de complejos inmunes SP-A-anticuerpo anti SP-A.

Strassberg SS. Pediatr Pulmonol 2007 42 29

Bhandari V. Semin Perinatol 2006; 30 :185

Weber B. J Pediatr 2000; 42: 181

Función pulmonar

• Hay mejoría a medida que pasan los

años

• Seguimientos de 20 años de VEF1, VEF 25/75 y CVF demuestran

que los displásicos tiene función pulmonar mas baja que los

prematuros sin displasia y RN termino

• Los síntomas van disminuyendo a medida que el paciente crece y

se desarrolla

Narang I,, Bush A. Am J Respir Crit Care Med. 2008;178:74–80.

Perez G..M Navarro . An Pediatr (Barc).2010;72(1):79

Enfermedad genéticaFIBROSIS QUÍSTICA

Enfermedad genética mas frecuente

en raza blanca

Evolución crónica y progresiva

Sobrevida depende de

Manejo multidisciplinario

Sistemático y coordinado

Hay 6 clases de mutaciones que

determinan la severidad de la

enfermedad

Proteina reguladora de conducción de

transmembrana : CFTR

Gen ubicado en Cromosoma 7

CFTR gene

CN

Codifica la proteína CFTR

Alteracion fundamental : el trasporte de Cloro

La mutacion de la region q31 del cromosoma 7 resulta en un defecto de la proteina CFTR

V

Alternative

splicing

3849+10kbC→T

Missense

A455E

Síntesis

reducida

IV

Missense

R117H

Conducción

alterada

III

Missense

G551D

Bloqueo en

regulación

II

AA deletion

DF508

Bloqueo en

procesamiento

Normal I

Nonsense

G542X

Frameshift

394delTT

Splice junction

1717-1G→A

Sin

Síntesis

Consecuencias moleculares de las

mutaciones de CFTR

Vankeerberghen A, et al. J Cyst Fibros. 2002.

CFTR

Insuficiencia

pancreática

La importancia de la hidratación de la superficie de la

vía aérea

ENFERMEDAD RESPIRATORIA Y FQ

• Infección e inflamación son fenómenos precoces después de nacer

• Ciclos de infección e inflamación destruyen el pulmón y disminuyen la función pulmonar

• Exacerbaciones infecciosas aumentan con la edad

• Enfermedad de la via aérea superior es también una causa importante de morbilidad

Cystic Fibrosis Foundation. Patient Registry Annual Data Report. 2002.

Rabin HR, et al. Pediatr Pulmonol. 2004.

CARACTERISTICAS CLINICAS

Enfermedad pulmonar crónica

Enfermedad sinusal crónica

Enfermedad digestiva crónica

Mal incremento ponderal

Azoospermia obstructiva

Síndrome de pérdida de sal

En quienes sospechar

• Neumonía a repetición (2 o más)

• SBO refractario a tratamiento

• Tos crónica de causa no precisada

• Diarrea crónica, esteatorrea

• Desnutrición crónica

• Edema e hiponatremia en lactante

• Íleo meconial, prolapso rectal

En quienes sospechar

• Ictericia RN prolongada

• Obstrucción intestinal distal

• Hepatomegalia inexplicada

• Hermano con Dg de FQ

• Hermano fallecido por causa respiratoria

• P. aeruginosa ó S. aureus en esputo a

cualquier edad

F.Q Como se diagnostica?

“Sin sospecha clínica no hay diagnostico”

Excepción a la regla : tamizaje neonatal

Confirmación diagnostica

• 1.-Electrolitos en sudor

• 2.- Estudio genético

• 3.- Tamizaje neonatal

Algunos datos chilenos…

• En año 2002 ingresan al programa 123 pacientes

pertenecientes al área pública con un crecimiento

anual de 5.4%

•

• En el año 2006 FQ ingresa al GES

En 2014 el programa tiene 374 pacientes

repartidos en los 19 de los 29 servicios de salud

Minsal 2014

49

Diagnóstico ingreso

N° %

Síntomas respiratorios 216 62.7

Desnutrición 102 29.6

Diarrea crónica 49 14.2

Íleo meconial 30 8.7

Prolapso rectal 8 2.3

Minsal 2013

12

3.2 3.11

6.86 5.9 5.5

3.3

5.1

0

2

4

6

8

10

12

14

2000 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013

Año

Curva de Edad Diagnóstico Programa de Fibrosis Quística

Año 2000-2013

Edad diagnostica

Fuente Minsal 2014 Se ha reducido a partir del año 2006 pero aun esta por sobre los datos internacionales ( menor a 6 meses)

años 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013

0

25 2734

48

6675

90

112126

135 139139

Adultos Chile > 18 años

Edad promedio 22.6 años ( DS 4.2)Fuente Minsal 2013

Nº0

0.5

1

1.5

2

2.5

3

3.5

4

1 5 6 7 8 9 12 13 14 15 17 19 20 23 25 26 29

Edad

Nº de Fallecidos por Edad

Screening Neonatal Plan piloto

30.000 pacientes 2013-14 ( RM )

80.000 pacientes 2015 ( RM Y 5° Region)

Que se pretende ?

Diagnóstico y manejo precoz

Mejorar la sobrevida

Enfermedad pulmonar crónica

Pilares del tratamiento en general

• Nutrición sobre 150% necesidades basales

• KNT específica según la patología

• Prevención ( inmunizaciones-ac monoclonales -sala cuna-TABACO)

• Tratamiento de las infecciones

• Oxigeno-AVNI

• Rehabilitación

• Trasplante

• Cada patología tendrá además un esquema adicional de

tratamiento que se puede consultar en las guías clínicas

En resumen…

• La patología pulmonar crónica es de resorte de la atención

secundaria

• Sin embargo la sospecha diagnóstica comienza en la atención

primaria.

• Parte del manejo puede hacerse en estrecha colaboración.

• Siempre derivar al paciente que no responde a tratamiento.

GRACIAS!!