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COMPILADOFarmacocinética ‐ LADME

FARM121 Farmacología Universidad Andrés BelloFacultad de MedicinaEscuela de Química y Farmacia

Esquema de las etapas farmacocinéticas:

CirculaciónGeneral

Ka

Ke Eliminación General

Distribución

X C

disolución

Lib-Dis A D M-E

Fupp Flibre

Efecto TerapéuticoEfecto Tóxico

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Absorción

Vías de Administración

La Absorción se observa en:

• Vía oral, rectal y sublingual• Vía Parenteral (Intramuscular,subcutánea, etc)

No se produce absorción en:

• Vía Parenteral Endovenosa

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Absorción de fármacos: Características de los fármacosque afectan la absorción.

• Coeficiente de partición (solubilidad) Lipofilia• Tamaño y peso molecular.• Grado de disociación Carga

fármaco

extracelular

intracelular

La velocidad de difusión de los fármacos depende la gradiente de concentración.

•Absorción de fármacos:

Mecanismos de paso de fármacos a través de membranas biológicas.

E

DifusiónSimple

DifusiónFacilitada

DifusiónPoros

TransporteActivo

Fármaco

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•Absorción de fármacos: Factores que regulan la velocidad de absorción.

• Existen 2 tipos de Factores:

•1) Factores que dependen del fármaco.Lifofilia .Concentración.Carga.Forma farmacéutica.

•2) Factores que dependen del sitio de administración.SuperficieIrrigación sanguíneapH del medio

Conceptos importantes: Cinética de primer orden

Desde que se administra el fármaco coexisten todos los procesos farmacocinéticos(Absorción, Distribución, Metabolismo y Excreción).

dC/dt = -Ke*CKa>>>Ke

Ke>>>Ka

Ka ≈ Ke

La cinética de primer orden es común en la mayoría de fármacos.

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Conceptos importantes: Cinética de orden cero

La velocidad de eliminación no es proporcional a la concentración del fármaco presente.Se elimina una cantidad de fármaco constante

dC/dt = -K

Ejemplo: Medición de las concentraciones plasmáticas de etanol.

Tiempo

Alc

ohol

emia

(m

g/10

0 m

L)

0

100

200

300

400

1 2 3 4 5 6

Conceptos importantes: Cinética de segundo orden

Conocida como la cinética de saturación de Michaelis-Menten.

La concentración del fármaco en un momento excede la capacidad de los sistemas enzimáticos (enzimas de biotransformación, de transporte)

dC/dt = Vmax*C(Km+C)

Ejemplo: Fenitoína, Barbitúricos a altas dosis.

Cantidad de Fármaco A agregado

Can

tida

d de

com

pues

to C

form

ado

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Tiempo (h)

[Fármaco] p

A: Intravascular

B: Intramuscular

C: Subcutáneo

D: Oral

Farmacocinética según la vía de Administración

Biodisponibilidad

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Causas de una baja biodisponibilidad oral

• Falta de solubilidad del fármaco

• Formación de complejos con alimentos u otros fármacos

• Destrucción por pH estomacal, enzimas intestinales o de bacterias

• Efecto primer paso hepático e intestinal

Biodisponibilidad (BD)

Factores que afectan la BD:- motilidad gastrointestinal- flora intestinal- actividad de enzimas hepáticas- formulación farmacéutica

Dos productos son bioequivalentes cuando no presentan

diferencias significativas en la velocidad de absorción (Cmáx a

igual Tmáx) y en el grado de absorción (ABC) de la formulación.

Bioequivalencia

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Distribución

Importante:Solo las moléculas de fármaco libre pueden abandonar lacirculación general y distribuirse a todos los tejidos delorganismo.

Fármaco (unido)- PP Fármaco (libre) + PP

Distribución Efecto Terapéutico

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Factores que regulan la Distribución de fármacos:

Capacidad de unión a proteínas plasmáticas

Unión a tejidos

Flujo sanguíneo de órganos y tejidos.

Características fisicoquímicas del fármaco: Liposolubilidad.

Diferencia regional de pH

a) Unión a proteínas plasmáticas:

+

Características de la UPP:

• La UPP es reversible:

+ +

Si ↓ la [Fármaco] Libre

↑ la liberación del Fármaco del complejo Fármaco-Proteína

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b) Flujo sanguíneo de órganos y tejidos:

Órgano Velocidad de Perfusión % del gasto cardíaco(mL/min/mL de tejido)

Hueso 0,02 5Cerebro 0,5 14Grasa 0,03 4Corazón 0,6 4Riñones 4,0 22Hígado 0,8 27Músculo 0,025 15Piel 0,024 6

Equilibrio Rápido: pulmones, cerebro, riñones

Equilibrio lento:músculo, grasa, hueso, piel

Como expresamos la distribución?

• El parámetro farmacocinético que expresa la distribución esel:

Volumen de Distribución (Vd)

• Vd: Es un valor teórico que relaciona la cantidad defármaco administrada con la concentración sanguíneaalcanzada.

VD se expresa en (L o L/Kg)

• El VD depende de:

- Volumen real en que se distribuirá el fármaco- La unión del fármaco a proteínas plasmáticas- Unión a los tejidos

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Como explicamos que exista VD tan diferentes?

Plasma

Liq. Intersticial

Agua Total

VDap = DosisCP

Es un volumen aparente, porque esel volumen en que tendría que haberse disuelto la dosis administrada del fármaco para alcanzar la concentración plasmática observada.

Volumen de Distribución Aparente:

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Biotransformaciónde Fármacos

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¿Qué es la eliminación?

Es el proceso mediante el cual finaliza la acción de un fármaco en el organismo.

Biotransformación + Excreción

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Factores que modifican la BT de fármacos

Patrón metabólico

La variabilidad individual en la respuesta a fármacos está dada principalmente por la

etapa de metabolización.

Genética, edad, sexo, patologías, fisiológicos (embarazo), ambiente, otros fármacos

Principales tejidos en

dónde ocurre la BT de fármacos

• Hígado• Plasma

• Mucosa intestinal

• Menos importantes• Cerebro

• Pulmón

• Riñón

• Piel

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BT y Actividad Farmacológica

Activación:un compuesto inactivo (profármaco) se transforma enotro farmacológicamente activo.

• Enalapril se convierte en Enalaprilato.

Enalapril Enalaprilato

Esterasas

BT y Actividad Farmacológica

Mantención de la actividad farmacológica:

Un compuesto activo se transforma en un(os)metabolito(s) metabolitos más activo(s).

• Diazepam es convertido en oxazepam, derivado más

activo farmacológicamente.

O2

DiazepamOxazepam

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BT y Actividad Farmacológica

Inactivación:

Un compuesto activo se transforma en un(os) metabolito(s) metabolitos menos activo(s) o inactivo(s).

• Ranitidina (antagonista del receptor H2) es metabolizada en N-desmetilranitidina.

CH3

BT y Actividad Farmacológica

Modificación cualitativa de la actividad farmacológica:

Se cambia una actividad farmacológica por otra.

• Loxapina (neuroléptico) sufre N-desmetilación y se

transforma en amoxapina (antidepresivo).

CH3

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BT y Actividad Farmacológica

Toxicidad:

Se originan metabolitos más tóxicos que el compuestoinicial.

• El paracetamol origina un metabolito que reacciona conproteinas y ac.nucleicos generando toxicidad.

ParacetamolNAPQI

CYP450

• Fase I (no sintéticas)Se introducen grupos -OH, -COOH, -NH2

– oxidación

– hidrólisis

– reducción

> polaridad

• Fase II (sintéticas) Se unen con sustancias endógenas

– conjugación > tamaño molecular

> polaridad

Reacciones de BT

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• No es específico

• Es inducible inductores enzimáticos

Ej: fenobarbital, alcohol, rifampicina, nicotina

• Se inhibe    inhibidores enzimáticos

Ej: eritromicina, ketokonazol, fluoxetina

• Las principales enzimas involucradas en la oxidación microsomal son las del sistema oxidativo del citocromo P450.

• Las enzimas están en la membrana del retículo endoplásmico liso (fármacos lipofílicos).

Sistema Microsomal

• CYP1, CYP2 y CYP3 participan en metabolización de fármacos.

CYP que metabolizan fármacos

• Polimorfismos: 2D6, 2C9, 2C19

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La mayoría de los medicamentos son metabolizados por varias CYP simultáneamente

P- 450 Sustrato

CYP3A4 60% medicamentos

CYP2D6 bloqueadores, codeína, opioides

CYP2C9 Fenitoína, warfarina, AINEs

CYP2E1 alcohol, halotano, paracetamol

CYP1A2 Cafeína, teofilina, paracetamol

Fármacos que son sustrato de CYP

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Otras reacciones de Fase I

Fase I (OH ó COOH ó NH2)

Fase II Conjugación

Cuándo la Fase I no es suficiente…

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• Numerosas reacciones – Sustratos: metabolitos fase I

• Unión del F a pequeños grupos endógenos por transferasas en el hígado

– Ac. glucurónico (de glucosa) Ej: Morfina

– Acetilos (de acetil coA) Ej: Sulfas

– Sulfatos (de aminoácidos) Ej: Cloranfenicol

– Metilos (de aminoácidos) Ej: Anfetamina

– Glutatión (celular) Ej: Paracetamol

Fase II: Conjugación

Ejemplo Final: BT Fenitoína

(CYP)Fase I

(UGT + UDP + AG)Fase II

Altamente lipófila

Ligeramente hidrosoluble

Muy hidrosoluble

Fenitoína

4-Hidroxifenitoína

-D-glucurónido de 4-hidroxifenitoína

Excretable!!

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Factores que modifican la BT de

Fármacos

• Genética (sexo, dotación enzimática)

• Temporales (edad)

• Fisiológicos (embarazo)

• Ambientales (contaminantes,alimentación)

• Patologías (insuficiencia hepática)

• Farmacológicos (interacciones)

Factores que afectan la BT

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Factores que modifican metabolismo

Edad : Niños

• Los niveles de enzimas microsomales son bajos a causa de la inmadurez del hígado. Su producción de proteínas es baja.

Vida ½ fármacos

Riesgo toxicidad

RAM específicas en pediatría

Florez J. Farmacología Humana 3ed

Problemas glucuronidación

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BT hepática

Flujo hepático

Función renal

Vida ½ fármacos

Riesgo toxicidad

Farmacología geriátrica

Vidas ½ plasmáticas de fármacos

en adultos jóvenes y ancianos

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• Aumento de progesterona promueve progresivamente la BT hepática de los fármacos, debido a la acción inductora del CYP3A4.

• Aumento de estrógenos produce la disminución del metabolismo del diazepam y de la cafeína.

Factores Fisiológicos (embarazo)

• Algunos contaminantes son inductores de enzimasde BT.

• Humo del cigarillo aumenta la cantidad de CYP1A1.

• La dieta influye en la dotación enzimática de unindividuo.

• Verduras crucíferas (ej: repollo o coles de Bruselas)incrementan algunas reacciones de oxidación yglucuronidación.

• El jugo de pomelo inhibe al CYP3A4.

Factores Ambientales

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• El estrés produce aumento de la BT debido alaumento de glucocorticoides (inductores de lasíntesis proteica).

• Insuficiencia y cáncer hepático disminuyen la BT(pérdida de hepatocitos funcionales).

Factores Patológicos

Factores Farmacológicos

A nivel enzimático (principalmente Cyp450):

Inductores

Inhibidores

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Interacción Farmacológica Inducción/Inhibicion CYP

Inductor

Fracaso terapéutico

[Fármaco]plasma

tiempo

Inhibidor

Intoxicación

tiempo

Hepatoxicidad por Paracetamol

Oxidación vía CYP

Sulfatación

Glucuronidación

Conjugación con GSH

Unión a proteínas y ac. NucleicosHEPATOTOXICIDAD

Antídoto:N-acetilcisteína (precursor GSH)

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• AINES

• Halotano y anestésicos generales

• Antituberculosos

• Antimicrobianos

• Psicofármacos

• Anticonceptivos

• Antineoplásicos e inmunosupresores

• Mecanismo de hepatotóxicidad no necesariamente

ligado a inhibición/inducción enzimática.

Principales fármacos hepatotóxicos

• Elevación asintomática de enzimas

• Sintomatología moderada

• Grave con insuficiencia hepática progresiva

• Mortal

Grados de severidad de la Hepatotoxicidad

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Excreción de Fármacos

Introducción: Recordemos las etapas farmacocinéticas.

FármacoVía Enteral

Vía Parenteral

Absorción

CirculaciónGeneral

Fupp Flibre

Distribución

Efecto TerapéuticoEfecto Tóxico

Biotransformación

Eliminación

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Riñón: Órgano depurador por excelencia.

Glomérulo.

Tubulo Contorneado Proximal.

Asa de Henle.

Túbulo Contorneado Distal.

Ducto Colector.

NefrónNefrón

Eliminación:

A través de la excreción renal se eliminan:• Fármacos inalterados• Metabolitos activos• Metabolitos inactivos

La excreción por vía urinaria utiliza los siguientes procesos:• Filtración glomerular• Secreción tubular.• Reabsorción tubular.

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Eliminación:

Filtración glomerular

Eliminación:Secreción tubular.

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Eliminación:

La Secreción tubular es un proceso activo.

Ocurre en el Túbulo Contorneado Proximal.

El fármaco se secreta al lumen tubular por dos sistemas:• Transporte para ácidos orgánicos• Transporte para bases orgánicas

ASAAcetozolamidaCefalosporinasClorpropamidaEspironolactonafenobarbitalFurosemidaotros…

AnfetaminasAmitriptilinaDesipraminaDopaminaMorfinaQuinidinaNortriptilinaotros…

Eliminación:Reabsorción tubular.

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Eliminación:

La alcalinización de la orinaaumenta la eliminación de ácidos débiles, como barbitúricos o salicilatos.

La acidificación de la orinafavorece la eliminación de bases débiles, como las anfetaminas o la quinidina.

Excreción hepatobiliar

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• R

• Fármacos de alto peso molecular y muyapolares son excretados mayoritariamente por labilis, ya que no son excretados adecuadamente porel riñón.

• Representa la vía principal de excreción para losmetabolitos de fase II (los conjugados sonmoléculas polares de alto peso molecular).

Excreción Hepatobiliar

INTESTINOConjugados

HÍGADO

Conjugados Fase II

Fármaco Hidrólisis

Flora bacteriana

BilisReabsorción Recirculación

enterohepática

Heces

Recirculación Enterohepática

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Excreción pulmonar

• Gases y compuestos volátiles se excretanpor esta ruta (óxido nítrico, etanol).

• No existen transportadores específicos,ocurre principalmente a través de difusiónpasiva.

Excreción Pulmonar

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Excreción en sudor y saliva

• Ocurre en forma minoritaria.

• Difusión de moléculas pequeñas, lipofílicasy neutras.

• Concentración del fármaco excretadodepende del pH del sudor o saliva (iontrapping).

• Algunos fármacos excretados por la pielpueden generar irritación.

Excreción en Sudor y Saliva

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Excreción en la leche

• Similar a la excreción en sudor y saliva.• Los fármacos se acumulan en la leche, porque

tiene:• pH más ácido que el plasma (pH 6,5), ocurriendo

“ion trapping” de fármacos básicos. (ej: morfina,codeína)

• Alta concentración de proteínas (fármacos se unen).• Alta concentración ácidos grasos (fármacos

lipofílicos).• Alta concentración de calcio (ej: tetraciclinas).

Administración del fármaco a la madre en forma intermitente y

corta. Justo después de alimentar a la guagua.

Excreción en la leche

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• Vida media (t½): Corresponde al tiemponecesario para que la concentraciónplasmática de un fármaco disminuya a lamitad.

• Clearence global: salida irreversible delfármaco desde el organismo. También sele conoce como “depuración” o“aclaramiento”

• Corresponde a la fracción del volumen dedistribución que es depurada por unidadde tiempo.

CLglobal = Vd x Keliminación

Vida media y Clearence

• El Clearence global involucra los siguientes procesos:

CLglobal = CLrenal + CLhepático + CLotras vías

CLglobal = Vd x (Kerenal + Kehepática + Keotras vías)

Clearence Global