11

ANTIVIRALNI LIJEKOVI

Virusi-najmanja živa bića na zemlji.

imaju svojstva anorganskih tvari: mogu kristalizirati, postoje virioni i prioni koji su još manji.

Uzročnici raznih bolesti (HIV). Neki od njih su svojedobno pobili desetine miliona ljudi (1918., španjolska gripa) što je više nego tada upravo završeni I svjetski rat.

Neki su pak potencijalna svjetska teroristička kataklizma - potencijalno biološko oružje za masovno uništenje (virus velikih boginja).

22

Za borbu protiv virusa – cjepiva i antivirotike.

Područje antivirotika postaje sve veće i svake godine se prijavljuje sve više novih antivirotika.

Naime, sve dok se ne dogodi epohalno otkriće poput otkrića penicilina i drugih antibiotika antivirotici će biti više palijativna terapija

33

Okruženi smo mnoštvom raznih virusa

Virus gripeVirus mumpsa – zaušnjaciRabies virus – bjesnoćaHerpes virus (HSV-1 i HSV-2) – herpesVaričela-zoster virus (VZV) - vodene koziceEpstein Bar virus (EBV) – mononukleozaVariola vera - velike boginjeHepatitis virus A, B, C (HCV)HIV – AIDSPoliovirusi – poliomijelitisRinovirusi - prehlada, hunjavica, "viroza“Arbovirusi - encefalotis, žuta groznica, ebola

44

Virus živi isljučivo kao parazit: nema vlastiti metabolizam ali zato svojom DNA (ili RNA) uzurpira metabolizam domaćima za sintezu i sklapanje svojih replika.

Jednostavan životni ciklus.

Virus ulazi u organizam i pronalazi pogodne stanice(1). Nakon toga ulazi u njih putem uvrtanja membrane stanica (2) i oslobađa svoj genetički materijal DNA ili RNA (3).

Genetički materijal virusa ulazi u jezgru stanice domaćina (4) i koristi enzime domaćina za sintezu mRNA (5)

koja preko staničnih ribozoma dirigira sintezu novih elemenata za izgradnju novih virusa (6).

Ti proteinski elementi se smještaju na površini stanice (7). Repliciran virusni genetski materijal (DNA ili RNA) izlazi iz jezgre stanica domaćina i odlazi do površine stanice (9) gdje uz pomoć već izgrađenih proteinskih elemenata nastaju hiljade novih primjeraka virusa

55

Imunološki sistem: prepoznaje virus kao strano tijelo i stvara specifična antitijela koja inaktiviraju viruse.

Posljedica imunološkog odgovora je generalizirana upala po cijelom tijelu (poput situacije kod gripe). Ali, nekada imunološki sistem zakaže, a nekada virus napada baš imunološki sistem organizma (HIV).

66

Antivirotici uglavnom djeluju na način da blokiraju sintezu virusne DNA ili RNA inhibicijom određenih enzima, dok drugi blokiraju neke druge važne korake u životnom ciklusu virusa.

Važno je naglasiti da postoje antivirotici samo za nekoliko virusa, za neke druge viruse koriste se cijepiva ili imunoglobulini, dok za neke viruse jednostavno još nema efikasnog sredstva.

77

J05 PREPARATI ZA LIJEČENJE SISTEMSKIH VIRUSNIH INFEKCIJA

J05A PREPARATI SA DIREKTNIM DJELOVANJEM NA VIRUSE

NUKLEOZIDI I NUKLEOTIDI ISKLJUČUJUĆI INHIBITORE REVERZIBILNE TRANSKRIPTAZE

Aciklovir Ribavirin

Ganciklovir Brivudin

INHIBITORI PROTEAZE

Indinavir Nelfinavir Lopinavir + Ritonavir

88

NUKLEOZIDNI INHIBITORI REVERZNE TRASNKRIPTAZE

DidanozinStavudin

LamivudinLamivudin + Zidovudin

INHIBITORI NEURAMINIDAZE Oseltamivir

NENUKLEOZNI IHIBITORI REVERZNE TRANSKRIPTAZE

Nevirapin

OSTALI ANTIVIRUSNI LIJEKOVIEnfuvirtid

99

NUKLEOZIDI I NUKLEOTIDI ISKLJUČUJUĆI INHIBITORE

REVERZIBILNE TRANSKRIPTAZE Aciklovir

virostatik velike selektivnosti za viruse Herpes simplex tip 1 i 2, te Varicella zoster, Epstein-Barr virus i Cytomegalovirus. U inficiranoj stanici aktivira se u aciklovir-trifosfat, ugrađuje u virusnu DNK i spriječava razmnožavanje virusa. Aciklovir je supstrat samo za enzime virusa, dok sa enzimima neinficiranih stanica ne reagira, tako da ne utječe na biološke procese zdravih stanica.

1010

Tablete: Inicijalni i rekurentni oblici Herpes genitalis; Herpes zoster infekcije kože; varičela.

Injekcije: Inicijalni i rekurentni oblici mukoznog i kutanog Herpes simplex (HSV1, HSV2); Varičela-zoster infekcije u imunokompromitiranih pacijenata; sprječavanje infekcija s HSV i CMV (citomegalovirus) u pacijenata s oslabljenim imunitetom u toku transplantacije koštane srži, transplantacije bubrega, aplazije koštane srži nakon primjene antitumorskih lijekova; Herpes simplex encefalitis; teži slučajevi inicijalnih epizoda Herpes genitalis u pacijanata koji nisu imunokompromitirani.

1111

Ribavirin

Ribavirin je sintetski analog nukleozida koji in vitro iskazuje aktivnost protiv nekih RNA i DNA virusa. Mehanizam kojim ribavirin u kombinaciji sa interferonom alfa- 2a ili peginterferonom alfa-2a ispoljava svoje efekte protiv HCV je nerazjašnjen.

U kombinaciji sa interferonom alfa-2a ili sa peginterferonom alfa-2a u tretmanu hroničnog hepatitisa C u pacijenata sa kompenziranim oboljenjem jetre. Lijek se ne primjenjuje kao monoterapija.

1212

Ganciklovir

Strukturalno sličan acikloviru sa visokim stepenom selektivnosti i efikasnosti u liječenju oboljenja izazvanih virusom Herpes simplex tip 1 (HSV-1) i 2 (HSV-2), virusom Variccella zoster, Epstein-Barr virusom (EBB) i Citomegalovirusima (CMV).

Inhibira replikaciju virusa blokadom sinteze virusne DNK. U inficiranoj stanici ganciklovir se uz katalitičko djelovanje timidin-kinaze aktivira u ganciklovir- trifosfat, ugrađuje u virusnu DNK i spriječava razmnožavanje virusa.

Ne utječe na funkciju enzima normalne stanice.

1313

Prevencija i tretman po život opasnih citomegalovirusnih infekcija

citomegalovirusnih infekcija koje ugrožavaju vid samo u pacijenata sa imunodeficijencijom

prevencija citomegalovirusnog oboljenja za vrijeme imunosupresivne terapije

nakon transplantacije organa, infekcije izazvane EBV, HSV 1, HSV 2 , leukoplakija.

1414

Brivudin

Djeluje na viruse iz grupe Herpes virusa i karakterizira se visokom selektivnošću i efikasnošću u liječenju oboljenja izazvanih Varicella zoster virusom (VZV) i Herpes simplex virus tipom 1 (HSV-1). Ostali virusi, kao što je CMV (Cytomegalovirus i EBV (Epstein-Barr virus) ispoljavaju relativnu osjetljivost na brivudin.

U inficiranoj stanici brivudin se aktivira u brivudin trifosfat, ugrađuje u virusnu DNK, te na taj način sprječava replikaciju virusa.

Ne utječe na biološke procese u zdravih stanica.

Liječenje Herpes zoster infekcija u imunokompetentnih pacijenata

1515

INHIBITORI PROTEAZE

Indinavir

Mehanizam djelovanja indinavir sulfata sastoji se u snažnoj, selektivnoj, specifičnoj i kompetitivnoj inhibiciji HIV-1 tipa proteaze virusa HIV, uzročnika AIDS-a. Ovaj enzim je potreban za HIV replikaciju i stvaranje zrelih, infektivnih virusnih komponenti, a u kasnoj fazi replikacije za proteolitičko cijepanje prekursora virusnih poliproteina na pojedinačne funkcionalne proteine koji se nalaze u infektivnim HIV virusima.Ispoljava svoje inhibitorne učinke tako što se reverzibilno veže za aktivna mjesta HIV-1 proteaze i tako spriječava odvajnje virusnih poliproteinskih prekursora, čime inhibira učinak ovog enzima. To ima za posljedicu stvaranje nezrelih virusnih komponenti koje nisu u stanju inficirati druge stanice.

1616

Indikacije za primjenu indinvir sulfat kapsula su: liječenje HIV infekcija (infekcija izazvanih sa virusom HIV koji uzrokuje AIDS) u odraslih osoba i djece ukoliko se smatra da je opravdana primjena antiretrovirusne terapije; kemoprofilaksa bolesnika sa visokim rizikom od HIV infekcija nakon profesionalne perkutane ekspozicije; liječenje drugih virusnih infekcija kao što su: liječenje infekcija izazvanih sa HHV-8 virusom (virus koji je u svezi sa povećanim rizikom izazivanja Kapošijevog sarkoma); regresija progresivne multifokalne leukoencefalopatije.

1717

Nelfinavir

inhibitor HIV proteaze, enzima koji učestvuje u procesu replikacije virusa. Inhibicija ovog enzima rezultira stvaranjem nezrelih, neinfektivnih virusnih partikula. Nelfinavir djeluje kako u akutno, tako i u hronično inficiranim stanicama.

Infekcija HIV-1 virusom u odraslih i djece iznad 2 godine starosti, u kombinaciji sa drugim antiretroviralnim preparatima.

1818

Lopinavir + Ritonavir

Lopinavir je inhibitor HIV proteaze, enzima koji učestvuje u procesu replikacije virusa. Inhibicija ovog enzima rezultira stvaranjem nezrelih, neinfektivnih virusnih partikula.

Lopinavir djeluje u akutno i u hronično inficiranim stanicama. Početni odgovor na lopinavir, u vidu značajne redukcije HIV-RNA u plazmi, javlja se nakon 3 sedmice terapije. Ritonavir je pomoćna komponenta, koja je dodata u cilju inhibicije metabolizma lopinavira i povećanja njegove plazmatske koncentracije.

Infekcija HIV-1 virusom u odraslih i djece iznad 2 godine starosti, u kombinaciji sa drugim antiretroviralnim preparatima.

1919

NUKLEOZIDNI INHIBITORI REVERZNE

TRASNKRIPTAZE Didanozin

Didanozin inhibira replikaciju HIV virusa in vitro u T stanicama i monocitima. Lijek se u stanici konvertira u mono-, di- i trifosfate dideoksiadenozina, koji predstavljaju supstrat i inhibitor HIV reverzne transkriptaze, te blokiraju viralnu sintezu DNA i suprimiraju HIV replikaciju.

Tretman HIV inficiranih pacijenata, u kombinaciji sa drugim antivirusnim lijekovima.

2020

Stavudin

sintetski nukleozidni analog timidina indiciran u tretmanu HIV infekcija, u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim lijekovima.

Antiretrovirusno djelovanje ostvaruje interferencijom sa virusnom reverznom transkriptazom.

Po ulasku u inficiranu stanicu, pod djelovanjem staničnih kinaza, konvertira se u trifosfatnu farmakološki aktivnu formu. Aktivni oblik lijeka stupa u kompeticiju sa prirodnim deoksinukleotid - trifosfatom za aktivno mjesto na reverznoj transkriptazi i inkorporira se u rastući lanac provirusne DNA, tako se zaustavlja njegova dalja elongacija, a time i replikacija virusa.

Tretman HIV inficiranih pacijenata, u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim lijekovima.

2121

Lamivudin

Lamivudin je antivirotik sa snažnim djelovanjem na virus hepatitisa B.

U inficiranim i u neinficiranim stanicama se metabolizira i u aktivnu formu - derivat trifosfata (TP), koji djeluje kao substrat za HBV virusnu polimerazu.

Replikacija viralne DNA se zaustavlja inkorporacijom lamivudin-TP u lanac što vodi prekidanju i uništavanja DNA lanca.

Hronični hepatitis B sa znacima replikacije virusa.

2222

Lamivudin + Zidovudin

Lamivudin i zidovudin su potentni, selektivni inhibitori HIV-1 i HIV-2 virusa. Lamivudin inhibira replikaciju HIV-a u stanici, te pokazuje visok sinergizam sa zidovudinom. Obje ove aktivne supstance se djelimično metaboliziraju pod djelovanjem intercelularne kinaze u 5-trifosfat (TP). Lamivudin- TP i zidovudin-TP su substrati za HIV reverznu transkriptazu kao njeni kompetitivni inhibitori. Trifosfati lamivudina i zidovudina pokazuju znatno manji afinitet prema polimerazama stanične DNK domaćina.

HIV infekcije kod odraslih i adolescenata iznad 12 godina starosti.

2323

INHIBITORI NEURAMINIDAZE Oseltamivir

Oseltamivir fosfat je etilni ester koji procesom esterske hidrolize prelazi u aktivni oblik, metabolit oseltamivir karboksilat. Aktivni metabolit je selektivni inhibitor enzimskog sistema neuraminidaza virusa influence, koji se u formi glikoproteina nalazi na površini viriona. Virusna neuraminidaza je esencijalna u procesu otpuštanja tek formiranih virusnih jedinki iz inficirane stanice, kao i kasnije u procesu širenja virusa u organizmu.

2424

Liječenje i prevencija gripe poslije kontakta s osobom oboljelom od gripe (klinički dijagnosticiranom), u odraslih i djece od jedne godine ili starije.

Dokazana je učinkovitost ako se liječenje započne najkasnije dva dana nakon pojave prvih simptoma.

2525

NENUKLEOZNI IHIBITORI REVERZNE

TRANSKRIPTAZE Nevirapin

Nevirapin je nenukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze (NNIRT) HIV-1. Ne inhibira HIV-2 reverznu transkriptazu i eukariotske DNK polimeraze (poput humanih DNK polimeraza). Nevirapin je ispoljio aditivno do sinergistiČko anti-HIV 1 dejstvo kombiniran sa razliČitim inhibitorima proteaze i nukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze (NRTI). Ne smije se koristiti kao monoterapija (razvoj rezistencije), niti davati u kombinaciji lijekova koja je bila neefikasna. Anti-HIV 1 aktivnost nevirapina in vitro je antagonizirana adefovirom (anti-HBV) i ribavirinom (anti-HCV).

2626

Kombinirana terapija HIV infekcije

prevencija prenošenja HIV-1 sa majke na dijete ako trudnice nisu primale antiretrovirusnu terapiju do porođaja (kombinirana antiretrovirusna terapija u skladu sa međunarodnim vodičima).

2727

OSTALI ANTIVIRUSNI LIJEKOVI Enfuvirtid

inhibitor fuzije virusa humane imunodeficijencije (HIV), namijenjen za tretman HIV infekcije.

To je sintetski peptid dobiven iz strogo određenih sekvenci unutar HIV-1 transmembranskog fuzionog proteina gp41, koji spriječava virusnu fuziju i penetraciju virusa unutar stanice. Lijek se veže za prvu ponovljenu seriju (HR1) unutar gp41 podjedinice glikoproteinskog virusnog omotača i tako spriječava konformacione promjene koje su neophodne za fuziju virusnih i staničnih membrana.

2828

Indikacije Infekcije HIV-1 virusom u odraslih i

djece iznad 6 godina starosti, u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim lijekovima.