LIJEKOVI U TRUDNOĆI

MEHANIZMI TERATOGENEZE

Postoje tri faze fetalnog razvoja kod sisara

stvaranje blastociste

organogeneza

histogeneza i funkcionalno sazrijevanje

Stvaranje blastociste

Dioba ćelije je najvažniji proces koji se dešava tokom formiranja blastociste Dioba ćelije je najvažniji proces koji se dešava tokom formiranja blastociste

U ovoj fazi lijekovi mogu da izazovu smrt embriona U ovoj fazi lijekovi mogu da izazovu smrt embriona

Ako embrion preživi njegov dalji razvoj, ne mora da bude poremećen, iako Ako embrion preživi njegov dalji razvoj, ne mora da bude poremećen, iako etanol može da utiče na razvoj u ovoj vrlo ranoj fazietanol može da utiče na razvoj u ovoj vrlo ranoj fazi

Organogeneza

Tokom organogeneze, koja se odvija između 17. i 60. dana, lijekovi mogu da izazovu velika strukturna oštećenja

Strukturno oblikovanje embriona odvija se utvrđenim redoslijedom: oči i mozak, skelet i ekstremiteti, srce i glavni krvni sudovi, urogenitalni sistem

Tip stvorene malformacije, prema tome, zavisi od perioda izlaganja teratogenu

Organogeneza

Ćelijski mehanizmi kojima teratogene supstance izazivaju efekte nisu sasvim poznati

Izgleda da je oštećenje DNK značajno, ali to sigurno nije i jedini faktor

Kontrola morfogeneze je slabo objašnjena; derivati vitamina A (retinoidi) utiču na ovaj proces i predstavljaju snažne teratogene

Organogeneza

Među poznate teratogene takođe se svrstavaju neki lijekovi (npr. metotreksat i fenitoin) koji ne reaguju direktno sa DNK, već koji inhibiraju njenu sintezu uticajem na metabolizam folata

Davanje folata tokom trudnoće smanjuje frekvenciju i spontanih i lijekovima izazvanih malformacija, a posebno poremećaja neuralnog tubusa

Histogeneza i funkcionalno sazrijevanje

U završnoj fazi histogeneze i funkcionalnog sazrijevanja, fetus zavisi od odgovarajućeg snabdijevanja hranljivim materijama, pa razvoj regulišu razni hormoni. Izlaganje ženskog fetusa androgenima u ovoj fazi može da izazove maskulinizaciju

Pedesetih godina prošlog vijeka, stilbestrol je često (neosnovano) davan trudnicama koje su imale više spontanih pobačaja, a izazivao je displaziju vagine novorođenčadi i povećanu incidencu karcinoma vagine kod djevojaka u periodu adolescencije

Histogeneza i funkcionalno sazrijevanje

Smatra se da je angiotenzin značajan u kasnijim fazama razvoja ploda i za funkciju bubrega kod fetusa, pa ACE inhibitori i antagonisti angiotenzinskih receptora („sartani“) izazivaju oligohidramniozu i oštećenje bubrega ako se primjeni u kasnijoj fazi trudnoće

Talidomid

Decenijama se smatralo da placenta služi kao barijera koja štiti fetus od neželjenih efekata lijekova

Talidomidska katastrofa je drastično promijenila ovo shvatanje

Većina poznatih humanih teratogena su ipak povezani sa mnogo nižim stepenom malformacija i sindromi koje oni uzrokuju nisu uvijek tako patognomonični, što otežava utvrđivanje uzročno-posljedične veze između lijeka i štetnog efekta

35 godina poslije prepoznavanja embriopatije povezane sa talidomidom, za manje od 30 lijekova je dokazano da su teratogeni kod ljudi kada se upotrebljavaju u klinički efektivnim dozama, a još manji broj je trenutno u kliničkoj upotrebi

Za mnoge druge često upotrebljavane lijekove, uključujući salicilate, glukokortikoide, i spermicide za koje se ranije vjerovalo da su teratogeni, utvrđeno je da su sigurni, u kasnijim, većim i bolje kontrolisanim studijama

Tabela Lijekovi sa dokazanim teratogenim efektima kod ljudi

Lijek Teratogeni efekti

Aminopterin†, metotreksat CNS i malformacije udova

Inhibitori angiotenzin-konvertujućeg enzima Produžena renalna insuficijencija u novorođenčeta, usporeno okoštavanje lobanje, disgeneza renalnih tubula

Antiholinergički lijekovi Mekonijumski ileus kod novorođenčeta

Antitireoidni lijekovi (propiltiouracil i metimazol) Gušavost i hipotireoidizam kod fetusa i novorođenčeta, aplasia cutis (zbog primjene metimazola)

Karbamazepin Defekti neuralne tube

Ciklofosfamid CNS malformacije, sekundarni kancer

Danazol i drugi androgeni lijekovi Maskulinizacija ženskih fetusa

Dietilstilbestrol† Vaginalni karcinom i drugi genitourinarni efekti kod ženskog i muškog potomstva

Hipoglikemijski lijekovi Hipoglikemija novorođenčeta

Litijum Ebstein-ova anomalija

Misoprostol Moebius sekvenca

Nesteroidni antiinflamatorni lijekovi Konstrikcija ductus arteriosus‡, nekrotizirajući enterokolitis

Parametadion† CNS defekti i defekti na licu

Fenitoin Zaostajanje u rastu, mentalna retardacija

Psihoaktivni lijekovi (npr. barbiturati, opioidi i benzodiazepini) Apstinencijalni sindrom novorođenčeta kada je lijek uziman u kasnoj trudnoći

Sistemski retiniodi (izotretinoin i etretinat) CNS, kraniofacijalni, kardiovaskularni, i drugi defekti

Tetraciklini Anomalije zubi i kostiju

Talidomid Fokomelija, defekti unutrašnjih organa

Trimetadion† CNS defekti i defekti na licu

Valproinska kiselina Defekti neuralne tube

Varfarin Defekti skeleta i CNS-a, Dandy-Walker sindrom

Efekti oboljenja majke

Osim lijekova, mnoge bolesti majke same po sebi povećavaju rizike za fetus, npr. trudne žene sa hipertenzijom ili kancerom će vjerovatnije imati odojčad sa intrauterinom retardacijom rasta, a trudne žene sa epilepsijom ili dijabetesom će vjerovatnije imati odojčad sa malformacijama.

Pri svakom pokušaju da se utvrdi uloga izloženosti fetusa lijekovima mora se obratiti pažnja i na dodatni rizik koji potiče od majčinog osnovnog oboljenja

Teratogeni/potencijalno teratogeni lijekovi

Od nekoliko hiljada lijekova dostupnih za propisivanje samo oko 20 lijekova ili grupa lijekova su „univerzalno priznati kao humani teratogeni“

Inhibitori angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE)

ACE inhibitori su kontraindikovani tokom trudnoće, posebno tokom drugog i trećeg trimestra

Primjena je povezana sa oštećenjem bubrega, sa usporenim okoštavanjem lobanje, oligohidramniozom, i zakasnelim intra-uterinim rastom

Oštećenje fetusa može biti posredovano hipotenzijom prouzrokovanom lijekom prije nego direktnim dejstvom lijeka

Antagonist angiotenzin II receptora, koji su od nedavno u upotrebi, pokazali su slične efekte kao i ACEI; stoga je i njihova upotreba kontraindikovana tokom trudnoće

Trenutno, lijek izbora za hipertenziju tokom trudnoće je alfa-metildopa. Lijekovi drugog izbora bi trebali biti β-blokatori ili blokatori kalcijumskih kanala

Antibiotici

Aminoglikozidimogu prouzrokovati gluvoću. Takav efekat su naročito pokazali streptomicin i kanamicin

Tetraciklini su kontraindikovani tokom drugog i trećeg trimestra zbog mogućeg uticaja na normalan proces razvoja zuba, kao i deponovanja u kostima tokom procesa rasta Ovi antibiotici dovode do žućkasto-smeđe ili sivkasto smeđe prebojenosti zuba u zavisnost od doze i perioda ekspozicije; oni mogu prouzrokovati smanjenje rasta kostiju u 40% slučajeva, većinom fibule.Primjena tetraciklina intravenskim putem može dovesti do hepatičke nekroze

Hinoloni

Hinolone bi trebalo izbjegavati tokom trudnoće zbog dokazane artropatije u studijama na životinjama

Prema FDA klasifikaciji spadaju u Kategoriju C

Nema odgovarajućih i dobro kontrolisanih studija na trudnim ženama. Stručni pregled objavljenih podataka o iskustvima sa ciprofloksacinom tokom trudnoće od strane Sistema za informisanje o teratogenosti daje zaključak da je malo vjerovatno da terapijske doze tokom trudnoće predstavljaju znatan teratogeni rizik (količina i kvalitet podataka-dobar), ali podaci nisu dovoljni da se navede da rizika nema

Ciprofloksacin ne bi trebao biti upotrijebljen osim ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik i za fetus i za majku

Antibiotici prvog izbora tokom trudnoće

penicilin i njegovi derivati

Kao alternative, mogu biti upotrijebljeni makrolidi i cefalosporini

Antiepileptici

Zene sa epilepsijom imaju dva ili tri puta veći rizik od kongenitalnih anomalija djece u odnosu na normalnu populaciju. Međutim, izgleda da je procenat malformacija veći kod žena koje su na terapiji nego kod onih koje nisu na terapiji

Najviša stopa kongenitalnih malformacija je kod primjene valproata i fenitoina

Karbamazepin , fenobarbiton i lamotrigin imaju nešto nižu stopu kongenitalnih malformacija

Rizik je veći u slučajevima politerapije Monoterapija fenobarbitonom u odnosu na druge antiepileptike-nizi

rizik od kongenitalnih malformacija. .Postoje dokazi o povezanosti upotrebe barbiturata tokom trudnoće

sa kardiovaskularnim oštećenjima i dugotrajnim negativnim efektima na kognitivne funkcije djece.

Antiepileptici

Povezanost upotrebe valproinske kiseline sa pojavom spine bifide bila je poznata već 1980. godine i bila je potvrđena u godinama koje su slijedile u velikom broju slučaj-kontrola i kohortnih studija. Procijenjeno je da je incidenca ovog tipa malformacije nakon terapije valproinskom kiselinom između 1 i 1,5%. Ispitivanja pokazuju da je valproinska kiselina veoma specifičan teratogen. U stvari, druge malformacije koje se često javljaju kao što su kardiopatije i rascjepi usne i nepca, mogu biti pruzrokovani samom epilepsijom, ili drugim antikonvulzivima.

Novorođenčad majki koje su tokom trudnoće uzimale karbamazepin, a posebno tokom prvog trimestra, imale su veći rizik, prvenstveno defekata neuralne tube (0.6-1.7%). Štaviše, čini se da karbamazepin prouzrokuje određene manje anomalije i zaostajanje u razvoju

Antiepileptici

Kad se valproinska kiselina i karbamazepin koriste u terapiji psihijatrijskih oboljenja, strogo je preporučeno da se u periodu prije začeća zamijene lijekovima koji su manje štetni i podjednako efikasni

Difenilhidantoin sindrom se javlja u 5–10% beba čije su majke na terapiji ovim lijekom tokom trudnoće. Ovaj sindrom uključuje hipertelorizam, hipoplazija nazalne kosti, distalnih falangi na prstima i nokatne ploče.

Zapažen je manji porast rizika za neuroblastom i druge neoplazme u novorođenčadi čije su majke uzimale ovu supstancu tokom embrionalne faze.

Sve žene sa epilepsijom koje su u reproduktivnom periodu treba da uzimaju suplemente folne kiseline (5 mg /dnevno) tri mjeseca prije začeća pa do kraja prvog trimestra. Poznato je da folna kiselina ispoljava protektivno djelovanje na defekte neuralne tube, stoga je njena upotreba više nego opravdana s obzirom na specifične teratogene efekte antiepileptika

Razvoj i zatvaranje neuralne tube se normalno završava kroz 28 dana nakon začeća

Antiepileptici

Benzodiazepini

Primjena benzodiazepina tokom prvog trimestra može biti povezana sa malim povećanjem rizika od rascjepa usne i nepca, dok njihova upotreba u kasnoj trudnoći (pred porođaj) može dovesti do apneje, hipotonije, hipotermije i neonatalnog apstinencijalnog sindroma sa znakovima i simptomima neuromuskularne ekscitabilnosti

Kada je upotreba benzodiazepina tokom trudnoće opravdana zbog kliničkog stanja pacijentkinje, bolje je upotrebljavati one sa najkraćim polu-životom, podijeljene u dvije ili više dnevnih doza

Bilo bi poželjno prekinuti njihovo davanje, kada je moguće, najmanje dvije nedjelje prije porođaja

Glukokortikoidi

Glukokortikoidi se smatraju Kategorijom B lijekova. Oni se mogu upotrebljavati za liječenje reumatskih i brojnih drugih oboljenja kod trudnica. Izbor glukokortikoida je značajan u zavisnosti od toga da li treba biti liječena majka ili fetus

Hidrokortizon i kortizon prolaze placentu, ali 11β-dehidrogenaza, enzim placente, konvertuje hidrokortizon u kortizon, koji je biološki neaktivan; stoga, ukoliko je steroidni tretman neophodan za majku, treba izabrati hidrokortizon, kortizon, ili prednizon

Deksametazon i betametazon prolaze placentu sa sličnom majčinom i fetalnom koncentracijom i stoga se smatraju rizikom Kategorije C. Ukoliko fetus zahtijeva steroidni tretman, kao u respiratornom distres sindromu, deksametazon ili betametazon su lijekovi izbora

Glukokortikoidi

Iako se steroidi smatraju bezbjednim u trudnoći, moguca su neka neželjena dejstva

Meta-analizom je pronađen povećan rizik od rascjepa usne nakon izlaganja kortikosteroidima u toku prvog trimestra

Autori preporučuju izbjegavanje visokih doza prednizona (1-2 mg /kg /dan) u prvom trimestru trudnoće dok se ne formira „tvrdo nepce“

Prednizon, u dozi 5 do 10 mg /dan upotrebljavan u produženom periodu može povećati učestalost trudničkog dijabetesa, hipertenzije, retencije natrijuma, edema, preuranjenog pucanja membrane, i osteoporoze

Glukokortikoidi

Pacijenti sa sistemskim lupusom eritematozusom (SLE) tretirani sa malim dozama prednizona od 10 mg svakog dana nisu imali za posljedicu povećanje defekta na rođenju ili intrauterinog zaostajanja u rastu.

Ukoliko je pacijente neophodno održavati na hroničnim dozama steroida, treba istovremeno davati kalcijum sa vitaminom D.

Koncentracije prednizona i prednizolona u mlijeku su niske i oni spadaju u bezbjedne lijekove tokom dojenja. Kod doza viših od 20 mg prednizolona jednom ili dva puta dnevno, neki autori preporučuju dojenje 4 sata poslije posljednje doze kortikosteroida da bi se minimizirala izloženost odojčete lijeku.

Hemoterapija

Antineoplastični lijekovi su opasni za fetus zbog svog izrazitog efekta na ćelije u aktivnoj proliferaciji

Njihova upotreba tokom prvog trimestra je povezana sa rizikom od pobačaja i kongenitalnih malformacija (14-17%)

Kada je moguće, hemoterapiju bi trebalo odložiti dok ne prođe prvi trimestar. Mnoge studije su pokazale da ovakav pristup ne utiče na PROGNOZU kod majke

Kumarinski derivati

Oralni antikoagulanasi mogu izazvati:zaostajanje u intra-uterinom rastu, abortuso, psihomotorni deficiti,hipotoniju, konvulzije, nazalnu hipoplaziju, defekte u kalcifikaciji epifiza,chondrodysplasia punctata, poremećaje vida, CNS-a i hemoragiju.

Rizik je veći tokom prvog trimestra, otprilike 10% (kritični period između 6-te i 9-te nedjelje). Rizik upotrebe tokom drugog i trećeg trimestra je oko 3–5%.

Kad god je antikoagulantna terapija neophodna tokom trudnoće, najbolji terapijski režim je heparin u ranoj trudnoći, do 16-te nedjelje, i onda oralni antikoagulansi do 36-te nedjelje, i na kraju vraćanje na heparin do porođaja.

Dietilstilbestrol

Različite studije ukazuju da je čist ćelijski adenokarcinom vagine ili cerviksa uterusa povezan sa intra-uterinom ekspozicijom dietilstilbestrolu. Najmanje 25% žena čije su majke bile izložene ovom sintetskom estrogenu tokom prvog trimestra trudnoće imale su anomalije reproduktivnih organa, od vaginalne adenoze, do malformacija cerviksa, vagine i septe uterusa, kao i jajovoda. Anomalije na reproduktivnim organima muškaraca takođe su zapažene kod muške djece čije su majke bile izložene ovom lijeku tokom trudnoće.

Ergotamin (visoke doze)

Različite studije sprovedene sa velikim brojem slučajeva nisu pokazale povećanje rizika za malformacije kod beba čije su majke uzimale ergotamin tokom trudnoće. Sumnju je izazvao niz izvještaja slučaja koji su opisivali malformacije koje se mogu pripisati hipovaskularizaciji, kao što je intestinalna atrezija, cerebralna atrofija, i multipla artrogripoza. Ova oštećenja su, u stvari, u skladu sa vazokonstrikcijskim efektima lijeka i slična su oštećenjima izazvanim na životinjskim modelima. Mogući teratogeni efekat bi stoga mogao biti povezan sa dozom i toksičnošću kod majke.

Nesteroidni antiinflamatorni lijekovi Upotreba nesteroidnih antiinflamatornih lijekova tokom drugog i

trećeg trimestra je povezana sa oligohidramniozom i anurijom i, pred porođaj, preranim zatvaranjem Botallo-vog kanala (ducts arteriosus), sa kasnijim razvojem plućne hipertenzije, intrakranijalnim krvarenjem i nekrotizirajućim enterokolitisom

Prema FDA klasifikaciji, NSAIL spadaju u kategoriju B lijekova a COX-2 inhibitori u kategoriju C. Ukoliko se NSAIL /COX-2 inhibitori uzimaju tokom trudnoće, njihova upotreba treba biti obustavljena 6-8 nedjelja prije porođaja, najbolje u 32 nedjelji

Tokom trudnoće lijek izbora za analgeziju, antiinflamatorno i antipiretičko djelovanje je paracetamol

Jodidi i jod

Ekspozicija tokom trudnoće prekomjernim količinama jodida, koja bi se mogla dogoditi u slučajevima hronične upotrebe nekih ekspektoranasa ili topikalnih dezinficijenasa izaziva gušavost i hipotireoidizam u novorođenčeta, čak u vrlo jakim formama.

Oštećenje tireoidee fetusa je moguće samo od 10-te nedjelje trudnoće. Izlaganje prije 10-te nedjelje ne treba smatrati opasnom pošto ne postoji preuzimanje joda u tiroideu.

Polu-život joda koji se upotrebljava u dijagnostičkim i terapijskim procedurama je osam dana. Doze koje se normalno upotrebljavaju u dijagnostičkim procedurama teško da bi mogle prouzrokovati oštećenje radijacijom zbog toga što oni pruzrokuju mnogo niže ekspozicije embriona nego što je nivo koji se smatra opasnim. Međutim, terapijske doze mogu prouzrokovati veće rizike za abortus, malformacije, ablaciju tiroidee kod fetusa, kao i mentalnu retardaciju i neplazme, prije svega leukemiju .

Litijum

Upotreba litijuma tokom trudnoće je povezana sa povećanjem rizika od kardiovaskularnih malformacija i, posebno Ebstein-ove anomalije.

Moguci su: gušavost novorođenčeta, diabetes insipidus, srčane aritmije, kongestivna srčana insuficijencija. U jednoj studiji, izloženo odojče je bilo praćeno do njegove 5 godine. Nije bilo razvojnih abnormalnosti u poređenju sa bratom /sestrom koje nije bilo izloženo lijeku

Doza litijuma u trudnoci se odrzava na najnižim mogućim nivoima uz kontrolu koncentracije litijuma u plazmi jednom mjesečno, u toku prve polovine trudnoće, a zatim jednom nedjeljno do porođaja i nakon porođaja

Kod nekih dobro odabranih slučajeva i kada se trudnoća planira, trebalo bi pokušati zamijeniti litijum drugim antipsihoticima ili tricikličnim antidepresivima.

Metimazol

Različiti slučajevi kutane aplazije skalpa su izvještavani kod novorođenčadi čije su majke bile izložene metimazolu tokom trudnoće

Neki izvještaji slučaja i nedavna multicentrična studija su identifikovali mogući metimazol sindrom koga čine kraniostenoza, hipospadija, srčana oštećenja, atrezija choane, spina bifida i atrezija ezofagusa

Hipertireoidizam je patološko stanje koje može i majku i fetus izložiti ozbiljnom riziku ukoliko nije adekvatno liječeno. U ovim slučajevima izgleda da je lijek izbora propiltiouracil

Ovaj lijek ima istu efikasnost u kontrolisanju patološkog stanja kao metimazol, ali on otprilike četiri puta manje prolazi kroz placentu nego metimazol

Misoprostol

Misoprostol je sintetski analog prostaglandina E1, koji se koristi i u liječenju peptičkog ulcera i za indukciju trudova ili abortus. Većina studija ovog lijeka tiču se žena sa neuspjelim pokušajima abortusa, uglavnom u Južnoj Americi. Studije su pokazale jaku povezanost između lijeka i Moebius-ovog sindroma, sa anomalijama koje uključuju udove i CNS. Procenat rizika nije sasvim jasan ali bi

mogao biti minimalan kod izloženih subjekata

Hormoni sa androgenom aktivnošću

Upotreba hormonskih supstanci sa androgenom aktivnošću tokom perioda formiranja spoljnih genitalija kod embriona (8-10 nedjelja) može dovesti, u slučaju ženskog fetusa, do virilizacije različitog stepena. Rizik se ne može mjeriti i, svakako, zavisi od doze i vremena ekspozicije.

Većina kontraceptivnih pilula sadrže progesteronsku komponentu u tako ograničenoj količini koja teško da može dovesti do pojave androgenog efekta, čak i u kritičnom periodu razvoja embriona

Penicilamin

To je agens koji helira teške metale i koristi se kod Wilson-ovog sindroma i kod reumatoidnog artritisa. Zbog njegove sposobnosti vezivanja metala kao što su bakar i cink, on može prouzrokovati anomalije vezivnog tkiva kao što su cutis laxa (često reverzibilan sa godinama), slabost zglobova i preponsku herniju sa incidencom < 1%

Defekt je veoma specifičan i sličan onom koji je zapažen kod laboratorijskih životinja

Retinoidi

Retinoidi su najpoznatiji teratogeni poslije talidomida. Oni prouzrokuju malformacije i kod ljudi i kod životinja

Mogu prouzrokovati abortus i anomalije CNS-a sa psihomotornim zaostajanjem

Liposolubilni su, akumuliraju se u tijelu i zadržavaju dugo poslije davanja, neophodno je sačekati sa začećem određeni vremenski period nakon prestanka uzimanja lijeka

Izotretinoin

Dostupne studije na ljudima ukazuju da ekspozicija od 0.4-1.5 mg /kg /dnevno tokom prvog trimestra trudnoće izaziva abortus u 22% slučajeva i malformacije u 18%

Najčešće malformacije uključuju CNS, sluh i srce. Štaviše, facijalna dismorfija je često prisutna i novorođenčad koja su naizgled zdrava na porođaju mogu imati posljedice funkcionalnog tipa, kao što su mentalna retardacija, sljepilo i gluvoća dugo vremena poslije porođaja

Važno prije početka terapije isključiti mogućnost trudnoće i izbjegavati začeće najmanje jedan mjesec nakon prekida terapije.

Čini se da topikalna upotreba retinoida nije u vezi sa povećanjem prirodnog rizika čak iako je bilo izvještaja slučaja opisanih kongenitalnih anomalija

Preporučljivo je izbjegavati upotrebu takvih lijekova tokom trudnoće

Etretinat

Pokazano je da je etretinat veoma teratogen i kod eksperimentalnih životinja i kod ljudi i da prouzrokuje kraniofacijalne, malformacije CNS-a i udova.

Ovaj lijek ostaje prisutan u tijelu mnogo duže nego drugi retinoidi. U stvari, pronađeno je da je on još uvijek prisutan u krvi i poslije dvije godine od prekida terapije, iako njegovi dugotrajni teratogeni efekti nisu sasvim određeni. Zbog toga je preporučeno da se izbjegava začeće najmanje dvije godine nakon završetka liječenja

Visoke doze vitamina A Teratogenost vitamina A se već dugo ispituje. Do 1986. FDA je

primila informaciju o otprilike 18 slučajeva teratogenih efekata nakon upotrebe visokih doza vitamina A (18000-15000 IU /dnevno) sa karakterističnim malformacijama sličnim onim kod retinoida

Ovi rezultati se razlikuju od rezultata kolaborativne studije u kojoj je učestvovalo 312 beba čije su majke uzimale visoke doze vitamina A (oko 50000 IU /dnevno), bez bilo kakvih dokaza o teratogenosti

Zbog toga što eventualni teratogeni efekt vitamina A nije potpuno razjašnjen, Američko udruženje za teratologiju preporučuje da žene u reproduktivnom periodu ne uzimaju vitamin A u količinama većim od 8000 IU /dnevno)

Talidomid Talidomid je prototip za teratogene. .Pretpostavlja se da je otprilike 8000 beba širom svijeta rođeno sa

malformacijama prouzrokovanim talidomidom. Najvažniji poremećaji prouzrokovani ovim lijekom su: fokomelija, amelija,

srčani poremećaji, renalne i gastro-inestinalne malformacije, gluvoća, mikrotija, anotija, mentalna retardacija i autizam. Rizik za teratogenezu je najveći u periodu između 34. i 50. dana trudnoće, dostižući 20%. Trenutno se talidomid ispituje kao mogući tretman za AIDS, tuberkulozu, Behct-ov sindrom, lepru i druga patološka stanja

FDA je 1998. god. odobrila upotrebu talidomida za kutane forme lepre. Kao posljedica ovoga, u Brazilu su prijavljeni novi slučaja embriopatije prouzrokovane talidomidom

FDA klasifikacija teratogenosti

FDA je ustanovila sistem koji lijekove klasifikuje na bazi podataka dobijenih na humanim i životinjskim modelima

Lijekovi se rangiraju od klase A koja obuhvata supstance koje su dokazano bezbjedne u trudnoći, do klase X u kojoj su lijekovi za koje je dokazano da imaju teratogeno dejstvo.

Klasifikacija nedovoljno ažurno prati nova otkrića. Na primjer, doskora su kombinovani oralni kontraceptivi svrstavani u X klasu. Meta-analize su pokazale da ovakve kombinacije estrogena i progestina ne povećavaju generalan rizik za malformacije ploda, niti poseban rizik za razvoj genitourinarnih malformacija. Svake godine, hiljade žena ostaje trudne u toku uzimanja oralnih kontraceptiva, tako da fetusi bivaju izloženi ovim lijekovima u toku embriogeneze

Udruženje za teratologiju je zato predložilo da FDA napusti ovu klasifikaciju i primjeni novi, razumljiviji i na dokazima zasnovan sistem koji bi se sastojao od opisa efekata koji može da izazove pojedinačni lijek

Pregled kategorija lijekova u trudnoći

A

Odgovarajuća ispitivanja nisu pokazala rizik za fetus u prvom trimestru trudnoće i ne postoje podaci o rizicima u kasnijim trimestrima

B Ispitivanja na životinjama nisu pokazala rizik za fetus, ali nema

odgovarajućih ispitivanja na trudnicama ... ili ... u ispitivanjima na životinjama zabilježen je neželjeni efekat, ali odgovarajuća ispitivanja na trudnicama nisu pokazala rizik za fetus u 1. trimestru trudnoće i nema podataka o rizičnoj primjeni u kasnijim trimestrima

C

Ispitivanja na životinjama su pokazala neželjeni efekat za fetus, ali nema odgovarajućih ispitivanja kod ljudi; prednost primjene ovih lijekova kod trudnica može biti prihvatljiva uprkos mogućim rizicima ... ili ... ne postoje ispitivanja na reprodukciju životinja kao ni odgovarajuća ispitivanja na ljudima

D Postoje podaci o riziku za fetus kod ljudi, ali moguće prednosti

primjene ovih lijekova kod trudnica mogu biti prihvatljive uprkos njihovim mogućim rizicima

X Ispitivanja na životinjama ili ljudima su pokazala abnormalnosti

na fetusu, ili izvještaji o neželjenim reakcijama ukazuju na postojanje rizika po fetus. Rizik primjene u trudnica jasno prevazilazi svaku moguću korist