lijekovi u trudnoci

Download Lijekovi u Trudnoci

Post on 23-Jul-2015

241 views

Category:

Documents

4 download

Embed Size (px)

TRANSCRIPT

LIJEKOVI U TRUDNOI

MEHANIZMI TERATOGENEZE

Postoje tri faze fetalnog razvoja kod sisara

stvaranje blastociste organogeneza histogeneza i funkcionalno sazrijevanje

Stvaranje blastociste

Dioba elije je najvaniji proces koji se deava tokom formiranja blastociste U ovoj fazi lijekovi mogu da izazovu smrt embriona Ako embrion preivi njegov dalji razvoj, ne mora da bude poremeen, iako etanol moe da utie na razvoj u ovoj vrlo ranoj fazi

Organogeneza

Tokom organogeneze, koja se odvija izmeu 17. i 60. dana, lijekovi mogu da izazovu velika strukturna oteenja Strukturno oblikovanje embriona odvija se utvrenim redoslijedom: oi i mozak, skelet i ekstremiteti, srce i glavni krvni sudovi, urogenitalni sistem Tip stvorene malformacije, prema tome, zavisi od perioda izlaganja teratogenu

Organogeneza

elijski mehanizmi kojima teratogene supstance izazivaju efekte nisu sasvim poznati Izgleda da je oteenje DNK znaajno, ali to sigurno nije i jedini faktor

Kontrola morfogeneze je slabo objanjena; derivati vitamina A (retinoidi) utiu na ovaj proces i predstavljaju snane teratogene

Organogeneza

Meu poznate teratogene takoe se svrstavaju neki lijekovi (npr. metotreksat i fenitoin) koji ne reaguju direktno sa DNK, ve koji inhibiraju njenu sintezu uticajem na metabolizam folata Davanje folata tokom trudnoe smanjuje frekvenciju i spontanih i lijekovima izazvanih malformacija, a posebno poremeaja neuralnog tubusa

Histogeneza i funkcionalno sazrijevanje

U zavrnoj fazi histogeneze i funkcionalnog sazrijevanja, fetus zavisi od odgovarajueg snabdijevanja hranljivim materijama, pa razvoj reguliu razni hormoni. Izlaganje enskog fetusa androgenima u ovoj fazi moe da izazove maskulinizaciju Pedesetih godina prolog vijeka, stilbestrol je esto (neosnovano) davan trudnicama koje su imale vie spontanih pobaaja, a izazivao je displaziju vagine novoroenadi i poveanu incidencu karcinoma vagine kod djevojaka u periodu adolescencije

Histogeneza i funkcionalno sazrijevanje

Smatra se da je angiotenzin znaajan u kasnijim fazama razvoja ploda i za funkciju bubrega kod fetusa, pa ACE inhibitori i antagonisti angiotenzinskih receptora (sartani) izazivaju oligohidramniozu i oteenje bubrega ako se primjeni u kasnijoj fazi trudnoe

Talidomid

Decenijama se smatralo da placenta slui kao barijera koja titi fetus od neeljenih efekata lijekova Talidomidska katastrofa je drastino promijenila ovo shvatanje

Veina poznatih humanih teratogena su ipak povezani sa mnogo niim stepenom malformacija i sindromi koje oni uzrokuju nisu uvijek tako patognomonini, to oteava utvrivanje uzrono-posljedine veze izmeu lijeka i tetnog efekta 35 godina poslije prepoznavanja embriopatije povezane sa talidomidom, za manje od 30 lijekova je dokazano da su teratogeni kod ljudi kada se upotrebljavaju u kliniki efektivnim dozama, a jo manji broj je trenutno u klinikoj upotrebi Za mnoge druge esto upotrebljavane lijekove, ukljuujui salicilate, glukokortikoide, i spermicide za koje se ranije vjerovalo da su teratogeni, utvreno je da su sigurni, u kasnijim, veim i bolje kontrolisanim studijama

Tabela Lijek

Lijekovi sa dokazanim teratogenim efektima kod ljudiTeratogeni efekti CNS i malformacije udova Produena renalna insuficijencija u novoroeneta, usporeno okotavanje lobanje, disgeneza renalnih tubula

Aminopterin, metotreksat Inhibitori angiotenzin-konvertujueg enzima

Antiholinergiki lijekoviAntitireoidni lijekovi (propiltiouracil i metimazol) Karbamazepin Ciklofosfamid Danazol i drugi androgeni lijekovi Dietilstilbestrol Hipoglikemijski lijekovi Litijum Misoprostol Nesteroidni antiinflamatorni lijekovi Parametadion Fenitoin Psihoaktivni lijekovi (npr. barbiturati, opioidi i benzodiazepini) Sistemski retiniodi (izotretinoin i etretinat) Tetraciklini Talidomid Trimetadion Valproinska kiselina

Mekonijumski ileus kod novoroenetaGuavost i hipotireoidizam kod fetusa i novoroeneta, aplasia cutis (zbog primjene metimazola) Defekti neuralne tube CNS malformacije, sekundarni kancer Maskulinizacija enskih fetusa Vaginalni karcinom i drugi genitourinarni efekti kod enskog i mukog potomstva Hipoglikemija novoroeneta Ebstein-ova anomalija Moebius sekvenca Konstrikcija ductus arteriosus, nekrotizirajui enterokolitis CNS defekti i defekti na licu Zaostajanje u rastu, mentalna retardacija Apstinencijalni sindrom novoroeneta kada je lijek uziman u kasnoj trudnoi CNS, kraniofacijalni, kardiovaskularni, i drugi defekti Anomalije zubi i kostiju Fokomelija, defekti unutranjih organa CNS defekti i defekti na licu Defekti neuralne tube

Varfarin

Defekti skeleta i CNS-a, Dandy-Walker sindrom

Efekti oboljenja majke

Osim lijekova, mnoge bolesti majke same po sebi poveavaju rizike za fetus, npr. trudne ene sa hipertenzijom ili kancerom e vjerovatnije imati odojad sa intrauterinom retardacijom rasta, a trudne ene sa epilepsijom ili dijabetesom e vjerovatnije imati odojad sa malformacijama. Pri svakom pokuaju da se utvrdi uloga izloenosti fetusa lijekovima mora se obratiti panja i na dodatni rizik koji potie od majinog osnovnog oboljenja

Teratogeni/potencijalno teratogeni lijekovi Od

nekoliko hiljada lijekova dostupnih za propisivanje samo oko 20 lijekova ili grupa lijekova su univerzalno priznati kao humani teratogeni

Inhibitori angiotenzin-konvertujueg enzima (ACE)ACE inhibitori su kontraindikovani tokom trudnoe, posebno tokom drugog i treeg trimestra Primjena je povezana sa oteenjem bubrega, sa usporenim okotavanjem lobanje, oligohidramniozom, i zakasnelim intra-uterinim rastom

Oteenje fetusa moe biti posredovano hipotenzijom prouzrokovanom lijekom prije nego direktnim dejstvom lijeka Antagonist angiotenzin II receptora, koji su od nedavno u upotrebi, pokazali su sline efekte kao i ACEI; stoga je i njihova upotreba kontraindikovana tokom trudnoe

Trenutno, lijek izbora za hipertenziju tokom trudnoe je alfa-metildopa. Lijekovi drugog izbora bi trebali biti -blokatori ili blokatori kalcijumskih kanala

Antibiotici

Aminoglikozidi mogu prouzrokovati gluvou. Takav efekat su naroito pokazali streptomicin i kanamicin

Tetraciklini su kontraindikovani tokom drugog i treeg trimestra zbog mogueg uticaja na normalan proces razvoja zuba, kao i deponovanja u kostima tokom procesa rasta Ovi antibiotici dovode do ukasto-smee ili sivkasto smee prebojenosti zuba u zavisnost od doze i perioda ekspozicije; oni mogu prouzrokovati smanjenje rasta kostiju u 40% sluajeva, veinom fibule.Primjena tetraciklina intravenskim putem moe dovesti do hepatike nekroze

Hinoloni

Hinolone bi trebalo izbjegavati tokom trudnoe zbog dokazane artropatije u studijama na ivotinjama Prema FDA klasifikaciji spadaju u Kategoriju C

Nema odgovarajuih i dobro kontrolisanih studija na trudnim enama. Struni pregled objavljenih podataka o iskustvima sa ciprofloksacinom tokom trudnoe od strane Sistema za informisanje o teratogenosti daje zakljuak da je malo vjerovatno da terapijske doze tokom trudnoe predstavljaju znatan teratogeni rizik (koliina i kvalitet podataka-dobar), ali podaci nisu dovoljni da se navede da rizika nema Ciprofloksacin ne bi trebao biti upotrijebljen osim ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik i za fetus i za majku

Antibiotici prvog izbora tokom trudnoe

penicilin i njegovi derivati

Kao alternative, mogu biti upotrijebljeni makrolidi i cefalosporini

Antiepileptici

Zene sa epilepsijom imaju dva ili tri puta vei rizik od kongenitalnih anomalija djece u odnosu na normalnu populaciju. Meutim, izgleda da je procenat malformacija vei kod ena koje su na terapiji nego kod onih koje nisu na terapiji Najvia stopa kongenitalnih malformacija je kod primjene valproata i fenitoina Karbamazepin , fenobarbiton i lamotrigin imaju neto niu stopu kongenitalnih malformacija Rizik je vei u sluajevima politerapije Monoterapija fenobarbitonom u odnosu na druge antiepileptike-nizi rizik od kongenitalnih malformacija. .Postoje dokazi o povezanosti upotrebe barbiturata tokom trudnoe sa kardiovaskularnim oteenjima i dugotrajnim negativnim efektima na kognitivne funkcije djece.

Antiepileptici

Povezanost upotrebe valproinske kiseline sa pojavom spine bifide bila je poznata ve 1980. godine i bila je potvrena u godinama koje su slijedile u velikom broju sluaj-kontrola i kohortnih studija. Procijenjeno je da je incidenca ovog tipa malformacije nakon terapije valproinskom kiselinom izmeu 1 i 1,5%. Ispitivanja pokazuju da je valproinska kiselina veoma specifian teratogen. U stvari, druge malformacije koje se esto javljaju kao to su kardiopatije i rascjepi usne i nepca, mogu biti pruzrokovani samom epilepsijom, ili drugim antikonvulzivima. Novoroenad majki koje su tokom trudnoe uzimale karbamazepin, a posebno tokom prvog trimestra, imale su vei rizik, prvenstveno defekata neuralne tube (0.6-1.7%). tavie, ini se da karbamazepin prouzrokuje odreene manje anomalije i zaostajanje u razvoju

Antiepileptici

Kad se valproinska kiselina i karbamazepin koriste u terapiji psihijatrijskih oboljenja, strogo je preporueno da se u periodu prije zaea zamijene lijekovima koji su manje tetni i podjednako efikasni Difenilhidantoin sindrom se javlja u 510% beba ije su majke na terapiji ovim lijekom tokom trudnoe. Ovaj sindrom ukljuuje hipertelorizam, hipoplazija nazalne kosti, distalnih falangi na prstima i nokatne ploe. Zapaen je manji porast rizika za neuroblastom i druge neoplazme u novoroenadi ije su majke uzimale ovu supstancu tokom embrionalne faze.

AntiepilepticiSve ene sa epilepsijom koje su u reproduktivnom periodu treba da uzimaju suplemente folne kiseline (5 mg /dnevno) tri mjeseca prije zaea pa do kraja prvog trimestra. Poznato je da folna kiselina ispoljava protektivno djelovanje na defekte neur