Tekrarlayan Gebelik Kayıpları:

Epidemiyoloji, tanımlar ve

etiyolojik faktörler

Dr. İbrahim Egemen ERTAŞ

Sağlık Bilimleri Üniversitesi

Tepecik EAH Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniği

TJOD İzmir Şubesi Bölge Toplantısı - 20 Ekim 2016

Tekrarlayan gebelik kaybı (TGK), empati ve

anlayış gerektiren ve ek olarak tıpkı fetal ve

neonatal ölüm gibi çiftler üzerinde emosyonel

travmatik durum yaratan bir süreç

Multipl etiyolojili, heterojen ve kompleks bir

üreme problemi

Tanım

İnsidans

Kadınların ortalama ~%15’i düşük yaşıyor.

%2’si ise 2 ardışık düşük

%0.7’si ise 3 ardışık düşük

Tanım

20 haftadan önce arka arkaya 3 veya fazla

gebelik kaybı, (intrauterine olması şart değil)

Bu tanımlamaya göre sıklığı 1/300

Jauniaux E. Hum Reprod, 2006

Greentop Guideline 17. RCOG, 2011

TGK: İki veya daha fazla klinik gebelik (usg veya

histopatolojik tanılı) kaybı, ardışık olması şart değil

(ASRM, 2013). Bu tanım ile insidans 1/100

%50’ye yakınında net açıklanabilir bir etiyoloji yok.

Committee Opinion. Fertil Steril, 2012 and 2013

Düşüklerin büyük kısmı sporadik.

En az %50’si maternal yaş ile artan

koromozomal anormallikler sonucu meydana

gelmekte

Committee Opinion. Fertil Steril, 2012 and 2013

Açıklanamayan tekrarlayan düşük için;

biyokimyasal gebelik kaybı veya

lokalizasyonu bilinmeyen gebelik (PUL)

kaybı durumlarının

(USG ile görüntülenemeyen gebelik kayıpları)

önemi var mı? hipotezine cevap arandı.

Spontan konsepsiyon sonrası; açıklanamayan üç veya daha fazla

ardışık gebelik kaybı olan olgularda;

1) USG ile veya histolojik olarak gösterilmiş 12 haftadan

küçük intrauterine düşük, 2) biyokimyasal gebelik kaybı,

3) lokalizasyonu bilinmeyen gebelik (PUL) kaybı

durumlarının gelecek canlı doğum için benzer negatif

prognostik etkileri olduğu gösterildi.

(Canlı doğum açısından %10’luk azalma)

Bu bağlamda; USG ile görüntülenemeyen

gebelik kayıpları durumlarınında (anatomik

lokalizasyon gözardı edilerek) tekrarlayan

gebelik kaybı tanımlamasına eklenmesi

gerektiği belirtildi.

Kinik pratik ve gelecekteki araştırmalar için;

daha net, tutarlı ve yaygın olarak kullanılabilecek

bir terminoloji oluşturuldu.

Gebelik kaybının tipi ve haftası, önceki gebelik

kayıplarının sayısı ve ultrasonografik detayların (FKA)

çok iyi ifade ve dokumente edilmesi tavsiyesinde

bulunuldu.

Erken gebelik kaybı: 10. gebelik haftasından önce spontan

gebeliğin sonlanması

Görülemeyen (USG ve histolojik olarak) gebelik kayıpları:

1) Biyokimyasal gebelik kaybı (β-hCG sevilerinde azalma)

2) Yeri bilinmeyen gebelik kaybının konservatif ve uterine küretaj

ile rezolusyonu

3) Yeri bilinmeyen gebelik kaybının medikal tedavi ile

rezolusyonu

Erken düşük: USG veya histolojik olarak gösterilmiş;

10 haftadan küçük intrauterine gebeliğin kaybı

(anembriyonik düşük, yolk sak düşüğü ve kardiyak

aktivite negatif embriyonik düşük)

Fetal düşük: USG’ye göre ≥10 haftalık (CRL ≥ 33

mm) olan fetusun kaybı

Tekrarlayan gebelik kaybı: İntrauterine olarak

gösterilen veya gösterilemeyen tekrarlayan

gebelik kayıpları

Tekrarlayan düşük : Bütün tekrarlayan

gebelik kayıplarının USG veya histolojik olarak

intrauterine olarak gösterildiği durum

Tekrarlayan gebelik kaybı yada

tekrarlayan düşük

Sebebi nedir?

Tekrarlar mı?

Primer TGK

Sekonder TGK

Erken gebelik kaybı prevalans ve

risk faktörleri İleri anne yaşı

Over fonksiyonu bozulmakta, oosit kalitesi azalmakta ve

kromozomal anomalili embriyo oranları artmaktadır.

Önceki düşük sayısı

İlk gebelik %11-13

1 düşük sonrası %14-21

2 düşük sonrası %24-29

3 düşük sonrası %31-33

Daha önce canlı doğum yapmak ise bir sonraki gebelikte

düşük riskini azaltıyor.

Clifford K. Hum Reprod, 1997

Parite arttıkça risk artıyor.

BMI > 30 kg/m2 risk artıyor.

Gebelik haftası ilerledikçe düşük riski azalıyor.

< 6 hafta risk %22-57

6-10 hafta arası risk %15

> 10 hafta risk %2-3

Heuser C. Am J Obstet Gynecol, 2010

Sugiura M.Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol, 2015

Rekürrens riski açısından; gebelik kaybının

kaçıncı gebelik haftasında olduğu bilinmeli

TGK, tipik olarak benzer gebelik haftasında

tekrarlamakta

İlk gebelik kaybının oluştuğu gebelik haftası

arttıkça; takip eden gebelikte rekürrens riski

yükselmekte

Hatasaka HH. Clin Obstet Gynecol, 1994

Heuser C. Am J Obstet Gynecol, 2010

Etiyoloji

Uterin Faktörler

Konjenital uterin anomali %10-15

(En sık görüleni Uterin septum ve düşük riski

>%60)

Submukoz myom

Endometriyal polip

Servikal yetmezlik (2. trimester ağrısız

spontan erken servikal dilatasyon)

İntrauterin adezyonlar; postpartum ilk 4

haftada yapılan küretaj sonrası risk

Azalmış vaskülarite ve artmış inflamasyona

sekonder endometriyal reseptivitede ve uterin

distansiyonda bozulma ve anormal

implantasyon

Uterin Faktörler

Histerosalpingografi (HSG)

Salin infüzyon sonohisterografi (SIS)

Transvajinal 2D ve 3D USG

Ofis ve Op. Histeroskopi

Uterin Faktörler

HSG gerekli mi?

Rahatsızlık, enfeksiyon riski nedeni ile uterus kavitesi hakkında aynı diagnostik

sensitivitede olan ultrasonla salin infüzyon sonografi yapılabilir (SIS)

Dreisler E. Fertil Steril 2014

Uterin Faktörler

Septum rezeksiyonu TGK varlığında

yapılmalı, %90’a varan başarılı gebelik

oranları (+)

Asherman, myoma uteri, poliplerde cerrahinin

gebelik kaybını azalttığına dair kanıt yok.

Uterin kavitede defekt varsa cerrahi

düşünülmeli (ASRM 2012)

Endokrin Faktörler

Diabetes Mellitus: HbA1c yüksekse > 8

gebelik kaybı ve konjenital anomali

İyi kontrollü diabetde riski artırmıyor.

Asemptomatik kadınlarda araştırma gerekli

değildir (Royal College)

HbA1c bakılabilir (ESHRE, ASRM)

Endokrin Faktörler

Polikistik over sendromu (düşük riski %20-40)

Mekanizma net değil

Yüksek LH, total testosteron seviyelerinin ve

insülin rezistansının endometriyal reseptivite

üzerine negatif etkileri olduğu belirtilmekte

Endokrin Faktörler

Tiroid disfonksiyonu (Hipotroidi)

İyi tedavi edilen, ötiroid hastalarda risk artmıyor.

Subklinik hipotiroidi (TSH >2.5 mIU/L)

Ötiroid, Tiroid peroxidaz antikor (anti TPO)

varlığında abortus riski 2-3 kat artıyor

TGK’daki tiroid disfonksiyonu kontrolle aynı. RCOG

TSH (ESHRE, ASRM) ve tiroidperoksidaz antikor

bakılabilir.

1. trimester <2.5 altı, 2. ve 3. trimester <3 olmalı

TGK olan hastalar ilk trimesterde

TSH <2.5 IU/ml olmalı

Endokrin Faktörler

Hiperprolaktinemi

Hipotalamo-pituiter-over aksını ve

follikülogenezisi, oosit maturasyonunu

negatif etkiler.

Tedavi ile canlı doğum % 52-85

Prolaktin bakılmalı (ASRM)

Endokrin Faktörler

Luteal faz defekti ile düşük arasındaki ilişki

tartışmalı ve net değil, bu yüzden luteal faz

testleri önerilmiyor.

Erken hafta düşüklerini önlemek için

progesteron kullanımını destekleyen yüksek

kalitede kanıt yok

Endokrin Faktörler

Practice Committe of the ASRM. Fertil Steril 2015

ESHRE. Fertil Steril 2013

RCOG, 2011

Alloimmun Faktörler

HLA tipleme, desidual sitokin profili,

antipaternal antikor, doğal öldürücü hücre

seviyeleri, diğer immunolojik faktörler?

İmmunmodulatör tedavilerin etkisi

ispatlanamamış

Endometriyal reseptivite testleri

IVIG tedavisi

Paternal lökosit immunizasyon

önerilmemekte

Enfeksiyonlar

TORCH, ureoplazma üreolitikum, mykoplazma

hominis, klamidya sporadik düşüklerde fazla

TGK etkisini gösteren kanıt yok.

Rutin test gerekli değil.

Bakterial vaginosis saptanması durumunda tedavi

edilmeli.

Birinci trimesterdeki enfeksiyon, ikinci trimester

kaybına ve preterm doğuma sebep olabilir. Ancak

daha önce 2. trimester düşüğü olana antibiyotik

tedavisi verilmesi ile ilgili data yok.

Kompleks otoimmun sistemik patoloji (negatif

yüklü fosfolipidlere yüksek afiniteli otoantikor)

TGK ile ilişkilidir (%5 -15)

TGK en önemli, tedavi edilebilir nedeni

Antifosfolipid antikor (AFA)

sendromu

AFA; villöz sitotrofo. diferansiasyonu ve desiduaya ekstravillöz

sitotrofo. invazyonunu inh. ve sinsityotro apoptozisi ile

Plasental maternal alandaki

spiral arter ve intervillöz alanda

trombosit ve kompleman

aktivasyonu, TXA2 artışı,

PG I2 azalması ile

Özellikle midtrimesterde

uteroplasental damarlarda

perfüzyon kaybı,

trombus, plasental infarkt

(fetal kayıp)

Antifosfolipid sendromu

Klinik Kriterler

≥ 3 arka arkaya erken spontan gebelik kaybı (10.hf dan

önce) (anatomik, hormonal, maternal ve paternal genetik

faktörler dışlandıktan sonra)

≥ 1 morfolojik olarak normal fetusun 10. hf sonrası

açıklanamayan ölümü

≥ 1 plasental yetmezlik veya ağır preeklampsi, eklampsi

nedeni ile 34. hf’dan önce preterm doğum var ise

Vasküler tromboz (venöz, arteriel, küçük damar)

AFA sendromu

Lab. Kriterler

Plazmada Lupus antikoagülan (+)’liği; 12 hf ara

ile iki defa bulunmalı

Antikardiyolipin antikor IgG veya IgM > 40 GPL

veya MPL; 12 hf ara ile iki defa bulunmalı

Anti beta2 glikoprotein 1 antikor IgG veya IgM;

iki defa 12 hf ara ile > 99 persentil bulunmalı

1 klinik ve 1 lab. kriteri tanı için gerekli

GPL: IgG Fosfolipid unit,

MPL: IgM Fosfolipid unit

1 MPL: 1 mikrogram

Antifosfolipid sendromu

Konjenital Trombofililer

Doğal antikoagulanların yetmezliği

Antithrombin III

Protein C*

Protein S*

Genetik polimorfizm

Factor V leiden mutation-activated protein C

resistance

Prothrombin G20210A mutation-

hyperprothrombinemia

mutation in methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR)

*: Asya ırkında görülen en sık kalıtsal trombofili

Ciddi venöz tromboembolik

olaylar ile ilişkili

Novak Jinekoloji, 15. baskı

Spiral arter ve intervillöz boşluğun trombusu

Suboptimal uteroplasental perfüzyon

Midtrimester fetal kayıp, FBK, ablasyo, ağır preeklampsi

TGK??

Konjenital Trombofililer

TGK, midtrimester fetal kayıp durumlarında

konjenital trombofili testleri önerilmez çünkü ikisi

arasında bağlantı çok zayıf ve antikoagulan

tedavinin rekürrensi azalttığı gösterilmemiştir.

FBK, ağır preeklampsi, plasenta dekolmanı gibi

durumlarda konjenital trombofili testleri önerilmez

çünkü birlikteliği için kanıt yok ve ve antikoagulan

tedavinin rekürrensi azalttığı gösterilmemiştir.

MTHFR mutasyonu veya açlık homosistein seviyesi

taraması önerilmez. (ACOG 2013)

Konjenital trombofililer ve plasentanın

aracılık ettiği gebelik komplikasyonları

ACOG 2013

Low-Molecular-Weight Heparin for Placenta-Mediated Pregnancy

Complications Study Group. Meta-analysis: Lancet, October 2016

Genetik Faktörler

Erken gebelik kayıplarının %50-60’ında

kromozomal bozukluk (trizomiler en sık)

>10 haftadan sonraki gebelik kayıplarında

aneuploidi ihtimali azalır.

Genetik Faktörler

TGK olan çiftlerin %3–5 inde çiftlerden birinde

dengeli yapısal kromozomal anomali saptanmakta

(çoğu dengeli translokasyon taşıyıcısı (female

grupta sık, taşıyıclık maternal kökenli ise gebelik

kaybı şansı fazla), daha azı inversiyon).

Karyotip analizi en son istenecek test

%60

Ogasawara M. Fertil Steril 2000

Önceki gebelik kaybı sayısı (n)

Normal karyotip oranı (%)

Düşük oranı (%)

2

3

4

5

6

7

36.4

41

44.7

61.1

71.4

60

23.2

32.4

37

48.7

54.1

61.7

Genetik Faktörler

Düşüğün kromozom anomalisine bağlı olma

riski, sayı arttıkça azalır.

Eğer düşük materyalinde kromozom

bozukluğu saptandıysa sonraki gebelikte

prognoz daha iyi.

Greentop Guideline 17. RCOG, 2011

Tekrar gebelik için 3 aydan daha az ara veren grupda

(n:1100) tekrar gebe kalma süreleri ve toplam canlı

doğum oranları; 3 aydan fazla ara veren gruba göre

istatistiksel anlamlı olarak daha iyi

Çiftler gebelik kaybı sonrası; 3 ay içinde psikolojik

olarak hazır olduklarında tekrar gebelik denemelidir.

SONUÇLAR

Öykü (önceki düşük sayısı, şekli ve haftası, ultrason bulguları, geçirilmiş ameliyatlar,

enfeksiyonlar, 1. derece akraba ve kendinde venöz tromboemboli öyküsü)

Uterin kavite iyi değerlendirilmeli

Endokrin (HbA1c, TSH, prolaktin)

Anti KLA, LAK, anti β2GP1, trombosit seviyeleri

Anne ve baba karyotip analizi

Obezite, alkol, aşırı kahve, sigara

gözden geçirilmeli

TGK önemli bir kısmında neden bulunamaz (%50-55)

İlaçsız, yalnızca destekle %75 başarı

Psikolojik destek verilmeli

Ancak yaş ve düşük sayısı arttıkça başarı azalmakta

Fakat dört açıklanamayan düşük sonrası

bile tedavisiz canlı doğum yapma ihtimalinin %50 olduğu çiftlere söylenmeli

Yararı kanıtlanmamış tetkik ve tedaviler

uygulanmamalı

Teşekkür ederim…