tekrarlayan gebelik kayıplarına yaklasım

TEKRARLAYAN GEBELİK KAYIPLARINA YAKLAŞIM

DR.H.Ç.A

TGK

Tekrarlayan Düşük = Habituel Düşük

20. gebelik haftasından önce:

2 veya daha fazla gebelik kaybı

3 veya daha fazla gebelik kaybı

Sıklık: %1-2

TGK

Epidemiyolojik bulgulara göre 2 veya 3 düşük sonrası beklenen gebelik prognozu benzer oranlardadır.

Son zamanlarda hastanın yaş ve isteği göz önüne alarak 2 düşük sonrası incelemeye başlamayı önerenler artmaktadır.

TGK

Erken gebelik kayıplarının %50’den fazlası kromozom bozukluğuna bağlı.

Geç ilk trimester ve ikinci trimester kayıplarında genetik etyoloji olasılığı düşük.

İleri maternal yaş ve önceki gebelik kaybı sayısının artması ile risk artıyor.

ETYOLOJİK FAKTÖRLER

1- Genetik nedenler

2- Endokrin nedenler

3- Enfeksiyona bağlı nedenler

4- Anatomik nedenler

5- İmmünolojik nedenler

6- Trombofili

7- Diğer

ETYOLOJİK FAKTÖRLER

İmplantasyon ve erken gebelikle ilgili bilgilerimiz artmasına rağmen tekrarlayan düşüklerin %50’sinde etyoloji bulunamıyor.Ancak hiçbir tedavi uygulanmasa da bu hastaların önemli bir kısmında canlı doğumla sonuçlanan başarılı gebeliklerin gerçekleştiği unutulmamalıdır.

ETYOLOJİK FAKTÖRLER1-Genetik Nedenler

De novo sporadik mutasyonlar

İleri anne yaşı: 40 yaş üzerinde anöploidi sıklığı %50-80

Kalıtsal: TGK’ larının %2-4’ü

(Dengeli translokasyon, mikrodelesyon, Robertsonian translokasyonlar, yapısal anomaliler)

ETYOLOJİK FAKTÖRLER1-Genetik Nedenler

TGK olan çiftlere kromozom analizi yapılmalıdır.

Anne/babadan birinde translokasyon saptanmışsa bir sonraki gebelik %68-80 oranında düşükle sonuçlanır.

TGK hastaların tedavisinde IVF ile birlikte PGD ile kromozomal bozukluk taşımayan embriyoların transferi tedavide yeni bir yaklaşımdır.

ETYOLOJİK FAKTÖRLER2-Endokrin Nedenler

Luteal faz yetersizliği(LFY)

Hiperprolaktinemi

PCOS

Tiroid fonksiyon bozuklukları

Kontrolsüz DM

Yetersiz over rezervi


LFY: tartışmalı. P>10 ng/mlEndometrial örnekleme sonuçlarına göre %17 LFY tespit edilirken,progesteron seviyeleri hepsinde normal bulunmuş.Pratik uygulamada ampirik progesteron takviyesi sıklıkla uygulanmakla birlikte yararı çok tartışmalıdır. Gebelik kaybını önlemeye yönelik hormon tedavisi ancak LFY teşhisi kesin olarak konmuş ise önerilmelidir.


Hafif veya subklinik tiroid disfonksiyonu TGK ile ilişkilendirilmemelidir.

Antitiroid antikorların TGK grubundaki hastalarda daha sık rastlandığı ancak bu antikorların gebelik üzerine olumsuz etkisi olmadığı bildirilmiştir.

( Stagnaro-GreenA, Roman SH, Cobin RH, El-Harazy E, Alvarez-Marfany M, Davies TF. Detection of at-risk pregnancy by means of a highly sensitive assay for thyroid antibodies. JAMA 1990)


Kontrolsüz DM spontan abortus riskini 3 kat arttırır.Yüksek HbA1c seviyelerinin görüldüğü kontrolsüz DM’de TGK riski artar.KŞ ve HbA1c normal olan DM ‘lu hastalarda TGK riski normal populasyonla aynıdır.N populasyonda %1 rastlanan oligomenore TGK grubunda daha sıktır.Yüksek LH ve androjen seviyelerinin varlığında TGK riski artar.


Oligomenoreli hastalardan elde edilen abortus materyallarinde N karyotip oranı daha yüksek bulunmuş.Bu nedenle PCOS gibi oligomenore ve hiperandrojenemi ile karakterize durumlarda endometrium reseptivitede oluşan değişikliklerin implantasyonu etkileyerek TGK riskini arttrıyor olma ihtimali akla gelmektedir.

ETYOLOJİK FAKTÖRLER3-Enfeksiyona Bağlı Nedenler

U.Urealyticum,M.Hominis,T.Gondii, Rubella, CMV, Coxackie, Herpetik viruslar

TGK ‘da rolü ispatlanmış bir enfeksiyon etkeni bulunmamaktadır.

ETYOLOJİK FAKTÖRLER4-Anatomik Nedenler

Sıklık: %3-5

Uterin septum (uterin kavitede daralma -->plasental vaskülarizasyon ve implantasyon ortamında bozulma)

Unikornuat veya bikornuat?

Myomlar

Polipler

İntrauterin sineşiler

ETYOLOJİK FAKTÖRLER4-Anatomik Nedenler

2.Trimesterde görülen TGK’nın %10’u servikal yetmezlik nedeniyledir. Klasik tedavı=servikal serklaj.

Önceki gebeliğinde vaginal serklaja rağmen başarı elde edilememişse 10.hf civarında abd.serklaj uygulanır ve miada ulaşınca c/s ile sonlandırılır.

ETYOLOJİK FAKTÖRLER5-İmmunolojik Nedenler

a-)Otoimmun nedenler:APS: Vaskuler tromboz ve/veya obstetrik morbiditelere (TGK, preeklampsi, IUGR…) yol açan, yüksek seviyelerde APA konsantrasyonlarının tespit edildiği otoimmün bir hastalıktır. TGK sıklığı %10-20


APA• Lupus antikoagulan (LA)*• Antikardiolipin antikorlar(aCL)*• ANA: Düşük titrede pozitiflik anlamlı değil

– Fosfatidilserin – Fosfatidilinozitol – Fosfatidiletanolamin – Beta2 glikoprotein 1 (Β2gp1) antikorları


Hayvan Çalışmaları

Hastalardan elde edilen APA infüzyonu farelerde intrauterin fetal ölüme veya gelişme geriliğine neden olmaktadır.

Gebelik öncesi APA ile immünize edilen farelerde, APA’lar blastosistin trofoektodermine bağlanarak implantasyon öncesi embryoda hasara yol açmaktadır.


APA etki mekanizması

Arteryel ve venöz tromboza neden olmakta

Son çalışmalarda APA’lu hastaların çoğunda Plasentada infarktüs gösterilemiyor

Uterin spiral arterlerde tromboz

Plasental infarktüs

İU fetal ölüm


APA Etki Mekanizmasıİlk trimesterde ekstravillöz trofoblastlar spiral arterlerde plaklar oluşturur ve bu plaklar maternal kanın plasenta yüzeyine temasını önler.Gebeliğin 10-12. haftasına kadar plaklar kaybolmadığı için APA’ların 10. haftadan önce nasıl fetal hasara ve IVF implantasyon başarısızlığına yol açtığı bilinmiyor.


APA Etki MekanizmasıAPA’nın erken gebelik kaybına neden olma mekanizması tromboz değildir. Plasenta ve maternal kanla temas eden trofoblastlar üzerine direkt etkileri vardır.Trofoblastlarda proliferasyon, invazyon ve sinsisyalizasyonu bozarak HCG üretimini azaltırlar. Endometriumun desiduaya dönüşümünü olumsuz etkilerler.


APA sıklığı, cut-off değerlerine bağlı olarak %1-17 arasında değişmektedir.


b-) Aloimmun nedenler:Endometriyumda bulunan immun ve inflamatuar hücrelerin üretiği sitokinler üreme fonksiyonunu etkileyebilirler.

Paternal genetik yüke yönelik immunolojik cevabın nasıl engellendiği bilinmiyor.


TGK oluşmasında öne sürülen mekanizmalar HLA uyumu,maternal blokan antikor yokluğu… (geçerlilikleri?)Öne sürülen alloimmun mekanizmalardan hiçbiri insanlarda kesin olarak gösterilememiştir.


İmmunolojik AraştırmaAnormal immün hücreler ve sitokin üretimi

T helper cell TH1/TH-2 dengesi

Progesteron induced blocking factor (PIBF)

Asimetrik glikolize bloke edici antikor artışı

Lokal triptofan eksikliği


Natural killer hücrelerPeriferik kan, endometrium ve desiduada bulunuyor (en fazla CD56 NK) Büyük granuler lenfositler Fonksiyonları:

Virüs tarafından infekte edilmiş hücreleri öldürür Sitokin üretir İnfeksiyona karşı hızlı, fakat nonspesifik bir yanıt oluştururlar İmplantasyonda rolleri var


Natural Killer Hücreler

Periferik kanda NK hücre ölçümü, uterin NK hücreler hakkında fikir vermez

Moffett et al 2004, Rai et al 2005, Thum et al 2005, Wold and Arıcı

2005

Tekrarlayan düşüklü hastalarda endometriumda NK hücre sayısı artmıştır ve tedaviyle azalmaktadır. Quenby 2005


SitokinlerT helper tip-2 sitokinler - IL-4 ve IL-10 normal implantasyonda rol oynar.

Tekrarlayan düşüklerde interferon gama ve IL-2 (Th1 sitokinler) hakimiyeti söz konusu

Rutin olarak sitokin ölçümü önerilmemek- tedir.


İmmunolojik AraştırmaSitokin veya sitokin ürünlerinin ölçümü yerine sitokin gen polimorfizmi araştırılabilir.

Lokal veya sistemik olarak Th1 sitokinlerin artışı tekrarlayan düşüklerle ilişkilidir.

Th1/Th2 dengesi bozulup inflamasyon çok zayıf veya çok fazla ise IUGG, preeklampsi, fetal kayıp gibi riskler ortaya çıkmaktadır.

ETYOLOJİK FAKTÖRLER6-Trombofili

Kalıtsal veya edinsel bozukluklara bağlı hiperkoagulasyon durumu Kalıtsal:

Faktör V Leiden mutasyonu Protein C rezistansı Protein C ve S eksikliğiProtrombin gen mutasyonu-nükleotid 20210’da G yerine A

Edinsel: Antifosfolipid antikor sendromu


Diğer kalıtsal trombofililer:Bozuk fibrinolitik aktivite

Faktör XII eksikliği

Azalmış aPTT

Hiperhomosisteinemi

Epidemiyolojik data sınırlı ve bunların araştırılması için prospektif randomize çalışmalara gereksinim var Li et al 2002


Kalıtsal trombozların en sık sebebi olan aPCR’ nin %95’inde sebep bir nokta mutasyonudur (FVL).VTE saptanan gebelerde FVL riski %40FVL taşıyıcılarında tromboz riski:

heterozigotlarda:5-10 kat artar (penetrans=%12-20)homozigotlarda:80-100 kat artar (penetrans=%80)


Hiperhomosisteinemi : Methioninden homosistein sentezindeki enzimlerde defekt.

N popülasyonda = %5 Gebelikte insidansı = %1-12

En ciddi mutasyon OR kalıtılan MTHFR’ın ısıya duyarlı varyantının homozigot formu

Vit B6,B12,Folat eksikliğinde,renal hastalıkta,SLE’de ARTAR.


Hiperhomosisteinemi :

IUMF riskinde %10, ciddi preeklampsi riskinde %20, ciddi IUGR riskinde %33 artış ve NTD riskinde artış

Brenner et.all Clinics in Perinatology ;2007

Kalıtsal trombofililerin sistemik tromboz ile bağlantısı bilinmekte olmasına rağmen TGK üzerindeki etkisi halen yeterli çalışma ile gösterilememiştir.


3 trombofilik gen mutasyonu 101 TGK’lı hastada araştırılmıştır.Çalışmanın sonucunda kontrol grubu ile TGK grubu arasında trombofilik gen mutasyon taşıyıcılığı açısından fark bulunamamıştır.

(Pauer HU, Voigt-Tschirschwitz T, Hinney B, et al. Analyzes of three common thrombophilic gene mutations in German women with recurrent abortions. Acta Obstet Gynecol Scand. 2003:82)


31 çalışmanın değerlendirildiği bir metaanalizde fetal kayıp ile herediter trombofili taşıyıcılığı arasında değişken bir ilişki bulunduğu bildirilmiş.

(Rey E, Kahn SR, David M, Shrier I. Thrombophilic disorders and fetal loss: a meta-analysis. Lancet 2003;361:901-908.)


Preeklampsi, IUGR, ablasyo, fetal ölüm gibi komplikasyonları yaşayan kadınlar arasında trombofilik gen mutasyonlaırndan birinin bulunma ihtimali %52 bulunurken, normal hastalardan oluşan kontrol grubunda aynı oran %17 bulunmuştur.


Bu tip geç komplikasyonların tüm gebeliklerde görülme olasılığının %5 olması ve normal gebeliklerde sorun oluşmaması, trombofilik mutasyonlar ile TGK bağlantısını içeren iyi planlanmış çalışmalara ihtiyaç olduğunu göstermektedir.

(Kupferminc MJ, Eldor A, Steinman N et al. Increased frequency of genetic thrombophilia inwomanwith complications of pregnancy.)

ETYOLOJİK FAKTÖRLER6-Diğer

Kafein, etanol, nikotin gibi sigara metabolitlerinin üreme sistemi üzerinde doza bağımlı negatif etkileri vardır.

Radyasyon, kimyasallar da üremeyi olumsuz etkilemektedir.

TGK

TGK olan hastaların ileriki yaşamlarında İKH riskinin 2,3 kat artmış olduğunu gösteren retrospektif veriler nedeniyle bu kişiler genel sağlık hakkında bilgilendirilmeli ve yakından takip edilmelidir.

TGK’DA ÖNERİLEN TESTLERBazal testler:

Anamnez, yaş, BMI, alkol-kafein-sigara

Akş,TSH

Antifosfolipid antikorlar (AKL, lupus antikoagulan)

Parental karyotip

Pelvik USG-SİS, HSG, histeroskopi

TGK’DA ÖNERİLEN TESTLER

Diğer Testler

Feto-plasental karyotip

Uterin ve/veya periferik NK hücreler

Mannan-bağlayıcı leptin

Endometrial biopsi

Homosistein/folik asit düzeyi

Trombofili taraması

TEDAVİ

1-GENETİK NEDENLER:Tedavide en iyi yol preimplantasyon genetik tanıdır.

Ancak hasta tüp bebek yöntemine başvurmak istemiyor ise gebelik sırasında amniosentez gibi tanısal yöntemlere başvurulmalıdır.

TEDAVİ

2-ENDOKRİN NEDENLER:

Hormonal bir bozukluk saptanması durumunda ona yönelik tedavi yapılmalıdır

Pratik uygulamada ampirik progesteron takviyesi sıklıkla uygulanmakla birlikte yararı çok tartışmalıdır.

Gebelik kaybını önlemeye yönelik hormon tedavisi ancak LFY teşhisi kesin olarak konmuş ise önerilmelidir.

TEDAVİ

3-ANATOMİK NEDENLER:Uterin septum-histeroskopik rezeksiyon

Ascherman sendromuhisteroskopik adezyolizis, intrakaviter RİA veya foley sonda ve konjuge östrojen

Servikal yetmezlikserklaj (McDonald)

TEDAVİ

4-İMMUNOLOJİK NEDENLER:

APA’a bağlı TGK tedavisinde immunsupresyon amaçlı KS ve IVIG, trombozu önleme amaçlı aspirin ve heparin

VEYA

bu ajanların kombinasyonları

önerilmiştir.

TEDAVİ


Günümüzde KS tedavisi artık önerilmemektedir.

KS tedavisi daha çok gebelik kayıplarının yanı sıra SLE ve trombositopenisi olan hastalarda düşünülmelidir.

TEDAVİ


IVIG TGK’ da primer tedavi olarak önerilmemelidir (yeterli çalışma yok, pahalı, üstünlüğü gösterilememiş).

Aspirin kullanımı APS’ lu hastalarda yararlı olduğunu gösteren çalışmaların yanı sıra aksini gösteren çalışmalar da vardır.

TEDAVİ

4-İMMUNOLOJİK NEDENLER:2 RKÇ’da; heparin+aspirin, sadece aspirin kullanımından daha başarılı

(Rai R, Cohen H, Dave M, Regan L. Randomized controlled trial of aspirin plus heparin in pregnant womenwith recurring miscarriage associated with antiphospholipid antibodies. BMJ 1997;314:253-257.

(Kutteh WH. Antiphospholipid antibody-associated recurrent pregnancy loss: treatment with heparin and low dose aspirirn is superior to low dose aspirin. Am J Obstet Gynecol 1996:174;1584-1589.)

TEDAVİ

4-İMMUNOLOJİK NEDENLER:Aspirin ile asp+heparin tedavisi arasında canlı doğum oranlarında farklılık bulunmamış(%72 ve%78)

(Zacur HA, Goodman SB. Repeated pregnancy loss. Wallach EE, Zacur HA

(eds). Reproductive medicine and surgery. Mosby year-book, Inc: 1995:881-894.)

TEDAVİ

Aspirin+Heparin

TGK ve antifosfolipid sendromlu olgularda yararlıdır.

Başarılı gebelik oranı %70-75, (tedavi almayanlarda %50’den az)

Heparin dozu 20.000-25.000 IU/gün

Kutteh 1996, Rai 1997

TEDAVİ

4-İMMUNOLOJİK NEDENLER:APS’lu ve TGK olan hastalarda optimum tedavi tartışmalıdır.

Düşük titrajlı APS’lu hastalar ve APS teşhisi konmamış hastalarda kombinasyon tedavisi yan etkiler nedeniyle önerilmemektedir.

TEDAVİ

4-İMMUNOLOJİK NEDENLER:Lökosit immunoterapisi geçerliliği gösterilememiş alloimmun mekanizmalara karşı ampirik tedavidir.

Günümüzde TGK tedavisinde yeri yok (etkinlik?, standardizasyon ?)

YerineIVIG Tedavisi (?)

(etkinlik?, maliyet, anaflaksi riski…)

TEDAVİ

4-İMMUNOLOJİK NEDENLER:İleri sürülen teorilerden biri de trofoblastlara karşı gelişen TH-1 immunodistrofisinde progesteron uygulaması ile immunsupresyon sağlanabileceği iddia edilmiştir.

(Choi BC, Polgar K, Xiao L, Hill JA. Progesterone inhibits in vitro embryotoxic Th 1 cytoxine production to trophoblast in women with recurrent pregnancy loss. Hum Reprod 2000;15:46-59.)

TEDAVİ

5-TROMBOFİLİ:Aspirin

Ve/veya Heparin

Sonuçlar çelişkili (Kutteh 1996, Rai 1997, Farquharson

2002, Lassere 2004) Tekrarlayan implantasyon başarısızlığında Heparin/Aspirin tedavisi etkisiz (Stern et al 2003)

TEDAVİ

Aspirin kullanımıGünde 80-100mg Gebelikte Aspirin kullanımı anomali riskini arttırmıyor (Slone 1976, Briggs 1998, Kozer 2002)

Gastroşizis riski artıyor (Werler et al 2002)

TEDAVİ

Heparin kullanımıYararına ilişkin zayıf kanıt var (Retrospektif veya prospektif-kontrolsüz çalışmalar) Belirgin bir yan etki yok, uzun dönemde osteopeni Gebelikteki fizyolojik kemik kaybından farklı değil (Carlin et al 2004, Holmberg-Martilla et al 2000)

TEDAVİ

Progesteron Kullanımı Yan etkisi yok

Erken gebelikte progestin kullanımı hipospadias riskini arttırıyor

(Carmichael et al 2005) Optimal doz, kullanım şekli ve zamanı ile ilgili yeterli veri yok

40 yaş üstü hastalarda düşük riskini azaltıyor (Oates-Whitehead et al 2005)

TEDAVİ

Heparin: antikor-fosfolipid bağlanmasını inhibe eder

Trofoblastların hasar görmesi engellenir

İmplantasyon ve plasentasyon gerçekleşir

Aspirin: Antitromboksan etkisi ile trombosit agregasyonunu engeller

Aspirinin erken implantasyona etkisi tartışmalı

TEDAVİ

Cochrane review – Empson et al 2005

Kombine anfraksiyone heparin+aspirin, gebelik kaybı olasılığını %54 azaltıyor

Anfraksiyone heparin-LMWH heparin karşılaştırması için daha fazla çalışmaya gereksinim var

SONUÇ

*Cochrane review Scott 2003 -Paternal hücrelerle immünizasyon

-Donör lökositi

-Trofoblast membranı

-IVIG

-Kortikosteroid YARARLI DEĞİL

*Antifosfolipid sendromlu hastalarda tek başına düşük doz Aspirinin yararı yok (Pattison et al 2000)

SONUÇ

TGK + APS’lu hastalarda Aspirin-100mg/g + heparin 10.000-25.000 IU/gün

Tekrarlayan düşük ve trombofili: LMWH

Teşekkür Ederim

tekrarlayan gebelik kayıplarına yaklasım

Health & Medicine