23. ULUSAL NEFROLOJİ HİPERTANSİYON DİYALİZ VE TRANSPLANTASYON KONGRESİ

28 EKİM-1 KASIM 2006, ANTALYA

BÖBREK NAKLİ SONRASI TEKRARLAYAN/REKÜREN

GLOMERÜLER HASTALIKLAR

Müjdat YENİCESU

Prof. Dz. Tbp. Kd. Alb.

GATA NEFROLOJİ BD

ESKİ GATA

BÖBREK NAKİLLİ OLGULARIN %30-50 SİNDE SDBY NİN NEDENİ GLOMERÜLONEFRİTLERDİR.

BU OLGULAR GLOMERÜLER HASTALIKLARININ NAKİL BÖBREKTE DE TEKRARI RİSKİYLE (%6-19.4) KARŞI KARŞIYADIRLAR. BU RİSK NAKİL BÖBREK ÖMRÜNÜN UZAMASIYLA ARTIŞ GÖSTERMEKTEDİR.

NAKİL BÖBREKTE GLOMERÜLER HASTALIĞIN TEKRARI FONKSİYON KAYBI RİSKİYLE BİRLİKTEDİR (%1.1-4.4)

Briganti EM. “Risk of renal allograft loss from recurrent glomerulonephritis.” N Engl J Med 2002;347:103-109

Chadban S. “Glomerulonephritis recurrence in the renal graft. J Am Soc Nephrol 2001;12:394-402

Hariharan S. “Improved graft survival after renal transplantation in the United States.” N Engl J Med 2000; 342:605-612.

Hariharan S. ““Recurrent and de novo renal diseases after renal transplantation (RADR).” Transplantation 1999; 68:635-41

Hariharan S. “Recurrent and de novo renal diseases after renal transplantation.” Am J Kidney Dis 1998;31:928-31

BÖBREK NAKLİ SONRASI TEKRARLAYAN GLOMERÜLER HASTALIKLAR İLE İLGİLİ

BİLGİ BİRİKİMİNİN ZORLUKLARI

Hariharan registry RADR 1999

Total transplant sayısı: 1819

Nativ böbrek biopsisi: 358 (%19.7)

FSGS 110 (%31)

IgAN 81 (%23)

MPGN 28 (%8)

MN 12 (%3)

SDBY nin nedenini ortaya koyma şansı ?

Böbrek biopsi eğilimi?

Nakil böbrekte biopsi eğilimi?

Kronik allograft nefropati?/Denovo GN?/Rekkürent GN?

Hariharan S. “Recurrent and de novo glomerular disease after renal transplantation: A report from renal allograft disease registry (RADR).” Transplantation 1999; 68: 635-641

Briggs JD. “Recurrence of glomerulonephritis following renal transplantation.” Nephrol Dial Transplant 1999; 14: 564-565

Tekrarlayan hastalık

Kronik rejeksiyon

Akut rejeksiyon

Briganti EM. ve ark. “Risk of renal allograft loss from recurrent glomerulonephritis.” N Engl J Med 2002; 347: 103-109

• Nativ ve greft biopsi yapılan 1505 olgu,• Tekrarlayan GN, Böbrek naklinden 10 yıl

sonra 3. sıradaki greft kaybı sebebi.• Tekrarlayan GN nedeniyle ilk postoperatif

yılda greft kaybı riski %0.6, 10 yılda %8.4• Farklı tipte GN lerin tekrarlama oranı, klinik

seyir ve greft sağ kalım oranı üzerindeki etkileri farklıdır.

EN SON REGISTRY ÇALIŞMASI

İMMUNGLOBULİN A (IgAN) NEFROPATİSİ VE NAKİL SONRASI

TEKRARI/REKÜRENSİ

• Dünyanın en yaygın görülen GN i,• Böbrek nakilli olguların %20 de BY nin primer

nedeni IgAN,• Patogenezi kompleks ve ?• Klinik

– Hematüri– Proteinüri-hematüri– Böbrek yetmezliği– Hipertansiyon

İMMUNGLOBULİN A (IgAN) NEFROPATİSİ

TEKRARLAYAN/REKÜREN IgA NEFROPATİSİ

Histolojik veya klinik rekürens oranı literatürde farklılık gösteriyor, 1984 den 2005 e 16 farklı izlem sonucu (olgu sayısı, izlem süresi)

Choy BY. “Recurrent glomerulonephritis after kidney transplantation” American Journal of Transplantation 2006; 6:2535-2542.

IgAN NDE REKÜRENS, GREFT DİSFONKSİYONU VE KAYBI

• Olguların %50-60 da histolojik rekürens vardır (mesengial IgA birikimi ve mesengial hipersellülarite).

• Klinik bulgular için biopsi yapıldığında rekürens oranı %13-50 /%21-58 arasında belirtilmektedir.

• Önceleri reküren IgAN nin seyri benign olarak düşünülürken izlem süresinin artmasıyla %1.3-16 arasında greft kaybıyla sonuçlandığı bildirilmektedir.

• Briganti ve ark. nın çalışmasında IgAN tekrarına bağlı 10 yıllık hesaplanan greft kaybı insidensi %9.7.

• IgAN de reküren hastalık ve greft kaybı riskiyle birlikte greft sağ kalım şansı IgAN dışındaki glomerüler hastalıklar ile nonglomerüler hastalıklarda görülen sağ kalım oranları ile benzerlik gösterir.

IgAN NDE TEKRAR/REKÜRENS OLASALIĞINI BELİRLEMEYE YARAYAN ÖN GÖRDÜRÜCÜ BİR

PARAMETRE VAR MIDIR?

• Yaş• Cinsiyet• Irk• HLA tipi (B35, DR4)• Nakil öncesi klinik seyir• Nakil öncesi biokimyasal özellikler

– Serum IgA konsantrasyonu

IgAN NDE TEKRAR/REKÜRENS OLASALIĞINI BELİRLEMEYE YARAYAN ÖN GÖRDÜRÜCÜ BİR

PARAMETRE VAR MIDIR?

DONÖR TİPİ

Canlı akraba

Kadavra

Akraba olmayan canlı

LİTERATÜR BİLGİSİ TARTIŞMALI OLMAKLA BİRLİKTE AKRABA DONÖRLERDEN ALINAN GREFTLERDE REKÜRENS ORANININ BİRAZ DAHA FAZLA OLABİLDİĞİNE AİT VERİLER MEVCUT.

REKÜREN IgAN GELİŞEN BÖBREK TRANSPLANTLI OLGULARDA DİKKAT ÇEKEN

BAZI ÖZELLİKLER

• Primer IgAN zemininde böbrek nakli olan olguların ilk 5 yıllık greft sağ kalım oranları diğer primer hastalıklara sahip nakillilere göre daha iyi (allo-reaktif IgA anti HLA antikorları)

• İlk 10 yıl için de greft sağ kalımı sorunsuz, 10 yıldan sonra ise bu avantaj kayboluyor, hatta daha olumsuz bir durum ortaya çıkabiliyor (greft kaybıyla sonuçlanabilen reküren hastalık?)

FAMİLYAL IgAN NDE AKRABA CANLI DONÖR SEÇİMİ NASIL OLMALIDIR?

Çok dikkat edilmelidir.

Etkilenen aile üyelerinde böbrek yetmezliği gelişme riski çok yüksektir.

Moriyama ve ark. ca ileri sürülen latent Ig A birikimi kavramı (?)

İLK GREFTİNİ IgAN SONUCU KAYBEDEN BİR OLGUDA İKİNCİ NAKİL SONRASI GREFT AKIBETİ İLE İLGİLİ BİLGİ BİRİKİMİ NEDİR?

İkinci greftte rekürens riski %20-100,

21-51 aylık bir izlem çalışmasında greft kaybı oranı %60 (Ohmacht ve ark)

Eğer ilk nakil sonrası rekürens ve greft kaybı ilk birkaç yıl içinde gerçekleşecek olursa

canlıdan böbrek nakli özendirilmemelidir.

İlk greft fonksiyonu rekürens nedeniyle 10 yıldan sonra bozulmuş ise ikinci nakil için canlı donör kullanılabilir.

Ohmacht C. “Recurrent immunoglobulin A nephropathy after renal transplantation” Transplantation 1997; 64:1493-1496.

NAKİL BÖBREKTE REKÜREN IgAN VARLIĞINDA PROGRESYON HAKKINDA FİKİR VEREN BELİRTEÇLER

• Primer IgAN ne benzer,• >1g/gün proteinüri varlığı,• Biopside artmış sklerozis ve fibrozis oranı

varlığı (glomerüllerin >%30 glomerüloskleroz var+proteinüri >1 g/gün ise 6 yıla kadar greft kaybedilir)

• Persistan mikroskopik hematüri reküren IgAN nin erken belirteci olabilir ancak hastalığın kötü seyredeceği anlamını taşımaz.

Kimata N. “Correlation between proteinuria and prognosis of transplant IgA nephropathy. Transplant proc 1996; 28:1537

NAKİL BÖBREKTE IgAN NEDENLERİ

• Primer IgAN veya HSP nefritinin tekrarı/ rekürensi

• Siroz

• Çöliak hastalık (gluten enteropatisi)

• De novo IgAN ?

IgA BİRİKİMİ BULUNAN BÖBREKLERİN NAKLİYLE İLGİLİ BİLGİ BİRİKİMİ NEDİR?

• %13 (Rosenberg ve ark. Pathol Res Pract 1990;186:619)• %16 (Suzuki ve ark. Kidney Int 2003; 63:2286).• Bu iki çalışmada da greft sağ kalım oranları belirtilmemiştir. • Prospektif bir çalışma (Ji S. Ve ark. Clin Transplant 2004; 18:536),

IgA birikimi gösteren kadaverik böbreklerin takıldığı 83 hasta ile IgA birikimi göstermeyen kadaverik böbreklerin takıldığı 259 hasta izleniyor; hem erken akut rejeksiyon (%31 e karşı %19) hem gecikmiş greft fonksiyonu hem proteinüri ve hematüri oranı IgA birikimli olgularda daha yüksek bulunuyor.

• Protokol biopsileriyle 45 gün içerisinde IgA birikimi yanısıra proteinüri ve hematüri geriliyor, Artmış akut red ve disfonksiyon oranına rağmen her iki grupta 1 ve 3. yıldaki greft sağ kalım oranları benzer olarak bildiriliyor.

TRANSPLANTE BÖBREKTE REKÜREN IgAN NİN TEDAVİSİ VE ÖNLENMESİ

?

KALSİNEURİN İNHİBİTÖRLERİ NEGATİF

MMF NEGATİF

SIROLIMUS ? (*)

STEROIDSİZ PROTOKOLLER NEGATİF

STEROİDİN ERKEN KESİLDİĞİ PROTOKOLLER NEGATİF

BALIK YAĞI ÇALIŞMA YOK

ADEI VE ARB (*)

FOKAL SEGMENTAL GLOMERÜLOSKLEROZ (FSGS) VE NAKİL BÖBREKTE

TEKRARI/REKÜRENS

PRİMER FSGS;

TEKRAR ORANI % 20-50

GREFT KAYBI ORANI % 13-20

Briganti ve ark. nın Avustralya ve Yeni Zelenda merkezli 2002 yılında N Engl J Med da yayınlanan izlem çalışmasında 1505 kendi ve nakil böbrek biopsisinde, 221 olgu FSGS tanılı olup 10 yılda reküren hastalık nedenli greft kaybı oranı %12.7 bulunuyor.

TEKRARLAYAN PRİMER FSGS KLİNİK ÖZELLİKLERİ

CİDDİ PROTEİNÜRİ (nefrotik düzey)

(erken dönem, genellikle naklin ilk yılında)

HİPERTANSİYON

GREFT DİSFONKSİYONU (*)TANI

TRANSPLANT BÖBREK BİOPSİSİ

EM; Foot proçes füzyonuIM; Fokal ve segmental glomerüloskleroz

Greft disfonksiyonuProteinüri (>1g/gün)

TEKRARLAYAN pFSGS PATOGENEZİ

• ?• Permeabilite (FSGS) faktörü (hızlı rekürens, plasmaferez,

immunadsorpsiyon), bir nonIg MW 30-50 kD– Savin ve ark. N Engl J Med 1996; 334:878-883– Dall’Amico ve ark. Am J Kidney Dis 1999; 34:1048-1055

• Plazmada normalde mevcut bir inhibitör faktörün yokluğu veya kaybolması– Sharma ve ark. Kidney Int 2000;58: 1973-1979– Coward ve ark. J Am Soc Nephrol 2005; 16:629-637

• Podositlerin rolü (podocin, nephrin, -actinin 4 defekti)• Multifaktöriyel (genetik ve ekstra renal mekanizmalar/permeabilite

faktörü)

pFSGS UN NAKİL BÖBREKTE TEKRARININ ÖN GÖRDÜRÜCÜLERİ

• Primer hastalığın genç yaşta (<20) gelişmesi• pFSGS in hızlı seyirli olması

– Tanıdan SDBY ne varış süresi <3 yıl

• Kendi hasta böbreğinde mesengial hipersellülarite varlığı

• Beyaz ırk• Önceki nakil böbreğinde rekürens, greft

kaybı hikayesi

NAKİL SONRASI İLK YILDA FSGS TEKRARI GÖSTEREN OLGULARIN GREFT FONKSİYONLARINI HIZLA KAYBETME OLASALIKLARI ÇOK YÜKSEKTİR (>%80), TAKİBEDEN NAKİLLERDE DE AYNİ RİSK YÜKSEK OLARAK VARDIR.

BU NEDENLE İLK GREFTİNİ HIZLI BİR BİÇİMDE KAYBEDEN OLGULARDA CANLI DONÖRDEN BÖBREK NAKLİ SAKINILMALIDIR:

REKÜREN pFSGS TEDAVİSİ

• Dolaşımdaki toksinin (permeabilite faktörü) uzaklaştırılması– Plazmaferez (preop, periop, postop, kısa süreli, uzun süreli)– Protein adsorbsiyonu

• Siklofosfamid• Siklosporin• Sirolimus

– de novo/reküren FSGS– pFSGS de tedavi (paradoks gibi), Clin J Am Soc Nephrol 2006; 1:109-116

• Meclofenamate (NSAID)• IVIG

– Anlamlı hipogammaglobulinemi– Viral PCR pozitifliği

• Rituximab (N Engl J Med 2006; 354:1961-1963)• ALA ve anti-IL2 reseptör antikorları (*)

pFSGS NEDENLİ SDBY OLGULARINDA DONÖR SEÇİMİ

• ERİŞKİNDE İLK NAKİLDE, CANLI AKRABA DONÖRLERDEN ESKİDEN OLDUĞU GİBİ ÇEKİNİLMEMEKTE KULLANILMAKTADIR.

• HETEROZİGOT PODOCİN (NPHS2) MUTASYONU BULUNAN DONÖRLERİN BÖBREKLERİ KULLANILMAMALIDIR.

• İLK NAKİL SONRASI GREFT REKÜRENS NEDENİYLE HIZLA KAYBEDİLMİŞ İSE HEM UYGUN BİR SÜRE BEKLENİLMELİ HEM CANLI DONÖR TERCİH EDİLMEMELİ HEM KORUYUCU ÖNLEMLER (PLAZMAFEREZ GİBİ) DEVREYE SOKULMALIDIR.

TRANSPLANTE BÖBREKTE DİĞER FSGS NEDENLERİ

• De novo FSGS

• Viral nedenli FSGS

• Familyal FSGS

• Sirolimus nedenli FSGS

De Novo FSGS

• Primer FSGS yok, Tx böbrekte FSGS var.

– “Collapsing” patern

– Patogenez reküren pFSGS den farklı

• Kronik rejeksiyon

• Kalsineurin inhibitör nefrotoksisitesi

• Hemodinamik hasarlanma

– Klinik farklı

• Proteinüri başlangıcı daha geç (3 ay veya daha sonra)

• “Collapsing” form hızlı seyredebilir.

VİRAL NEDENLİ FSGS

• HIV (collapsing form)• Parvovirüs B19 (collapsing form)• HCV• SV40• EBV• CMV• BK

BÖBREK NAKLİ SONRASI MEMBRANOPROLİFERATİF

(MESENGİOKAPİLLER) GLOMERÜLONEFRİT

TEKRARI/REKÜRENSİ

MPGN

• İdiopatik form (8-30 yaş), EM tip 1, 2, 3• Tip I MPGN (subendotelyal ve mesengial birikim

vardır)– İdiopatik formu nadir– Sekonder form

• HCV ± mix kriyoglobulinemi, • Mix kriyoglobulinemi• SBE• SLE• HBV

• Tip II MPGN (dense-deposit hastalığı)

TİP I VE TİP II MPGN

NAKİL SONRASI YÜKSEK REKÜRENS ORANINA SAHİPTİR.

TİP I MPGN REKÜRENS ORANI %20-50

Proteinüri, greft disfonksiyonu

RİSK FAKTÖRLERİ

HLA-B8, DR3

CANLI AKRABA DONÖR

İLK GREFTTE REKÜRENS

İLK GREFTTE REKÜRENS OLDUYSA İKİNCİ GREFTİN REKÜRENS SONUCU KAYBI ORANI DAHA YÜKSEK %80

İLK NAKİLDE REKÜRENSE BAĞLI 10 YILLIK GREFT KAYBI ORANI %15

TİP II MPGN

İLK NAKİL SONRASI REKÜRENS ORANI DAHA YÜKSEKTİR %80-100

Nakilden sonraki ilk yılda nonnefrotik düzeyde proteinüri, renal fonksiyonda yavaş gerileme

REKÜRENSE BAĞLI GREFT KAYIP ORANI İLK NAKİLDE 5 YILDAN SONRA %15-30

TİP III MPGN (Tip I Varyantı)

(Subepitelyal ve subendotelyal birikim)

NAKİL SONRASI REKÜRENS ORANLARIYLA İLGİLİ OLARAK YETERLİ VERİ YOK.

REKÜREN MPGN İN ÖNLENMESİ VE TEDAVİSİYLE İLGİLİ ETKİN BİR METOD HENÜZ TANIMLANMAMIŞTIR.

SEKONDER MPGN LERDE SEBEBE YÖNELİK TEDAVİ NAKİL SONRASI REKÜRENS OLASALIĞINI AZALTIR.

BÖBREK NAKLİ SONRASI MEMBRANÖZ NEFROPATİ

(MN) TEKRARI/REKÜRENSİ

İDİOPATİK MN BÖBREK NAKLİ SONRASI REKÜRENS ORANI %10-30

NEFROTİK DÜZEYDE PROTEİNÜRİ

ORTALAMA BAŞLANGIÇ ZAMANI NAKİL SONRASI YAKLAŞIK 10. AY

ÖN GÖRDÜRÜCÜLERİ ?

NÖTRAL ENDOPEPTİDAZA KARŞI ANTİKORLAR

TEKRARLAYAN MN DE 10 YIL SONRA GREFT KAYBI ORANI %10-15

SİKLOSPORİN VE MMF TEKRARLAYAN MN DE ETKİSİZ.

TAKROLİMUS VE SİKLOFOSFAMİD ETKİSİZ.

SEKONDER MN

Viral infeksiyon, malignite

Sebebe yönelik tedavi rekürensi azaltabilir.

DE NOVO MEMBRANÖZ NEFROPATİ

TRANSPLANTE BÖBREKTE MN REKÜREN OLMAKTAN ÇOK DE NOVO HASTALIKTIR.

KÜMÜLATİF İNSİDENSİ ZAMANLA ARTAR

(8 yılda %5.3)

KRONİK REJEKSİYON İLİŞKİSİ

Proteinürinin ortaya çıkış zamanı reküren MN e göre daha geç (18-21 ay)

Proteinüri 1/3 olguda nonnefrotik düzeyde

De novo MN sonucu greft kaybı olasalığı %50

ETKİN TEDAVİ ?

ANCA POZİTİF GN LERDE NAKİL SONRASI HASTALIK TEKRARI

WEGENER GRANÜLOMATOZU

MİKROSKOPİK POLİANJİTİS

İDİOPATİK NEKROTİZAN KRESENTİK GN

SDBY

BÖBREK NAKLİ

TEKRAR VE KAYIP

%17, %7.7

ANCA POZİTİF GN/PAUCI-IMMUNE KRESENTİK GN LERDE NAKİL SONRASI HASTALIĞIN TEKRARI İLE İLGİLİ BİR ÖN GÖRDÜRÜCÜ ?

ANCA POZİTİF GN LERDE NAKİL SONRASI TEKRAR EDEN HASTALIK TEDAVİSİ

SİKLOFOSFAMİD

PLAZMAFEREZ+SİKLOFOSFAMİD

IVIG

Am J Kidney Dis 2003; 42:E2-E6

Transplantation 1997; 63: 1273-1277

Kidney Int 1999; 56: 1544-1550

NAKİL BÖBREKTE SLE TEKRARI

• Histolojik rekürens %30• Klinik olarak anlamlı reküren hastalık %2-9• Greft kaybı oranı %2-4• Nakil öncesi en az 6-9 aylık remisyon dönemi• Rekürens ön gördürücüsü belirlenememiş• Reküren SLE GN de MMF etkili

Göral S. ve ark. Transplantation 2003; 75:651-656

Moroni ve ark. Am J Kidney Dis 2005; 45: 903-911

NAKİL BÖBREKTE ANTİ-GBM HASTALIK TEKRARI

• Anti-GBM antikorları varlığında nakil yapılırsa histolojik rekürens %50,

• Serumda 12 aylık bir süre Anti-GBM antikor yokluğu sonrasında nakil yapılırsa klinik rekürens çok nadir.

• Rekürens varsa pulse steroid+plazmaferez+siklofosfamid yanıtı iyi.

NAKİL BÖBREKTE DE NOVO ANTİ-GBM ANTİKOR HASTALIĞI

• Herediter nefrit (Alport sendromu) varlığında nakil sonrası,

• Gelişme sıklığı %3-4, erkek olgular

• Nakilden sonraki ilk yıl veya birkaç yıl,

• Anti-GBM antikorları yüksek,

• Plazmaferez+siklofosfamide sınırlı yanıt

• İkinci nakilde rekürens şansı yüksek

NAKİL BÖBREKTE TTP-HUS TEKRARI

• Nakil böbrekte HUS rekürens oranı %25-50 (?)– Trombotik mikroanjiopati (vasküler red, kalsineurin

toksisitesi)– Atipik (nondiareal) HUS un tekrar şansı daha yüksek,– HUS gelişen yaşı ileri olgularda rekürens daha fazla,– Kısa sürede SDBY gelişenlerde rekürens daha fazla,– Canlı akraba donörü kullanılırsa rekürens daha fazla– Nefrektomi uygulananlarda rekürens daha az (*)– Mikroanjiopatik hemolitik anemi, trombositopeni, ABY– Greft kaybı oranı %10-50

NAKİL BÖBREKTE TTP-HUS TEKRARI İÇİN KORUMA VE TEDAVİ

• KORUMA– Düşük doz aspirin– Dipiridamol– Siklosporin ve ALS dikkatle kullanılmalı

• TEDAVİ– Eğer Cs kullanılıyorsa hemen doz %50 azaltılmalı– Plasma değişimi

NAKİL BÖBREKTE DE NOVO HUS

• Erken siklosporin toksisitesi• Akut vasküler red• OKT3 (yüksek doz kullanıldığında)• Tacrolimus• Sirolimus/Siklosporin kombinasyonu• Valasiklovir• HIV, parvovirus B19, CMV• İdiopatik TTP (ADAMTS13)• De novo HUS sistemik tutulumlu olabileceği gibi

sadece böbreğe sınırlı da olabilir.

NAKİL BÖBREKTE DİABETİK NEFROPATİNİN TEKRARI

OLGULARIN HEPSİNDE (PANKREAS VEYA ADACIK NAKLİ YAPILANLAR HARİÇ) REKÜRENS VARDIR.

BAZAL MEMBRAN KALINLAŞMASI VE MESANGİAL GENİŞLEME 2 YIL

AA VE EA ÜN HYALİNİZASYONU 4 YIL

PROTEİNÜRİ 4-7 YIL

BÖBREK YETMEZLİĞİ 5-8 YIL

SDBY >8 YIL

Blouse ve ark. N Engl J Med 321;80: 1989

Hariharan Ve ark. Transplantation 62;632:1996

UpToDate 14.2

DİKKAT! NAKİL BÖBREKTE DN NİN KLASİK NODÜLER LEZYONLARI NADİR OLARAK GÖRÜLÜR.

NAKİL BÖBREKTE TEKRAR EDEN VEYA DE NOVO OLARAK GELİŞEN DİABETİK

NEFROPATİNİN ÖNLENMESİ

• SIKI GLİSEMİK KONTROL

• PANKREAS NAKLİ– Böbrek pankreas kombine– Böbrek nakli sonrası

• ADEI ve ARB ?

YENİ GATA