Doç. Dr. Muammer DOĞAN

Japan 6.7/1000U.S/Europe 11/1000Africa 40/1000Monozygous 3.5/1000O.I./ART 37%

YÜT’ nde çoğul gebelik olasılığını azaltacak en etkin yöntem tek embryo transferi (SET) dir.

IVF tedavisinde transfer edilen embryo sayısı ile çoğul gebelik arasında reddedilemez bir ilişki vardır. Bu nedenle örneğin 2001 yılında Human Fertilisation and Embryology Authority (HFEA), istisnalar dışındaki IVF tedavisinde transfer edilecek embryo sayısını 2 ile sınırlandırmıştır.

2004’ den itibaren 40 yaş altı tüm hastalara uygulama şeklinde yapılan katılaştırılma sonucu; üçüz gebelik insidansı belirgin olarak düşmüş, ikiz gebelikteki azalma ise önemsiz kalmıştır. IVF ikiz gebeliklerinin çoğunun dizigotik olması nedeniyle, tüm hastalara elektif single embryo transferi (eSET) yapılması gündeme gelmiştir.

Expert Group on Multiple Births after IVF.London: HFEA; 2006, /www.hfea.gov.ukS.Human Fertilisation and Embryology Authority. 2006–2007 HFEA guide to infertility. London: HFEA; 2006, /www.hfea.gov.ukS.National Institute for Clinical Excellence,: National Collaborating Centrefor Women’s and Children’s Health. Clinical guideline. London: RCOG Press, 2004.

Tedavi masraflarını kendi ödeyen hastalarda daha fazla olmak üzere çoğu hasta, çoğul da olsa maksimum gebelik şansı ister.eSET’ nin gebelik olasılığını olumsuz etkileyeceği önyargısı vardır.Tüm çabalar, gebelik şansını azaltmadan SET uygulanılması üzerine yoğunlaştırılmıştır.

Yaygın olarak İskandinav Ülkeleri, Hollanda ve Belçika’ da tecrübe edilmiştir.

Ender durumlar dışında sadece bir embryo transferi genel politika olarak belirlenmiştir. Pratikte IVF sikluslarının %70’ i eSET sikluslarıdır. Böylece; bu konudaki embryolojik deneyim artmış ve gebelik oranlarında aynı başarı düzeyleri yakalanırken, 1999 da % 25 olan ikiz gebelik oranı, 2004’ de % 5’ e düşürülebilmiştir.

eSET elbette tüm hastalara uygulanabilecek bir tedavi politikası değildir. Hastanın bireysel kriterleri göz önüne alınarak uygulandığında, çoğul gebeliklerin önlenmesinde etkin bir yöntem olarak kabul edilebilir. European IVF-monitoring programme ESHRE 2006; Kjellberg AT 2006; Strandell A 2000; Gerris J 1999;

İyi prognozlu hasta grubunda, implantasyon potansiyeli en yüksek embryonun seçilerek transferi, eSET tedavisinin ana politikasıdır.

*Kadın yaşı < 36. Bazı çalışmalarda < 38 yaş alt sınırı kabul edilmektedir. (Aafke P.A.van Montfoort. Elective single embryo transfer (eSET) policy in the first three IVF/ICSI treatment cycles. Hum Reprod 2005;20:433.) 36-39 yaş gurubunda da aynı etkinlikte çoğul gebelik önlenerek ART tedavisi yapılabileceği savunulmaktadır .Veleva Z. Elective single embryo transfer in women aged 36–39 years. Hum Reprod. 2006;21:2098-102.Leniaud L. Elective single-embryo transfer versus double-embryo transfer following in vitro fertilization: A two-year French hospital experienceGynecol Obstet Fertil, 2008.)].

*Daha önce başarısız IVF denemesinin olmaması, genellikle ilk siklus olması*Bazal FSH < 10 IU/l olması*Elde edilen iyi kalite embryo sayısı

(genellikle en az 2)*Tubal infertilite olmaması(özellikle hidrosalpinksin IVF sonucuna negatif etkisi nedeniyle, bu tip olgularda SET uygulama yaşı daha erkene çekilebilir.) *Stage III-IV endometriozis olmaması Jungheim ES, 2008.

Preterm eylem riski taşıyan ( Uterin anomali, daha önce preterm eylem öyküsü vb.), çoğul gebelik olursa tehlike oluşturacak medikal problemi olan veya daha önce çoğul gebelik nedeniyle kayıpları olan hastalarda da, hastanın diğer kriterlerine bakılarak eSET düşünülebilir. Jungheim ES, 2008.

Çoğul gebelik için önemli belirteçler, SET için de göz önünde bulundurulmalıdır: Embryo Kalitesi (Hunault CC, 2002, De Neubourg D, 2004, Lee TH, 2006)Kadın Yaşı (Templeton, A 1998, Strandell A, 2000),İlk Tedavi Siklusu (Templeton, A 1996, Thurin A, 2005) Endometrial Kalınlık (Richter KS, 2007) Ovaryan Rezerv (Hendriks DJ, 2005)Kilo (BMI 20-28 kg/m2) (Nichols JE, 2003)İnfertilite nedeni (Roseboom TJ, 1995)Tedavi Seçeneği (IVF/ICSI) (Thurin A,2005).

IR İlk IVF siklusu, konvansiyonel IVF ve 4-cell embryo > 2.IVF siklusu,I CSI, non-4 cell embryo.

Yaşa bakılmaksızın iyi prognoz kriterleri;

1) İlk IVF siklusu 2) Morfolojik kriterlere göre iyi kalite embryolar elde etmek ve 3) kryoprezervasyon yapılabilecek yeterli kalitede extra embryolar olması.

Daha önceki IVF tedavisinde başarılı sonuç alan hasta grubu da, iyi prognozlu kategoriye alınabilir. The Practice Committee of the Society for Assisted Reproductive Technology and the Practice Committee of ASRM.Fertil Steril 2006;86(Suppl 4):S51-52.

Öncelikle SET düşünülmelidir. Ekstra olumsuz koşullar olmadıkça; bu grupta 2 embryodan (cleavage-stage veya blastokist) fazla transfer edilmemelidir.The Practice Committee of the Society for Assisted Reproductive Technology and the Practice Committee of ASRM.

Fertil Steril 2006;86:S51-52.

İyi prognoz grubu- 2’ den fazla cleavage-stage embryo transfer edilmemelidir. Bu grubun geri kalan kısmında; 3’ den fazla cleavage-stage embryo veya 2’ den fazla blastokist transfer edilmemelidir.The Practice Committee of the Society for Assisted Reproductive Technology and the Practice Committee of ASRM.Fertil Steril 2006;86:S51-52.

İyi prognoz grubu- 3’ den fazla cleavage-stage embryo veya 2’ den fazla blastokist transfer edilmemelidir. Bu grubun geri kalan kısmında; 4’ den fazla cleavage-stage embryo veya 3’ den fazla blastokist transfer edilmemelidir. The Practice Committee of the Society for Assisted Reproductive Technology and the Practice Committee of ASRM.Fertil Steril 2006;86:S51-52.

5’ den fazla cleavage-stage embryo veya 3’ den fazla blastokist transfer edilmemelidir.The Practice Committee of the Society for Assisted Reproductive Technology and the Practice Committee of ASRM.Fertil Steril 2006;86:S51-52.

2 veya daha fazla IVF başarısızlığı veya kötü prognoz grubunda; hastanın özelliklerine göre transfer edilecek extra embryo düşünülebilir. The Practice Committee of the Society for Assisted Reproductive Technology and the Practice Committee of ASRM.Fertil Steril 2006;86:S51-52.

Randomize kontrollü çalışmalarda (yaşı ve embryolarının sayı ve kalitesine göre iyi prognozlu kabul edilen hastalar üzerinde yapılan).; eSET sonrası siklus başına gebelik oranları, iki embryo transfer edilen (DET) sikluslara göre daha azdır.Audrey A.A.Fiddelers Single versus double embryo transfer: cost-effectiveness analysis alongside a randomized clinical trial. Human Reproduction 2006;21: 2090.

Canlı doğum oranları DET gurubu lehine daha yüksekken, çoğul gebelik oranları da yine DET grubunda anlamlı olarak fazladır. eSET sonrası gebelik elde edilemezse, aynı siklusta elde edilmiş embryoların dondurma-çözme siklusları sonrası transferi, kümülatif gebelik oranlarını DET grubu ile eşit düzeylere yükseltmektedir. Böylece maliyet düşmekte, çoğul gebeliklerin maternal ve fetal komplikasyonları azalmaktadır. (Kjellberg AT 2006; Fiddelers AA 2007; Catt J 2006; Thurin A 2004; Aafke P.A.van Montfoort 2006; Pandian Z 2005; Leniaud L 2008.

Catt J,2006.

Catt J,2006.

Catt J,2006.

Embryo skoru ve morfolojik gradeBlastomer sayısı, büyüklüğü ve skoru,

blastomerde multinükleasyon varlığı,Fragmantasyon varlığıEmbryo klivaj oranıDejenerasyon alanları varlığıBlastokist için (Blastokist ekspansiyon

derecesi, ICM kalitesi, trophectoderm kalitesi vb.)

Transfer günü………………..

Günümüzde embryo seçiminin morfolojik kriterlerle yapılması, embryonun genetik yapısını bilmeden yapılan rölatif olarak kaba ve eksik bir uygulamadır. Biyokimyasal ve genetik tanı üzerinde halen sürdürülen geniş araştırmalarla bu sorunun giderilmesi yakındır. İmplantasyon potansiyeli en yüksek embryonun seçiminde sadece embryonun transfer günkü hücre sayısı ve morfolojisi değil, erken klivaj embryosu olması da olumlu bir kriter olarak değerlendirilmelidir.Aafke P.A.Van Montfoort. Hum Reprod 2004;19:2103.

Geliştirilen kültür ortamları ile maksimum implantasyon potansiyeli olan embryonun blastokist aşamasına kadar getirilerek seçimi de yararlı olabilir.

Transfer edilen blastokistin grade’ ide, klivaj embryosu gibi gebelik oranlarını etkileyen önemli bir prognostik faktördür.

Eric Flisser. Fertil Steril 2006;85:555.

ICSI sikluslarında taze en iyi kalite tek embryo transferi uygulaması ile, IVF sikluslarına göre anlamlı olarak daha yüksek implantasyon oranları elde edilmiştir. Bu yükseklik; embryo seçiminin ICSI sonrası 2. günde daha iyi yapılabilinmesine bağlanmış, ve embryo kalitesinin kadın yaşına göre sonucu belirlemede daha önemli bir prognostik faktör olduğu öngörülmüştür. Martikainen H. Hum Reprod 2004;19:1364.

Tek embryonun seçilip transfer edileceği en iyi günün saptanması için bir çok çalışma yapılmıştır. Zech NH. Fertil Steril 2007;88:244.

Papanikolaou EG. N Engl J Med 2006; 354: 1139.

RKÇ- Devam eden gebelik oranı

D5 (SBT) V D3 (SET) % 32.8 % 23.2

% 40.8 V % 25.6 ( En iyi Kalite embryo) Zech NH. Fertil Steril 2007;88:244.

Kültür teknolojilerindeki ilerlemeler, embryo viabilitesinin ölçüm testlerindeki gelişmeler ve donmuş embryo transferlerindeki başarı artışı, SET uygulamasını yaygınlaştırmıştır. SET’ nin uygulama kriterlerini belirlemek için iyi ovaryan rezervi olan hastalardaki tek ve 2 blastokist transferinin karşılaştırıldığı prospektif randomize çalışmada; tek blastokist transferi ile % 60.9 implantasyon ve devam eden gebelik oranı hiç çoğul gebelik olmaksızın sağlanırken, 2 blastokist transferi ile; % 56 implantasyon ve % 76 devam eden gebelik oranı elde edilmiş, ama çoğul gebelik insidansı % 47.4 olmuştur. Gardner D K. Fertil. Steril 2004;81:551.

IVF tedavisinde klinisyen çoğunlukla çoğul gebelik riski ile gebelik elde edemeyebilme arasında bir seçim yapmak zorunda kalır. Gebe kalamamanın getireceği ek tedavi süreci, bunun yaratacağı ek masraf ve psikolojik travma tedavinin planlamasında göz önünde bulundurulmalıdır. Günümüzde sağlıklı gebeliği çoğul gebelik olmaksızın elde edebilecek optimum tedavi protokolü, kabul edilen yegane politika olma yolundadır. Bu nedenle hastanın bilgilendirilmesi ve tedaviye uyum çok önemlidir.

SET uygulamalarını çiftlerin zor kabullenmesinin altında, çoğunlukla çoğul gebelik ve risklerini (kanama,preeklampsi,DM,erken eylem,neonatal ölüm,serebral palsi) bilinenden daha hafife alma bilgisizliği yatmaktadır. Ayrıca çiftler, SET uygulaması sonrası sağlanacak gebelik oranları konusunda da karamsardırlar. Çiftlere iyi bir bilgilendirme ile; çoğul gebelik riskleri ve SET’ nin başarısı anlatılırsa, çiftler yeniden SET uygulamayı düşünebilmektedirler.Fiddelers AA. Hum Reprod Update 2007;13;5:13.

Çiftlerin SET tedavisini kabullenme konusunda cinsler arasındaki farkı inceleyen bir çalışmada; kadınların erkeklere göre bilgilendirmeden daha fazla tatmin oldukları, ama SET tedavisini kabullenmelerinin erkeklere nazaran daha zor olduğu ortaya çıkmıştır. Çalışmada; sadece kadın ve erkeklerin 1/3’ ü, çoğul gebeliklerdeki maternal risklerden haberdardı.Çocuğu olan, infertilite süresi daha kısa ve daha genç kadınlar SET uygulamasını daha kolay kabullendiler. Çalışmanın sonucunda; SET seçimi için kadınların daha fazla desteğe, erkeklerin ise daha iyi bilgilendirmeye gereksinimleri olduğu ortaya çıkmıştır. Blennborn M. J Assist Reprod Genet 2007;24:337.

Gelecekte SET uygulaması başarısındaki artış; embryonun implantasyon potansiyelini en yüksek düzeye çıkaracak embryo kültür ortamlarındaki gelişmeler, transfer edilecek en iyi embryonun seçilmesinde ve dondurma-çözme prosedürlerinde kullanılan tekniklerdeki ilerlemeler ile direkt ilgilidir.

‘‘ IVF çocuklarının termde ve sağlıklı tek çocuk olarak doğma hakları, eSET politikasının rutine sokulmasıyla olanaklıdır.’’ HFEA