FARMACODINÂMICAFARMACODINÂMICA

Monitoras: Mariana LustosaMonitoras: Mariana Lustosa

Raquel SantanaRaquel Santana

Por que um fármaco afeta a Por que um fármaco afeta a função cardíaca, enquanto função cardíaca, enquanto outro altera o equilíbrio da outro altera o equilíbrio da água e dos íons dos rins?água e dos íons dos rins?

FARMACODINÂMICAFARMACODINÂMICA

É o estudo dos efeitos bioquímicos e fisiológicos É o estudo dos efeitos bioquímicos e fisiológicos dos fármacos e seus mecanismos de ação.dos fármacos e seus mecanismos de ação.

A ação dos fármacos é baseada na interação A ação dos fármacos é baseada na interação fármaco – alvo específico .fármaco – alvo específico .

Alvos farmacológicos são macromoléculas que Alvos farmacológicos são macromoléculas que através de sua ligação a determinado fármaco, através de sua ligação a determinado fármaco, medeiam alterações bioquímicas e fisiológicas medeiam alterações bioquímicas e fisiológicas

Especificidade recíprocaEspecificidade recíproca

Classes individuais de fármacos ligam-se apenas a certos alvos;

Alvos individuais só reconhecem determinadas classes de fármacos;

Porém nenhum fármaco age com especificidade total.

Os fármacos não criam novas funções no organismo, apenas modificam funções já existentes;

Os locais de ligação são principalmente de natureza protéica:– Enzimas;– Proteínas transportadoras;– Proteínas estruturais;– DNA;– Receptores;

Existem fármacos que agem sem se ligar a nenhum dos constituintes teciduais.

Afinidade – tendência de um fármaco em se ligar ao seu receptor.

Eficácia – tendência de, uma vez ligado, ativar o receptor.

Fármaco ideal seria aquele de alta eficácia e mínima, ou nenhuma, toxicidade.

Agonista – provoca “ativação” do receptor, tem alta afinidade e eficácia;

Antagonista – não ativa o receptor, impede a ação de um agonista. Tem alta afinidade, mas eficácia zero;

Diferentes tipos de Diferentes tipos de agonistasagonistas

Agonista pleno – resposta máxima;

Agonista parcial – resposta submáxima;

Agonista inverso – reduzem o nível de ativação, diminuem a ativação constitutiva.

Antagonismo farmacológicoAntagonismo farmacológico Antagonismo por Bloqueio de

Receptores (competitivo);

Antagonismo não-competitivo;

Antagonismo Químico;

Antagonismo Farmacocinético;

Antagonismo Fisiológico;

Antagonismo por Bloqueio Antagonismo por Bloqueio de Receptores de Receptores (competitivo)(competitivo)

Fármaco liga-se de modo seletivo a um Fármaco liga-se de modo seletivo a um tipo específico de receptor sem ativá-lo, e tipo específico de receptor sem ativá-lo, e impede que um agonista se ligue a ele.impede que um agonista se ligue a ele.

Similaridade entre a estrutura química da Similaridade entre a estrutura química da molécula do agonista e do antagonista;molécula do agonista e do antagonista;

Afinidades semelhantes;Afinidades semelhantes; Competitivo reversível: o aumento da Competitivo reversível: o aumento da

concentração do agonista reverte o efeito concentração do agonista reverte o efeito bloqueador; Antagonismo superável. bloqueador; Antagonismo superável.

Antagonista não-Antagonista não-competitivocompetitivo

O antagonista pode ligar-se ao sitio ativo ou a um sítio diferente;

Liga-se de modo covalente ou com afinidade alta;

Modifica o sitio ativo para a ligação do agonista;

Antagonismo químicoAntagonismo químico

Situação pouco comum na qual duas substâncias se combinam em solução;

Como conseqüência o efeito o fármaco ativo é perdido;

Ex.: Quelantes, Ac neutralizantes, etc.;

Antagonismo Antagonismo farmacocinéticofarmacocinético

o antagonista reduz de modo efetivo a concentração do fármaco ativo em seu sítio de ação;

Diminuição da velocidade de absorção pelo trato gastrointestinal, aumento da velocidade de degração e excreção renal;

Antagonismo FisiológicoAntagonismo Fisiológico

A interação entre dois fármacos cujas ações opostas no organismo tendem a se anular mutuamente;

Ex., a histamina age sobre receptores das células parietais estimulando a secreção ácida, enquanto o omeprazol bloqueia esse efeito por meio da inibição da bomba de prótons;

Droga A é mais potente que a Droga C;

Droga A possui mesma eficácia Droga C;

Droga B mais potente que a Droga C Gráfico Dose-Resposta

DessensibilizaçãoDessensibilização

Dessensibilização ou taquifilaxia – quando o efeito de um fármaco diminui gradualmente ao ser administrado de maneira contínua ou repetida;

Resistência – perda de eficácia de um fármaco.

Mecanismos:– Alteração dos receptores;– Perda de receptores;– Depleção de mediadores;– Aumento da degradação do

fármaco;– Adaptação fisiológica;– Extrusão ativa do fármaco das

células.

Alvos Proteicos Alvos Proteicos

Enzimas Canais iônicos Receptores Moléculas transportadoras

ReceptoresReceptores

Receptores são os principais alvos

farmacológicos protéicos;

Classes:– 1- Canais iônicos dependentes de ligantes;1- Canais iônicos dependentes de ligantes;– 2- Receptores acoplados à proteína G2- Receptores acoplados à proteína G– 3- Receptores ligados a quinases3- Receptores ligados a quinases– 4- Receptores nucleares4- Receptores nucleares

Canais iônicos dependentes Canais iônicos dependentes de ligantesde ligantes

• Ionotrópicos• Organização heteromérica com hélices trans-

membranas dispostas em um canal central aquoso

Características– Seletividade – íons específicos;– Controle ativação

Ligante-dependente ; Voltagem dependente;

• Envolvidos na transmissão sináptica• Agem na membrana pós-sinaptica de um

neurônio ou célula muscular alterando transitoriamente sua permeabilidade à certos íons;

• Início e término de ação em poucos milésimos de segundos;

Principais receptores: – Acetilcolina (nicotínicos) – GABA,– Serotonina;

• Neurotransmissão, condução cardíaca, frequência cardíaca, contração muscular.

• Antiarrítmicos, benzodiazepínicos, anestésicos

Proteína G (PG)Proteína G (PG)

Receptores Metabotrópicos

• Composta por 03 subunidades: α,β,γ– Subunidade α possui atividade

enzimática, catalisa a conversão GDP à GTP;

– Subunidade β e γ formam complexo βγ;– Estado repouso a PG é um trímero (α-

GDPβγ) ao ser ativada a PG se dissocia em α-GTP e βγ ;

Proteína G (PG)Proteína G (PG)

– α-GTP e βγ ativam outros alvos específicos que regulam função celular;

– Sinalização concluída quando a subunidade α hidrolisa o GTP à GDP ( GTPase)

– Mecanismo auto-limitado e amplificador;

Exemplos: receptor muscarínico da acetilcolina, adrenorreceptores

Alvos Proteína GAlvos Proteína G

Adenilil-ciclase; Fosfolipase C; Canais iônicos;

Fosfolipase C (PLC)Fosfolipase C (PLC)

– Hidrolisa o fostatidilinositol difosfato(PIP2) à diacilglicerol (DAG) e inositoltrifosfato (IP3);

– Segundos mensageiros: IP3 e DAG– DAG: ativa a proteína quinase C (PKC)

que fosforila inúmeras outras enzimas;– IP3: ativa canais de Ca2+ dos retículo

endoplasmático, aumentando os níveis intracelulares de Ca2++

Sistema Adenilil-ciclaseSistema Adenilil-ciclase

– Enzima que hidrolisa ATP à AMPc;– Segundo mensageiro: AMPc – AMPc ativa proteínas quinases (PK), que por

meio da fosforilação controlam a ativação de outras proteínas ;

– AMPc:AMPc:• Enzimas metabolismo energético;Enzimas metabolismo energético;• Divisão e diferenciação celular;Divisão e diferenciação celular;• Transporte de íons;Transporte de íons;• Diminui contração musculatura lisa;Diminui contração musculatura lisa;• Iníbem os canais de CálcioIníbem os canais de Cálcio

– Proteína Gs (estimulante)– Proteína Gi (inibitória) Fosfatidil-Esterase (PDE) – enzima Fosfatidil-Esterase (PDE) – enzima

responsável pela degradação do AMPc;responsável pela degradação do AMPc;

Importância ClínicaImportância Clínica

Nitratos (vasodilatadores) – Aumentam níveis de ON – aumenta níveis de GMPc(AMPc) – diminui os níveis de cálcio nas células dos vasos – vasodilatação;

Sildenafila (viagra) – inibidor da PDE – aumenta níveis de AMPc – diminui entrada de cálcio

Potencialização efeito vasodilatador;

Canais IônicosCanais Iônicos

– Ocorrem sem a necessidade de Ocorrem sem a necessidade de segundos mensageiros;segundos mensageiros;

– Canais de KCanais de K++ e Ca e Ca2+2+

Receptores quinasesReceptores quinases

• Medeiam ações de uma ampla variedade de proteínas (fatores crescimento, citocinas e hormônios)

• Envolvidos eventos que controlam:• Divisão, crescimento e a diferenciação

celulares• Inflamação• Reparo celular• Apoptose• Resposta imunológica

• Todos os receptores compartilham uma arquitetura comum;

• Receptores– Tirosina quinase (receptor insulina)– Serina/treonina quinase (receptor TGF)

Mecanismo:Mecanismo: Ligação ligante-receptor leva à Ligação ligante-receptor leva à

dimerizaçãodimerização Autofosforilação mútua das proteínasAutofosforilação mútua das proteínas Resíduos fosforilados servem de Resíduos fosforilados servem de

ancoragem para outras proteínas ancoragem para outras proteínas ( domínio SH2)( domínio SH2)

Transdução do sinalTransdução do sinal

Núcleo

Receptores NuclearesReceptores Nucleares

• Família de 48 receptores que podem detectar lipídeos e sinais hormonais

• Intracelulares• Dividido em duas classes principais;

– Classe I• Presentes no citoplasma • Formam homodímeros na presença de seu ligante

e migram até o núcleo;• Ligantes natureza endócrina (glicocorticóides,

mineralocorticóides, estrógeno, progesterona, etc...);

– Classe II• Presentes no núcleo e formam heterodímeros com

o receptor retinóide X;• Ligantes geralmente lipídeos;• Hormônio tireóide; ac. graxos

Os complexos receptores-ligantes – Iniciam mudanças na transcrição gênica

(alterações lentas);– Modificam elementos da resposta hormonal

em promotores de genes – Recrutarem fatores de transcrição ou de

repressão; A família de receptores é responsável pela

farmacologia de aproximadamente 10% de todos os fármacos de prescrição;– Ex. Glicocorticosteróides

Obrigada !