2- farmacodinÂmica mecanismo de aÇÃo das drogas (1)
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FARMACODINÂMICA:
MECANISMO DE AÇÃO DAS DROGAS
Prof. Enilton A Camargo
Disciplina de Farmacologia
Depto de Fisiologia - CCBS/UFS
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COMO AS DROGAS AGEM???
• Identificar os alvos celulares de ação das drogas;
• Compreender as relações quantitativas da ligação da droga ao receptor (conceitos de agonismo x antagonismo);
• Avançar no entendimento de como as drogas induzem efeitos celulares.
Objetivos
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Farmacodinâmica
Farmacocinética: “o que o organismo faz com o fármaco”
Farmacodinâmica: “o que o fármaco faz com o organismo”
Qual o mecanismo de ação? Qual o efeito bioquímico e fisiológico?
Fármaco Organismo
Farmacocinética
Farmacodinâmica
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Farmacodinâmica
EFEITO
FÁRMACO
Entender o mecanismo de ação pode permitir
o desenvolvimento de novos fármacos.
?
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5
John Langley 1905
Corpora non agunt nisi fixata
(As drogas não agem se não estiverem
ligadas)
Paul Elrlich 1909
“O efeito das drogas resulta de sua interação
com substâncias receptivas existentes na
superfície da célula.”
Como agem os fármacos?
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Como agem os fármacos?
Interações com componentes macromoleculares
RECEPTORES
Alterações bioquímicas e fisiológicas
Resposta ao fármaco
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Alvos celulares:
RECEPTORES
Enzimas
Transportadores
Canais Iônicos
Ácidos Nucléicos
Outras macromoléculas
Conceito de Receptor
Proteínas
Receptor: qualquer componente da célula ou organismo
com o qual o fármaco se combina para conduzir ao efeito.
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Especificidade dos fármacos:
Capacidade de se ligar a determinados alvos.
Receptores
Enzima-substrato ~ Fármaco-receptor
Nenhuma substância atua com total especificidade. (dependência com a dose: DOSE = ESPECIFICIDADE)
ASPECTOS QUANTITATIVOS DA LIGAÇÃO FÁRMACO-RECEPTOR
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0% 10% 50%
80% 90% 100%
Adaptado de Lullman e col; Color Atlas of Pharmacology, 2a ed, 2000
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Dose Resposta
2 10%
10 50%
20 80%
100 90%
140 100% Dose para causar
50% do efeito máximo
Dose de morfina (mg/kg)
Resposta
0
%
100
50
Interações fármaco-receptor
Curva dose-resposta
20 40 60 80 100 120 140 160 180 200
Resposta máxima
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Interações fármaco-receptor
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12
Interações fármaco-receptor
Banho de órgão isolado
Mantido a 37oC
Incubado em meio fisiológico
Conectado a transdutor de
força isométrico e a sistema de
captação de dados
Objetivo:
Medir a variação de força realizada
pelo órgão isolado (vasos ou tecidos)
em resposta a aplicação de drogas.
Relaxado Contraído
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EC 50
Emax
Concentração do agonista
Resposta
0
%
100
50
Interações fármaco-receptor
Curva concentração-resposta
Resposta cumulativa do tecido à adição de droga com atividade agonista.
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Emax R
esposta
0
%
100
50
Interações fármaco-receptor
EC 50 Potência
Curva concentração-resposta em escala logarítmica
Logarítimo da concentração do agonista
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Interações fármaco-receptor
Emax
[log Agonista]
Resposta
0
%
100
50
Agonista A
(Pleno)
Agonista B
(parcial)
EC50A=EC50B
Mesma potência,
porém diferentes eficácias.
Emax
[log Agonista] R
esposta
0
%
100
50
Agonista A
Agonista C
EC50C EC50A
Mesma eficácia,
porém diferentes potências.
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Interações fármaco-receptor
Emax
[log Agonista]
Resp
osta
0
%
100
50
Agonista A
Agonista D
EC50D EC50A
Diferentes eficácias e potências.
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Emax
[log Agonista]
Resposta
0
%
100
50
Interações fármaco-receptor
Agonista pleno
(MAIOR EFICÁCIA)
Agonista parcial
(MENOR EFICÁCIA)
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Interações fármaco-receptor
R* R Estado
inativado
Estado
ativado
*
Comparação entre as curvas de concentração-resposta para ações mediadas por
um agonista -adrenérgico pleno (isoprenalina; ) ou parcial (prenalterol; ) sobre
diferentes tecidos. (Kenakin and Beek, J. Pharmacol. Exp. Ther. 213, 306-413, 1980)
Traquéia
de cobaia
Átrio
esquerdo
de gato
Átrio
esquerdo
de cobaia
Átrio
esquerdo
de rato
Músculo
papilar de
gato
Músculo
extensor de
cobaia (Longus
digitorum)
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Concentração do ligante (M)
Re
sp
os
ta (
%)
0
50
100
10-10 10-8 10-6 10-4
Agonista
pleno
Interações fármaco-receptor
A resposta de um agonista pleno pode ser deslocada
para a direita por um agonista parcial
Agonista pleno na presença
de agonista parcial
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Ocupação do receptor vs efeito
Receptores de reserva
(Furchgott e Nickerson , 1954-56)
O efeito máximo pode ser obtido
com o agonista ocupando apenas
uma pequena proporção dos
receptores.
Teoria da Ocupação:
Clark (1937)
A ocupação dos receptores seria proporcional ao efeito observado.
% d
e r
esp
osta
0
100
50
% d
e o
cu
pação
do
s
rec
ep
tore
s
100
50
0
![Page 21: 2- FARMACODINÂMICA MECANISMO DE AÇÃO DAS DROGAS (1)](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022052119/55cf9a86550346d033a22b82/html5/thumbnails/21.jpg)
Interações fármaco-receptor
R
Antagonista
Resposta
Antagonista: eficácia zero!
Agonista
(Competição)
Resposta em animais
Dose Resposta tratados com antagonista
2 10% 0%
10 50% 10%
20 80% 20%
100 90% 50%
140 100% 50%
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Interações fármaco-receptor
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Competitivo: há competição entre o antagonista e o
agonista pelo sítio de ligação no receptor.
Competitivo Reversível
Competitivo Irreversível
Não competitivo: o antagonista bloqueia em algum
ponto a cadeia de eventos que induz ao efeito ou se
liga a outro sítio modificando a ligação ao agonista.
Antagonismo
Interações fármaco-receptor
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Concentração do agonista
Re
sp
os
ta (
%)
0
50
100
10-10 10-8 10-6
Agonista
10-2 10-4
1 10
Antagonismo competitivo
Antagonismo competitivo reversível
Ex: propanolol, haloperidol, nimesulida.
Pode ser superado com o ↑ da concentração do agonista.
Concentração do
antagonista
100 1000
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Antagonismo competitivo irreversível
Ex: aspirina, omeprazol, selegina.
Antagonismo competitivo
Agonista
Concentração do agonista
Re
sp
os
ta (
%)
0
50
100
10-10 10-8 10-6 10-4
1
100
10
0
Concentração do
antagonista
Não pode ser superado com o ↑ da concentração
do agonista.
![Page 26: 2- FARMACODINÂMICA MECANISMO DE AÇÃO DAS DROGAS (1)](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022052119/55cf9a86550346d033a22b82/html5/thumbnails/26.jpg)
Antagonismo não competitivo
Ex: verapamil, nifedipina
Antagonismo não competitivo
Agonista
Concentração do agonista
Re
sp
os
ta (
%)
0
50
100
10-10 10-8 10-6 10-4
Concentração do
antagonista
0
1
10
100
![Page 27: 2- FARMACODINÂMICA MECANISMO DE AÇÃO DAS DROGAS (1)](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022052119/55cf9a86550346d033a22b82/html5/thumbnails/27.jpg)
Outros tipos de Antagonismos
Antagonismo químico: combinação química de duas
substâncias (Ex. Anticorpo anti-citocinas);
Antagonismo farmacocinético: uma droga afeta a
absorção, metabolismo ou excreção de outra (Ex.
fenobarbital acelera o metabolismo da varfarina);
Antagonismo fisiológico: 2 substâncias fisiológicas
produzem efeitos opostos (Ex. histamina e misoprostol
na mucosa gástrica; acetilcolina e noradrenalina no
coração).
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Janela
terapêutica
Índice terapêutico
Concentração do agonista
Re
sp
os
ta (
%)
0
50
100
Efeito
terapêutico
(desejado)
Efeito
tóxico
(indesejado)
(Penicilina)
Concentração do agonista
Re
sp
os
ta (
%)
0
50
100
Janela
terapêutica
(Varfarina, lítio)
![Page 29: 2- FARMACODINÂMICA MECANISMO DE AÇÃO DAS DROGAS (1)](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022052119/55cf9a86550346d033a22b82/html5/thumbnails/29.jpg)
Índice terapêutico
Dose
Efe
ito
Diminui a
percepção da
dor
Morfina
Depressão respiratória
Overdose
de morfina
Controle da
dor
Depressão
respiratória
Dose
Efe
ito
Aumento da
sensibilidade
do centro
respiratório
Dose normal
de morfina
Aumento da
sensibilidade à ação do
fármaco
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Como agem os fármacos?
O que acontece depois
que o fármaco se liga?
Como é que os efeitos
celulares são alcançados?
? ?
?
![Page 31: 2- FARMACODINÂMICA MECANISMO DE AÇÃO DAS DROGAS (1)](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022052119/55cf9a86550346d033a22b82/html5/thumbnails/31.jpg)
Canais Iônicos regulados por ligantes
Receptores Acoplados à Proteína G
Receptores Enzimáticos (ligados a quinase)
Receptores Nucleares
Tipos de Receptores
?
Sinal
intracelular
Efeito
![Page 32: 2- FARMACODINÂMICA MECANISMO DE AÇÃO DAS DROGAS (1)](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022052119/55cf9a86550346d033a22b82/html5/thumbnails/32.jpg)
Tipos de Receptores
Canais Iônicos Regulados
por Ligantes
Recepotres ionotrópicos
Escala de tempo: milisegundos
Íons
Íons
Despolarização ou
Hiperpolarização
Efeitos celulares
![Page 33: 2- FARMACODINÂMICA MECANISMO DE AÇÃO DAS DROGAS (1)](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022052119/55cf9a86550346d033a22b82/html5/thumbnails/33.jpg)
Canais iônicos regulados por ligantes
Estrututa do canal
![Page 34: 2- FARMACODINÂMICA MECANISMO DE AÇÃO DAS DROGAS (1)](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022052119/55cf9a86550346d033a22b82/html5/thumbnails/34.jpg)
Canal iônico regulado por ligante
1 ms 50.000 íons Na+
Adaptado de: Hang HP et al; Farmacologia; 2004
Tipos de Receptores
Receptor nicotínico
![Page 35: 2- FARMACODINÂMICA MECANISMO DE AÇÃO DAS DROGAS (1)](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022052119/55cf9a86550346d033a22b82/html5/thumbnails/35.jpg)
Na+ Na+
Na+
Receptor nicotínico de acetilcolina
Na+
Na+
Na+
Na+ Na+
Receptor nicotínico
=acetilcolina
![Page 36: 2- FARMACODINÂMICA MECANISMO DE AÇÃO DAS DROGAS (1)](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022052119/55cf9a86550346d033a22b82/html5/thumbnails/36.jpg)
Receptor GABAA
Canal de Cl- com vários sítios para diferentes ligantes.
GABA
Esteróides Picrotoxina
Barbitúricos Benzodiazepínicos
Cl-
Exterior
Interior
![Page 37: 2- FARMACODINÂMICA MECANISMO DE AÇÃO DAS DROGAS (1)](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022052119/55cf9a86550346d033a22b82/html5/thumbnails/37.jpg)
Tipos de Receptores
Receptores
Acoplados à
Proteína G
![Page 38: 2- FARMACODINÂMICA MECANISMO DE AÇÃO DAS DROGAS (1)](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022052119/55cf9a86550346d033a22b82/html5/thumbnails/38.jpg)
Receptores acoplados a proteína G
Estrututa do receptor
![Page 39: 2- FARMACODINÂMICA MECANISMO DE AÇÃO DAS DROGAS (1)](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022052119/55cf9a86550346d033a22b82/html5/thumbnails/39.jpg)
N
exterior
interior
Receptores acoplados a proteína G
GDP
C
GTP
GDP
N
C
Alvo 1 Alvo 2
Receptor em repouso
N
C
Receptor ocupado
Proteínas alvo ocupadas
N
C
Segundo
mensageiros
GDP P +
GTP hidrolisado
GDP
Uma mesma proteína G pode ativar vários alvos.
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Receptores acoplados a proteína G
Segundo mensageiros:
1- AMP cíclico
(Via de ação da Adenilil ciclase)
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Adenilil ciclase
ATP cAMP
+
N
exterior
interior
GDP
C Gs
Receptores acoplados a proteína G
Exemplos
Receptores adrenérgicos β1 e β2
Receptor de serotonina
Ca2+
Ca2+
Ativação proteína
quinase A
Fosforilação de outras
proteínas
Respostas
celulares
- P
Gs:
Ativação da adenilil ciclase
Ativação de correntes de Ca2+
Receptor acoplado a proteína Gs
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N
exterior
interior
GDP
C
ATP cAMP
Gi
Receptores acoplados a proteína G
Exemplos
Receptores opióides
Receptores adrenérgicos 2
Inibição da adenilil ciclase
Diminuição de correntes de Ca2+
Ativação de correntes de K+
Ativação proteínas
quinases
Fosforilação de outras
proteínas
K+
Abertura
dos canais
de potássio
Ca+
x
Respostas
celulares
Adenilil ciclase
Receptor acoplado a proteína Gi
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43
Receptores acoplados a proteína G
Receptor
acoplado a Gi Enzima
alvo
Receptor
acoplado a Gs
+
Gi
Gs
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44
Regulação do metabolismo
energético pelo cAMP
Glicogênio sintase
(ativa)
Glicogênio sintase
(inativa)
Lipase
(inativa)
Glicogênio
Lipase
(ativa)
Fosforilase quinase
(inativa)
Fosforilase quinase
(ativa)
Glicose-1-fosfato
Aumento da quebra de
glicogênio
Diminuição da síntese de
glicogênio
Aumento da lipólise
Proteína quinase
(inativa)
Proteína quinase
(ativa)
Agonista
Fosforilase b
(inativa)
Fosforilase a
(ativa)
(exemplo de modulação diferenciada
através da ativação do mesmo tipo de
receptor em diferentes tecidos)
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Receptores acoplados a proteína G
Segundo mensageiros:
2- Trifosfato de Inositol e
diacilglicerol
(Fosfolipase C)
![Page 46: 2- FARMACODINÂMICA MECANISMO DE AÇÃO DAS DROGAS (1)](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022052119/55cf9a86550346d033a22b82/html5/thumbnails/46.jpg)
IP3
PIP2
DAG
Retículo
Endoplasmático
Ca+2
N
exterior
interior
GDP
C
PLCβ
+
Ca+2
IP3R
Ca+2
IP3R
Ca+2 Ca+2
Respostas
celulares
Gq
Gq:
Ativação da PLC
Aumento do Ca2+
intracelular
Fosforilação de
proteínas
e
Respostas celulares
PKC
- P
Receptores acoplados a proteína G
Receptor acoplado a proteína Gq
![Page 47: 2- FARMACODINÂMICA MECANISMO DE AÇÃO DAS DROGAS (1)](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022052119/55cf9a86550346d033a22b82/html5/thumbnails/47.jpg)
47
Adenilil
ciclase
Receptores Proteína G
Enzimas
alvo
Segundo
mensageiros cAMP IP3
DAG c GMP
Efetores Proteínas
contráteis
Enzimas,
Proteínas tranportadoras
etc
Canais
iônicos
Fosfolipase C Guanilil
ciclase
Proteínas
quinase PKC PKA
[Ca2+]i
PKG
![Page 48: 2- FARMACODINÂMICA MECANISMO DE AÇÃO DAS DROGAS (1)](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022052119/55cf9a86550346d033a22b82/html5/thumbnails/48.jpg)
A administração repetida ou contínua de
uma droga
Dessensibilização do receptor;
(Mecanismo de proteção da célula contra a
estimulação excessiva)
Dessensibilização de Receptores
Receptor dessensibilizado
Não responde a ligação do
fármaco
(perda do acoplamento a
proteína G)
Sofre internalização
Reciclagem Degradação
![Page 49: 2- FARMACODINÂMICA MECANISMO DE AÇÃO DAS DROGAS (1)](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022052119/55cf9a86550346d033a22b82/html5/thumbnails/49.jpg)
49
P
Arre
DESSENSIBILIZAÇÃO
GDP
Agonista
RECICLAGEM
GRK
DEGRADAÇÃO
Dessensibilização de Receptores – Internalização mediada por -Arrestina
-GRK: kinase de receptores
acoplados a proteína G
--Arre: -arrestina
P
P Arre
P
P Arre
INTERNALIZAÇÃO
P
![Page 50: 2- FARMACODINÂMICA MECANISMO DE AÇÃO DAS DROGAS (1)](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022052119/55cf9a86550346d033a22b82/html5/thumbnails/50.jpg)
50 Simaan et al., Cellular Signalling, vol. 17(9), pg 1074–1083, 2005.
Receptor B2 -arrestina Sobreposição
Controle
Estimulado
com agonista
(Bradicinina)
![Page 51: 2- FARMACODINÂMICA MECANISMO DE AÇÃO DAS DROGAS (1)](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022052119/55cf9a86550346d033a22b82/html5/thumbnails/51.jpg)
51
Receptores ativados por proteases
Clivagem pela trombina
Agonista unido
ATIVO INATIVO DESSENSIBILIZADO
Fragmento
liberado
Fosforilação
![Page 52: 2- FARMACODINÂMICA MECANISMO DE AÇÃO DAS DROGAS (1)](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022052119/55cf9a86550346d033a22b82/html5/thumbnails/52.jpg)
52
Tipos de Receptores
Domínio de ligação
Domínio
Catalítico
Receptores Ligados a Quinase
![Page 53: 2- FARMACODINÂMICA MECANISMO DE AÇÃO DAS DROGAS (1)](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022052119/55cf9a86550346d033a22b82/html5/thumbnails/53.jpg)
Receptores ligados a quinase
Ação ocorre
horas após
a ligação
Ex: Citocinas
Fatores de crescimento
Insulina
Leptina
Receptor tem atividade enzimática
![Page 54: 2- FARMACODINÂMICA MECANISMO DE AÇÃO DAS DROGAS (1)](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022052119/55cf9a86550346d033a22b82/html5/thumbnails/54.jpg)
Receptores Nucleares
Tipos de Receptores
Domínio de
ligação
Domínio
de ligação ao DNA
![Page 55: 2- FARMACODINÂMICA MECANISMO DE AÇÃO DAS DROGAS (1)](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022052119/55cf9a86550346d033a22b82/html5/thumbnails/55.jpg)
Receptores Nucleares
Ex: Glicocorticóides
Vitamina D, hormônios (estrogênio)
Ação ocorre
horas após
a ligação
![Page 56: 2- FARMACODINÂMICA MECANISMO DE AÇÃO DAS DROGAS (1)](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022052119/55cf9a86550346d033a22b82/html5/thumbnails/56.jpg)
Vias de
Sinalização
Intracelular
O que nós estamos
comentando…
![Page 57: 2- FARMACODINÂMICA MECANISMO DE AÇÃO DAS DROGAS (1)](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022052119/55cf9a86550346d033a22b82/html5/thumbnails/57.jpg)
Quiz 1
Assinale a(s) alternativa(s) correta(s):
A. Se 10 mg do fármaco A produzem a mesma resposta que
100 mg do fármaco B, o fármaco A é mais eficaz que o
fármaco B.
B. Quanto maior a eficácia, maior a potência do fármaco.
C. Na seleção de um fármaco, a potência em geral é mais útil
do que a eficácia.
D. O antagonismo competitivo reversível aumenta a EC50.
E. Variações na resposta a um fármaco entre pessoas
diferentes ocorre mais provavelmente com fármacos que
têm índice terapêutico amplo.
A. Não, é mais potente.
B. Não, um agonista parcial pode ser mais potente e menos
eficaz que um pleno.
C. Nao
D. Sim pois tem-se o deslocamento a direita.
E. Não necessariamente.
![Page 58: 2- FARMACODINÂMICA MECANISMO DE AÇÃO DAS DROGAS (1)](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022052119/55cf9a86550346d033a22b82/html5/thumbnails/58.jpg)
Quiz 2
Se considerada a escala de tempo para alcançar um efeito
celular, a resposta mais rápida e mais lenta respectivamente
será mediada por qual tipo de receptores:
A. Um receptor acoplado a proteína G e um canal iônico
B. Um canal iônico e um receptor nuclear
C. Um receptor nuclear e um receptor ligado a quinase
D. Um receptor ligado a quinase e um receptor acoplado a
proteína G.
E. Um receptor acoplado a proteína G e um receptor nuclear.
A. Não, é mais potente.
B. Não, um agonista parcial pode ser mais potente e menos
eficaz que um pleno.
C. Nao
D. Sim pois tem-se o deslocamento a direita.
E. Não necessariamente.
![Page 59: 2- FARMACODINÂMICA MECANISMO DE AÇÃO DAS DROGAS (1)](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022052119/55cf9a86550346d033a22b82/html5/thumbnails/59.jpg)
Quiz 3
Assinale a(s) alternativa(s) correta(s):
A. Todo agonista de receptores acoplados a proteína G deve
mediar efeitos estimulatórios.
B. A fosforilzação intracelular de receptores acoplados a
proteína G é necessária para sua ativação.
C. A dessensibilização de receptores ocorre mediante
excesso de agonista e pode envolver internalização do
receptor mediada pela arrestina.
D. O DAG e o IP3 são os segundo mensageiros
predominantes na via dos receptores acoplados a proteína
Gs.
E. Tanto os receptores acoplados a proteína Gs quanto os
acoplados a proteína Gi atuam via ativação da adenilil
ciclase.
F. Um antagonista de canal iônico regulado por ligante deve
levar a inibição de efeitos celulares.
A. F
B. F
C. V
D. F
E. F
F. F
![Page 60: 2- FARMACODINÂMICA MECANISMO DE AÇÃO DAS DROGAS (1)](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022052119/55cf9a86550346d033a22b82/html5/thumbnails/60.jpg)
Quiz 4
Assinale a(s) alternativa(s) correta(s):
A. Quanto maior a EC50 de um agonista maior sua potência.
B. Um antagonista pode ter alta afinidade pelo receptor mas
sua eficácia vai depender do modo que ele se combina
com o receptor.
C. Agonistas plenos tem maior EC50 que os agonistas
parciais.
D. Fármacos com janela terapêutica mais ampla são mais
seguros.
E. Os agonistas parciais podem ser usados clinicamente
porque aumentam o efeito dos agonistas plenos
fisiológicos.
A. F
B. F
C. F
D. V
E. F