farmacodinâmica ii - aspectos moleculares - farmácia [modo de compatibilidade]
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Farmacodinâmica
Profa. Dra. Alessandra Camillo S.C.Branco
Aspectos moleculares de ação dos fármacos
Introdução
Farmacodinâmica: estuda
os efeitos bioquímicos e
fisiológicos dos fármacos
no organismo e seus
mecanismos de ação.
“O que o fármaco faz com o organismo ”“O que o fármaco faz com o organismo ”
Alvos para ação dos fármacos:
� Canais iônicos;
� Enzimas;
� Moléculas transportadoras
� Receptores
Canais iônicos
� Canais iônicos regulados por ligante;
� Canais iônicos regulados por voltagem;
Bloqueadores
Moduladores
Permeabilidade bloqueada
↑ ou ↓ da probabilidade de abertura
Canais iônicos
�Anestésicos locais (bloqueia o canal de Na+ regulado por
voltagem);
� Benzodiazepínicos.
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Enzimas
Inibidor
Substrato falso
Inibição da reação normal
Produção do metabólito anormal
Pró-fármaco Produção da substância ativa
�Aspirina, fluorouracil, ciclofosfamida.
Moléculas transportadoras
Substrato falso Acúmulo de composto anormal
Transporte normal
Inibidor Bloqueio do transporte
ou
� Cocaína, antidepressivos tricíclicos.
Antagonista Nenhum efeito
Receptores� Elementos sensores no sistema de comunicações químicas;
Agonista Mecanismos de transdução
- Ativação/inibição de enzimas
- Modulação de canais iônicos
- Transcrição do DNA
Abertura/fechamento de canais iônicos
Direto
Receptores
� São estruturas moleculares(proteínas integrais de
membrana), que tem no organismo afinidade de interar-se com
substâncias endógenascom função fisiológica, e que podem
também interagir comsubstâncias exógenas, que tenham
características químicas e estruturais comparáveis às substâncias
que ocorrem naturalmente no organismo.
� Conceito:
Receptores
� Interação com o ligante e propagação da mensagem, ou seja,é o
mecanismo de transdução celular.
� Funções:
� Habilidade das células de receber e reagir a sinais vindos do
outro lado da membrana. Estessinais são detectados por um
receptor específicoe convertidos em uma resposta celular.
� Transdução celular:
Cada célula em individual pode expressar um ouvários tipos de receptores; e seu número depende daidade, características fisiopatológicas do paciente, etc.
ReceptoresReceptores
Fármaco
Receptor
Efeitos generalizados (efeitos adversos)
Alterar função vital (perigoso)
poucas vias bioquímicas
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Receptor
Fármaco
Sistema Receptor-Efetor
Figura: Acoplamento receptor-fármaco
ReceptoresReceptores
Dominio acoplamento-ligante
vários receptores
Dominio Efetor
Ex: neutralidade terapêutica do ácido gástrico por um antiácido
Ação de Fármacos não mediada por receptoresAção de Fármacos não mediada por receptores
Curva DoseCurva Dose--RespostaResposta
Log [fármaco]
% R
espo
sta
máx
ima
EC50
*
Tipos de receptores
� Canais iônicos regulados por ligante;
� Receptores acoplados à proteína G;
� Receptores ligados à quinases;
� Receptores nucleares
1.Canais iônicos(ionotrópicos)
2. Receptores acoplados à PG(metabotrópicos)
3. Receptore ligados à quinases
4. Receptores nucleares
Tempo Escala
Milissegundos
Receptor nicotínicos da Ach, GABA A
Segundos
Receptor muscarínico da ACh e adrenorreceptores
Horas
Receptor de citocinas, insulina
Horas
Receptor de hormônios
Hiperpolarizaçãoou despolarização
Mudanças na excitabilidade
Segundos mensageiros
Efeitos celularesEfeitos celularesEfeitos celulares Efeitos celulares
+ Cálcio Outros
Fosforilação Protéica
Fosforilação Protéica
Transcrição gênica
Síntese protéica Síntese protéica
Transcrição gênica
Núcleo
SUBTIPOS DE RECEPTORES SUBTIPOS DE RECEPTORES (Dopamina)(Dopamina)
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Canais iônicos regulados por ligante
Canais iônicos regulados por ligante
� Receptores ionotrópicos;
� Transmissão sináptica rápida;
� Canais iônicos:
• São proteínas integrais de membrana que
formam poros hidrofílicos, permitindo a
passagem de íons, cujos fluxos resultantes
são determinados pelo gradiente
eletroquímico.
� Receptores: nAch, 5-HT3, GABAA.
Canal iônico regulado por ligante
� localização: membranar
� efetor: canal – direto
� organização oligomérica de subunidades circundando um poro central
Canais iônicos regulados por ligante
Receptor nicotínico da Acetilcolina
- -
Canais ionicos regulados por voltagemCanais ionicos regulados por voltagem
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Receptores acoplados à proteína G
Receptores acoplados à proteína G
� Receptores metabotrópicos;
� Transmissão sináptica lenta;
�Ex: muscarínico da ACh, adrenérgicos;
� Proteína G:
� localização: membranar
� efetor: canal/enzima
� acoplamento: PG
� ex: muscarínico ACh, adrenérgicos
� mono(di)mérica com 7 hélices
Receptores acoplados à proteína G Receptores acoplados à proteína G
�Seletividade não é total;
� Exemplo: hormônios - receptores nucleares,ocasionalmente utilizam canais iônicos e outrosalvos;
� Mais de 50 % dos medicamentos, hoje, têm açãonesse tipo de receptor.
� Na espécie humana existem cerca de725 GPCRs, > 20 PG, e≅≅≅≅ 15 efetores
Tipos de proteína G:
� Gs;
� Gq;
� Gi.
Alvos das proteínas G:
� Enzimas
� Canais iônicos (Ca+2 e K+)
- Adenilato ciclase- Fosfolipase C
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PROTEÍNA GPROTEÍNA G
Alvo 1
Alvo 2
Alvo 1
Alvo 2
Alvo 1
Alvo 2
Alvo 1
Alvo 2
Estado de repouso
Receptor
inibitório
Receptor
Estimulatório
Enzima
Alvo
Inativo Inativo Inativo Inativo
Receptor Receptor + Agonista
Proteína-alvo
ativadas
Ativo Ativo Ativo Ativo
GTP hidrolizado
ALVOS DA PROTEÍNA GALVOS DA PROTEÍNA G
1. Adenilato ciclase
2. Fosfolipase C
3. Canais iônicos
4. Receptores ligados a quinase
Sistema adenilato ciclase/AMPc
Gs Gi
Sistema da fosfolipase C
Gq
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Receptores ligados à quinase
Receptores ligados à quinases
� Receptores de insulina e fatores de crescimento
Receptores ligados à quinase
� localização: membranar
� efetor: enzima - direto
� ex: insulina
� única hélice que liga 2 domínios
Raf
Mek
MAPK
Fatores de transcrição
Transcrição gênica
P P PPRas
GDP GTP
Receptor ligados a quinase
1. Receptores tirosina-quinase
2. Serina-Treonina quinases
3. Receptores de citocinas
4. Receptores associados à guanilil-ciclase
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Proteinas adaptadoras
Tumores malignos, inflamação, neurodegeneração
A26A27
RESPOSTAS CELULARES
(ativação expressão gênica)
DIMERIZAÇÃO
A28
Receptores nucleares
Receptores nucleares
� Regulam a transcrição de genes;
� Receptores dos hormônios esteróides, do
hormônio tireóideo, ácido retinóico e vitamina D. � Grande família: mais de 150 membros, que correspondem a 10% dos fármacos prescritos atualmente;
� Estão relacionados com diabetes, câncer, inflamação e outras doenças;
Receptores nucleares
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A26 - A ligação do ligante e receptor leva à DIMERIZAÇÃO, para que ocorra a AUTOFOSFORILAÇÃO de resíduos de tirosina intracelular.- Os resíduos de tirosina fosforilados servem de ancoragem para outras proteínas intracelulares.- Entre estas proteínas, há as proteínas de domínio SH2 (muitas ligam-se seletivamente a determinados receptores), que servem como sítio de reconhecimento pra os resíduos de fosfotirosina do receptor. - O efeito gerado qd a proteínas SH2 se liga ao receptor fosforilado depende do receptor envolvido. - O resultado final é ativar ou inibir, VIA FOSFORILAÇÃO, diversos fatores de transcrição que migram p núcleo. E suprimem ou induzem a expressão de determinados genes.- A proteína Ras funciona como uma PG e transmite o sinal pela troca GDP/GTP, que por sua vez ativa RAF/MEK/MEK-quinase, que são quinases de serina-treonina.- Por fim, a MAP-QUINASE fosforila fTORES DE TRANSCRIÇÃO iniciam a transcrição gênica, resultando em diversas respostas celulares, como a DIVISÃO CELULAR.- Acredita-se que as quinases são alvos importantes para futuros agentes terapêuticos, como no câncer, onde muitos estão associados a mutações nos genes que codificam proteínas envolvidas nesta cascata. Ale; 4/3/2009
A27 Isto leva a ativação desta cascata, mesmo na ausênica de ligante (sinal do fator de transcrição).Ale; 4/3/2009
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A28 - Ocorre a dimerização dos receptores quando a citocina se liga;- Isso atrai uma unidade tirosina-quinase (JAK) que se associa ao receptor e fosforila outras proteínas como a STATS (proteínas de domínio SH2); - STAT ativada migra para o núcleo e ativa a expressão gênica.Ale; 4/3/2009
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Receptores nucleares
� localização: intranuclear
� efetor: transcrição de genes (DNA)
� ex: hormônios esteróides
� monomérica com 2 domínio: ligante e DNA
Estrutura molecular do receptor nuclear
Região de reconhecimento
e ligação ao DNA
Receptores ionotrópicos
Íons
Hiperpolarização ou
despolarização
Efeitos celulares
Milissegundos
Receptor nicotínico de ACh
Receptores metabotrópicos
EG G
+ -ou + -ou
Alteração na excitabilidade Segundos
mensageiros
OutrosLiberação de Ca+2
Fosforilação de ptnas
Efeitos celulares
Íons
Segundos
Receptor muscarínico de ACh
Receptores ligados à quinase
Fosforilação de proteínas
Transcrição gênica
Horas
Receptor de insulina
Síntese de proteína
Efeitos celulares
Receptores nucleares
Núcleo
Transcrição gênica
Horas
Receptor de estrogênio
Síntese de proteína
Efeitos celulares