embarazo, lactancia y el uso de fármacos

Embarazo, lactancia y el uso de frmacos | Situaciones que afectan la farmacocintica Farmacologa 2015 - Prof. Paulo Gonzlez

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Cuando se habla de frmacos en el periodo de lactancia simplemente no hay que administrarlos, pero como en la realidad nos encontramos con situaciones donde, por ejemplo, est en riesgo la vida del feto se deben ocupar frmacos.

Dentro del concepto general se tienen 2 grandes grupos de frmacos que se utilizan en el embarazo y uno de ellos son los frmacos que se usan de manera tradicional en mujeres embarazadas, sobre todo porque existen patologas como la eclampsia, preclampsia, entre otros que son frecuentes justamente en la etapa del embarazo y que estn validados.

Cuando hablamos del inicio del embarazo, es decir, el primer trimestre o primeras semanas, el grado de afeccin que provocan los frmacos en el feto es bastante drstico porque los cambios que se hacen, que pueden ser dao o compromiso, son tan grandes que simplemente no son compatibles con la vida, por ende, el feto muere. Generalmente son embarazos de pocas semanas (1 o 2 semanas de desarrollo) por lo que las mujeres piensan que fue simplementeun sangramiento respectivo de su mestruacin.

Cuando se pasa al final del tercer trimestre el feto efectivamente puede ser compatible con la vida pero es donde aparecen casos como cuando se ven afectados ciertos rganos o extremidades, entonces el feto va llegar a trmino pero va a nacer con ciertos defectos.

En el tercer trimestre la placenta es ms delgada por la distensin que va sufriendo cuando el feto va creciendo, por esto la capa de clulas ser un poco ms delgada.

Usualmente se ve que tanto a nivel de placenta como a travs de la leche se tendr un pasaje del frmaco hacia el feto. El pasaje, en el caso de la leche materna, ocurrir porque en ese compartimento en particular se tiene un pH ms cido que el pH vascular, es decir, un pH de 6 o 5,8 aproximadamente, por lo que existirn condiciones propicias para concentrar frmacos que normalmente sern bases dbiles (pka 8 o 9). Esto es porque las bases dbiles van a estar disociadas en el pH de la leche materna y si estn disociadas los frmacos se van a secuestrar en este compartimento, por lo tanto, se van a concentrar en los acinos productores de leche. En cambio los cidos van a tener menos concentracin, pero no quiere decir que no exista el frmaco.

Pasaje de los frmacos.

El nivel de interaccin tendr efectos leves, moderados o severos. En algunas situaciones hay que usar ciertos frmacos, pero siempre hay que considerar el beneficio/riesgo, pero en el feto. Por lo tanto cuando se habla del pasaje hacia la placenta, se deben tomar todos los factores que se vieron en la clase de absorcin, como:

Clasificacin FDA (Food and Drug Administration)

Clase Consideraciones A Estudios control en mujeres, no muestran riesgo desde el primer al tercer trimestre. B No hay riesgo (estudio en animales), pero no hay estudios en mujeres o existe riesgo (estudio en animales)

pero no hay riesgo segn estudios en mujeres

Modulacin del pasaje placentario:

- Solubilidad de lpidos: a mayor coeficiente lpido/ agua mayor pasaje - Grado de ionizacin: a mayor ionizacin menor pasaje - Peso molecular: menor de 600 Dalton pasaje ms fcil o llegan mas rpidamente a los tejidos. - Protenas plasmticas: a menos unin menor pasaje - Flujo sanguneo placentario: a mayor flujo mayor pasaje.


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C Hay riesgo (estudio en animales) y no existen estudios en mujeres; o no hay estudios ni en animales ni en mujeres.

D Riesgo para el feto pero el beneficio compensa el riesgo (sin opcin) X Estudios en animales, en mujeres o en ambos demuestran riesgo inaceptable para el feto.

CATEGORA A: Son estudios que se han probado en mujeres embarazadas y que no han mostrados efectos adversos, como la ingesta de cido flico, vitamina D

CATEGORA B: En la reproduccin animal no muestran efectos adversos, como los betalctamicos, paracetamol, morfina.

CATEGORA C: Existen efectos adversos en reproduccin animal, pero no existen estudios controlados en mujeres embarazadas.

Insulina: Antes se daba este caso, pero hoy en da no, la insulina es producida por bioingeniera, donde se utiliza una bacteria la que se reproduce y como producto de desecho genera insulina. Por este mecanismo, posible gracias a la gentica, es factible que la insulina utilizada para inyectar sea humana.

Captopril Quinolonas. Corresponden a un grupo de antibiticos, que tiene una selectividad y un uso en el manejo de

infecciones bacterianas que es bastante puntual. Uno de sus efectos adversos es que tiende a consolidar la epfisis de los huesos, y a generar artropata. Es por ello que cuando es administrada en edad peditrica, embarazo o lactancia van a producir este efecto y detendrn el crecimiento, lo que no es reversible. Si es necesaria su utilizacin, esta se debe administrar en las menores dosis efectivas posibles y en el menor tiempo efectivo posible.

CATEGORA D: Corresponden a aquellos frmacos de los cuales existe evidencia de riesgo fetal, pero los beneficios de su uso lo hacen aceptable a pesar de ello. Se utilizan en enfermedades que representen un peligro de muerte para la madre, o en aquellas enfermedades graves donde no existe un frmaco ms seguro. Por ejemplo:

Fenobarbital: Es un frmaco que tiene una muy buena afinidad por los receptores articos, y que acta de manera prosttica. Es un barbitrico y anticonvulsionante, adems de tener propiedades sedantes. Las dosis anestsicas de fenobarbital disminuyen la fuerza y la frecuencia de las contracciones uterinas. Sin embargo, la administracin a la madre durante el parto puede causar depresin respiratoria en el recin nacido, o puede inducir un parto prematuro. Si una persona consume el doble o el triple de la dosis, lo ms probable es que se muera. En el embarazo las mujeres estn propensas a periodos de depresin, sobre todo en el periodo post parto, por lo que se hace importante tener conocimiento de esto.

Fenitona Zidovudina

CATEGORA X: Los estudios en animales y embarazadas demuestran que estos frmacos tienen un efecto teratognico, es decir, producen anormalidades fetales. Existen evidencias de riesgo fetal que sobrepasan los posibles beneficios del empleo del frmaco. Estn contraindicados en embarazadas y mujeres que tienen la posibilidad de estarlo.

Warfarina. Es un anticoagulante oral, no muy usado en Chile. El mecanismo de accin de este es bsicamente la inhibicin de la sntesis de los factores de la coagulacin dependientes de la vitamina K, entre los que se encuentran los factores II, VII, IX y X, y las protenas anticoagulantes C y S. En una mujer embarazada, cuyos vasos capilares se encuentran estresados y existe un grado de compresin abdominal asociado al desarrollo del feto, es muy riesgoso administrar un frmaco anticoagulante, debido a que aumenta la posibilidad de hemorragias fatales en la madre o en el feto.


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Tetraciclinas. Constituyen un grupo de antibiticos cuyo principal mecanismo de accin es la inhibicin de la sntesis proteica en el ribosoma de la bacteria, al unirse a la subunidad 30 S de este. El lugar de anclaje es muy similar al de la hidroxiapatita de los dientes, y tambin de la constitucin de los huesos. La tetraciclina se fija y deja los dientes manchados, adems de fijarse en los huesos, lo que afecta el desarrollo seo del feto.

Antineoplsicos. Estos frmacos principalmente inhiben el ciclo de reproduccin celular, lo que evidentemente afecta al desarrollo del feto y provocan su muerte. Es ms, hay ccteles de estos frmacos, mal utilizados para provocar abortos.

*Los frmacos mencionados corresponden a ejemplos, la lista de medicamentos de cada categora es bastante extensa. Profesor sugiere buscarla en el Flrez.

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Alcohol. En las embarazadas que consumen regularmente licores como el vino, o alcohol de ms alto grado tales como los destilados, es posible que se desarrolle el sndrome alcohlico fetal. Inclusive esto puede ocurrir solo consumiendo una copa al da. El alcohol es un potente teratgeno, y adems acta como depresor, por lo tanto, el nio puede nacer con malformaciones, las cuales incluyen una fascie caracterstica, malformaciones crneofaciales, anormalidades cardiacas y auditivas, o dficit en el crecimiento. Adems pueden existir alteraciones en el SNC, y de tipo intelectuales y conductuales.

Por lo tanto el nio nace con malformaciones y la ms caracterstica es una facie, la cual es el Sndrome Alcohlico Fetal*, estos nios tienen dficit respiratorio, problemas en el desarrollo cognitivo, en algunos casos existen problemas motores, tambin algunos nios presentan alteraciones cardiacas lo que conlleva a que las esperanzas de vida sean ms reducidas y algunos de ellos llegan a fallecer cerca de los 4-5 aos. Algunos nios pueden tener alteraciones en la parte conductual.

* El alcohol es un teratgeno. Aunque no reconocido hasta 1968, hoy es identificado como la principal causa ambiental de retardo mental. Ha sido muy difcil comprender los mecanismos teratognicos del alcohol, sobretodo porque es muy improbable que solo uno de ellos sea el responsable de los variados efectos observados en el desarrollo embrionario y fetal, como consecuencia de la ingesta de este txico. Sabemos que el efecto depende en forma muy importante del momento del desarrollo en que se produce la exposicin, ya que hay perodos crticos de vulnerabilidad y se ha descrito dao por alcohol an en la etapa de preimplantacin, incluyendo la exposicin de las clulas paternas. Pero tambin influye la forma de beber de la embarazada, la dosis, la duracin del consumo y la susceptibilidad individual de la madre y del nio, dada probablemente por factores genticos y nutricionales, an no claramente identificados.

Cualquier clula que se someta a la accin de algn tipo de xenobitico, esta tendera a responder de distintas manera de acuerdo a la expresin de receptores en la membrana. Los receptores en la membrana siempre estn recambindose, es decir, siempre se encuentran en un estado de equilibrio, si la clula manda un receptor al da tambin es capaz de retirar un receptor al da, este recambio de receptores se puede acelerar mediante la accin de un ligando.

En el SNC se tiene un equilibrio entre la va excitatoria y la va inhibitoria

Si se tiene un sujeto, en este caso el feto, que este bajo la accin de un depresor, es muy probable que al retirarle el frmaco, que en este caso correspondera al alcohol, ya que el feto no va a seguir en el organismo de la madre, lo


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primero que ste experimentara sern los efectos de la tolerancia, y luego la dependencia. Entonces el bebe ya no tendr los estmulos de tipo inhibitorio que tenia al permanecer en el cuerpo de su madre, si no que tendr estmulos excitatorios, como por ejemplo hipertermia, convulsiones e irritabilidad, signos que no son caractersticos de un bebe normal. En este caso el bebe es dependiente del alcohol por lo que estar sufriendo las consecuencias de la dependencia, lo lgico sera que se le administrara benzodiacepina, ya que esta se unen a los mismos receptores y median el mismo efecto depresor, pero ahora se sabe cunto y cuando hay que administrarle al bebe para que los efectos que genera la tolerancia sean reversibles.

El alcohol es tocoltico (del griego tokos: el parto, y ltico, capaz de disolver; son un tipo de frmacos utilizados para suprimir el trabajo de parto prematuro, se indican para inhibir las contracciones uterinas cuando el parto se traducira en el nacimiento prematuro de un beb), entonces cuando la mujer empieza con los inicios de su parto, el tocolitico disminuye los trabajos de parto y el feto puede seguir su desarrollo normal en el cuerpo de la mujer, antes se les daba de beber a la mujeres alcohol, pero actualmente esto no se hace, se utilizan algunos tipos de frmacos.

Por lo tanto en situaciones de esta magnitud, hay que estar atentos debido a que el recin nacido va a tener caractersticas distintas.

El tabaco tambin produce problemas al beb, como por ejemplo el infarto del feto, se ve en algunos casos que si la mujer tiene un alto consumo de tabaco, los bebes tienden a ser ms pequeos debido a que tienen menor flujo de oxigeno, de protenas y de todos los nutrientes que necesitan y tambin pueden sufrir de algn tipo de problema cognitivo.

Cuando se habla de los gases teratogenicos, se tienen diferentes clasificaciones, como las de tipo morfolgico que pueden producir fisura palatina.

Generalmente el dao anatmico que se puede apreciar en los bebes corresponde a un dao a nivel bioqumico.

Entonces, en la primera o segunda semana de gestacin pueden ocurrir dos cosas: que el dao sea tan grave y que el feto sea incompatible con la vida o que ocurra un dao y luego ste sea reparado, y el feto nazca sin ningn tipo de secuela.

Ahora ya es distinto cuando ya estamos desde la 2, 3 o 7 semana cuando puede haber un dao pero es menos probable que ese feto no sea viable con la vida, es decir, que el feto pueda seguir con su desarrollo, pero se hace ms probable que aqu tengamos signos teratognicos groseros o sutiles.

Entonces obviamente si yo tengo una persona que consume cido acetilsaliclico porque tuvo un infarto por ejemplo y despus la persona quedo embarazada y est consumiendo 80 mg de aspirina todos los das, tendr que disminuir el consumo para un mejor parto.

En cuanto a la leche, en base al pKa del frmaco y la concentracin plasmtica puedo obtener una ecuacin que me permite conocer la concentracin que el frmaco alcanzara al nivel de la leche.

Normalmente cuando uno utiliza frmacos hay una convencin en la cual los frmacos que se usan en nios tambin pueden ser usados durante la lactancia. Ahora el tema est en cunto frmaco va a recibir la guagua. Fcil, se pueden tomar muestras de la leche de la mama, tomando en cuenta cuantas veces l bebe amamanta, supongamos que toma 10 veces al da porciones de 100 ml, seran 500 ml

Es til porque si la guagua con el peso que tiene est recibiendo una cantidad de frmaco superior a la que debiera consumir, debemos cambiar el remedio a la mama o suspender la leche materna, eso si el frmaco genera alguna


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consecuencia severa en el lactante, pero la concentracin del frmaco generalmente no es tan alta por lo que no es necesario suspender la leche, propiciando la lactancia materna.

Por lo tanto es importante saber cul es la concentracin mamaria del frmaco y el volumen, esto me permitir conocer el aporte diario del frmaco al bebe. Y podemos ver que dependiendo de la edad del bebe son los efectos que ejercer el frmaco, ya que a los meses de vida el lactante tiene cerca del 80% de agua mientras que sobre los 2 aos este porcentaje disminuye, por lo que a mayor edad del nio el frmaco presentara mayor porcentaje. Los frmacos liposoluble van a tener menor probabilidad de ocasionar problemas al bebe.

Hay algunos frmacos que de ninguna manera pasaran a la leche por ejemplo la Gentamicina, porque no atraviesa ninguna barrera y los frmacos de categora A.

Segunda parte de la clase: Situaciones que afectan la farmacocintica.

Cuando nosotros estamos administrando a un paciente un tratamiento en el hospital, lo ms probable es que este paciente este con otro tratamiento adicional y es probable que tenga mas de una patologa.

Algunos de los factores importantes en trminos patolgicos se renen normalmente en algunos factores que son de tipo transversal, que afectan independiente al medicamento que yo administre, los va a afectar a todos igual. Entonces algunos de estos factores funcionan en frmacos administrados por va oral, porque tienen que sufrir un proceso de absorcin, y si el paciente por alguna razn u otra, Ej: Por gastroenteritis o en tratamiento con antineoplsico no me va a funcionar debido al trnsito intestinal aumentado del paciente y depender de la situacin gastrointestinal que tenga el paciente (lo que es la irrigacin sangunea y la naturaleza en trminos de interaccin del frmaco con la superficie en la cual se va a Absorber).

La biodisponibilidad tiene relacin con la cantidad de frmaco que nosotros vamos a poder administrarle a un sujeto, y de ese frmaco administrado, voy a tener la administracin intravenosa y voy a tener la administracin va oral, luego esto va a empezar a absorberse lentamente.

Lo que se necesita es que esta concentracin est sobre la concentracin mnima efectiva (CME). Mientras estemos sobre la CME vamos a tener un efecto teraputico. Se puede tener la misma rea bajo la curva entre dos frmacos, pero con una cintica distinta, en la que va a haber una absorcin del frmaco, vamos a tener niveles sricos Pero van a llegar a la concentracin mnima efectiva? Es aqu donde toma relevancia el concepto de bioequivalencia.

En la bioequivalencia, en lo que uno se fija es en la concentracin mxima y en que tiempo mximo se logra. O sea que las dos cinticas, con un frmaco o con otro sean totalmente igual. Se puede dar el caso de pacientes con trnsito intestinal aumentado (como diarrea), por lo que el frmaco va a tener menor tiempo para poder absorberse, por los tantos las concentraciones que nosotros tengamos sean iguales o menores no van a llegar a la concentracin mnima efectiva, a nivel de la sangre, a nivel de los tejidos ni a las clulas, para cumplir su funcin. Entonces si el paciente tiene diarrea o vmitos al administrar los frmacos va oral con agua, esta debe ser de volumen entre 2,5 a 5 cc. Lo ideal es administrarlo en jarabe para poder dosificar en ese volumen y as no gatillar el reflejo vmico. De todas formas en este caso lo ideal es administrar por va parenteral. Por eso cuando llega un paciente con gastroenteritis y adems deshidratacin se le debe poner suero para poder manejar la deshidratacin. Por lo tanto el proceso de absorcin en esas circunstancias va a estar afectado.

Es distinto dar anticido como tal a dar un frmaco que recubra la mucosa gastrointestinal, como por ejemplo sucralfato o las sales de bismuto, ya que en este caso habr un recubrimiento de la mucosa gastrointestinal por lo que habrn dificultades para absorber eventualmente un frmaco administrado posterior al protector de la mucosa gstrica.


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En el caso de alguna persona en la que se removido parte del intestino delgado se tendr menor superficie de absorcin, por lo que habrn niveles mas bajos de lo requerido .

Tambin hay situaciones en los que una disminucin de la irrigacin sangunea, por ejemplo en adultos mayores donde la disminucin es en todos los tejidos, por esto al administrar frmaco los niveles sricos sern mas bajos.

Dentro de los procesos de distribucin, el frmaco difunde a todos los tejidos segn sus caractersticas fsicoqumicas, pero llega un momento en que hay una saturacin de tejido.

OBESIDAD

- Hay aumento de gasto cardaco, volumen sanguneo, de masa de varios rganos, de la masa adiposa. - Modificacin en protenas de transporte como albmina, -1-Glicoprotena y lipoprotenas. - Influye en la distribucin del frmaco dependiendo de su liposolubilidad. - Volumen de distribucin para frmacos menos liposolubles: intermedio entre el que corresponde al peso ideal y al

peso total. - Volumen de distribucin para frmacos muy liposolubles: aumentado. Dosis de acuerdo con el peso total. - La excrecin renal de aminoglucsidos, prednisolona y procainamida est aumentada, mientras que la de

cimetidina o digoxina no lo est.

Tabla. Administracin de gentamicina, se distribuye principalmente en fase lquido (intravascular) y muy poco en el extracelular, en una persona de 70 kg

Contextura de la persona Dosis de gentamicina

Volumen de agua

Concentracin del frmaco

Distribucin del frmaco

Normal 70 kg 100 mg 40 litros 100/40 (2.5 mg/L)

Normal

Caquxico 40 kg 100 mg 24 litros 4.1 mg/L Concentracin mucho mayor del frmaco porque hay un menor volumen de distribucin

Obeso (70 kg) - 20 kg de sobrepeso - 50 kg peso normal (a partir de este se obtiene el volumen de agua)

100 mg 30 litros 3.3 mg/L

Concentracin mucho mayor del frmaco porque hay un menor volumen de distribucin

Si no se considera situaciones patolgicas como la obesidad o desnutricin, se tendr una distribucin del frmaco desproporcionada de acuerdo a la condicin clnica del paciente

Una dosis normal para el paciente caquxico y obeso ser elevado por que el frmaco estar ms concentrado, y por ende traer efector adverso (txicos). Por ello es de cuidado dosificar el medicamento solo en base al peso, se debe considerar la relacin con su contextura.

Lo que sucede con los aminoglucsidos, es que a dosis inadecuadas provocaran:

1) Insuficiencia renal aguda: Al reducir la dosis, (por pesquisa a tiempo de la insuficiencia renal aguda) el paciente recuperar su condicin de salud normal, y si queda alguna secuela en el rin (ej. Dao del 5% de la funcin renal), no es tan grave la consecuencia, puesto que en normalidad fisiolgica se ocupa tan solo un 30% de funcin renal en cada rin

2) Ototoxicidad: cuando los otolitos se llenan con gentamicina se produce una reaccin qumica de tipo covalente (irreversible), por tanto no podrn cumplir su funcin normal y el paciente perder capacidad auditiva.


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Ahora bien, si se administra isofluorano, que es un anestsico general que ingresa y excreta por va inhalatoria, que adems tiene una coeficiente de particin muy alto y una gran afinidad por la gras. Entonces si se administran 10 mg en un sujeto normal con un porcentaje de grasa de alrededor de 7 a 12%, se distribuir de manera normal para ejercer su efecto anestsico, sin embargo si se administra la misma cantidad en un paciente obeso mrbido, la concentracin del frmaco ser mucho menor y por ende un menor efecto, y corre el riesgo de despertar en medio de la ciruga.

En conclusin, la obesidad puede provocar un efecto de sobredosificacin o subdosificacin, dependiendo de la naturaleza del frmaco.

ENFERMEDAD RENAL

Los riones tienen un papel fundamental en la eliminacin de los frmacos y esta funcin se ve reducida en el enfermo renal. Por este motivo, en las personas con una patologa renal se debe vigilar la nefrotoxicidad y ajustar la dosis de los frmacos para evitar su acumulacin y su toxicidad.

Tiene una cintica en la cual, se tiene una cantidad de frmaco en la sangre, lo cual tiene una estrecha relacin con la capacidad de eliminarlo.

* Las lneas deben ser rectas XD.

Se puede calcular la vida media, la cual estar directamente relacionada con los procesos de eliminacin, que depende de la excrecin renal y de la metabolizacin del hgado.

En un paciente con IRC, la eliminacin renal estar alterada, habr un aumento de la vida media y los niveles sricos estarn ms altos por ms tiempo, con riesgo de llegar a niveles txicos del frmaco pues hay un retardo en la eliminacin. En estos casos, la solucin sera disminuir la dosis o bien ajustar los intervalos de dosis.

Cambios farmacocinticos Las enfermedades renales no solo tienen efecto sobre la eliminacin, sin que tambien actan en la absorcin, en la distribucin y en metabolismo. La absorcin en el enfermo renal no suele estar afectada a no ser que est acompaada por edemas, vmitos o diarrea que hacen que la absorcin se vea disminuda. De todas formas este efecto estara compensado con la menor eliminacin. En lo referente a la distribucin nos podemos encontrar con acidosis, alteraciones funcionales de la albmina, aumento de los competidores, etc, que reducen la fijacin de los frmacos provocando el aumento de concentracin de este en forma libre. El metabolismo tambien se ve mermado bien sea de forma directa o indirecta debido a la acumulacin de sustancias que inhiben el metabolismo heptico del frmaco. Profundizando en la excrecin se sabe que los frmacos ms afectados son los que se eliminan preferentemente por la orina de forma inalterada (por ejemplo los aminoglucsidos). Hay que tener un mayor cuidado con la nefrotoxicidad debido a que el frmaco reduce la funcin renal, lo que provoca una acumulacin mayor del mismo y que siga aumentando la patologa.

0

2

4

6

0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4

[frmaco]

TIempo

Relacin [] y Bempo (escala logartmica)

Normal

IRC


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Nefrotoxicidad de los frmacos Los frmacos pueden producir lesiones renales mediante agresiones directas qumicas o alrgicas, o lesiones indirectas provocadas por la precipitacin de calcio, de cido rico o del propio frmaco. Estas lesiones afectan al glomrulo, al tbulo, al intersticio y a los vasos y, adems producen alteraciones funcionales. La mayora de estos efectos son reversibles al suprimir el tratamiento. Los frmacos son los responsables del 5-20 % de los casos de insuficiencia renal aguda. Como ejemplo tenemos los AINES por su efecto hemodinmico intrarrenal secundario a la inhibicin de la sntesis de prostaglandinas; o los IECA (inhibidores de la enzima conversiva de la angiotensina) que provocan la estenosis bilateral de las arterias renales. Estos efectos aparecen sobre todo al principio del tratamiento en pacientes con hipovolemia, insuficiencia cardaca, enfermedad renal previa, etc. La lesin tubular es la ms frecuente y depende fundamentalmente de la dosis.

Cambios farmacodinmicos En los enfermos renales hay que tener en cuenta la modificacin de los efectos de los frmacos. Por ejemplo, est aumentada la sensibilidad del SNC a los opioides y a los sedantes por lo que se multiplica su accin depresora. La sensibilidad nefrotxica tambien se ve aumentada. La accin de los anticoagulantes tambien se ve modificada y las personas con patologa renal que tomen cido acetilsaliclico u otro AINE tienen un riesgo mayor de sufrir una hemorragia gastrointestinal. Tambien aumenta el riesgo de acidosis, de hipoglucemia por sulfonilureas y de hiperpotasemia por diurticos ahorradores de potasio. Al utilizar antihipertensivos en pacientes con sobrecarga cardaca se puede producir hipotensin por culpa de la potenciacin de su efecto, al contrario de lo que ocurre con algunos diurticos que pierden eficacia porque acceden con mayor dificultad a su lugar de accin. Criterios de utilizacin de los frmacos en el enfermo renal Antes de administrarle un medicamento a un paciente con problemas renales hay que tener en cuenta una serie de puntos fundamentales como son: la necesidad del tratamiento farmacolgico; la seleccin del frmaco ms apropiado teniendo en cuenta la eficacia, el riesgo de acumulacin y la seguridad ante la nefrotoxicidad; la evaluacin de la funcin renal y ajustar la dosis exacta. Adems hay que revisar periodicamente las dosis para comprobar que no se produzcan variaciones. Tambien hay que estudiar la combinacin de los frmacos ya que la asociacin puede potenciar efectos txicos. Es recomendable evitar los medicamentos que provoquen retencin de lquidos y los que aumenten la uremia.

Ajuste de la dosis de los frmacos en la insuficiencia renal Se considera necesario reducir la dosis de algunos medicamentos cuando el aclaramiento de creatinina sea menor de 40-50 mL/min. Existen varios mtodos para adaptar la posologa en los enfermos renales teniendo en cuenta dos parmetros fundamentales: la funcin renal y la va de eliminacin del frmaco. Los mtodos se pueden utilizar tanto en tratamientos por va oral como por va parenteral. Se trata de:

Aumento del intervalo de administracin: se utiliza la misma dosis por toma. Se mantienen los mismos valores

mximos y mnimos pero entraa el riesgo de prolongar de forma excesiva la exposicin a concentraciones txicas.

Reduccin de la dosis manteniendo el mismo intervalo de administracin. Permite alcanzar los mismos valores medios con concentraciones mnimas ms altas y valores mximos ms bajos, asemejndose a una infusin continua. Se aconseja su empleo en aquellos pacientes en los que deseemos mantener concentraciones plasmticas relativamente constantes de frmaco que tienen una semivida corta y del que queremos evitar una exposicin prolongada a concentraciones demasiado bajas (ineficaces) o altas (txicas). Tiene el inconveniente de que si la funcin renal empeora sin que nos demos cuenta, aumenta el riesgo de toxicidad.


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En el caso de los antibiticos se suele utilizar un mtodo intermedio reduciendo la dosis y aumentando el intervalo de administracin.

Vas de administracin En la insuficiencia renal avanzada es preferible utilizar la va parenteral a la oral debido a que la absorcin intestinal puede verse modificada en situaciones de azoemia (presencia de urea u otras sustancias nitrogenadas en la sangre). Frmacos en la dilisis Cuando un paciente con insuficiencia renal es sometido a un programa de dilisis la eliminacin de los frmacos suele aumentar y como consecuencia la concentracin plasmtica puede bajar excesivamente. Esto depende del tipo de dilisis, ya que se utilizan diferentes membranas, flujos y tiempos, y del frmaco. Para que el frmaco sea dializable tiene que tener un peso molecular pequeo, ser soluble en agua, unirse poco a protenas y clulas sanguneas y tener un volumen de distribucin pequeo. En estos casos es necesaria la administracin de dosis suplementarias despues de la dilisis para reponer lo eliminado.

ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR

Esta enfermedad provoca una reduccin del flujo sanguneo que llega a los tejidos, con lo cual disminuye el volumen de distribucin y el aclaramiento, por lo que normalmente hay que reducir la dosis inicial y la de mantenimiento. Incluso hay frmacos que provocan arritmias, hipotensin o reducen la contractilidad cardiaca. Cambios farmacocinticos

Absorcin: la disminucin del flujo sanguneo reduce la velocidad de absorcin de diversos frmacos, por lo que

puede producir niveles mximos ms bajos y de forma ms tarda cuando se administran dosis nicas (sin cambios en AUC - area under the curve)- fig.1. Sin embargo, no reduce la cantidad absorbida ni el nivel estable despus de la administracin de dosis mltiples. Si se trata de una insuficiencia cardiaca grave, puede aparecer edema de la mucosa intestinal y reduccin del flujo sanguneo heptico, disminuyendo la absorcin del frmaco.

Distribucin: el aumento del tono simptico visible en un enfermo con insuficiencia cardiaca, reduce el flujo sanguneo de la piel, pero preserva el riego cerebral y cardaco. Asimismo, la reduccin de la distribucin puede producir niveles sricos demasiado altos, que pueden llegar a ser txicos para el SNC o el miocardio, por lo que deben administrarse lentamente.

Metabolismo heptico: tambin se encuentra reducido en frmacos (20-40%) dependientes del flujo sanguneo heptico, debido a la disminucin de dicho flujo. Adems, la disminucin del aclaramiento debido a la afectacin del metabolismo y de la excrecin, produce la acumulacin de estos frmacos, apareciendo entonces efectos txicos, por lo que ser necesario reducir la dosis de mantenimiento.

Excrecin: se encuentra disminuida por la reduccin del gasto cardaco, que reduce el flujo sanguneo renal, llevando a una insuficiencia renal prerrenal.

Cambios farmacodinmicos Puede estar aumentada la accin arritmognica de los digitlicos (por cardiomegalia) y el riesgo de sufrir arritmias o de hemorragias. La administracin de algunos frmacos puede, adems, provocar la aparicin de nuevas patologas cardiovasculares, como son: Alteraciones del ritmo y la frecuencia, producidas por ejemplo por digitlicos o antidepresivos, que producen

taquicardias, bloqueo auriculoventricular o reduccin de la frecuencia cardiaca. Insuficiencia cardiaca, debida a una disminucin de la contractilidad o a un aumento de la volemia. Hipotensin, por antihipertensivos o vasodilatadores, que producen un efecto hipotensor exagerado y excesivo. Angina de pecho e infarto, provocados por la disminucin del flujo coronario por vasoconstriccin o por

estimulacin cardiaca directa o secundaria a hipotensin.


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ENFERMEDAD HEPTICA

Aparte del problema metablico, existirn problemas de excrecin. Recordar que los frmacos liposolubles no se pueden excretar fcilmente por los riones, por lo tanto lo hacen por va heptica a travs de la bilis como por ejemplo las hormonas.

En una falla heptica ejemplo persona con colestasia voy a tener que variar la indicacin con respecto a la dosis porque no todo el frmaco ser excretado por va heptica.

Hay frmacos que hacen recirculacin entero-heptica al igual que sales biliares, como las hormonas y algunas vitaminas como la B y por lo tanto la indicacin de estos frmacos es de acuerdo a esta condicin. Volviendo al ejemplo de la colestasia heptica estos frmacos no van a ser eliminados van a quedar en una coleccin a nivel de la vescula, por lo tanto disminuirn sus niveles sricos por problemas de la recirculacin.

Similar es lo que ocurre si el paciente tiene diarrea, no tendr las mismas oportunidades de reabsorberse y entrar a recirculacin por lo tanto tambin bajar sus niveles sricos, cualquier frmaco que este en esta situacin (recirculacin) se ver afectado.

Lo que ocurrir en pacientes con cncer, intolerancia a la lactosa, intolerancia al gluten, problemas en la absorcin, ser semejante a lo que sucede con la diarrea.

Recordar que el hgado sintetiza protenas, la albumina entre ellas, que es la protena que se encuentra en ms altas concentraciones en el plasma. Una persona con insuficiencia heptica avanzada tendr menos protenas en el plasma, entonces tendr un cuadro clnico caracterizado por:

Edema, debido a la disminucin de la presin onctica intravascular. Hiperbilirrubinemia, ya que la bilirrubina se une a la albumina, al no poder hacerlo, habr ms bilirrubina libre. Ascitis, aumenta la tensin portal (por lo tanto la presin hidrosttica) y adems la diminucin de la presin

onctica.

La albumina tiene al menos dos sitios de unin de frmaco, hay frmacos que se unen de manera fisiolgica a estas, al bajar su concentracin plasmtica vamos a tener mayor cantidad de frmaco libre por lo tanto este difunde ms rpido a tejidos, satura los tejidos y se obtendr un efecto teraputico ms intenso, pero tambin puedo llegar a concentraciones que provoquen efectos adversos.

Por ejemplo el naproxeno (AINES), se une a los dos sitios de la albumina y tiene un 99, 8% de unin a protenas, si falta albumina alcanzara niveles sricos ms altos y podra generar efectos adversos como una gastritis y nauseas.

Factores que afectan la concentracin de albumina:

Existen otros factores no patolgicos que alteran los niveles de albumina en una persona sin dao heptico como por ejemplo el estrs orgnico que disminuyen su concentracin.

Hay patologa que aumentan la albmina, por lo tanto se disminuir la concentracin srica del frmaco y se obtendrn menos efectos de los esperados. Lo mismo ocurre con otras protenas que aumentan cuando tenemos menor consumo de ellas, por ejemplo en un menor metabolismo basal.


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Informacin extra sobre enfermedad heptica: Entre las funciones ms importantes del hgado, est la eliminacin de sustancias txicas absorbidas en forma de subproductos metablicos a travs de la bilis y la sangre. Los que se expulsan por la bilis se vierten al intestino y se excretan con las heces; y los que lo hacen por la sangre, sern filtrados por los riones y eliminados por la orina. Las enzimas pertenecientes al citocromo P450 se encargan del metabolismo de un gran nmero de frmacos. La insuficiencia heptica se trata, fundamentalmente, de un deterioro de su funcin debido a una lesin; y puede ser producida por numerosas causas (cirrosis, hepatitis). Por tanto, los cambios en la respuesta farmacolgica, dependern, entre otros, de las caractersticas del frmaco y de las de la enfermedad heptica que presente el paciente. Cambios farmacocinticos

Absorcin: La biodisponibilidad de los frmacos administrados por va oral aumenta, fundamentalmente por

disminucin del metabolismo de primer paso. De este modo, esto se acenta en frmacos cuyo efecto del primer paso es elevado (como morfina, meperidina, metoprolol, verapamilo, labetabol). El efecto del primer paso disminuye, adems de por la insuficiencia heptica; por el desvo de parte de la circulacin portal hacia la circulacin sistmica (tanto sea debido a la enfermedad en s como a intervenciones quirrgicas), ya que aumenta la cantidad de frmaco que no sufre el efecto del primer paso.

Distribucin: En patologa heptica se puede producir una disminucin de grasa (lo que reduce el volumen de

distribucin de frmacos liposolubles), y un aumento del lquido corporal (lo que aumenta el volumen de distribucin de frmacos hidrosolubles). Sin embargo, la mayor parte de las alteraciones en la distribucin tienen relacin con la unin a protenas. De este modo, en enfermedades hepticas, se produce hipoproteinemia, por disminucin de sntesis de protenas plasmticas, e hipoalbuminemia, con lo que disminuye la unin de los frmacos a ellas, aumentando la proporcin de frmaco libre (y por tanto, la capacidad de respuesta farmacolgica y/o toxicidad). Ocurre algo similar en el caso de hiperbilirrubinemia (que compite con la albmina en la unin a algunos frmacos) y disminucin de 1-glucoprotena cida (tambin disminuyen la unin a protenas del plasma). Por lo tanto, se afectan especialmente los frmacos que se unen en proporcin elevada a protenas, aquellos que tienen un bajo volumen de distribucin, y los que tienen una baja tasa de extraccin en el hgado. Son, por ejemplo, cido valproico, clonazepam, salicilatos, propranolol, fenitona.

Metabolismo y excrecin: En enfermedades hepticas, pueden producirse mltiples alteraciones que influyen de

alguna forma en el metabolismo y eliminacin de los frmacos; como alteraciones de la masa heptica, del flujo sanguneo regional, disminucin de la actividad de los hepatocitos. Por lo tanto, puede disminuir el metabolismo de los frmacos, con lo que aumentarn sus efectos. Por otra parte, y como consecuencia de lo anterior, disminuye el metabolismo de los profrmacos, con lo que disminuir su efecto, al haber menor concentracin de su forma activa. En ocasiones, puede haber disminucin del metabolismo extraheptico, en el caso de que tambin existan alteraciones renales, disminuyendo as la eliminacin a travs de los riones. Por lo tanto, las enfermedades hepticas pueden disminuir la eliminacin del frmaco y alargar su vida media o semivida. Esto debe tenerse en cuenta tanto para el efecto de estos frmacos como para sus posibles efectos txicos.

Flujo sanguneo Masa hepatocelular Actividad microsomal Concentracin de albmina

Concentracin de bilirrubina

Cirrosis moderada N/ N N/ N/ Cirrosis grave Hepatitis viral N/ N/ N/ N/ Hepatitis alcohlica N/ /N/ N/


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Cambios farmacodinmicos Por lo general, la respuesta farmacolgica tambin est condicionada por diversos factores que intervienen en su efecto o su acceso al lugar de accin. Esto incluye: mayor efecto de los depresores del sistema nervioso central (opiceos como la morfina, barbitricos, benzodiacepinas) y otros como los IMAO (Inhibidores de la monoaminooxidasa), amitriptilina al aumentar su paso a travs de la barrera hematoenceflica; aumento de la sensibilidad a anticoagulantes orales (por disminucin en la sntesis de factores de coagulacin y absorcin de vitamina K); disminucin del efecto de ciertos diurticos; disminucin del efecto de la vitamina D; sndrome hepatorrenal inducido por los AINEs (antiinflamatorios no esteroideos); hepatotoxicidad del paracetamol (incluso en dosis bajas en pacientes alcohlicos), etc. Sin embargo, no existe ningn marcador o prueba funcional que permita cuantificar el grado de insuficiencia heptica, y por tanto, ajustar la dosis. En cuanto a la hepatotoxicidad de los frmacos, ocurre cuando estos alcanzan elevadas concentraciones. Puede ser tanto aguda como crnica, de gravedad ampliamente variada; y adems, hepatocelular o citotxica, colestsica, o mixta; y de mecanismo directo o idiosincrtico (alrgico o relacionado con la formacin de metabolitos txicos). Entre los frmacos hepatotxicos se pueden encontrar, por ejemplo, halotano, clorpromazina, anticonceptivos orales, AINEs (como paracetamol) y antituberculosos, entre muchos otros.

embarazo, lactancia y el uso de fármacos

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