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UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO

FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICAESCUELA ACADÉMICO PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA

TRABAJO ACADÉMICO

“Perfiles de disolución de comprimidos de cetirizina 10 mgcomercializados en Perú y Brasil, Universidad de Sao Paulo,

2016”

PARA OPTAR EL TÍTULO PROFESIONAL DE

QUÍMICO FARMACÉUTICO

AUTOR: Br. PELÁEZ MORILLAS, Anthony Mitchell

ASESOR: Dr. CASTILLO SAAVEDRA, Ericson Felix

TRUJILLO – PERÚ

2019

Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación

Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/

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DEDICATORIA

A Dios, por estar siempre alumbrando mi camino y sosteniendo mi vida.

Amispadres,MaryMorillasyGiovannyPeláez,quesindudahansidomisoporteenel trayectodemivida, y en esta etapa profesional motivándome a continuar superándome para ser un hombre de bien.Hemos pasadosinduda muchas situaciones difíciles, peroestamos aquí en la inmensa lucha.

A mis hermanos Wendy, Nicole y Alex que han sido parte de mi vivir profesional, gracias por apoyarme ysiempre mantenernos unidos.

Anthony Peláez Morillas



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AGRADECIMIENTO

Un especial agradecimiento a mi asesor Ericson Félix Castillo Saavedra, por su inmensa

disposición a ayudarme en la conclusión de este informe.

Agradezco además al Dr. Humberto Gomes Ferraz, por permitirme realizar las prácticas en

su laboratorio de investigación y a la Dra. Michele Georges Isa, por la orientación en mis

prácticas preprofesionales, responsable de la construcción del conocimiento obtenido en el

laboratorio DEINFAR de la Universidad de Sao Paulo en Brasil.

A Dra. Katherine Curo y Mg. Natalia Vieira, quienes compartieron conmigo sus

conocimientos durante mi estadía en Brasil.

AmisabuelosLuzGutiérrez,MarcialPeláez,mistíasPilarPeláezyCarmenVegaporsu

apoyo incondicional en todo este tiempo.

A mis amigos Edgar Braul, Carolina González, Paola Guerra por su ayuda en las inmensas

gestiones del proceso de la presentación de este informe.

Finalmente,aJuanJulio Hernández,porel apoyomoral, y sucomprensiónconbrindarmeel

tiempoquenecesitabapara laculminacióndeeste informe, miprimer jefeen laetapa laboral

en Perú, sin duda el líder que cala más en mi vida profesional.



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PRESENTACIÓN

SEÑORES MIEMBROS DEL JURADO:

De conformidad con las disposiciones legales y dando cumplimiento a las disposiciones

establecida en el Reglamento de Grados y Títulos de la Facultad de Farmacia y Bioquímica

De la Universidad Nacional de Trujillo, someto a vuestra consideración y elevado criterio

el presente informe de investigación científica, intitulado:

“Perfiles de disolución de comprimidos de cetirizina 10 mg

comercializados en Perú y Brasil, Universidad de Sao Paulo,

2016”

Aprovechamos la oportunidad para manifestar el más sincero agradecimiento a la plana

docente y administrativa de nuestra Alma Mater, que con su capacidad y buena voluntad

contribuyeron a nuestra formación profesional.

Dejo a vuestro criterio, señores miembros del jurado dictaminador, la calificación del

presente trabajo de investigación científica.

Trujillo, 27 de Marzo de 2019



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JURADO DICTAMINADOR

-----------------------------------------

Dr. Yury Freddy Curo Vallejos

(Presidente)

-----------------------------------------

Dr. Ericson Félix Castillo Saavedra

(Miembro)

-----------------------------------------

Dr. Rubén Jesús Aro Díaz

(Miembro)



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RESUMEN

El presente trabajo tuvo como objetivo evaluar los perfiles de disolución de comprimidos de

cetirizina comercializados en Perú y Brasil. Fueron analizados cuatro productos

comercializados en Perú, dos de ellos genéricos y dos de ellos de marca; y dos productos

brasileros, 1 genérico y 1 similar, todos ellos fueron comparados con la referencia ZYRTEC.

Para el ensayo de disolución fue empleado 900 mL de agua como medio, el aparato de

disolución tipo II (paletas) a 50 rpm por 30 minutos. El método de cuantificación fue

espectrofotométrico de acuerdo con lo proporcionado en la Farmacopea Americana (2015).

Fueron analizados los perfiles de disolución por el factor de diferencia f1 y de semejanza f2,

además de la eficiencia de disolución (ED). Dentro de los medicamentos comercializados en

el Perú, solo el similar Hisaler fue el que puede ser llamado de equivalente farmacéutico, y

con relación a los medicamentos comercializados en Brasil fue el genérico que cumple con

los parámetros de equivalencia farmacéutica.

Palabras claves: Perfiles de disolución, cetirizina.



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ABSTRACT

The objective of this work was to evaluate the dissolution profiles of cetirizine tablets

commercialized in Peru and Brazil. Four products marketed in Peru were analyzed, two of

them generic and two of them branded; and two Brazilian products, 1 generic and 1 similar,

all of them were compared with the reference ZYRTEC. For the dissolution test, 900 mL of

water was used as medium, the type II dissolution apparatus (paddles) at 50 rpm for 30

minutes. The quantification method was spectrophotometric according to that provided in

the American Pharmacopoeia (2015). The dissolution profiles were analyzed by the

difference factor f1 and similarity f2, in addition to the dissolution efficiency (ED). Among

the drugs marketed in Peru, only the similar Hisaler was the one that can be called the

pharmaceutical equivalent, and in relation to the medicines marketed in Brazil, it was the

generic that meets the parameters of pharmaceutical equivalence.

Key words: Dissolution profiles, cetirizine.



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INDICE

Pág.

PÁGINAS PRELIMINARES

DEDICATORIA… ......................................................................................................... i

AGRADECIMIENTO.................................................................................................. ii

PRESENTACIÓN… .....................................................................................................iii

JURADO DICTAMINADOR…....................................................................................iv

RESUMEN… .................................................................................................................v

ABSTRACT ...................................................................................................................vi

I. INTRODUCCIÓN… ................................................................................. 01

II. MATERIALE Y MÉTODO........................................................................... 09

III. RESULTADOS................................................................................................. 14

IV. DISCUSIÓN….................................................................................................. 20

V. CONCLUSIONES............................................................................................ 22

VI. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ............................................................23

VII. ANEXOS ............................................................................................................26



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I. INTRODUCCIÓN

La disolución in vitro es el ensayo fisicoquímico más frecuentemente utilizado para estimar

la liberación del fármaco a partir de la forma de dosificación, evaluar la variabilidad inter-

lote y en algunos casos para predecir la biodisponibilidad y bioequivalencia de los productos.

Diferentes regulaciones, entre ellos la Food and Drug Administration (FDA), establecen las

condiciones en que una prueba de disolución puede ser utilizada para obtener una

"bioexención" ("biowaiver"), es decir, la posibilidad de sustituir la prueba de bioequivalencia

in vitro por un ensayo de disolución 1,2.

Cuando se habla sobre biodisponibilidad y bioequivalencia es importante definir los

conceptos básicos que puedan afectar la biodisponibilidad de una droga y considerar cómo

éstos pueden afectar la bioequivalencia y el resultado clínico de un tratamiento con

medicamentos3.

BIODISPONIBILIDAD es el término que indica tanto la medida de la velocidad de absorción

de droga como de la cantidad total de droga (magnitud) que llega a la circulación general a

partir de una forma farmacéutica administrada3.

EQUIVALENCIA es un término más general y relativo que indica una comparación de una

droga con otra o con un conjunto de estándares establecidos. La equivalencia puede ser

definida de muchas formas:

Equivalencia química indica que dos o más formas farmacéuticas contienen las cantidades

rotuladas de la droga.

Equivalencia clínica se presenta cuando dos o más formas farmacéuticas de la misma droga

producen efectos in vivo idénticos medidos por una respuesta farmacológica o por el control

de un síntoma o de una enfermedad.

Equivalencia terapéutica implica que se espera el mismo resultado clínico de dos marcas de

un producto farmacéutico.



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Bioequivalencia indica que dos o más formas farmacéuticas de una droga llegan a la

circulación general a la misma velocidad relativa y en la misma extensión relativa; es decir,

los perfiles del nivel en plasma de la droga obtenidos con el empleo de dos formas

farmacéuticas son similares y, en cierto sentido superponibles.

Equivalencia farmacéutica se refiere a dos productos farmacéuticos con la misma forma

farmacéutica y la misma potencia3.

La FDA clasifica como equivalentes desde el punto de vista terapéutico a los productos que

reúnen los siguientes criterios generales:

1- Están aprobados como seguros y efectivos.

2- Son equivalentes farmacéuticos porque: a) Contienen cantidades idénticas del mismo

ingrediente de droga activa en la misma forma farmacéutica y ruta de administración.

b) Reúnen los estándares convencionales u otros aplicables de potencia, calidad,

pureza e identidad.

3- Son bioequivalentes porque: a) No presentan un problema de bioequivalencia

conocido o potencial y tienen un estándar in vitro aceptable. b) Si presentan este

problema conocido o potencial, han mostrado tener un estándar de bioequivalencia

apropiado.

4- Están correctamente rotulados.

5- Están fabricados de acuerdo con las regulaciones de Buenas Prácticas de

Fabricación.

La FDA considera que los productos clasificados como terapéuticamente equivalentes

pueden ser sustituidos con la expectativa total de que el producto sustituido producirá el

mismo efecto clínico y tendrá el mismo perfil de seguridad que el producto prescrito.

La FDA clasifica las drogas de acuerdo con la solubilidad y la permeabilidad

gastrointestinal. En este sistema la bioequivalencia puede ser demostrada por ensayos de

disolución in vitro en lugar de ensayos in vivo si la solubilidad de la droga y sus

características de permeabilidad reúnen los criterios establecidos2,3.



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Una vez que la calidad adecuada del producto se haya establecido por ensayos de

biodisponibilidad, lotes posteriores con la misma formulación, equipo y proceso

probablemente serían bioequivalentes a la partida original ensayada en seres humanos. Este

es un concepto importante del control regulatorio de la calidad del producto e involucra las

pruebas in vitro como el ensayo, la uniformidad de contenido, la dureza de la tableta y la

disolución. Entre estos varios ensayos in vitro, el ensayo de disolución probablemente sea el

más importante en términos de la biodisponibilidad2,3.

Los ensayos de disolución están incorporados a la USP y se aplican tanto a productos

farmacéuticos originales como genéricos. Los ensayos de bioequivalencia representan una

solución alternativa para ensayos de eficacia clínica y son la vía por la cual las drogas

genéricas son aprobadas para comercializarse como también son la forma de mantener la

calidad de todos los productos farmacéuticos cuando se producen cambios importantes en su

formulación o proceso de fabricación2,3.

Existen diversos factores que afectan la velocidad de disolución como los relacionados con

las propiedades fisicoquímicas de la droga: tamaño de partículas, estado cristalino,

polimorfismo, etc.; factores relacionados con la forma de dosificación sólida, es decir, la

influencia de los excipientes durante el proceso de elaboración de los preparados sólidos;

además de considerar los efectos de la fuerza de compresión sobre la velocidad de

disolución4.

Existen varios métodos para determinar la velocidad de disolución, éstos han evolucionado

considerablemente desde aparatos rudimentarios hasta equipos altamente sofisticados. Los

equipos y técnicas de disolución se clasifican de acuerdo con la hidrodinámica asociada.

Existen dos categorías generales: los métodos con cubetas y los sistemas con compartimentos

abiertos con flujo abierto. Los métodos más utilizados son los establecidos por la Farmacopea

de los Estados Unidos Americanos (USP/NF) los cuales corresponden a los métodos con

cubetas; existen dos métodos: los de canastillas (aparato I) y de paletas (aparato 2)4.

El diseño del aparato afecta los resultados de la disolución debido a diversos factores entre

los que se incluyen: la geometría y la estructura del recipiente, el tipo y la intensidad de la

agitación; así como la composición y el volumen del medio de disolución. Estos factores a



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su vez afectan la velocidad de erosión del preparado sólido intacto sobre las partículas, la

dispersión de las partículas desintegradas, la homogeneidad del líquido de disolución y

finalmente la reproducibilidad del sistema de una corrida a otra.

Las monografías de cada producto farmacéutico describen el medio de disolución, la

velocidad de agitación y el porcentaje del fármaco que deberá disolverse en un tiempo

determinado, estas condiciones se especifican en base a las propiedades intrínsecas del

fármaco y su comportamiento de disolución.

Los perfiles de disolución comprenden la determinación múltiple de la concentración de

fármaco disuelto durante el proceso de disolución. Es una curva característica que representa

la concentración de fármaco disuelto contra el tiempo. Para llevar a cabo la comparación de

los estudios de los perfiles de disolución existen diversas metodologías. Se realiza el cálculo

del factor de similitud f, el cual relaciona los porcentajes disueltos tanto del medicamento de

referencia como del de prueba. Un valor de f comprendido entre 50 y 100 indica perfiles de

disolución similares. Por otra parte, es posible analizar diversos parámetros de disolución

desde el punto de vista cinético a partir de los datos experimentales de por ciento disuelto en

fundón del tiempo. En general el proceso de disolución de un fármaco contenido en un

medicamento presenta una cinética de primer orden, es decir, está en fundón de la cantidad

de principio activo sólido presente. A partir de la ecuación para describir los procesos de

primer orden pueden calcularse parámetros como la constante de velocidad de disolución,

tiempo medio de disolución, éste último permite una disolución comparativa de las distintas

formulaciones4,5.

La cetirizina se clasifica en la clase 1 (alta solubilidad: alta permeabilidad), con un alto

número de absorción y un alto número de disolución. Se considera que el fármaco es bien

absorbido por el TGI y que el factor limitante para absorción es el vaciamiento gástrico5,6,7.

La cetirizina actúa en el alivio de los síntomas físicos de la rinitis alérgica estacional,

rinoconjuntivitis alérgica, urticaria crónica y otros desórdenes alérgicos. Se considera un

antihistamínico de segunda generación y el metabolito carboxilado humano de la hidroxizina.

Debido a su estructura química, poco penetra en el sistema nervioso central, presentando



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menores efectos anticolinérgicos y sedantes en comparación con los demás antihistamínicos.

Químicamente se describe como el diclorhidrato del ácido

(2) [2 - [4 - [(4- clorofenil) fenilmetil] piperazin- 1- il] etoxi] acético. Su fórmula empírica

es C21H27Cl3N2O3, con un peso molecular de 461,8. 7,8

En el Perú se comercializan dos tipos de medicamentos: los innovadores, los multifuente

(que se dispensan con su Denominación Común Internacional (DCI) y con nombre de marca),

y que no fueron objeto de estudios de bioequivalencia.

La Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas (DIGEMID) del Ministerio de

Salud del Perú es responsable de regular y asegurar que los medicamentos en el mercado

nacional sean de calidad, seguros y eficaces. La política de medicamentos busca proporcionar

disponibilidad y acceso racional de toda la población a un costo accesible, pero sólo

promueve la certificación de conformidad con las Buenas Prácticas de Fabricación (BPF)

para conceder el registro sanitario.9

En noviembre del 2009, el Congreso de la República de Perú aprobó la Ley N° 29459,

mediante la cual es obligatorio que los medicamentos cuenten con estudios de

intercambiabilidad en las condiciones que establezca la norma local y la Organización

Mundial de la Salud – OMS.10

Adicionalmente, la ley dispuso lo siguiente: Solo son exigibles estudios de bioequivalencia in

vivo a los productos de riesgo sanitario alto; se consideran las excepciones de acuerdo con la

clasificación biofarmacéutica.10

La implementación de la norma sería de manera gradual, priorizando los productos de mayor

riesgo sanitario.

En el año 2011 se aprobó el reglamento de la Ley en mención, mediante Decreto Supremo

N° 016-2011-SA, en el cual se incluyó de manera expresa el requisito de presentar estudios

de equivalencia terapéutica para demostrar la intercambiabilidad (según lo establecido en la

directiva sanitaria correspondiente) en el procedimiento de inscripción y reinscripción del

registro sanitario de medicamentos de categoría 1 y categoría 2 10, 11



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El reglamento recogió la definición de la OMS, señalando que los estudios de

intercambiabilidad permiten determinar la equivalencia terapéutica entre el producto

multifuente (conocido como genérico) y el de referencia, mediante estudios in vivo o in

vitro.10,11

Asimismo, se dispuso un plazo no mayor a ciento veinte (120) días para publicar la directiva

correspondiente que regule los estudios de equivalencia terapéutica, para demostrar la

intercambiabilidad de los productos farmacéuticos10,11.

Desde el año 2012, el Perú contaba con una ley y un reglamento vigente que establecía el

requisito de presentar estudios de equivalencia terapéutica para demostrar la

intercambiabilidad de medicamentos genéricos de categoría 1 y categoría 2; sin embargo, no

se contaba con el instrumento legal que permitiera la aplicación de dicha exigencia, siendo

necesaria la promulgación de un reglamento o directiva que especifique el tipo de

información que se debía presentar11,12

En noviembre del 2015, mediante Resolución Ministerial N° 708-2015/MINSA, el

Ministerio de Salud publicó el proyecto de reglamento que regula la intercambiabilidad de

medicamentos, a efecto de recibir las sugerencias y comentarios de las entidades públicas o

privadas y de la ciudadanía en general, durante el plazo de noventa (90) días calendarios.11,12

Cabe señalar que habían pasado tres años y medio desde que se venció el plazo para que la

autoridad emita el reglamento correspondiente y puedan exigir los estudios de equivalencia

terapéutica señalado en la ley; mientras tanto, la Digemid seguía otorgando registro sanitario

a medicamentos sin acreditar intercambiabilidad, generando un riesgo potencial en la salud

de los pacientes y, a su vez, incumpliendo las normas.

La Guía de la OMS señala que las autoridades nacionales de salud deben garantizar que todos

los productos farmacéuticos cumplan con las normas de seguridad, eficacia y calidad; y que

las Buenas Prácticas de Manufactura constituyen un factor determinante para garantizar

consistentemente dichos requisitos de calidad, seguridad y eficacia de los medicamentos y,

por ende, la confianza de reproducir en cada lote fabricado las mismas especificaciones de

calidad e intercambiabilidad de los medicamentos genéricos[3].



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A pesar de tener la información técnica científica, avalada por la OMS, que sustenta la

importancia de exigir el desarrollo de estudios de bioequivalencia de medicamentos, recién

el Perú puede concretar el primer reglamento que entrará en vigencia desde marzo del 2019,

mediante el Decreto Supremo N° 024-2018-S.A.12

El proceso de discusión sobre los medicamentos genéricos en Brasil empezó en la década de

1970. No obstante, fue sólo en la década de 1990 que se promulgó la Ley 9.787, el

10/02/1999, que creaba las condiciones para la implementación de los medicamentos

genéricos, en concordancia con normas adoptadas por la Organización Mundial de la Salud

(OMS) y en países de Europa, en Estados Unidos y en Canadá.13,14

En el año 2000, se puso en marcha la concesión de los primeros registros de medicamentos

genéricos. En esa época también se dispusieron acciones tendientes a implementar la

producción de este tipo de medicamentos, incluso con el incentivo a la importación.13

Antes de la aprobación de la ley de genéricos, las industrias farmacéuticas brasileñas podían

copiar los medicamentos de referencia sin presentar ninguna prueba de equivalencia

terapéutica. La exigencia de bioequivalencia [con la cual se comprueba que ambos fármacos,

el medicamento genérico y el de referencia, son iguales] sacó del mercado a varios

productores que no lograron adaptarse a las exigencias de la nueva regulación.14

Los investigadores subrayan que, en comparación con otros países latinoamericanos, las

exigencias brasileñas son sumamente rigurosas. E indican un estudio realizado por la

Organización Panamericana de la Salud (Opas), en el cual se arribó a la conclusión de que

ninguna otra autoridad reguladora nacional de América Latina solicitó bioequivalencias para

tantos fármacos. De los 86 fármacos analizados en los países latinoamericanos en el marco

del estudio, 51 requirieron demostración de bioequivalencia en Brasil.15,16

A comienzos de la década de 2000, la Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria (Anvisa)

creó diversos instrumentos de apoyo a los fabricantes de genéricos para estimular el registro

de estos productos en Brasil. Entre ellos el fast-track, que otorgaba la prioridad en la

aprobación del registro de medicamentos genéricos.15



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Anvisa también brindó apoyo continuo a las empresas locales, al supervisar los cambios en

sus departamentos reguladores. Así fue como Brasil ganó en capacidad para realizar pruebas

de bioequivalencia, que antes debían realizarse fuera del país. En la actualidad, casi todas las

pruebas de equivalencia terapéutica (el 87,6%) se realizan en Brasil.13,14,16

En Brasil en 2003 se estableció un acuerdo entre la Política Nacional de Medicamentos del

Ministerio de Salud y la Ley de creación de la ANVISA para redefinir las reglas para el

registro de medicamentos en Brasil y su renovación. Se comercializan 3 tipos de

medicamentos: De referencia, similares y genéricos. Los medicamentos de referencia,

también conocidos como "de marca", son aquellos que poseen eficacia terapéutica, seguridad

y calidad comprobadas directamente en el momento del registro; los medicamentos similares

se identifican por la marca o el nombre comercial y la diferencia en que los medicamentos

de referencia se relaciona con aspectos como: fecha de caducidad, envasado, tamaño y forma

del producto, etiquetado; los medicamentos genéricos son los que presentan el mismo

principio activo que el medicamento de referencia, que son producidos después de la

expiración o renuncia de la protección de la patente o de otros derechos de exclusividad y

deben ser aprobados por ANVISA, y tiene que tener las pruebas de comparación con los

medicamentos de referencia. 14,15,16.

OBJETIVO:

- Comparar los perfiles de disolución de comprimidos de cetirizina comercializados en

Perú y Brasil.



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II. MATERIAL Y MÉTODO

2.1. MATERIAL DE ESTUDIO

2.1.1. Insumo farmacéutico activo

Cetirizina diclorhidrato, gentilmente cedido por Brazil Sandoz

Pharmaceutical Industry (Cambé, Paraná, Brasil).

2.1.2. Especialidades farmacéuticas

- Comprimidos de cetirizina 10 mg comercializados en Perú y em Brasil

2.1.3. Excipientes

- Estearato de magnésio, gentilmente cedido por Brazil Sandoz

Pharmaceutical Industry (Cambé, Paraná, Brasil).

MED. TIPO PAIS LAB. N° DE LOTE

ZYRTEC REFERENCIA BRASIL GSK VB0248V

Cetirizina GENÉRICO BRASIL MEDLEY 150900001

Cetirizina MULTIFUENTE PERU NATURGEN.S.A.C 1050585-0518

Cetirizina MULTIFUENTE PERU FARMINDUSTRIA 10944085



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HISALER MULTIFUENTE PERU BAGÓ 32UO

RINACET MULTIFIENTE PERU QUILAB 10303315MR17

CETIHEXAL SIMILAR BRASIL SANDOZ GD9395

2.1.4. Reactivos y equipos de laboratorio.

2.1.4.1. Reactivos

- Agua de ósmosis

2.1.3.2. Equipos

- Balanza analítica digital “OHAUSS”.

- Espectrofotómetro (Beckam Coulter DU 800).

- Equipo de disolución: 708-DS Dissolution Apparatus (Agilent Technologies Inc.)

- Equipo de análisis térmica Exstar DSC 7020 (Seiko Instruments)

2.2. Método

2.2.1. Caracterización del fármaco

El ingrediente farmacéuticamente activo utilizado como patrón fue caracterizado para

su uso en los experimentos.



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Se realizó caracterización organoléptica, tamaño de partícula yanálisis térmica (DSC,

TG).

a) caracterización organoléptica del fármaco.

Fueron descritas las características organolépticas del fármaco y los excipientes a utilizar,

ellos fueron: color, sabor, textura, olor, consistencia.

b) Análisis Térmico:

Calorimetría exploratoria diferencial (DSC)

La caracterización por calorimetría exploratoria diferencial fue realizada

empleando la célula(DSC 7020, Exstar®, Japón) previamente calibrada

con índigo metálico (punto de fusión: 156,4 °C/ ΔHfusión: 28,50 J g-1) , enel

intervalo de temperatura de 25 °C a 320 °C. Cerca de 3,0 mg de fármaco y

mixturas con estearato de magnesio (excipiente inerte utilizado en la

compactación de los medicamentos en estudio) fueron colocados en crisol

de aluminio herméticamente cerrado y sometido a razón de calentamiento

de 10°C min-1 y atmosfera dinámica de nitrógeno con flujo de aire de 50

mL min-1.

Análisis termogravimétrico (TG) e termogravimetría derivada

(DTG)

Las curvas de TG/DTG fueron analizadas utilizando crisol de platina en

analizador termo gravimétrico 2950 (TG/DTA 7200, Exstar®, Japón) en

el intervalo de temperatura de 25 a 350°C, razón de calentamiento de



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20°C min-1 y atmósfera dinámica de nitrógeno con flujo de aire de 100

mL min-1. La calibración del equipo fue realizada con padrón de oxalato

de calcio con razón de calentamiento de 30°C min-1 hasta 600 °C.

c) Tamaño de partícula

Para determinación de granulometría de las muestras, fue utilizado el

equipo de difracción de rayos láser Granulometer Cilas 1900 (Cilas

Orleans, Francia) programado para el método de vía seca.

d) Densidad verdadera

Las densidades verdaderas de las muestras fueron determinadas en ultra

picnómetro de Helio (Ultrapycnometer 1000, Quantachrome Corporation,

Estados Unidos). Para cada muestra se usó cerca de 1,0 a 2,0 gramos,

realizando cinco mediciones de volumen de gas, obteniendo al final, la

densidad media.

e) Densidad aparente y compactada

El comportamiento de flujo y compactación de las materias primas fueron

validados a través de las densidades aparentes (da) y compactada (dc) de

acuerdo con los parámetros, se determinó el índice de Carr (Ic) y larazón

de Hausner (RH), de acuerdo con las ecuaciones 1 y 2.



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Ic(%) = ��−��× 100 (��ó�1)��

RH =��

��( Ecuación 2)

2.2.2. Ensayo de disolución

Se utilizó como medio de disolución agua.

El medio de disolución fue des gasificado, siendo calentado el agua de osmosis a 45

˚C, filtrando inmediatamente al vacío a través de un filtro de porosidad de 0.45 µm.

Los ensayos de disolución se realizaron en el equipo 708-DS Dissolution Apparatus

(Agilent Technologies Inc., Santa Clara, CA, Estados Unidos) el medio disolución

(Agua, 900 mL) y la velocidad de agitación (50 RPM) durante 30 minutos.

2.2.3. Cuantificación

La cuantificación se realizó en equipos de Espectrofotometría (Cary 50 UV-Vis) en

la longitud de onda (UV 231 nm) camino óptico (1 cm). El análisis de las muestras

(Solución estándar y solución de muestra) fue realizado por el cálculo de la cantidad

disuelta del fármaco, como porcentaje de la cantidad declarada.

La curva de calibración fue construida a partir de los datos de las absorbancias en las

concentraciones de 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21, 24, 27 y 30 μg / mL



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III. RESULTADOS

Tabla 1: Caracterización organoléptica de la Cetirizina (Principio Activo).

Característica DescripciónColor Blanco, ligeramente

azuladoApariencia Granulada, uniforme,

viscosa al tactoSabor Ligeramente amargoOlor Irritante, penetrante

Figura 1: Curvas de DSC y TG de las muestras de Cetirizina mezclado con Estearato de

magnesio, obtenidas sobre atmósfera de nitrógeno y razón de calentamiento de 10 ⁰C min-1 en

el intervalo de temperatura de 25 ⁰C a 300 ⁰C (DSC) y 10 ⁰C a 600 ⁰C (TG).



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Figura 2: Curva de distribución granulométrica de Cetirizina.

Tabla 2: Valores obtenidos de diámetro medio, d 10% , d 50% y d 90% de Cetirizina

Muestra d 10% (µm) d 50% (µm) d 90% (µm) Diámetromédio (µm)

Cetirizina 0.92 4.51 8.95 4.72



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TABLA 3: Valores obtenidos de la densidad media de la Cetirizina. n=5

Nº de Medidas Volúmen (cm3) Densidad (g/cm3)1 0,9031 1,331

2 0,8967 1,3419

3 0,9017 1,3335

4 0,9052 1,3307

5 0,8912 1,342

Promedio 0,89958 1,33582

Desviación Estándar 0,006 0,006

Masa: 10.2837 g (*)

(*)Masa utilizada para el cálculo de la densidad.

Tabla 4: Valores de Densidad Compactada, Aparente, Factor de Hausner e Índice deCompresibilidad.

Parámetro Valor

Densidad compactada 0.2425 g/cc

Densidad aparente 0.2057 g/cc

Factor de Hausner 1.1792

Índice de Compresibilidad 15.2 %



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Figura 3 – Curva de Calibración de Cetirizina

Figura 4 – Perfiles de disolución de medicamentos comercializados en Perú en

comparación con el innovador ZYRTEC.



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Figura 5 – Perfiles de disolución de medicamentos comercializados en Brasil, en

comparación con el innovador ZYRTEC.

Tabla 5 – Factor de similitud (f2) y diferencia (f1)

Grupos F1 F2

ZYRTEC X NATURGEN 33,18 26,33

ZYRTEC X HISALER 4,58 68,87

ZYRTEC X RINACET 41,25 23,63

ZYRTEC X FARMINDUSTRIA 15,96 39,97

ZYRTEC X MEDLEY 8,11 57,07

ZYRTEC X CETIHEXAL 20,27 30,42



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Tabla 6 – Eficiencia De Disolución de medicamentos comercializados en Perú y Brasil.

PARAMETRO ED

ZYRTEC 0.8165

MEDLEY 0.8788

NATURGEN 0.5569

HISALER 0.8521

RINACET 0.4834

FARMINDUSTRIA 0.6915CETIHEXAL 0.6622

Figura 6 : Eficiencia de disolución de medicamentos comercializados en Perú yBrasil.



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IV. DISCUSIÓN

En la tabla 1 se analizaron las características organolépticas de la Cetirizina como principio

activo y fueron: color blanco, ligeramente azulado; de apariencia granulada, uniforme y

viscosa al tacto; con sabor ligeramente amargo; y olor irritante y penetrante.

El comportamiento térmico de las muestras fue determinado por Termogravimetría (TG) Y

Calorimetría Exploratoria Diferencial (DSC).

En la figura 1 se analizó la respuesta térmica de la mezcla de Cetirizina con estearato de

magnesio, donde se concluyó que no hay alteración anormal en el comportamiento térmico

del activo, debido a ser un componente inerte que atribuye lubricación al momento de la

fabricación de los comprimidos.

Según la figura 2 y la tabla 2 con respecto al análisis del tamaño de partícula el valor obtenido

a diámetro medio fue de 4.72 µm, d10% de 0.92 µm, d50% de 4.51 µm y d 90% de 8.95 µm,

observando una homogeneidad de los tamaños de partículas de Cetirizina. La solubilidad de

un fármaco es directamente proporcional al tamaño de partícula. La Cetirizina tiene una

solubilidad alta, por lo que el análisis de tamaño de partícula fue descriptivo, con resultados

consecuentes a los datos teóricos.

La tabla 3 muestra la densidad promedio de la Cetirizina que fue de 1.34 g/cm3 con una

desviación estándar de 0.006 a partir de una masa de 10.2837 g.

La tabla 4 muestra los valores de densidad compactada de 0.2425 g/cm3, una densidad

aparente de 0.257 g/cm3, estos datos permiten obtener el factor de Hausner fue de 1.1792 que

según la Farmacopea Americana 38 (USP 38) clasifica al resultado de la Cetirizina como de

flujo bueno y el índice de compresibilidad de 15.2 % está según la USP 38 como de flujo

bueno.

Después del ensayo de disolución de medicamentos comercializados en Perú y Brasil se hizo

la comparación entre los medicamentos comercializados en cada país.

La curva de calibración como R2 = 0,9989 y la ecuación de la recta: y = 0,0337x + 0,021. En

efecto, el coeficiente de regresión lineal muestra que las absorbancias presentan una relación



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lineal con las concentraciones probadas, lo que permitió cuantificar de manera confiable las

muestras en los ensayos de disolución siguientes.

Como se observa en la figura 3 el perfil del medicamento Hisaler, fue el que tuvo el

comportamiento idéntico con la referencia desde el inicio del ensayo de disolución, en tanto

los medicamentos multifuente, con nombre DCI y Rinacet tuvieron un comportamiento casi

parecido, el factor de similitud f2 y diferencia f1 ayuda en la conclusión, según los resultados

de la tabla 2 sólo el similar Hisaler con el valor 4,58 no es diferente cumpliendo con lo

especificado en la literatura, siendo inferior al 15, ya con el análisis del factor de similitud la

similitud f2 y la ED podemos concluir que sólo el similar Hisaler es equivalente farmacéutico

con un valor de 68,87%, cumpliendo con el rango solicitado que es de 50 a 100

En cuanto a los medicamentos comercializados en Brasil, la figura 4 muestra un

comportamiento diferente al inicio del ensayo de disolución, pero al final los perfiles son

parecidos. Con respecto a análisis de f1 el medicamento similar Cetihexal es diferente

teniendo un valor de 20,27 superando lo permitido, y el medicamento genérico con el valor

de 8, 11 no es diferente. Con el f2 el medicamento genérico con el valor de 57,07 y el

equivalente farmacéitico a la referencia Zyrtec incluso teniendo mayor ED que lo hace

referencia.



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V. CONCLUSIONES

1. De los medicamentos estudiados que se comercializan en Perú, Hisaler es equivalentefarmacéutico de Zyrtec, con un valor f2 de 68.87%.

2. De los medicamentos estudiados que se comercializan en Brasil, sólo el genérico esequivalente farmacéutico de Zyrtec con un valor f2 de 57.07%.



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VI. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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Guidance for Industry. Isenção de estudos na biodisponibilidade vive e formas

farmacêuticas sólidas orais de bioequivalência para libertação imediata com base em

um sistema de classificação biofarmacêutica. Disponível em: HTTP // URL:

//www.fda.gov/cder/guidance/index.htm

2. Estados Unidos Departamento de Salud Y Servicios Humanos Food and Drug

Administration. Centro de Avaliação e Pesquisa de Drogas (CDER). Agosto de 1997.

Guidance for Industry. O teste de dissolução de formas orais sólidas de dosagem de

libertação imediata. Disponível em:

http://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/

ucm200707.htm

3. Bonamici,D.Sistema de classificação biofarmacêutica e bioisenções.Brasil. Octubro

de 2009. Disponível em: http://biblioteca.versila.com/2363435/sistema-de-

classificacao-biofarmaceutica-e-bioisencoes-biopharmaceutics-classification-

system-and-biowaivers.

4. Fuentes, N.I., Ortiz, L.G., Rodríguez, A.M., Estudio de disoludón de diferentes

productos naaonales que contienen dortiidrato de verapamilo. Rev. Méx. C Farm.

2006, 27 (4) 14-17.

5. Groupe BCS. Grupo de Trabalho sobre Sistema de Classificação Biofarmacêutica

(BCS). [Acesso 2 de Abril de 2016]. Disponível em:



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URL//http://www.fip.org/www2/sciences/index.php?Page=pharmacy_sciences&pha

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6. World Health Organization. Proposal to waive in vivo bioequivalence requirements

for WHO Model List of Essential Medicines immediate-release, solid oral dosage

forms. Technical Report Series, Nº 937, 40th Report, Annex 8 of WHO Expert

committee on specifications for pharmaceutical preparations [monographic en

Internet] Geneva; 2006 [acesso 2 de Abril de 2016]. Available:

http://whqlibdoc.who.int/trs/WHO_TRS_937_eng.pdf

7. BCS Database Search. Classificação biofarmaceutica da cetirizina diclorhidrato.

[Acesso 2 de Abril de 2016]. Disponível: http://www.tsrlinc.net/results.cfm

8. Cardoso, S; Bajerski, M; Malesuik, M; Dorfey, B. Brasil. Octubro 2006.

Desenvolvimento de Método de Dissolução e Estudo Comparativo de Formas

Farmacêuticas Sólidas Contendo Cetirizina. Disponível em:

http://www.latamjpharm.org/trabajos/26/1/LAJOP_26_1_3_2_836A3G3H05.pdf

9. Bula da cetirizina. Brasil. Julio de 2014. [Acesso 2 de Abril de 2016]. Disponível em:

http://www.medicinanet.com.br/bula/8068/cetirizina.htm

10. Health Action Internacional. Mesa de especialistas. Genéricos e bioequivalência:

Balanço e perspectivas da América Latina. Lima: Health Action International;2004.

11. Ministério de Salud. Dirección General de Medicamentos Insumos y Drogas.

Anteproyecto de documento técnico. Plan de revisión de eficacia y seguridad de

medicamentos registrados [monografía en Internet] Lima; 2012 [acceso 2 de Abril de

2016]. Disponible en:

http://www.digemid.minsa.gob.pe/UpLoad/UpLoaded/PDF/Publicaciones/Documen

tosConsulta/P08_2012-05-01_Anteproyecto_medicamentos.pdf



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12. D.S. N° 024-2018-SA- Artículo2 – Disponible en:

https://busquedas.elperuano.pe/normaslegales/aprueban-reglamento-que-regula-la-

intercambiabilidad-de-medi-decreto-supremo-n-024-2018-sa-1692074-1/.

13. Agência Nacional de Vigilância Sanitária

[acesso 2 de Abril de 2016]. Disponível em:

http://portal.anvisa.gov.br/wps/content/Anvisa+Portal/Anvisa/Inicio/Medicamentos/

Assunto+de+Interesse/Medicamentos+genericos/Medicamento+Generico

http://www.anvisa.gov.br/medicamentos/referencia/index.htm

14. Federação Nacional dos Farmacêuticos

[acesso 2 de Abril de 2016]. Disponível em:

http://www.fenafar.org.br/portal/medicamentos/62-medicaments/1013-saiba-a-

diferenca-entre-medicamentos-de-referencia-similares-e-genericos.html

15. Conselho Regional de Medicina do Estado de São Paulo. [acceso 2 de Abril de 2016].

Disponível em:

(Cremesp)http://www.dhnet.org.br/dados/cartilhas/a_pdf/114_cartilha_direito_medi

camentos.pdf

16. Regulación de medicamentos genéricos en Brasil [Acceso: 26 de Marzo de 2019].

Disponíble en: http://agencia.fapesp.br/analizan-la-regulacion-de-los-medicamentos-

genericos-en-brasil/25307



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ANEXOS



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Pesada de Cetirizina

ANEXO 01: Preparación de Cetirizina para caracterización.

Preparación de mezcla para análisistérmica.



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ANEXO 02: DISTRIBUCIÓN GRANULOMÉTRICA.



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Equipo de difracción de rayos láser Granulometer Cilas 1900

ANEXO 3: EQUIPOS UTILIZADOS EN LA CARACTERIZACIÓN Y DISOLUCIÓN.



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ANEXO 4: ENSAYOS DE DISOUCIÓN.

ANEXO 5: DATOS DE DISOLUCIÓN.

Genérico CetirizinaDissolução: Cetirizina 10 mgRotação:50 rpm231 nmVolume:900 mLAparato 2

Tempo Cuba 1 Cuba 2 Cuba 3 Cuba 4 Cuba 5 Cuba 60 0 0 0 0 0 05 0.136 0.127 0.1566 0.1969 0.0835 0.1018

10 0.2295 0.2051 0.194 0.2632 0.1394 0.182215 0.2963 0.2796 0.232 0.3026 0.1777 0.2578

Equipos para análisis térmica DSC 720, TG/DTA 7200



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20 0.3295 0.3589 0.2812 0.3265 0.2231 0.333430 0.3461 0.3709 0.3063 0.3327 0.2862 0.3606

Cuba 1 Cuba 2 Cuba 3 Cuba 4 Cuba 5 Cuba 6 NATURGEN0 0 0 0 0 0 0

30.4184 28.01484 35.91988 46.68249 16.39763 21.28487 29.786350155.08101 48.60089 45.65297 64.03101 31.15237 42.51914 47.839564872.41484 68.00445 55.43353 74.07864 41.09318 62.24718 62.211968380.72671 88.44748 68.04258 79.93887 52.78487 81.75089 75.281899184.60534 91.08131 74.21246 81.10623 68.9638 88.39169 81.3934718

HISALER


10 0.4051 0.3976 0.3555 0.3598 0.3915 0.346815 0.3916 0.387 0.3698 0.3709 0.3977 0.346620 0.4128 0.3923 0.3578 0.3691 0.3876 0.351130 0.4111 0.403 0.3869 0.3795 0.3935 0.3608

Cuba 1 Cuba 2 Cuba 3 Cuba 4 Cuba 5 Cuba 6 MEDIA0 0 0 0 0 0 0

89.25223 86.50148 80.1454 80.59941 91.94955 79.31751 84.6275964101.7166 99.72478 88.54392 89.68591 98.10475 86.23338 94.001557997.58309 96.36825 91.82582 92.11632 99.19407 85.69881 93.797725103.1819 97.76795 88.65668 91.64095 96.52671 86.88724 94.1102374102.7329 100.5938 96.34184 94.38754 98.08487 89.44896 96.9316518

RINACETTempo Cuba 1 Cuba 2 Cuba 3 Cuba 4 Cuba 5 Cuba 6

0 0 0 0 0 0 05 0.116 0.1422 0.1707 -0.0304 0.1598 0.1486

10 0.1901 0.2426 0.2278 0.1848 0.2089 0.2277



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15 0.2203 0.2702 0.2392 0.2214 0.2246 0.247920 0.2286 0.2707 0.248 0.239 0.2435 0.242830 0.2436 0.2925 0.2546 0.2461 0.2426 0.2519

Cuba 1 Cuba 2 Cuba 3 Cuba 4 Cuba 5 Cuba 6 RINACET0 0 0 0 0 0 0

25.07715 32.07418 39.68546 -14.0208 36.77448 33.78338 33.478931844.61721 58.56009 54.62953 43.20964 49.61009 54.60297 50.871587552.34362 65.52196 57.33501 52.63412 53.47923 59.63264 56.824431354.22923 65.28516 59.32389 56.96039 58.14214 57.95831 58.649851657.83976 70.6089 60.71217 58.49258 57.57864 60.00712 60.8731949

GENERICOFARMINDUSTRIA


10 0.3018 0.3003 0.3011 0.286 0.2993 0.323115 0.3339 0.3359 0.3443 0.3341 0.3277 0.341420 0.3398 0.3386 0.3467 0.3284 0.3425 0.353230 0.3576 0.3457 0.3552 0.3464 0.355 0.3709

Cuba 1 Cuba 2 Cuba 3 Cuba 4 Cuba 5 Cuba 6 FARMINDUSTRIA0 0 0 0 0 0 0

55.01484 54.29377 42.97033 39.28487 47.88427 23.90208 44.813056474.28234 73.88398 74.09644 70.0862 73.6184 79.93917 74.317754782.34481 82.873 85.09139 82.39763 80.70742 84.32552 82.9566271

83.4316 83.11647 85.24362 80.43783 84.14065 86.95059 83.886795387.60831 84.50089 86.9816 84.68368 86.92938 91.08131 86.9641939

ZYRTEC /REFERENCIATempo Cuba1 Cuba2 Cuba3 Cuba4 Cuba5 Cuba 6



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0 0 0 0 0 0 05 0.3407 0.3084 0.3056 0.3242 0.282 0.3402

10 0.38 0.36 0.3505 0.3614 0.3257 0.3476115 0.3817 0.3732 0.3679 0.3774 0.3478 0.379320 0.387 0.3768 0.3669 0.3777 0.3507 0.377430 0.3874 0.3766 0.377 0.3786 0.3622 0.3816


85.08605 76.45994 75.71217 80.67953 69.4095 84.95252 78.324035695.05059 89.73902 87.21602 90.11083 80.62967 86.4485 88.199107394.96855 92.72374 91.32404 93.83294 86.01573 94.33472 92.199950595.82685 93.14822 90.54837 93.38457 86.29407 93.30579 92.084643995.38991 92.56973 92.67418 93.09199 88.8095 93.87537 92.7351137

GENERICO MEDLEYTempo Cuba 1 Cuba 2 Cuba 3 Cuba 4 Cuba 5 Cuba 6

0 0 0 0 0 0 05 0.2485 0.3616 0.3574 0.3529 0.3293 0.2559

10 0.3648 0.3962 0.404 0.4049 0.4065 0.386415 0.3949 0.397 0.4065 0.4073 0.4008 0.403420 0.3956 0.3893 0.4033 0.4007 0.401 0.394730 0.4007 0.3913 0.4084 0.409 0.4011 0.403


60.46291 90.66766 89.54599 88.34421 82.04154 62.43917 77.03145491.0138 99.35297 101.4245 101.6635 102.0884 96.7503 98.715578698.4546 99.0092 101.5181 101.7294 100.0128 100.6994 100.23724

98.08531 96.43086 100.1074 99.42463 99.50341 97.84896 98.566765698.86291 96.40831 100.8736 101.0303 98.96736 99.4635 99.2676558

CETIHEXALTempo Cuba1 Cuba2 Cuba3 Cuba4 Cuba5 Cuba 6



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0 0 0 0 0 0 05 0.203 0.1473 0.0936 0.102 0.1895 0.134

10 0.3459 0.2162 0.1377 0.1739 0.3528 0.319315 0.3645 0.2694 0.2423 0.305 0.3692 0.355720 0.3675 0.307 0.3664 0.3515 0.3738 0.354630 0.3664 0.3439 0.3969 0.3661 0.3762 0.3763

Cuba 1 Cuba 2 Cuba 3 Cuba 4 Cuba 5 Cuba 6 CETIHEXAL0 0 0 0 0 0 0

48.31157 33.4362 19.09496 21.33828 44.70623 29.88427 35.086646985.99436 51.54881 30.70089 40.31484 87.82685 78.92997 62.552621290.42611 65.31068 58.15371 74.71246 91.66736 88.10208 78.062067390.70593 74.81795 90.41706 86.50415 92.36039 87.31825 87.020623189.90623 84.03086 97.87062 89.82789 92.46528 92.49139 91.0987141

ANEXO 6: DATOS DDSOLVER.

PARAMETRO MEDLEY NATURGEN HISALER RINACET FARMINDUSTRIAf1 8.10576621 33.1836457 4.5759376 41.2542627 15.96198229f2 57.0696043 26.3314056 68.8744974 23.6250923 39.97308034f1cp 7.81191248 39.7846432 4.47358341 51.9752698 17.34639668D 306.872273 5301.56138 99.4802994 6804.00702 1504.873266D1 5.99520667 24.5433693 3.38446618 30.5125788 11.80584045D2 7.15159974 29.7253017 4.07186074 33.6749339 15.83705184Res1 0.03874502 0.21668612 0.0223461 0.26622736 0.093411531Res2 0.04248243 0.23201273 0.02476314 0.26647345 0.111604973Sd 0.02914781 0.23315009 0.0211831 0.25633174 0.105128274DAUC 29.34222 -141.531742 18.1642647 -167.08686 -67.89192963DABC 27.88356 135.803268 16.0217324 151.098248 64.94881657

PARAMETRO ZYRTEC NATURGEN HISALER RINACET FARMINDUSTRIA MEDLEYAUC 2449.36723 1670.77102 2556.18651 1450.11461 2074.409125 2636.39132ABC 336.145375 771.033136 357.878029 376.081231 534.5166914 391.752596MRT 7.19062128 10.3038377 5.44526514 12.5358676 8.982792156 1.22201718MDT 3.62028922 9.47291126 3.68431815 6.17810897 6.146399657 3.88111603VDT 9.25929531 48.7240161 16.4385058 28.6310867 25.44069598 8.48596398m2 22.3657894 138.460064 30.012706 66.8001172 63.21892473 23.5490256RD 0.70646622 0.54297038 1.211011 0.75011302 0.673422149 0.5633625DE 0.81645574 0.55692367 0.85206217 0.48337154 0.691469708 0.87879711



BIBLIO

TECA D

E FARMACIA

Y B

IOQUIM

ICA



bioquimica trabajo acadÉmico y - unitru.edu.pe

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