vih y sida

VIH y SIDA .

Inhibidores de la proteasa

IPRevisión, enero 1.999

Cuestiones generales

La proteasa es un enzima que el VIH necesita para completar su proceso de autocopia de sí mismo (replicación) dando lugar a nuevos virus capaces de infectar otras células.En su proceso de replicación el VIH produce cadenas largas de proteínas que necesitan fragmentarse (cortarse) en trozos más pequeños que forman las proteínas y enzimas que ayudan a construir las nuevas copias del virus. La fragmentación de las cadenas más largas está producida por la proteasa y sus inhibidores impiden que la fragmentación tenga lugar con lo que las proteínas que se forman dan lugar a copias defectuosas del VIH que, si bien puede destruir la célula que infectó, ya no pueden infectar más células.

Los inhibidores de la proteasa no eliminan el VIH

Por sí solos los inhibidores de la proteasa (IP) no eliminan completamente el VIH del organismo. Sin embargo, con este tipo de medicamentos, se ha observado que pueden reducir la cantidad del VIH hasta en un 99% aunque algunos sigan latentes dentro de las células infectadas.Al producir nuevos virus defectuosos se lograría que al menos la infección por el VIH no se propagase dentro del organismo con la misma rapidez que lo hace en la actualidad y teóricamente se podría llegar a una 'cronificación' de la infección del VIH ya que, al haber menos virus, menos células CD4 se infectarían y la persona infectada podría combatir mejor las infecciones y vivir durante más tiempo.

Los inhibidores de la proteasa no previenen la transmisión del VIH

A pesar de que se considera que la combinación de potentes antirretrovirales puede posiblemente reducir el riesgo de transmisión del VIH no lo eliminan por completo ni se pueden considerar seguros previniendo la infección. Por lo tanto ni los IP ni ningún antirretroviral previene la transmisión del VIH.

Los inhibidores de la proteasa

En la actualidad existen 5 preparados con los que se han realizado amplios estudios o que se encuentran en las últimas fases de ensayos clínicos. Los cuatro primeros han sido aprobados por la FDA para su uso en combinación con inhibidores de la transcriptasa inversa y están autorizados y se comercializan en España.

1. Saquinavir . RO-31-8959 (Invirase) 2. Ritonavir . ABT-538 (Norvir) 3. Indinavir . MK-639 (Crixivan) 4. Nelfinavir . AG-1343 (Viracept) 5. Amprenavir . 141W94 o VX-478

Su empleo en combinación con otros antirretrovirales ha demostrado que los inhibidores de la proteasa pueden

1. Reducir la cantidad del VIH en sangre (medido por carga viral) 2. Aumentar el número de linfocitos CD4, aún cuando sean muy bajos.

http://www.interactua.net/fpardo/ipgen.pdf

3. Prolongar el tiempo de aparición de la primera enfermedad definitoria de SIDA o muerte

4. Ayudar a que se desarrollen menos infecciones oportunistas. 5. Posiblemente reducir el riesgo de transmisión del virus. 6. Posiblemente preservar la función del sistema inmunitario

Otros inhibidores de la proteasa están siendo evaluados clínicamente en infectados por el VIH y otros están evaluándose en el laboratorio.En un momento inicial se pensó que los inhibidores de la proteasa parecían tener menos efectos secundarios y ser menos tóxicos que otros medicamentos aprobados contra el VIH como los inhibidores de la transcriptasa inversa.

A tener en cuenta

ResistenciaEn su proceso autorreplicativo el VIH puede producir copias ligeramente diferentes de sí mismo por lo que el nuevo virus puede no ser susceptible a los inhibidores actuales. Este hecho es la base de un proceso que no está perfectamente delimitado; se piensa que podría crearse una 'resistencia cruzada' a los diversos inhibidores de la proteasa. La resistencia no implica necesariamente que el paciente deba interrumpir el tratamiento o que nunca podrá volverlo a tomar. Se cree que la resistencia se desarrollará más lentamente en los pacientes que tengan pocos virus en su cuerpo y su cifra de CD4 sea alta; por el contrario en los casos opuestos se piensa que se puede desarrollar más rápidamente. Se cree que el mejor método para evitar, o demorar, la resistencia es seguir atentamente las instrucciones de dosificación del fabricante y no dejar ninguna de las tomas. El cumplimiento del tratamiento por parte del paciente (adherencia) constituye uno de los factores más importantes del éxito del tratamiento. La combinación con inhibidores de la transcriptasa inversa e incluso la combinación de dos inhibidores de la proteasa podrían retrasar el problema de la resistencia a este grupo de antirretrovirales.

Efectos adversosEs de destacar con respecto a los IP que sus principales efectos adversos son diferentes a los ocasionados por los antirretrovirales del grupo de los inhibidores de la transcriptasa inversa por lo que su toma conjunta es menos problemática. En la página de cada inhibidor de la proteasa se destacan los principales efectos secundarios que presentan y en esta página se describe las complicaciones a largo plazo asociadas a su utilización.Se ha observado aumento del sangrado, incluidos hematomas espontáneos cutáneos y hematrosis en pacientes con hemofilia A y B tratados con inhibidores de la proteasa. En algunos pacientes se precisa de la administración de factor VIII adicional. No se ha establecido la relación causal.

MetabolismoSe realiza fundamentalmente en el hígado siendo el principal responsable el citocromo P450 mediante el isoenzima específico CYP3A4; los fármacos que inhiban o potencien esta vía metabólica van a influir en los niveles séricos que alcanzan los inhibidores de la proteasa y van a condicionar muchas de las contraindicaciones del uso concomitante con otros medicamentos, las dosis de los inhibidores o las dosis de aquellos fármacos (ver inhibidores de la proteasa y rifampicinas y consultar los diferentes IP). Pueden ocasionar el bloqueo de algunas vías metabólicas de otros compuestos dando lugar a su acumulación transitoria, lo que puede ocasionar un aumento de los niveles plasmáticos con el consiguiente riesgo de alcanzar niveles tóxicos. No descrita entre las precauciones de su asociación con otros preparados, parece que es especialmente peligroso su toma conjunta con drogas recreativas de síntesis e incluso ya se ha atribuido alguna muerte a esta asociación. También interfieren en el

metabolismo de cocaína, heroína, etc. pudiendo producir efectos acumulativos.

Complicaciones a largo plazo asociadas al tratamiento con inhibidores de la proteasa:Lipodistrofia y alteraciones metabólicas

AntecedentesEn junio de 1.997 la FDA llamó la atención sobre la posible asociación de diabetes mellitus y medicación con inhibidores de la proteasa. Aunque no se ha establecido un origen claro del aumento de glucosa en los pacientes que estaban tomando cualquiera de los cuatro IP aprobados, aconseja que se vigilen los síntomas que pueden hacer sospechar una hiperglucemia: aumento de la sed y del hambre, pérdida de peso inexplicable, aumento de la micción (orinar más veces), sequedad y picor de piel ... Aunque en la mayoría de los casos detectados los síntomas empezaron cuando los IP se habían tomado más de dos meses, en algunos casos se observaron antes de la semana.A principios de 1.998, en la V Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas celebrada en Chicago, se describieron por primera vez una serie de síntomas consistentes en una alteración de la distribución de la grasa corporal que se conoce con el nombre genérico de lipodistrofia y que se han asociado al uso continuado de inhibidores de la proteasa. Estas alteraciones se manifiestan por una concentración de grasa en el abdomen y en el adelgazamiento, o lipodistrofia, de las extremidades y de la cara; también se han manifestado en forma de infiltración dorsocervical de grasas (efecto "joroba de búfalo"). Estos cambios suelen manifestarse en algunos pacientes tras varios meses de tratamiento antirretroviral: A ellos se asocian posiblemente anormalidades metabólicas como la hiperlipidemia, diabetes mellitus, hipogonadismo, hipertensión e hiperuricemia. Algunas de las anormalidades metabólicas, como la hipertrigliceridemia, pueden ser anteriores a la terapia antirretroviral pero verse aumentadas por ésta. La coincidencia en el tiempo de este fenómeno con el uso generalizado de terapias antirretrovirales que incluyen IP ha llevado a sospechar que sea consecuencia de la toxicidad de esta clase de fármacos. Sin embargo, algunas personas que presentan algunos elementos del síndrome no están tomando IP, y en años anteriores personas infectadas con el VIH ya presentaron en algunos casos cuadros sintomáticos coincidentes. Alteraciones parecidas se han descrito además en personas no infectadas, asociadas a enfermedades cardiovasculares o diabetes. El hecho de que se hayan descrito casos de infarto de miocardio en pacientes seropositivos jóvenes que presentaban estas alteraciones ha reforzado la preocupación de que las personas infectadas con el VIH puedan también ser susceptibles a dichas complicaciones.Los datos que siguen se basan fundamentalmente en estudios presentados en la XII Conferencia Mundial del SIDA.

Prevalencia de la lipodistrofiaLos estudios sobre prevalencia de la lipodistrofia ofrecen resultados muy diferentes. En general se estima que pueden presentar lipodistrofia un tercio de los pacientes que reciben inhibidores de la proteasa durante más de 13 meses por término medio. Se trata de un proceso común, progresivo y que no remite espontáneamente.En un estudio se describen las características de los cambios corporales registrados por 19 mujeres tras iniciar terapia antirretroviral combinada que incluía un IP. Además de revisar los historiales, de la cumplimentación de un cuestionario y de los exámenes físicos, a las 19 mujeres se les realizaron análisis de impedancia bioeléctrica, mediciones de los pliegues de la piel, y análisis de laboratorio. 19 mujeres de un total de 118 (16%) se quejaron de cambios en su fisonomía tras iniciar la terapia. En las entrevistas con las pacientes se describieron los siguientes cambios: aumento del tamaño del pecho (71%), aumento de peso (47%), caquexia periférica (47%), caquexia en los glúteos (29%), y joroba de búfalo (23%). No se demostró correlación significativa de estos cambios con cambios en el ejercicio o en el apetito. Los resultados de las impedancias indicaron unos totales de grasa corporal anormalmente elevados. Se detectaron anormalidades en los perfiles de lípidos consistentes con el aumento

en los depósitos de la grasa troncal.En otro análisis, 26 personas infectadas (15 hombres y 11 mujeres) y 26 controles sanos que coinciden con los sujetos índice en sexo, raza, edad, altura y composición corporal, se observó que la acumulación visceral de grasas se correlacionaba positivamente con el recuentos de linfocitos CD4 y negativamente con la carga viral. Por su parte, un estudio australiano de una cohorte de 84 hombres que habían seguido terapia con IP durante 21 meses, en un 76% de los pacientes se encontraban cambios subjetivos en la forma corporal (los pacientes afirmaban que su fisonomía había cambiado). Otro estudio describió pérdida de masa corporal en las mejillas del 24% de 29 pacientes tratados durante al menos 3 meses con IP. En una comunicación se hallaron síntomas físicos de lipodistrofia periférica en el 12% de los pacientes tratados con IP, mientras que en un estudio español que incluye a 272 pacientes se encontraron sólo 5 casos de distribución anormal de las grasas corporales. Los expertos opinan que los resultados tan dispares pueden obedecer a la ausencia de una clara definición clínica de la lipodistrofia, así como a la falta de un patrón objetivo de medida común a todos los estudios.En un estudio que utilizó absorciometrías duales por rayos X y mediciones del cuerpo para calcular la composición corporal de pacientes infectados con el VIH y controles no infectados, se concluye, en abierta contraposición con otros estudios, que las alteraciones en la distribución de la grasa corporal son un rasgo característico de la infección por VIH, y que la ocurrencia de elevada acumulación grasa abdominal precede a la era de la terapia antirretroviral combinada, hallando resultados similares en hombres y mujeres, y en pacientes tratados y no tratados con IP.

Prevalencia de glucosa elevada / diabetesAlgunos autores han sugerido que los pacientes candidatos a recibir inhibidores de la proteasa deberían someterse previamente a una prueba de tolerancia a la glucosa. En una revisión de 78 historias clínicas se encuentra que el 10,7% de los pacientes presentan niveles de glucosa superiores a 140 mg/dl, y el porcentaje de los que superan los 180 mg/dl de glucosa es del 3,3%. En un estudio de 298 pacientes tratados con IP el 15.1% desarrollaron hiperglucemia, definida como un nivel de glucosa en sangre superior a 120 mg/dl pero sólo dos pacientes (<1%) desarrollaron diabetes mellitus. En otra comunicación se encuentra hiperglucemia (glucosa >126 mg/dl) en el 11.5% de 216 pacientes tratados con IP. En otro estudio en pacientes que llevaban poco tiempo de tratamiento con IP, menos de dos meses, no se hallaron niveles elevados de glucosa en sangre.Un estudio analiza el metabolismo de la glucosa e insulina en pacientes con lipodistrofia asociada al VIH, comparando 67 pacientes con terapia de IP, 13 pacientes sin experiencia con antirretrovirales, y 18 personas no infectadas con el VIH y sin diferencias significativas en cuanto a edad e índice de masa corporal. Se realizó a todos los participantes un test de tolerancia a la insulina intravenosa, por el que se inyecta insulina y se determina la tasa de caída de la glucosa en suero: La curva de decrecimiento es un reflejo de resistencia a la insulina. Tras 15 minutos de mediciones continuas, la glucosa se redujo en el grupo de pacientes naive, pero el 61% de los pacientes tratados con IP registró insensibilidad periférica a la insulina. Se midió la tolerancia a la glucosa oral en 24 de los 67 pacientes tratados con IP, resultando que todos los individuos con reducida tolerancia presentaban resistencia a la insulina (algunos pacientes presentaban resistencia a pesar de registrar tolerancia normal a la glucosa por lo que podría ser posible que la sensibilidad a la insulina pudiera estar dañada antes de que aparezcan anormalidades en el test de tolerancia a la glucosa).

Prevalencia de colesterol elavadoVarios estudios indican que muchos pacientes que siguen tratamiento con IP registran aumentos moderados de colesterol, sin estar claro todavía cual puede ser el impacto clínico de dichos aumentos (la literatura ha descrito casos de infarto de miocardio y de angina de pecho). Un estudio ha hallado una correlación significativa entre la concentración de colesterol en suero y la terapia antirretroviral que incluye IP. Por su parte, un estudio también observó

mayores valores de colesterol en los pacientes en terapia antirretroviral combinada con IP que en los no tratados con IP. Ambos grupos de pacientes seguían terapia antirretroviral, pero el segundo lo hacía sólo con NNRTI: el 18% de los pacientes con IP describieron lipodistrofia frente a ningún paciente en el grupo tratado sólo con NNRTI (las cargas virales eran muy inferiores en el caso del grupo tratado con IP). El incremento de colesterol total determina un ratio de colesterol total/colesterol HDL mayor en el grupo con IP que en el grupo sin IP. Los autores concluyen que sus datos preliminares apuntan a los IP como una de las causas de los valores anormalmente elevados en los niveles de colesterol, ácido úrico, y triglicéridos.

Algunas experiencias de tratamiento

Un estudio australiano analizó a 21 pacientes con lipodistrofia que seguían terapia antirretroviral incluyendo indinavir ó saquinavir/ritonavir además de dos NRTI ó NNRTI. Los pacientes sustituyeron los IP por nelfinavir, cambiando además al menos uno del resto de antirretrovirales. A los 3 meses se evaluaron los niveles de triglicéridos: el nivel medio se redujo de 3.7 nmol/l a 2.8 nmol/l. Los niveles de colesterol en suero no registraron variaciones significativas. A los tres meses, el facultativo juzgó por inspección visual que la lipodistrofia estaba estabilizada en 12 (57%) de los pacientes, había remitido parcialmente en 7 pacientes (33%), y había progresado en 2 pacientes (10%). Los autores concluyen que el cambio de antirretrovirales puede mejorar los niveles de triglicéridos y la lipodistrofia en algunos pacientes.

En la presentación de una experiencia interesante pero limitada a sólo 2 pacientes, Torres describió el caso de 2 pacientes (1 hombre y una mujer) tratados con hormona recombinante del crecimiento humano (rhGH ó Serostim), un agente con efectos lipolíticos: ambos pacientes habían desarrollado jorobas de búfalo, así como pérdidas de grasa central y de músculo periférico asociadas a fatiga e hipertrigliceridemia. Uno de los pacientes presentaba también hipercolesterolemia moderada. Se llevó a cabo tratamiento con rgGH 6mg/día subcutáneos durante 12-24 semanas. Tras 12 meses de terapia la mujer presentó una remisión total de la joroba de búfalo, descenso de la obesidad central, así como energía y fuerza mejorada. Tras 6 semanas de terapia, el paciente masculino registró una notable regresión (50%) de la joroba de búfalo, así como aumento de la fuerza muscular. Los efectos secundarios de la terapia con rhGH incluyeron dolor moderado en las articulaciones, hipertensión moderada y aumento de los enzimas pancreáticos.

Datos preliminares del tratamiento de las concentraciones elevadas de lípidos asociadas al uso de inhibidores de la proteasa con agentes hipolipemiantes.

Según los resultados de un estudio clínico publicado en The Lancet, la combinación de 2 fármacos hipolipemiantes, comúnmente utilizados en el tratamiento de los niveles altos de colesterol, puede ser también eficaz para disminuir de manera significativa el nivel de colesterol asociado con el uso de inhibidores de la proteasa (IP) en personas seropositivas. El tratamiento antirretroviral con IP se ha asociado a incrementos de lípidos en plasma, con la consiguiente preocupación de que las personas seropositivas tratadas con esta clase de antirretrovirales puedan presentar un riesgo aumentado de enfermedad coronaria a la que también pueden contribuir el aumento de las inmunoglobulinas e infecciones concomitantes, como las producidas por Chlamydia o Cytomegalovirus, que pueden suponer factores de riesgo adicionales.Los autores del estudio utilizaron las pautas de tratamiento elaboradas por el National Cholesterol Education Program (NCEP) para identificar las anormalidades en los niveles de lípidos que pueden merecer intervención terapéutica (en dichas pautas se define el nivel de colesterol que merece una intervención según 3 factores: lipoproteínas de baja densidad - colesterol LDL- ; colesterol total; y triglicéridos). 44 pacientes, que según dicha definición presentaban concentraciones elevadas de lípidos, se enrolaron en un estudio clínico por el que se sometieron a las recomendaciones terapéuticas elaboradas por el NCEP para el tratamiento del colesterol. Los 20 pacientes con los niveles de lípidos elevados más reducidos se sometieron a un programa dietético y de

ejercicio físico, mientras que a los 24 pacientes con niveles elevados más altos se les administró gemfibrozilo (600 mg dos veces al día) o atorvastatina (empezando con una dosis de 10 mg diarios). Todos los pacientes continuaron tratamiento antirretroviral incluyendo IP y se les midieron mensualmente las concentraciones de lípidos en ayunas. Según el NCEP, tras 1-3 meses del inicio de la administración de los fármacos debería observarse un nadir en las concentraciones de lípidos; el seguimiento del estudio que venimos comentando se realizó durante 5-7 meses, por lo que los resultados pueden ser un buen indicador de la eficacia de la intervención.12 de los 20 pacientes tratados con ejercicio físico o dietéticamente no presentaron respuesta por lo que se les administraron agentes reductores de lípidos (a 4 gemfibrozil y a 8 atorvastatina). Se juzgó que 19 pacientes presentaron una respuesta subóptima a gemfibrozil, por lo que se les añadió atorvastatina. Entre los pacientes que recibieron fármacos, aquellos que inicialmente presentaban concentraciones de lípidos más elevadas lograron reducir la concentración media de colesterol en un 30%, y la de triglicéridos en un 60%, tras 6 meses de tratamiento. Los autores del estudio juzgan aún altas estas concentraciones, pero señalan que aún así suponen una reducción significativa del riesgo cardíaco potencial. Por otro lado, las pautas del NCEP recomiendan precaución en el uso de gemfibrozilo y las estatinas debido a que pueden presentar un riesgo elevado de miopatía. Además, los autores señalan que la atorvastatina puede presentar una alta toxicidad cuando se utiliza con fármacos que interfieren con la vía metabólica del citocromo p450 en el hígado (como los IP). Por otro lado, los pacientes del estudio no presentaron casos de miopatía, anomalías hepáticas, o sucesos virológicos adversos. Los autores concluyen que estos datos preliminares sugieren que siguiendo cuidadosamente las recomendaciones del NCEP podrían tratarse las concentraciones elevadas de lípidos asociadas al uso de inhibidores de la proteasa hasta que se conozcan los factores etiológicos y se tenga más experiencia en las alteraciones de los lípidos en pacientes VIH positivos.

SaquinavirRevisión, enero

1.999 Características generales

El saquinavir fue aprobado por la FDA para su uso en combinación inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los nucleósidos a finales de 1.995 siendo así el primer inhibidor de la proteasa aprobado para el tratamiento de la infección por el VIH.

In vitro actúa como un inhibidor selectivo y reversible de las proteasas del VIH con afinidad mucho menor por las proteasas humanas. In vitro, experimentos con cultivos celulares han indicado que saquinavir, en combinación con diversos antirretrovirales (incluidos zidovudina, zalcitabina, didanosina, lamivudina y ritonavir), tiene un efecto entre aditivo y sinérgico frente a VIH-1, sin aumentar la citotoxicidad. Saquinavir tiene una vida media de 1-2 horas, presenta un alto grado de unión a proteínas (cercano al 98 %) y alcanza concentraciones en LCR insignificantes. Se metaboliza fundamentalmente en el hígado por la vía metabólica del citocromo P450 , mediante el isoenzima específico CYP3A4, que es responsable de más del 90% del metabolismo del fármaco. Se elimina en heces y escasamente por orina.

En España tiene la siguiente indicación terapéutica: 'Invirase, en combinación con antirretrovirales análogos de nucleósidos, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos infectados por VIH-1 con un inmunodeficiencia progresiva o avanzada'.

Presentación y dosis

En noviembre del 1.997, la FDA aprobó una nueva formulación del saquinavir que

presenta mejor biodisponibilidad que la cápsula dura: cápsulas suaves de 'gel' (saquinavir soft-gel capsule (Fortovase, SQV-SGC)), pero que todavía no se ha comercializado en España a pesar de la aprobación de la EMEA.

Existen por lo tanto dos formulaciones diferentes de la misma droga, sin embargo su potencia es muy diferente. La cápsula blanda tiene una potencia, aunque a dosis mayores, unas diez veces superior a la de la formulación original. Se debe tener en cuenta que el saquinavir en cápsula dura no es uno de los IP 'recomendados' en las pautas de triples combinaciones de antirretrovirales (véase combinaciones preferentes), debido fundamentalmente a su pobre biodisponibilidad (alrededor del 4%) y por lo tanto no se considera como una droga de primera línea; sin embargo la formulación en cápsula blanda se ha considerado similar a otros IP en combinación con dos NRTI y la combinación de saquinavir con ritonavir ha presentado buenos resultados en diferentes estudios.Los datos que siguen hacen referencia a Indinavir, de momento la única presentación en nuestro país del saquinavir.

Se presenta en forma de cápsula cada una de las cuales contiene saquinavir mesilato en cantidad equivalente a 200 mg de saquinavir. Se recomienda una dosis de 600 mg tres veces al día para pacientes mayores de 16 años. La presencia de alimentos incrementa el tiempo necesario para alcanzar la concentración máxima y a vez que aumenta el valor medio de las concentraciones plasmáticas máximas. Se ha demostrado que el efecto de los alimentos persiste durante 2 horas. Por lo tanto, se recomienda tomar saquinavir dentro de las dos horas que siguen a las comidas.A la dosis recomendada, no es necesario un ajuste inicial de la posología en los casos de alteración hepática leve a moderada. El uso de saquinavir en pacientes con alteración hepática grave no ha sido estudiado por lo que se recomienda utilizar con precaución ya que sus niveles pueden aumentar. Lo mismo puede aplicarse a las alteraciones renales.

Nota: La formulación mejorada de saquinavir (Fortovase) también se presenta en cápsulas de 200 mg. Se ha utilizado como monoterapia y asociada a NRTI a dosis de seis cápsulas de 200 mg (1.200 mg.) tres veces al día (dosis diaria total de 3.600 mg). Tenga presente que no se recomienda el empleo de ningún antirretroviral como monoterapia. En combinación con ritonavir las dosis usadas han sido de 400 mg dos veces/día (total diario de 800 mg, también para ritonavir). Con nelfinavir (750 mg tres veces/día - dosis total de 2.250 mg -) se ha empleado en dosis de 800 mg tres veces/día (dosis diaria total de 2.400 mg). Al igual que la formulación en cápsula dura se debe tomar con alimentos.

Reacciones adversas

Entre los efectos adversos que se han observado atribuidos a saquinavir destacan:

Erupción cutánea (4%) Cefalea (4%) Neuropatía periférica (4%) Diarrea (16%) Molestias abdominales (6%) Náuseas (4%) Astenia (4%)

Se han descrito otras muchas reacciones adversas muy poco comunes como confusión, ataxia, debilidad, anemia hemolítica, síndrome de Stevens-Johnson,

crisis convulsivas, aumento de los niveles de transaminasas, tromboflebitis, trombocitopenia, exacerbación de enfermedad hepática crónica, erupción cutánea bullosa, poliartritis, nefrolitiasis; alguna de ellas, como la pancreatitis, puede ser mortal. Asociado a zalcitabina el principal efecto tóxico observado es la neuropatía periférica que no parece potenciada por el saquinavir como tampoco parece potenciar la toxicidad de zidovudina cuando se toman en combinación.

Los efectos indeseables a largo plazo asociados al consumo de IP se describen en otra página.

A tener en cuenta

El fármaco esta contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a saquinavir o a cualquiera de los componentes de la cápsula (lactosa).

El tratamiento debe interrumpirse si aparecen efectos tóxicos asociados al mismo: No se recomienda disminuir la dosis de saquinavir por debajo de 600 mg 3 veces al día, salvo en asociación con ritonavir.

No se conoce que puede ocurrir en los casos de insuficiencia hepática o renal graves, en pacientes menores de 16 años o mayores de 60 o en pacientes con diarrea crónica o malabsorción. En caso de embarazo debe valorarse el riesgo frente al beneficio potencial; se aconseja suspender la lactancia antes de tomar saquinavir.

Se desconoce si produce efectos sobre la capacidad para conducir o el manejo de maquinaria.

Interacciones

Contraindicado su uso conjunto con: terfenadina, astemizol, cisaprida, derivados ergotamínicos, triazolam y miazolan. Puede ocasionar elevación de las concentraciones plasmáticas de todos ellos.

La rifampicina disminuye en un 80% las concentraciones de saquinavir por lo que se desaconseja su toma concomitante.

También se desaconseja la asociación de saquinavir cápsula dura y efavirenz, mientras que se recomienda administrar con precaución cuando se emplea la cápsula blanda (existe descenso de los niveles de los dos fármacos).

El aumento en los niveles de saquinavir se piensa que no son clínicamente relevantes, y por lo tanto no se recomienda en la mayoría de los casos un ajuste de dosis. Los niveles de saquinavir aumentan por ritonavir, indinavir, nelfinavir, delavirdina, ketoconazol, zumo de pomelo y claritromicina. En asociación con ritonavir se aconsejan dosis de 400 mg dos veces al día para ambos antirretrovirales; para la asociación de fortovase y nelfinavir se aconsejan 800 mg de saquinavir tres veces al día. Su uso junto a ketonazol e itraconazol ocasiona un aumento de 1,5-3 veces las concentraciones de saquinavir; lo mismo podría ocurrir con fluconazol y miconazol. No se recomiendan cambios de dosis.

Los niveles de saquinavir se reducen por nevirapina, rifampina, rifabutina y posiblemente por los siguientes: fenobarbital, fenitoina, dexametasona y carbamezapina.

Resistencia

Se han detectado aislados de VIH con una susceptibilidad reducida a saquinavir. En los pacientes tratados con saquinavir se han detectado mutaciones específicas de la proteasa del virus (resistencia genotípica, L90M o G48V, la primera predominante y la combinación de ambas menos frecuente, pero que cuando ocurre desciende la susceptibilidad a saquinavir cerca de 100 veces). Otras mutaciones descritas afectan a los codones L10I,

I54V, A71V, V82A, I84V y afectan de un modo parecido a las dos formulaciones de saquinavir.

La incidencia global de resistencia, en aproximadamente un año, en pacientes tratados con la combinación saquinavir +análogos de los nucleósidos (AZT y/o ddC) fue del 38%.

La resistencia cruzada de saquinavir y los inhibidores de la transcriptasa inversa es poco probable ya que tienen acción sobre diferentes enzimas.

Las cepas que adquieren resistencia a saquinavir presentan un grado variable de resistencia cruzada con indinavir y ritonavir.

RitonavirRevisión, enero


El ritonavir fue aprobado por la FDA para su uso en combinación con inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los nucleósidos en marzo de 1996 siendo el segundo inhibidor de la proteasa aprobado para el tratamiento de la infección por el VIH.

In vitro actúa como un inhibidor selectivo de las proteasas del VIH-1 y VIH-2 pero posee escasa actividad inhibitoria frente a las proteasas humanas. Tiene una vida media de 3-5 horas alcanzando un pico sérico de 7 mg/l tras la administración oral de la dosis recomendada. Se metaboliza fundamentalmente en el hígado poseyendo una afinidad alta por algunas formas isoméricas del citocromo P450, fundamentalmente por el isoenzima CYP3A4, habiéndose identificado hasta cuatro metabolitos de los que el isopropiltiazol posee una actividad similar al ritonavir. Ritonavir compite con otros medicamentos que se metabolizan por el sistema citocromo P450, del que es un inhibidor, a la vez que es capaz de regular su propio metabolismo, de modo que si se comienza a dosis de 600 mg en las primeras dos semanas se obtienen niveles más altos del medicamento hasta que llegan a estabilizarse con el tiempo. Se elimina fundamentalmente por heces y menos de un 10% por orina. Su grado de fijación a las proteínas plasmáticas es del 98-99% lo que hace que su eliminación por diálisis peritoneal o hemodiálisis sea probablemente baja. Tiene escasa penetración en el SNC. Los datos de toxicidad en animales indican que tiene como principales órganos diana el hígado, retina, riñón y tiroides.

Tiene la siguiente indicación terapéutica: 'Norvir, en combinación con antirretrovirales análogos de nucleósidos, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos infectados por VIH-1 con un inmunodeficiencia progresiva o avanzada'. Posteriormente ha recibido la aprobación acelerada para el tratamiento de la infección VIH menos avanzada y en marzo de 1.997 recibió la aprobación para su uso en pacientes pediátricos.

Los estudios clínicos que han evaluado la monoterapia con ritonavir han demostrado un descenso potente (1,5 a 2 lg10) de la carga viral ARN del VIH, sin embargo este descenso era transitorio. En el protocolo Abbott 247, un estudio clínico randomizado doble ciego en 1.090 pacientes, se demostró que ritonavir retrasaba la aparición de SIDA y o muerte (en el grupo placebo evolucionaron un 34% de los pacientes frente al 17% del grupo que tomaba ritonavir, la diferencia era significativa estadísticamente).

Se presenta en forma de solución oral que contiene 80 mg/ml de ritonavir y como cápsulas que contienen 100 mg del producto. A finales del verano de 1.998 se interrumpió el suministro de cápsulas debido a la presencia de una estructura

cristalina en los preparados. Por lo tanto la forma de presentación disponible en la actualidad es la solución oral.

Se debe tomar por vía oral y preferentemente con alimentos ya que su absorción aumenta alrededor de un 15%, aunque su biodisponibilidad se considera suficiente aún cuando se toma en ayunas.

Las dosis recomendadas son:Adultos y mayores de 14 años: 600 mg (7,5 ml de la solución oral) dos veces al día. Para evitar los problemas de intolerancia que se presentan sobre todo en las dos primeras semanas de administración, se puede comenzar con una dosis escalonada de 300 mg, que se aumentará 100 mg, cada uno o dos días si se tolera, hasta llegar hasta los 600 mg. en 7-10 días.Niños menores de 14 años: 400 mg/m2/12 h. Se puede comenzar con una dosis escalonada de 250 mg/m2/12 h, que se aumentará 50 mg, cada pocos días si se tolera, hasta llegar hasta los 400 mg en una o dos semanas y sin sobrepasar nunca los 600 mg. cada 12 horas (para una superficie corporal de 1,5 m2.).

No existen datos de la necesidad de ajuste de la dosis en los casos de insuficiencia hepática o renal, aunque la insuficiencia hepática grave es una contraindicación para el uso de ritonavir.

Ritonavir a pesar de estar vehiculizado en la solución oral con sabor a menta y caramelo tiene un gusto metálico amargo que hace desagradable su toma y que a veces puede enmascararse si se mezcla con un batido de chocolate o antes y después de su ingestión se toman alimentos (pe. crema de cacao) que enmascaren su sabor.Debe conservarse en su frasco opaco, agitándose bien antes de la toma; una vez abierto se debe consumir en 30 días y conservar a temperaturas por debajo de los 25 ºC: La información sobre su refrigeración (2-8 º C o frigorífico) es contradictoria una vez en poder del paciente y empezado el frasco. El vaso dosificador debe limpiarse con agua caliente y detergente y secarse bien entre tomas.

Reacciones adversas

Entre los efectos adversos que se han observado atribuidos a ritonavir destacan:

Gastrointestinales: Náuseas (47,5%), diarrea (44,9%), vómitos (23,6%), dolor abdominal (11,6%) y alteraciones del gusto (11,4%). Menos frecuentes son dispepsia, perdida del apetito, irritación de la garganta, flatulencia, sequedad de boca, eructos y úlceras.

Sistema nervioso: Parestesia perioral (26,6%), parestesia periférica (15,4%), mareos, somnolencia, insomnio y ansiedad.

Piel: Erupciones, picor y sudoración. Sistema respiratorio: faringitis y aumento de tos. Otros: Astenia (22,3%), dolor de cabeza (15,5%), vasodilatación, fiebre,

dolores musculares, pérdida de peso.

Se han descrito otras muchas reacciones adversas menos comunes pero los efectos indeseables claramente atribuibles a ritonavir son las náuseas, vómitos, diarrea, cansancio general, decaimiento, alteraciones del gusto y parestesias alrededor de la boca.

Se han descrito cuadros de reacciones tipo alérgico, fundamentalmente urticaria y erupciones cutáneas, broncoespasmo y angioedema. En casos más raros se han

descrito cuadros de anafilaxia y síndrome de Stevens-Johnson.

También se ha descrito la elevación de las transaminasas cinco veces por encima de sus valores normales, hepatitis clínica y fallo hepático en pacientes que toman ritonavir en combinación con otros antirretrovirales o solo. En el caso de hepatitis víricas B o C subyacentes el riesgo de elevación de los enzimas hepáticos puede ser mayor por lo que la administración de ritonavir en pacientes que tiene una alteración hepática se debe controlar rigurosamente.

Los efectos indeseables a largo plazo asociados al consumo de IP se describen en otra página

A tener en cuenta

El fármaco esta contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a ritonavir o a cualquiera de sus excipientes.

No se conoce que puede ocurrir en los casos de insuficiencia hepática o renal ni se ha establecido perfectamente la seguridad y eficacia de ritonavir en pacientes menores de 12 años.

La insuficiencia hepática grave es una contraindicación. En caso de embarazo debe valorarse el riesgo frente al beneficio

potencial; se aconseja suspender la lactancia antes de tomar ritonavir. Se desconoce si produce efectos sobre la capacidad para conducir o el

manejo de maquinaria, aunque los mareos y la somnolencia son efectos adversos conocidos (la solución oral contiene un 43% de alcohol).

En caso de diarrea se recomienda un seguimiento cuidadoso ya que existe la posibilidad de que se vea afectada la absorción y eficacia del ritonavir y otros medicamentos. En casos con vómitos intensos se puede afectar la función renal.

Ritonavir inhibe el metabolismo de saquinavir lo que produce un aumento de las concentraciones plasmáticas de éste. Su administración conjunta puede presentar una mayor incidencia de efectos secundarios.

Contraindicaciones e interacciones

Para un listado completo de todos los medicamentos que pueden presentar interacciones con ritonavir se debe consultar el prospecto del fármaco o tablas que contengan la información.Lo realmente importante es que consulte con su médico la toma de cualquier medicamento y que ponga en su conocimiento los que está tomando cuando sepa que va a tomar ritonavir o, en general, cualquier antirretroviral..

Numerosos medicamentos metabolizados por los isoenzimas del citocromo P450 pueden sufrir un aumento significativo de sus concentraciones plasmáticas por lo que su administración con ritonavir debe ser controlada evaluando los posibles beneficios y riesgos: Amitriptilina, carbamazepina, ciclosporina, desipramina, dexametasona, eritromicina, fentanilo, fluoxetina, haloperidol, imipramina, itraconazol, ketoconazol, loratadina, metadona, nortriptilina, paroxetina, prednisolona, risperidona, sertralina, tacrolimus, tioridazina, tolbutamida, warfarina. A pesar de que teóricamente la toma conjunta de metadona y ritonavir debería aumentar las concentraciones de la primera, en estudios clínicos se ha comprobado que éstas descienden alrededor de un 35%. Se ha descrito un caso fatal de asociación ritonavir, derivados anfetamínicos y alcohol con crisis convulsiva y parada cardiorespiratoria

Está contraindicado el uso conjunto de ritonavir con amiodarona, astemizol, bepridil, bupropión, cisaprida, clozapina, dihidroergotamina, encainida, ergotamina, flecainida, meperidina, pimozida, piroxicam, propafenona, proxifeno, quinidina, rifabutina y terfenadina ya que puede producir elevación de las concentraciones plasmáticas de todos ellos lo que puede ocasionar arritmias, alteraciones hematológicas, convulsiones y otros afectos adversos graves como ergotismo severo con vasoespasmo periférico e isquemia de las extremidades.

El uso conjunto con ciertos sedantes e hipnóticos también está contraindicado por la posibilidad de que produzcan sedación profunda y depresión respiratoria: alprazolam, clorazepato, diazepan, estazolam, flurazepam, midazolam, triazolam y zolpidem.

Igualmente está contraindicado su empleo concomitante con rifabutina por la posibilidad de uveítis por un aumento de las concentraciones séricas de rifabutina (hasta 350%).

Ritonavir aumenta las concentraciones de claritromicina que no debe administrarse a dosis superiores a 1 g/día cuando se toma ritonavir (en los casos de insuficiencia renal es necesario reajustar la dosis del antibiótico) y desipramida de la que se deberá reducir la dosis. Puede ser necesario la reducción de dosis de ciclosporina, clindamicina, clonazepam, indinavir, metronidazol, pirimetamina, saquinavir, simvastina, talidomida, verapamilo y warfarina cuando se administran conjuntamente con ritonavir

Ritonavir puede disminuir los niveles de Azt y ddl, etinilestradiol, teofilina y trimetropin/sulfametoxazol y posiblemente de morfina. En el caso de los antirretrovirales no parece ser necesario la modificación de sus dosis, pero la toma con ddI se debe hacer con una separación de al menos 2,5 horas para evitar las incompatibilidad de los preparados.Se debe aumentar la dosis de los anticonceptivos que contengan etinilestradiol o considerar otros anticonceptivos orales. Igualmente se debe aumentar la dosis de teofilina. En el caso del cotrimoxazol no parece ser necesario el aumento de la dosis.

Ketoconazol, itraconazol, delavirdina y cimetidina aumentan las concentraciones de ritonavir; por el contrario, fenobarbital, hidantoina y rifampicina las disminuyen

Resistencia

Se han detectado aislados de VIH con una susceptibilidad reducida a ritonavir especialmente cuando el fármaco se ha empleado a dosis suboptimas o en monoterapia.

En los pacientes tratados con ritonavir en monoterapia se han detectado mutaciones sobre todo de los codones 82 y 84 (V82A/F/T, I84V). Otras mutaciones observadas son las L10I, K20R, M36I, M46I, I54V/L, A71V/L, L90M: Pero parece ser que se necesita una mutación inicial en el codón 82 para que se desarrollen otras mutaciones y aparezcan rápidas mutantes resistentes.

La resistencia cruzada de ritonavir y los inhibidores de la transcriptasa inversa es poco probable ya que tienen acción sobre diferentes enzimas.

Las cepas con descenso de la sensibilidad a ritonavir no parecen mostrar un descenso concordante de la sensibilidad a saquinavir pero si a indinavir. Los datos actuales parecen indicar que el empleo simultáneo o secuencial de indinavir

y ritonavir no es adecuado

© VIH y

IndinavirRevisión,

septiembre 1.998 Características generales

El indinavir fue aprobado por la FDA para su uso en combinación con inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los nucleósidos en marzo de 1.996 siendo así el tercer inhibidor de la proteasa aprobado para el tratamiento de la infección por el VIH.En el primer trimestre de 1.998 indinavir ha obtenido la aprobación tradicional de la FDA basada en estudios clínicos, fundamentalmente el ACTG 320 y el protocolo Merck 028, que demuestran que el tratamiento de combinación con indinavir retrasa la aparición de enfermedades definitorias de SIDA o evolución a muerte y mantiene una supresión prolongada de los niveles de ARN del VIH (<500 copias/ml). (Vea estudios clínicos al final del documento)In vitro actúa como un inhibidor competitivo de las proteinasas del VIH-1 y del VIH-2 (frente a éste posee una selectividad 10 veces menor) y posee escasa actividad inhibitoria frente a las proteasas humanas.

En España tiene la siguiente indicación terapéutica: 'Crixivan está indicado, en combinación con antirretrovirales análogos de nucleósidos, para el tratamiento de pacientes adultos infectados por VIH-1 con un inmunodeficiencia progresiva o avanzada'.Se presenta en forma de cápsulas que contiene 500 mg o 250 mg de sulfato de indinavir que equivalen respectivamente a 400 y 200 mg de indinavir. Las cápsulas son sensibles a la humedad por lo que se recomienda protegerlas en un lugar seco a temperatura ambiente, en su frasco original herméticamente cerrado y conservando los desecantes que contiene. Las cápsulas deben tragarse enteras.

La dosis aprobada es de 800 mg por vía oral cada 8 horas. Recientemente (septiembre de 1.998) la compañía fabricante ha suspendido los estudios de la administración simplificada de dos dosis diarias de 1.200 mg, tras haberse demostrado la superior eficacia del régimen aprobado de 800 mg cada 8 horas cuando indinavir se toma en combinación con inhibidores de la transcriptasa inversa.Para lograr una absorción óptima debe administrarse sin alimentos pero con agua 1 hora antes, o 2 horas después, de una comida. Una comida de unas 800 calorías que contenga algo menos de 50 gr. de grasa y 30 gr. de proteínas puede producir una reducción del 80 % de la concentración de indinavir. Si se prefiere, en lugar de con agua puede tomarse con zumos, café, té, o leche desnatada o descremada. Si no es posible tomarlo sin alimentos, es admisible una comida ligera baja en grasas, como una tostada con mermelada o confitura de fruta, zumo y café con leche desnatada o descremada y azúcar, o una comida ligera como cereales, leche desnatada o descremada y azúcar. Se aconseja que el paciente beba como mínimo 1,5 litros de líquido al día y mantenga una correcta hidratación.

Reacciones adversas

Efectos secundarios

Su uso en combinación con inhibidores de la transcriptasa inversa no modifica el perfil de toxicidad de estos medicamentos.

Entre los efectos adversos que se han observado atribuidos a indinavir destacan:

Náuseas (35,3%) Cefalea (25,2%) Diarrea (24,6%) Astenia, fatiga (24,3%) Exantema (19,1%) Alteraciones del gusto (19,1%) Sequedad de piel (16,2%) Dolor abdominal (14,6%) Vómitos (11%) Mareo (10,7%)

Se han descrito otras muchas reacciones adversas poco comunes. Con la conclusión de los estudios clínicos y su amplia utilización en la práctica diaria, se han puesto de manifiesto una serie de reacciones adversas que fueron infravaloradas o no descritas con los primeros datos disponibles, algunas de la cuales son comunes para otros IP.

Nefrolitiasis: Aproximadamente un 20% del indinavir tomado se elimina inalterado por la orina sin que existan diferencias farmacocinéticas dependientes del sexo o la raza. La nefrolitiasis con dolor en el flanco, con o sin hematuria se ha producido en el 9,3% (193/2071) de los pacientes; de ellos un 3,1% desarrolló hidronefrosis y en un 3,6% fue necesario suspender el indinavir. En menor proporción se han descrito otras alteraciones de los riñones, como microcristaluria y nefritis intersticial. Como primera aproximación a la aparición del problema se puede suspender la toma de indinavir durante 1-3 días o definitivamente si no se soluciona el problema.

Anemia hemolítica aguda: Se han descrito algunos casos graves; se manifiesta fundamentalmente por cansancio; además del tratamiento médico necesario se debe suspender la administración de indinavir.

Hepatitis: Se han descrito casos de fracaso hepático agudo y muerte, si bien no se ha esclarecido si se debían al indinavir o a las terapias concomitantes. Se pueden encontrar elevaciones de los enzimas hepáticos en los controles rutinarios hasta en un 1% de los tratados. Igualmente puede existir hiperbilirrubinemia y se sugiere que su toma en el embarazo podría aumentar la que se produce fisiológicamente en el recién nacido.

Hiperglucemia: La elevación de las cifras de glucosa se ha descrito con el uso de todos los IP. Pueden ocasionar el debut de una diabetes clínica o la exacerbación de una preexistente. Se han descrito casos graves con coma. Puede ser necesario que los pacientes diabéticos que tomen indinavir requieran un ajuste de sus dosis de insulina o la toma de hipoglucemiantes orales. Las cifras altas de glucosa pueden persistir aún después de abandonar el indinavir.

Redistribución y acumulo de grasas: Posiblemente relacionadas con una alteración en el metabolismo de los lípidos, hay informes crecientes que sugieren que los IP pueden conducir a depósitos grasos anormales, especialmente la llamada 'barriga del crixivan' o el cuello o joroba de búfalo.

Acumulos grasos asociados con inhibidores de la proteasaAbstract 407 / Sesión 53 de la V CRIO (Chicago, 1-5 Febrero 1.998)

Desde que la FDA llamó la atención sobre la probable asociación de diabetes e hiperglucemia asociada al consumo de IP se han descrito diferentes alteraciones metabólicas asociadas al uso de estos medicamentos, como la elevación de los triglicéridos y el colesterol. Hace algún tiempo se describieron casos de acumulos de grasa abdominales asociados con el uso de indinavir ('Crixbelly') y en esta conferencia se ha presentado diferentes resúmenes que llaman la atención con la presencia de depósitos de grasa en el cuello y parte superior de la espalda con extensión hacia los omoplatos y que se han denominado como 'cuellos o jorobas de búfalo' y que en diferentes resúmenes de la Conferencia se presentan en un número variable de casos, por lo general escasos.La FDA (Abstract 412) habla del estudio de 9 casos en los que se observa la distribución anormal de la grasa y se descartan enfermedades que podrían ocasionarlas (el síndrome de Cushing produce un efecto similar al igual que el alcoholismo); aunque se desconoce el mecanismo exacto por el que se produce se asocia al consumo, durante un tiempo variable, de IP especialmente indinavir aunque se piensa que todos ellos podrían producirlo. En otros resúmenes se incide con la asociación de IP y la distribución anormal de la grasa, tanto en hombres como en mujeres, sin aparentemente otras repercusiones que el efecto estético y cierta incomodidad al mantener recto el cuello o al estar acostado. Algunos pacientes solucionaron el problema mediante liposucción y en un caso el depósito graso remitió al abandonar los IP. El fenómeno del cuello o joroba de búfalo recibe diferentes denominaciones en diferentes resúmenes; así se habla de lipomatosis múltiple simétrica, síndrome de lipodistrofia periférica, almohadilla grasa cervical... Se desconoce por qué mecanismo se produce este acumulo de grasas; por lo general se habla de que no se acompaña de aumento del peso corporal, aunque en algún resumen los pacientes tenían un aumento medio de 3,5 kg. que podrían atribuirse a la mejora general experimentada con la terapia de combinación. En algunos casos se ha referido una disminución de la masa muscular y de la fuerza, sobre todo asociada a indinavir. Se están realizando estudios controlados para tratar de conocer las repercusiones que sobre el metabolismo de los lípidos y los hidratos de carbono pueden tener los IP a largo plazo. Existe la potencial preocupación de la asociación de los depósitos grasos con lipomas, el aumento del colesterol y con los depósitos de grasas en arterias.En general las aportaciones de la V CRIO sobre los efectos adversos asociados con el uso prolongado de los IP pueden resumirse en

Su presentación parece ser más frecuente en personas de mayor edad y en los que han recibido tratamiento con IP durante, por lo general, más de 10 meses.

La incidencia de diabetes parece ser menos frecuente de lo que se pensaba.

Se han descrito cada vez más casos de cambios en la distribución de la grasa, fundamentalmente los llamados 'barriga de los IP', 'joroba de búfalo', desgaste periférico en cara, brazos y piernas, etc. con incidencia variable según los estudios presentados. Se han relacionado con alteraciones hormonales, inmunológicas y, principalmente, metabólicas, aunque su origen no está claro. Parece que se producen con todos los IP y tal vez se relacionaría con las dosis totales. Se ha hipotetizado que un sitio catalizador de los IP podría estar relacionado con un receptor de las lipoproteinas de baja densidad lo que daría lugar a una alteración de su normal procesamiento.

Los efectos indeseables a largo plazo asociados al consumo de IP se describen

en otra página

A tener en cuenta

El fármaco esta contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a cualquier componente del producto. Entre los ingredientes inactivos de la cápsula se encuentran lactosa, esterato de magnesio, gelatina, dióxido de titanio y lauril sulfato sódico.

En los casos de insuficiencia hepática leve o moderada es necesario reducir las dosis de indinavir. En los pacientes con cirrosis debe ajustarse la dosis de indinavir a 600 mg. cada 8 horas. No se conoce que puede ocurrir en los casos de insuficiencia hepática o renal graves, ni tampoco en niños.

Se desconoce si indinavir es perjudicial para el feto cuando lo toma la mujer gestante: por ello, en caso de embarazo debe valorarse el riesgo frente al beneficio potencial. Se aconseja suspender la lactancia antes de tomar indinavir. Aunque indinavir se elimina en la leche materna de roedores se desconoce si lo hace en la humana; independientemente las madres seropositivas no deben amamantar a sus hijos para evitar la posible transmisión del VIH.

En pacientes hemofílicos tratados con inhibidores de la proteasa se ha observado la presencia de sangrado espontáneo que en algunos casos ha requerido factor VIII adicional.

No existe información específica que sugiera que indinavir influye en la capacidad para conducir o manejar maquinaria: sin embargo, en caso de experimentar visión borrosa o mareos durante el tratamiento, se debe evitar la conducción de vehículos y el manejo de maquinaria.

Se desconoce los efectos que el tratamiento a largo plazo con indinavir puede ocasionar (al igual que con el resto de antirretrovirales).

Cuando se olvida la toma de alguna dosis no se debe tomar más tarde al darse cuenta del olvido, sino limitarse a seguir el horario habitual: se tomará la siguiente dosis normal de 800 mg (nunca se debe doblar la dosis por el olvido).


Indinavir no se debe administrar conjuntamente con terfenadina, cisapride, astemizol, triazolam, midazolan y derivados del cornezuelo del centeno. Su administración conjunta puede conducir a un aumento de los niveles de estas drogas que pueden poner en peligro la vida.

Su empleo concomitante con rifabutina produce un aumento de las concentraciones séricas de rifabutina y una disminución de las de indinavir por lo que si se emplean simultáneamente debe reducirse a la mitad la dosis de rifabutina y aumentar a 1.000 mg. cada 8 horas la dosis de indinavir.

No se aconseja su empleo simultáneo con rifampicina. Se ha demostrado que la toma durante una semana de dosis diarias de 600 mg. de rifampicina junto a las aconsejadas de 800 mg. para indinavir puede ocasionar un descenso del 90% de las concentraciones del IP.

Cuando se administra conjuntamente con ketoconazol (dosis de 400 mg.) deben ajustarse las dosis de indinavir a 600 mg cada 8 horas.

Los niveles plasmáticos de indinavir podrían descender con su uso concomitante con fenobarbital, carbamacepina, fenitoina y dexametasona (esta interacción se desconoce, pero es posible).

No se requiere un ajuste de dosis cuando se administra con NRTI, etinilestradiol-noretindrona, cimetidina, cotrimoxazol, fluconazol, isoniacida o claritromicina (algunos de ellos antimicrobianos esenciales en la profilaxis de algunas infecciones oportunistas).

Si indinavir y didanosina (ddi) se administran conjuntamente, las tomas de cada fármaco deben producirse con al menos una hora de separación y en ayunas.

Numerosos medicamentos que sean inductores de la CYP3A4 (al igual que la

rifampicina) pueden ocasionar un descenso significativo de los niveles séricos de indinavir; del mismo modo los inhibidores CYP3A4 ocasionan una elevación. Estas circunstancias se deben tener en cuenta cuando se administren conjuntamente.

Resistencia

Se han detectado aislados de VIH con una susceptibilidad reducida a indinavir. En los pacientes tratados con indinavir en monoterapia se han detectado mutaciones en el genoma vírico. Se han observado con más frecuencia cuando el tratamiento con indinavir se empezaba con dosis inferiores a los 2,4 g/día recomendados. Se han descrito al menos 11 mutaciones que pueden conferir resistencia al indinavir (ver resistencia a los antirretrovirales); en general los niveles más altos de resistencia se han asociado con mayores sustituciones de aminoácidos en las mutaciones. Las mutaciones en los codones 46 y 82 se consideran las principales para indinavir; otras mutaciones se han observado en los codones 10, 20, 32, 54, 63, 71, 84 y 90. Los cambios en ciertas posiciones del gen de la proteasa, especialmente la 63 y 71 que pueden conferir resistencia a los cuatro IP aprobados, se pueden presentar en cepas de pacientes que no han tomado nunca IP.

La resistencia cruzada de indinavir y los inhibidores de la transcriptasa inversa es poco probable ya que tienen acción sobre diferentes enzimas (in vitro se ha demostrado sinergia de indinavir con AZT y ddI). Se ha observado resistencia cruzada completa entre indinavir y ritonavir, y se han observado grados variables de resistencia cruzada entre indinavir y otros inhibidores de la proteasa del VIH.

Estudios clínicos

El ensayo ACTG 320 fue un estudio multicéntrico, doble ciego randomizado con punto final clínico. Comparaba los regímenes AZT + 3TC frente a AZT + 3TC + indinavir. Participaron 1.156 pacientes con una edad media de 39 años que habían recibido AZT pero nunca IP ni lamivudina. Al inicio del estudio el recuento medio de CD4 era de 87 CD4/mm3 (condición de participación CD4 igual o menor de 200 mm3). La carga viral inicial media para un subconjunto de 190 pacientes era de 4,98 lg10 (95.432 copias/ml). Entre los participantes un 17% eran mujeres, un 28% negros y un 18% hispanos.En el grupo de la triple combinación 35 pacientes alcanzaron el punto final del estudio (presentación de enfermedad definitoria de SIDA y/o muerte) frente a los 63 que lo alcanzaron con la combinación doble. Por lo tanto el grupo del indinavir presentó un 44% menos de pacientes con evolución desfavorable.

El protocolo Merck 028 evaluó 996 pacientes distribuidos en diferentes grupos: indinavir solo, AZT solo y AZT + indinavir (con posterioridad a su inicio se añadió 3TC a los grupos con AZT). En él un 28% de los participantes eran mujeres. El estudio demostró que los pacientes que recibían combinaciones con indinavir había un 69% menos de progresión a SIDA y/o muerte.

El protocolo Merck 035 sirvió para demostrar que las combinaciones triples de AZT + 3TC + indinavir podían producir un descenso de la carga viral por debajo de los niveles de detección de la técnica (Amplicor, 500 copias/ml). EL 90% de los pacientes, que habían recibido previamente AZT, tenían niveles indetectables de ARN del VIH a las 24 semanas de tratamiento y en un número limitado de pacientes que permanecieron en el estudio los niveles seguían indetectables después de un año.

NelfinavirRevisión, enero


Nelfinavir fue aprobado por la FDA en marzo de 1.997 para su uso en

combinación con inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los nucleósidos, siendo así el cuarto inhibidor de la proteasa aprobado para el tratamiento de la infección por el VIH; junto con ritonavir la FDA aprobó su uso en pacientes pediátricos.

En España, Viracept está indicado en combinación con análogos de los nucleósidos, para el tratamiento de pacientes infectados por el VIH-1 con inmunodeficiencia avanzada o progresiva.

Nelfinavir inhibe el VIH a concentraciones de 6-40 mg/L. No precisa transformarse en el interior de la célula, y es tóxico para las líneas celulares a concentraciones 500 veces por encima de las terapéuticas. Tiene una acción sinérgica (zidovudina, lamivudina, zalcitabina) o aditiva (didanosina, estavudina) in vitro con los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los nucleósidos. Nelfinavir se metaboliza en el hígado (sistema del citocromo P-450) y se elimina por vía fecal (98-99%) y renal (1-2%).

La aprobación por parte de la FDA se basó fundamentalmente en los resultados obtenidos sobre los marcadores de progresión (carga viral, recuento de CD4, etc.) ya que en la actualidad aún no hay resultados de ensayos clínicos controlados que evalúen el efecto de la terapia con nelfinavir sobre la progresión clínica de la infección VIH (supervivencia o incidencia de infecciones oportunistas). Los estudios 511 (nelfinavir+AZT+3TC vs. AZT+3TC) y 506 (nelfinavir+d4T vs. d4T en monoterapia) sirvieron para demostrar el descenso significativo de la carga viral y el aumento de CD4 que siguen al tratamiento de nelfinavir combinado con NRTI.

Dosificación y administración

Se presenta en comprimidos de 250 mg de nelfinavir, existiendo también una presentación en polvo para uso oral que contiene 50 mg de nelfinavir por gramo.

Nelfinavir se administra por vía oral y debe ingerirse preferiblemente con alimentos: Las concentraciones plasmáticas alcanzadas son 2-3 veces más altas cuando se toma con alimentos que en ayunas.

La dosis recomendada para adultos y niños mayores de 13 años es de 750 mg de nelfinavir (3 comprimidos de 250 mg) tres veces al día: En pacientes incapaces de ingerir los comprimidos, la dosis recomendada de Viracept polvo para uso oral es de 750 mg tres veces al día.

En niños de 2 a 13 años de edad, se recomiendan 20/30 mg/kg. de peso corporal tres veces al día, pudiendo administrarse comprimidos (en pacientes pediátricos con peso corporal igual o superior a 18 kilos: de 18 a menos de 23 kg., 2 comprimidos; y si el peso es igual o superior a 23 kg., 3 comprimidos) o polvo para uso oral. El polvo para uso oral puede mezclarse con agua, leche preparada, leche de soja, suplementos nutritivos o puddings, pero una vez realizada la mezcla, se recomienda emplearla en las 6 horas siguientes (no debe añadirse agua a los frascos de polvo para uso oral):

No se recomienda administrar nelfinavir en alimentos o zumos ácidos (por ejemplo, zumo de naranja, zumo de manzana).

Reacciones adversas

Entre los efectos adversos que se han observado atribuidos a nelfinavir destacan:

Produce diarrea en el 15-30% de los casos, que se puede tratar con antiadiarréicos. En los casos más severos puede ser necesario suspender el tratamiento (menos del 2% de los casos).

Flatulencia y dolor abdominal. Astenia, fatiga. Naúseas. Se han descrito casos ocasionales de diabetes o hiperglicemia. En pacientes hemofílicos se han observado hematomas cutáneos

espontáneos y hemartrosis. Se puede observar alteración de los enzimas hepáticos por lo que se

debe controlar la función del hígado en los pacientes que tienen hepatitis.

Los efectos indeseables a largo plazo asociados al consumo de IP se describen en otra página

A tener en cuenta

El fármaco esta contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a cualquier componente del producto.

No existe experiencia clínica en mujeres embarazadas, por lo que mientras no se disponga de más datos, en caso de embarazo debe valorarse el riesgo frente al beneficio potencial del tratamiento con nelfinavir.

Nelfinavir está contraindicado en mujeres en período de lactancia. No se conoce que puede ocurrir en los casos de insuficiencia hepática o renal

graves: Por ello, la administración de nelfinavir a pacientes con función renal o hepática deteriorada debe hacerse con precaución. Sin embargo, dado que menos del 2% de nelfinavir se excreta en la orina, el impacto de la insuficiencia renal en la eliminación de nelfinavir debe ser mínimo.

No se ha determinado la seguridad y actividad de nelfinavir en niños menores de 2 años: por consiguiente, sólo debe emplearse nelfinavir en niños menores de 2 años cuando sus posibles beneficios superen claramente a los riesgos.

En pacientes hemofílicos tratados con inhibidores de la proteasa se han descrito aumentos de las hemorragias, incluidos hematomas cutáneos espontáneos y hemartrosis.

La presentación de nelfinavir en polvo para vía oral contiene 11,2 mg de fenilalanina por gramo de polvo, lo que deberá ser tenido en cuenta en pacientes con fenilcetonuria.


Su empleo concomitante con rifabutina produce un aumento de las concentraciones séricas de rifabutina y un descenso de las de nelfinavir; si se emplean simultáneamente se aconseja reducir a la mitad la dosis de rifabutina.

No se aconseja su empleo simultáneo con rifampicina ya que ésta reduce en un 82% los niveles séricos de nelfinavir.

Cuando se administra conjuntamente con ketoconazol se produce un aumento de los niveles de nelfinavir; este hecho parece no tener transcendencia clínica, por lo que no se aconseja ajustar las dosis.

Cuando se administre con ddI, dado que éste se debe tomar con el estómago vacío, nelfinavir debe tomarse separado, 2 horas antes o 1 hora después.

Su empleo conjunto con AZT reduce las concentraciones de éste; sin embargo esta reducción no parece tener transcendencia. No se han observado cambios

cuando se administra junto a 3TC o d4T. La coadministración de nelfinavir con indinavir ha resultado en un 83% de

incremento de los niveles de nelfinavir en plasma y en un 51% de incremento en los de indinavir: No se ha establecido la seguridad de esta combinación.

La coadministración de nelfinavir con ritonavir ha resultado en un 152% de incremento de los niveles de nelfinavir en plasma: no se ha establecido la seguridad de esta combinación.

La coadministración de nelfinavir con saquinavir ha resultado en un 18% de incremento de los niveles de nelfinavir en plasma y en un 392% de incremento en los de saquinavir: Cuando nelfinavir y saquinavir se utilizan en combinación, no es necesario ajustar las dosis.

Efavirenz produce un aumento (26%) de los niveles de nelfinavir. Su empleo cuando se toma contracepción oral puede disminuir la protección de

ciertos anticonceptivos (etinilestradiol), por lo que se aconseja su sustitución o la adopción de medidas adicionales.

Carbamazepina, fenitoina y fenobartbital descienden las concentraciones de nelfinavir pudiendo conducir a niveles ineficaces, por lo tanto no deben administrarse conjuntamente.

Debe evitarse la administración concomitante de nelfinavir con fármacos que sean substratos del CYP3A4 del que nelfinavir es inhibidor (amiodarona, astemizol, cisaprida, pimozida, quinidina. terfenadina y alcaloides ergotamínicos). La administración conjunta puede conducir a la inhibición competitiva del metabolismo de dichos fármacos y a la posibilidad de acontecimientos adversos graves y/o de riesgo de muerte, como arritmias cardíacas (p.ej., terfenadina, astemizol, cisaprida), sedación prolongada o depresión respiratoria (p.ej., triazolam, midazolam).

Resistencia

Se han detectado aislados de VIH con una susceptibilidad reducida a nelfinavir. En algunos pacientes tratados con nelfinavir se han detectado mutaciones en el genoma vírico. La principal mutación asociada se localiza en la posición 30 (D30N), pero el VIH con esta mutación es sensible in vitro a saquinavir, ritonavir e indinavir: Sin embargo, en el uso clínico se ha verificado la existencia de resistencia cruzada con todos los inhibidores de la proteasa disponibles en la actualidad probablemente relacionado con la mutación L90M en pacientes que no siguen bien las dosis y administración recomendadas. Observaciones preliminares sugieren que la combinación de ritonavir + saquinavir (con estavudina y lamivudina) puede ser eficaz en estos pacientes.

Se han detectado otras mutaciones como las M36I, A71V, V77I, N88D que aparecen fundamentalmente como polimorfismos (están presentes con una frecuencia baja en pacientes que no han recibido nunca tratamiento) y cuya importancia aún no se conoce bien.

La resistencia cruzada de nelfinavir y los inhibidores de la transcriptasa inversa es poco probable ya que tienen acción sobre diferentes enzimas.

AmprenavirRevisión, abril

1.999 Caracterisiticas generales

Amprenavir (nombre comercial Agenerase), conocido también como 141W94 o VX-478 (Glaxo Wellcome, desarrollado por Vertex), es un inhibidor de la proteasa (IP) aprobado por la FDA en abril de 1.999 para su uso en combinación con otros antirretrovirales en adultos y niños mayores de 4 años infectados por el VIH-1. Similar al nelfinavir, basicamente es una adaptación molecular del saquinavir para mejorar su biodisponibilidad. Su aprobación se ha realizado después de diferentes ensayos clínicos en combinación con otros antirretrovirales. In vitro tiene actividad sinergica con AZT, abacavir, ddI y saquinavir y aditiva con

indinavir, ritonavir y nelfinacir. Se elimina como metabolitos en heces y orina. Se considera similar a los otros IP, que a veces se les denomina de primera generación, en cuanto a potencia aunque puede presentar la ventaja adicional de administrarse en dos dosis diarias. Con esta pauta de administración los resultados obtenidos en monoterapia a las 4 semanas demuestran un descenso medio de 1,95 log10 la carga viral basal y un aumento superior a los 100 linfocitos CD4+, sin encontrarse ninguna resistencia genotípica consistente. Sin embargo se ha observado el fallo de la monoterapia, rebote de la carga viral, a los 3 meses en alguno de los participantes en el estudio (cerca de un 20%, 9/46) por lo que su uso como monoterapia no es aconsejable por la rápida emergencia de resistencias (ACTG 347).La comparación de la combinación de amprenavir (APV) +AZT/3TC frente a la de AZT/3TC en 173 pacientes demostró que a las 16 semanas el 88% de los pacientes tenían menos de 400 copias/ml de carga viral ARN del VIH-1 y cerca del 60% menos de 50 copias/ml.

Presentación y dosificación

Se presenta en cápsulas blandas de 50 y 150 mg. y en solución oral de la que cada ml contiene 15 mg de amprenavir. Cada cápsula de amprenavir de 150 mg contiene 109 UI de vitamina E, de la que se absorbe alrededor de un 15%, y que según los fabricantes se utiliza para favorecer la absorción del medicamento (el total de vitamina E tomada con la dosis diaria es de 1744 UI).

Se ha establecido que la dosis óptima para adultos y mayores de 12 años es la de 1.200 mg cada 12 horas aunque algunos estudios han estado ensayando dosis de 800 mg cada 8 horas (misma dosis total) que parece ser la más apropiada para niños; para menores de 12 años la dosis recomendada es de 20 mg/kg dos veces al día o 15 mg/kg tres veces al día (mismas dosis para pacientes con menos de 50 Kg de peso sin exceder la dosis diaria total de 2400 mg). La biodisponibilidad de la solución oral es un 14% menor que la de las cápsulas: por ello la dosis para la solución oral es de 22,5 mg/kg (1,5 ml/kg) dos veces al día o de 17 mg/kg (1,1 ml/kg) tres veces al día sin exceder la dosis de 2800 mg/día.En los casos de insuficiencia hepática las dosis recomendadas son de 300 a 450 mg dos veces al día. No existen datos de ajuste de dosis en casos de insuficiencia renal.Parece ser que la administración dos veces al día permite alcanzar niveles plasmáticos suficientes ya que se le atribuye una vida media de unas 10 horas. No parece que los alimentos influyan en su biodisponibilidad aunque se aconseja no tomar con comidas muy ricas en grasas. Las cápsulas no se deben exponer a una temperatura ambiental excesiva.

Reacciones adversas

Entre sus efectos adversos se han encontrado fundamentalmente manifestaciones gastrointestinales (naúseas, vómitos, diarrea, gases, retortijones,etc.) y salpullido cutáneo hasta en el 11% de los pacientes. También se han descrito dolores de cabeza, fatiga y parestesias periorales (entumecimiento y picores). Menos frecuente son la anemia hemolítica, la diabetes y las alteraciones del metabolismo de las grasas. En un estudio de 606 pacientes que tomaron amprenavir durante más de 12 semanas y en otros 41 que la tomaron durante casi un año, solo 4 pacientes presentaron una distribución anormal de las grasas (lipodistrofia) y 3 de ellos ya habían tomado previamente otros IP; este dato parece sugerir que la lipodistrofia con amprenavir no se presenta con tanta frecuencia como con otros IP y hay en marcha estudios dirigidos a conocer si el cambio del IP de

los regímenes de combinación a amprenavir disminuye la incidencia de las alteraciones del metabolismo de los lípidos y la lipodistrofia.

Los efectos indeseables a largo plazo asociados al consumo de IP se describen en otra página.

Otros datos

Resistencia

Algunos investigadores han sugerido que el perfil de resistencia de amprenavir lo facultaría para tener actividad frente a cepas resistentes a otros IP; sin embargo hasta que no existan datos concluyentes se debe pensar que la resistencia a un IP puede conferir resistencia al resto (resistencia cruzada); en este sentido, algunos autores han señalado la posible resistencia cruzada entre amprenavir e indinavir o ritonavir. Los datos disponibles parecen sugerir que amprenavir podría ser útil en regímenes de primera elección y que los otros IP podría utilizarse en la terapia de rescate ya que en caso de no presentar resistencia cruzada sería posible salvar la resistencia a amprenavir. En este sentido en el estudio ACTG 373, pacientes naive a IP que recibieron monoterapia con APV (n=36) o APV+AZT/3TC (n=19) cambiaron a un regimen don indinavir+nevirapina+d4T/3TC cuando se le descubrió un rebote de su carga viral; después de 76 semanas un 80% de los que recibieron monoterapia con APV y un 70% de los que habían recibido triterapia que incluía APV tenían niveles de carga viral indetectable, lo que puede indicar falta de resistencia cruzada entre los IP o una eficaz terapia de rescate administrada precozmente. También se ha informado que en pacientes naive a IP que presentaban un aumento de al menos 4 veces la sensibilidad a APV no presentaban resistencia fenotípicas a otros IP salvo un aumento similar en ritonavir.

Los estudios iniciales sugieren que la principal mutación que confiere resistencia a amprenavir se localiza en la posición 50; más raras son las mutaciones en posición 46, 54 y 84. Datos preliminares parecen apuntar a que saquinavir podría resensibilizar las cepas de VIH-1 resistentes al amprenavir volviendolas sensibles al mismo en cuyo caso también se sugiere que el APV podría ser útil en terapias de rescate.In vitro, la mutación doble en posiciones 46 y 50 reduce 7 veces la sensibilidad a APV, reducción que es de 14-20 veces cuando se añade una tercera mutación en posición 47.

Interacciones con otros medicamentos

Dado que el metabolismo de la droga es fundamentalmente hepático a través de la vía metabolica del citocromo P450 y su isoenzima CYP3A4 los fármacos que inhiban o potencien esta vía van a influir en los niveles de amprenavir. Datos preliminares demuestran elevación de 3-6 veces los niveles de rifabutina, con mínimo efecto sobre los de amprenavir, por lo que será necesario ajustar la dosis de la primera; en contraposición el nivel de amprenavir puede reducirse hasta un 80% cuando se administra conjuntamente con rifampicina por lo que no se deben administrar juntas. Se deben adoptar medidas de precaución similares a las que se aconsejan con los otros inihibidores de la proteasa. Estudios preliminares sugieren que APV reduce las concentraciones de saquinavir pero éste no afectan las de aquel.La concentración de amprenavir puede descender con el uso concomitante de efavirenz y se ha sugerido que la asociación de ambas en regímenes de 4 drogas ofrecerían un pobre o nulo efecto de la combinación de las dos. El indinavir aumenta la concentración en sangre de APV mientras que la combinación reduce las concentraciones de indinavir. De otro lado nelfinavir parece aumentar hasta un 150% las concentraciones de APV mientras que las suyas se

modifican muy ligeramente. También aumenta la concentración de AZT por lo que deben vigilarse los efectos adversos del NRTI.No se aconseja la administración conjunta con astemizol, bepridil, cisaprida, dihidroergotamina, ergotamina, midazolam y triazolam. Se pueden presentar serios efectos secundarios si se asocia con amiodarona, lidocaina, antidepresivos triciclícos y quinidina. Se aconseja que se monitoricen los niveles de estas drogas. Se han descrito casos de efectos indeseables cuando se ha asociado a sildenafil (aumenta las concentraciones y efectos indeseables de Viagra). Los niveles de amprenavir pueden descender cuando se toman agentes anticonvulsionantes (fenobarbital, fenitoina o carbamazepina); algunos agentes utilizados para reducir los niveles de colesterol pueden aumentar sus concentraciones cuando se toman con amprenavir lo mismo que algunos antimicrobianos como eritromicina, dapsona o itraconazol.La toma de antiácidos debe separse de la de amprenavir (al igual que si se toma ddI) y como otros IP puede interfir con el metabolismo y acción de algunos anticonceptivos.En caso de presentar alergia a las sulfamidas debe comunicarlo a su médico antes de tomar amprenavir.

En datos de los estudios clínicos de la combinación de amprenavir + 3TC + AZT en pacientes ingenuos a IP o 3TC, aunque no a otros NRTI, se informó que a las 12 semanas los paticipantes en el grupo en el que amprenavir se daba a dosis de 1.200 mg cada 12 horas tenían un aumento medio de 100 CD4+ y un descenso de la carga viral de 2,65 log10. Similares resultados se han obtenido en estudios limitados de la combinación amprenavir + abacavir aunque con menor descenso de la carga viral. También se ha estudiado en diferentes ensayos con combinaciones dobles de IP en dosificación 3 veces al día; por lo general la tolerancia fue buena aunque los diferentes grupos del ensayo estaban constituidos por muy pocos pacientes. Los descensos de la carga viral eran importantes en todos los grupos a las dos semanas (entre 1,5 y 1,8 log10 la basal); a las 16 semanas el descenso medio de la carga viral era de - 3,75 log10 para amprenavir + indinavir y de -2,94 log10 para amprenavir + saquinavir.

Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los nucleósidosNRTI

Revisión, diciembre 1.998


La primera clase de agentes antirretrovirales que se desarrolló fueron los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los nucleósidos. La transcriptasa inversa es un enzima, contenida en el virión, que el VIH necesita para replicarse a través de una fase ADN que se integra en el genoma de la célula que ha infectado (formación de cadenas de ADN a partir del ARN viral). La inhibición pueden ser competitiva (el antirretroviral imita los sustratos naturales para la síntesis del ADN) y por terminación de cadena (impide que se añadan nuevos nucleótidos a la cadena de ADN).

Los inhibidores de la transcriptasa no eliminan el VIH

Se ha demostrado que los medicamentos de este grupo aumentan la supervivencia y disminuye la frecuencia y la severidad de las infecciones oportunistas en los pacientes que tienen avanzada su infección por el VIH; también disminuye la progresión de la infección por el VIH en los pacientes en fases iniciales con recuentos básales de CD4 menores de 500 células/mm3. Sin embargo es posible que los beneficios en este último grupo pueden ser relativamente breves ya que si bien retrasa la progresión a SIDA

el beneficio disminuye con el paso del tiempo.

Diferentes estudios han demostrado que los miembros de este grupo de medicamentos son menos efectivos en monoterapia que cuando se combinan entre ellos y que incluso los efectos de la monoterapia son superiores cuando se cambian los diferentes inhibidores de la transcriptasa inversa. Alguna de las pautas establecidas en los tratamiento de combinación de antirretrovirales asocian dos NRTI como AZT-ddI, AZT-ddC, AZT-3TC, 4dT-3TC o 4dT-ddI. Por lo general, estas combinaciones usadas de un modo exclusivo no logran una reducción potente y mantenida de la carga viral y se asocian por lo general con otros antirretrovirales como los IP o los NNRTI.

El primer ensayo doble ciego controlado monoterapia AZT – placebo comenzó en 1986 y se denominó BW02. Después de 6 meses el análisis demostró que los pacientes que recibían el placebo presentaban de un modo significativo más infecciones oportunistas y muertes que los que recibían AZT. El estudio ACTG 002 comparó las dosis altas de AZT con dosis más bajas; en el se demostró que las dosis menores presentaban menos toxicidad y mejor supervivencia sin aumento significativo de evolución a SIDA comparado con dosis mayores (1500 mg vs 1200 mg durante 4 semanas y después 600 mg/día).El ensayo Concorde se desarrollo en Europa desde 1988 a 1990; en él se buscaba comparar el tratamiento precoz (pacientes con más de 500 CD4/mm3) con AZT frente a la terapia diferida en pacientes asintomáticos con un placebo. Se incluyeron mas de 1700 pacientes aleatorizados en una rama que recibía AZT (250 mg 4 veces al día) y otra que recibía placebo durante un tiempo de seguimiento de 3 años. Los pacientes en el grupo placebo pasaban al grupo AZT cuando su recuento de CD4 era menor de 500 cél/mm3. En los pacientes del grupo de tratamiento con AZT se observaron pequeños aumentos en el recuento de CD4 y las proporciones de supervivencia a los 3 años no mostraron diferencias significativas entre los grupos.Los estudios ACTG 116/A y ACTG 116/B/ACTG 117 compararon la monoterapia con AZT y con ddI mientras que el ACTG 114 comparaba AZT con ddC mientras que el ACTG 106 era un estudio de la eficacia de la combinación AZT+ddC. Estos estudios se realizaron con pacientes con enfermedad avanzada y en ellos se utilizaron diferentes dosis de los fármacos en un intento de establecer la dosificación más adecuada.El estudio ACTG 175 proporcionó la primera evidencia de que la terapia que combinaba dos antirretrovirales era superior en términos de progresión de la infección y supervivencia al empleo de la monoterapia. Además por vez primera se obtuvo una evidencia de que la terapia combinada utilizada en pacientes con la enfermedad ligeramente avanzada prolongaba la vida a la vez que supuso que el AZT en monoterapia dejase de ser de primera elección.En él se enrollaron 2500 pacientes con recuentos moderados de CD4 (entre 250-500 CD4/mm3) de los que 1400 habían recibido previamente antirretrovirales; se aleatorizaron en 4 ramas: monoterapia con AZT, monoterapia con ddI, combinación de AZT+ddI y combinación de AZT+ddC. Los pacientes se siguieron durante 143 semanas. Entre los resultados se comprobó que las dos combinaciones y la monoterapia con ddI eran superiores a la monoterapia con AZT, con significación clínica y estadística. Un 16% de los pacientes con sólo AZT evolucionaron o murieron, comparado con la evolución de solo el 11% en la rama AZT+ddI, 12% con AZT+ddC u 11% con solo ddI. Las tendencias eran similares en los subgrupos de pacientes ingenuos o previamente tratados con antirretrovirales, salvo en la rama AZT+ddC en la que el beneficio se observo solo en los pacientes que no habían recibido previamente tratamiento. El estudio virológico se realizo

en 391 pacientes; la rama AZT produjo a las 8 semanas un descenso medio de la carga viral de 0,26 lg10, que fue de 0,65 lg10 para la monoterapia con ddI; los valores fueron de 0,93 lg10 para AZT+ddI y de 0,89 lg10 para AZT+ddC. Se observó que el descenso a las 8 semanas permitía predecir la evolución clínica posterior.Los estudios NUCA y NUCB evaluaron la combinación de AZT y 3TC y aportaron datos sobre la mejoría mantenida sobre los marcadores de progresión que aportan la combinación de NRTI. EL NUCA se realizo con 366 pacientes que no habían recibido previamente AZT y que tenían sus CD4 entre 200 y 500. Se diseñó para aleatorizar a los pacientes en 4 ramas: AZT solo, 3TC solo, AZT+3TC (150 mg 2 veces/día) y AZT+3TC (300 mg 2 veces/día). En los grupos con monoterapia se observó un ligero aumento de CD4 que con el tiempo volvían a sus niveles basales, un descenso medio de 0,6 lg10 de la carga viral que volvía a los niveles previos en menos de 6 meses. En contraposición en los grupos con combinación el aumento medio de CD4 era mayor (30 vs 80 céls/mm3) y persistía al año de seguimiento y la carga viral descendía 1,6 lg10 para estabilizarse en un descenso cercano a 1 lg10 al año de seguimiento. El NUCB (europeo) obtuvo resultados similares. Unas variantes de estos estudios (NUCA 3002 y NUCB 3002) evaluaron la combinación en pacientes que habían sido tratados previamente con AZT; los resultados de la combinación fueron superiores a los de cualquier monoterapia, sin embargo los resultados no se mantuvieron tanto tiempo como en los sujetos ingenuos a AZT.De un modo similar el estudio CEASAR proporcionó evidencia clínica de que la combinación AZT+3TC producía retraso en la evolución de la infección. En el grupo en el que se utilizo AZT+3TC frente al grupo AZT+placebo se observó que existía una reducción superior al 50% del riesgo de progresión de la enfermedad.El estudio ACTG 306 se diseñó para valorar si la combinación de AZT+3TC era superior a otras combinaciones de 3TC y otros NRTI diferentes al AZT (dado que 3TC puede prevenir o modificar la resistencia a AZT tanto in vitro como in vivo). Se aleatorizaron 299 pacientes, con una carga viral media de 10.000 copias/ml y un recuento de CD4 medio de 400 céls/mm3, en dos grupos: el grupo d4T y el grupo ddI. En el primero se aleatorizaron en d4T frente a d4T+3TC frente a AZT+3TC y en otro, ddI frente a ddI+3TC frente a AZT+3TC. En el estudio se observo que la monoterapia d4T era inferior a las combinaciones y que estas a las 48 semanas eran similares, además de que la combinación ddI+3TC no mejoraba los resultados virológicos.

Los inhibidores de la transcriptasa inversa

Dentro del grupo de los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los nucleósidos se encuentran los siguientes fármacos:

1. Zidovudina . AZT (Retrovir) 2. Didanosina . ddI (Videx) 3. Zalcitabina . ddC (Hivid) 4. Estavudina . d4T (Zerit) 5. Lamivudina . 3TC (Epivir) 6. Abacavir (Ziagen)

Los datos más recientes parecen apuntar a que los beneficios clínicos obtenidos con los inhibidores de la transcriptasa inversa son moderados tanto en su amplitud como en su duración. La aparición de VIH resistentes parece ser el mayor problema ya que es responsable del descenso de la eficacia con el paso del tiempo. Este problema es aún más patente en los

inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de los nucleósidos (NNRTI) entre los que se encuentran, entre otros, la delavirdina y la nevirapina.

Coste medio diario del tratamiento

Según los datos a finales de 1.996 calculados con los formatos más rentables de las presentaciones comerciales más baratas.(Fuente: Panorama actual del Medicamento 1996; 20 (199) pág 669), el coste medio estimado es el recogido en la tabla, teniendo en cuenta que en la actualidad las dosis recomendadas de los dos primeros son la mitad de las expresadas.

Inhibidor de la transcriptasa Dosis Media Diaria

Coste Medio día en ptas

Zidovudina 1000 mg (500 mg/12 h) 2048Didanosina 400 mg (200 mg/12 h) 888Zalcitabina 2,25 mg (0,75 mg/8 h) 1184Estavudina 80 mg (40 mg/12 h) 1761Lamivudina 300 mg (150 mg/12 h) 1480

Acidosis láctica e inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los nucleósidos.

Se ha descrito la ocurrencia de raros casos de acidosis láctica y hepatomegalia potencialmente fatal en pacientes tratados con NRTI, tanto en monoterapia como en combinación con antiretrovirales. La mayoría de los casos afectan a mujeres: Otros factores de riesgo pueden ser el uso de NRTI durante más de 6 meses y obesidad.

Las manifestaciones clínicas iniciales de la acidosis láctica son variables, incluyendo síntomas gastrointestinales inespecíficos, una ligera elevación de los enzimas hepáticos, y disnea. En algunos casos esta reacción adversa se resolvió tras la interrupción del tratamiento con NRTI, mientras que en otros el resultado fue fatal.

En general, los NRTI deben utilizarse con precaución en pacientes con enfermedades hepáticas y su uso debe suspenderse en caso de que se presenten manifestaciones clínicas o de laboratorio que sugieran acidosis láctica o toxicidad hepática pronunciada.Se debe tener precaución al administrar AZT a cualquier paciente, en especial a las mujeres obesas, con hepatomegalia, hepatitis u otros factores de riesgo conocidos de enfermedad hepática. Debe realizarse un estrecho seguimiento de tales pacientes mientras estén recibiendo tratamiento. Se debe suspender el tratamiento con AZT si se elevan rápidamente los niveles de aminotransferasa, si aparece hepatomegalia

progresiva o acidosis metabólica/láctica de etiología desconocida.

A finales de 1.998 la FDA está planeando añadir una advertencia sobre la acidosis láctica como posible reacción adversa de los NRTI a los prospectos de los NRTI aprobados en ese país (la advertencia ya viene incluida en los prospectos de la zalcitabina y la zidovudina).

ZidovudinaRevisión, diciembre


La zidovudina, ZDV, azidotimidina o AZT se desarrolló como un fármaco anticanceroso en 1.964 demostrándose en 1.985 que poseía actividad antirretroviral frente al VIH a concentraciones 100 veces menores que las tóxicas para las células del medio. Fue el primer antirretroviral para el tratamiento de la infección VIH/SIDA aprobado por la FDA en 1.987.

La ZDV es la 3'-azido-2' 3'-didesoxitimidina un análogo sintético de un didesoxinucleósido de la timidina en el que el grupo 3'-hidroxi (-OH) se ha remplazado por un grupo azido (-N3); su trifosforilación en el citoplasma de la célula está regulada por la timidín-quinasa; sólo la forma 5' trifosfosfato (AztTP) compite con el trifosfato de timidina natural (dTTP) en la unión a la transcriptasa inversa del VIH-1. El cambio en la posición 3' bloquea la incorporación de nuevos nucleótidos a la cadena de ADN lo que conlleva a la interrupción de la síntesis del ADN vírico complementario. Se ha informado que el metabolito activo AztTP se puede incorporar al ADN de las células de los cultivos.

'Retrovir' está indicado para el tratamiento de pacientes con enfermedad avanzada por VIH. También está indicado en pacientes con sintomatología inicial y número de CD4 menor de 500/mm3, pacientes asintomáticos con indicadores de riesgo de progresión de la enfermedad, niños mayores de 3 meses que presentan síntomas relacionados con el VIH o inmunosupresión significativa relacionada con el VIH. Se ha demostrado que reduce la transmisión materno-fetal del VIH.

No se ha establecido su dosis óptima, pudiendo variar según el estadío de la enfermedad:

En pacientes asintomáticos se ha utilizado una dosis diaria de 500 a 1.500 mg, pudiéndose iniciar con 500 mg diarios.

En pacientes sintomáticos se recomienda empezar con dosis de 200 mg cada 4 horas (1.200 mg día). En niños mayores de 3 meses se recomienda una dosis inicial de 180 mg/m2 de área de superficie corporal cada 6 horas.

En general para adultos se aceptan dosis de 300 a 1.500 mg/día oral o iv en 2-6 dosis. La dosis habitual en un adulto es de 500-600 mg/día en 2-3 dosis (por ejemplo, 500 mg/día en toma de 250 mg cada doce horas). El prospecto de Estados Unidos recomienda una dosis total diaria de AZT de 600 mg dividido en al menos dos dosis y en combinación con otros agentes antirretrovirales y dosis de 500 mg o 600 mg/día divididos en varias dosis para la monoterapia. Se desconoce la efectividad de esta dosis comparada

con la de regímenes de dosificación más altos para mejorar los trastornos neurológicos asociados a la enfermedad VIH . Un estudio aleatorizado con pocos pacientes encontró un efecto mayor de las dosis más altas de ZDV en la mejora de síntomas neurológicos de los pacientes con enfermedad neurológica preexistente. En los casos de sospecha de encefalopatía asociada al VIH la dosis debe ser mayor, de 750-1.000 mg/día.

En dosificación pediátrica de niños entre los 3 meses y 12 años de edad la dosis inicial recomendada es de 180 mg/m2 de área de superficie corporal cada 6 horas (dosis de 720 mg/m2/día) no debiendo exceder la dosis máxima de 200 mg cada 6 horas. En los menores de 3 meses no existen datos suficientes para recomendar las dosis.

En la prevención de la transmisión materno-fetal el régimen de dosificación eficaz ha sido de 100 mg 5 veces al día hasta el momento del parto a partir de la semana 14 de la gestación (comenzado entre las 14-34 semanas de gestación); durante el parto y fase expulsiva 2 mg/kg de peso corporal en perfusión venosa continua durante 1 hora seguida de 1mg/kg/hora hasta el corte del cordón umbilical; los recién nacidos deben recibir 2 mg/kg de peso por vía oral cada 6 horas empezando a las 12 horas del nacimiento hasta las seis semanas de edad o 1,5 mg/kg perfundido en 30 minutos cada 6 horas sino es posible la toma oral. En caso de cesárea programada, la infusión debe comenzar 4 horas antes de la operación. En caso de que el parto no se hubiera iniciado realmente, debe interrumpirse la infusión de AZT y reiniciarse el tratamiento por vía oral. (Véase Recomendaciones para el Uso de Antirretrovirales en Embarazadas Infectadas con el VIHEl uso de los antirretrovirales en el embarazo)

Las comidas ricas en grasas pueden disminuir las concentraciones plasmáticas del medicamento hasta el 50%, pero su biodisponibilidad, determinada por el área bajo la curva (AUC), no parece modificarse; por lo tanto AZT puede tomarse con las comidas o fuera de ellas. Tiene una vida media de 1,1 horas, que es de 3 horas intracelular, y un pico sérico de 0,5-1mg/L con dosis de 200 mg orales. Su metabolismo se realiza fundamentalmente por glucoronización en el hígado y se elimina por vía renal por filtración glomerular y secreción tubular activa, un 15-20% en su forma activa y un 75% como metabolitos. En líquido cefalorraquídeo alcanza concentraciones del 50% de las plasmáticas y en la leche materna su concentración es similar a la sanguínea.Se ha visto que es necesario el ajuste de las dosis en pacientes con función renal deteriorada, con una dosis de 300-400 mg/día (si la filtación glomerular -FG- es mayor de 30 no se precisan cambios; FG entre 29 y 10, dosis de 100 mg c.8.h., y con FG < 10, dosis de 50-100 mg c.8.h.). En pacientes con diálisis peritoneal o con hemodiálisis se recomiendan dosis de 100 mg c.8.h. ya que no parecen tener un efecto significativo sobre la eliminación de la ZDV. En los casos de insuficiencia hepática no se ha documentado cambios que permitan recomendar dosis, pero la disminución de su metabolismo podría requerir el ajuste de dosis o el espaciado en el tiempo de administración de cada dosis.

Para su uso oral, se presenta en cápsulas, de 100 o 250 mg., o como solución oral de la que 5 ml equivalen a 50 mg de zidovudina. Los envases deben almacenarse por debajo de los 30 ºC (entre 15 y 25ºC), en ambiente seco protegidos de la humedad y de la luz. La solución oral contiene 3,2 gr

de jarabe de glucosa por cada 5 ml lo que se debe tener en cuenta en pacientes con hiperglucemia o diabetes. Con receta médica. Uso hospitalario

Combivir ®

A finales de septiembre de 1997 la FDA aprobó la primera combinación de antirretrovirales en un mismo preparado comercial. Se trata de una combinación de zidovudina (AZT) y de lamivudina (3TC) que se ha denominado comercialmente ® Combivir. Su finalidad es, manteniendo las dosis recomendadas para cada uno por separado, facilitar que el paciente no deba tomar tantas pastillas diariamente. Se deberá tomar 1 comprimido dos veces al día lo que puede equivaler a una reducción de 8 a 2 pastillas para unas dosis de 600 mg/día de AZT (en pastillas de 100 mg) y 150 mg en dos dosis/día de lamivudina. Con otras formulaciones la reducción del número de pastillas puede ser menor aunque sigue ofreciendo la ventaja de unir en una sóla toma los dos NRTI, pudiéndose tomar con o sin alimentos. Los efectos secundarios son los mismos que se atribuyen a las drogas por separado.Se presenta en comprimidos recubiertos con forma de cápsula que contienen 150 mg de lamivudina y 300 mg de AZT. Ya que el ajuste de dosis no es posible con esta preparación en los casos en los que pueda ser necesario el reajuste de las dosis de los componentes (alteraciones renales o hepáticas, presencia de reacciones adversas hematológicas) se recomienda la administración separada de los componente de Combivir.Debe tenerse en cuenta que los datos ofrecidos con respecto a las dosis son orientativos ya que en

cada centro se pueden emplear dosis diferentes a las citadas.

Reacciones adversas

Los principales efectos secundarios asociados con la toma de AZT son hematológicos: Anemia, neutropenia y leucopenia. Estas reacciones se producen con más frecuencia en pacientes con enfermedad avanzada que reciben dosis altas (1200-1500 mg/día). En estos casos puede ser necesaria la reducción de la dosis o la suspensión del tratamiento.Los transtornos hematológicos traducen la toxicidad de la ZDV sobre la médula ósea, ya que in vitro inhibe la replicación de los precursores hematopoyéticos a concentraciones terepeúticas. La anemia, en general megaloblástica, casi siempre es macrocítica, aunque algunas veces es normocítica y puede requerir con más frecuencia transfusiones. Ocurre en un 5-30% de los pacientes y depende de la dosis, estadío de la enfermedad y duración global del tratamiento. Cuando los niveles de eritropoyetina endógena son inferiores a 500 UI/ml se puede prevenir con eritropoyetina recombinante.La leucopenia puede mejorar con la administración de factores estimulantes de colonias de granulocitos (G-CSF o GM-CSF).La trombopenia es infrecuente y la existente en la infección VIH muchas veces mejora con AZT.

Efectos hematológicos adversos en diferentes estudios según el estado de la enfermedad y dosis de AZT

Enfermedad

Estudio Dosis mg/día % Granulopenia % Anemia

Asintomáticos CD4>500/mm3 ACTG 019 500 1,8 1,1 %

Avanzada CD4 >200/mm3 ACTG 016BW 02ACTG 002BW 02

1.2001.500600

1.500

4103747

432929

Otros efectos indeseables incluyen:

Náuseas, vómitos, anorexia, dispepsia, dolor abdominal, diarrea. Dolor de cabeza, dolor muscular Pigmentación de las uñas, erupción y prurito. Acné. Sudoración Insomnio, aturdimiento, disminución de agudeza mental, depresión,

ansiedad, vértigo, parestesias. Malestar general, astenia, fiebre, escalofríos, sudoración. Ambliopia, perdida de audición, fotofobia, perversión de los sabores. Tos, disnea, sinusitis, ronquera, epixtasis, faringitis, rinitis. Artralgias, espasmos musculares, temblores. Disuria, poliuria.

A tener en cuenta

El fármaco esta contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a zidovudina o a cualquiera de los componentes de las formulaciones.

No se debe tomar AZT cuando se tienen recuentos de neutrófilos bajos (menos de 0,75x109/l) o niveles de hemoglobina por debajo de 7,5 g/dl.

AZT está contraindicado en recién nacidos con hiperbilirrubinemia que requiera otro tratamiento distinto a fototerapia o con cifras de transaminasas 5 veces mayores de las normales.


En insuficiencia hepática o renal, ancianos y alteraciones hematológicas puede ser necesario un reajuste de sus dosis.

La combinación AZT y d4T produce un bloqueo de la fosforilación intracelular de d4T que puede prolongarse varias semanas después de la suspención de AZT.

Interacciones:

Las comidas ricas en grasas y la claritromicina disminuyen su absorción oral.

El uso concomitante con paracetamol se ha asociado con mayor incidencia de neutropenia.

Aspirina, codeína, morfina, indometacina, ketoprofeno, naproxeno, oxazepan, lorazepan, cimetidina, clofibrato, dapsona, isoprinosina, cloranfenicol, probenecid, metadona, ácido valproico y otros pueden enlentecer la vía metabólica de la AZT y su excreción. Por lo tanto existe riesgo de aumento de la toxicidad de la AZT.

El uso de fármacos nefrotóxicos o mielosupresores (dapsona, pentamidina sistémica, anfotericina, pirimetamina, cotrimoxazol, flucitosina, ganciclovir, interferón, vincristina, vinblastina) requiere especial vigilancia de la función renal y los parámetros hematológicos.

Dipiridamol, aciclovir, zalcitabina, ddI, foscarnet, interferón alfa pueden potenciar su actividad antirretroviral; ganciclovir, ribavirina y, posiblemente, estavudina pueden antagonizar su acción. In vitro, la ribavirina inhibe la fosforilación intracelular de AZT potenciando el

riesgo de toxicidad hematológica.

Resistencia:

La descripción de la aparición de cepas de VIH-1 resistentes a ZDV se produjo en 1.989. Aproximadamente a los 6 meses de tratamiento de los pacientes con SIDA con AZT en monoterapia suelen aparecer un porcentaje variable de cepas VIH-1 parcial o totalmente resistentes y la resistencia es prácticamente constante a partir de los 2 años de tratamiento.

La velocidad de aparición de resistencias puede ser menor cuando el tratamiento se ha iniciado en pacientes que estaban asintomáticos. La resistencia parece ser mayor en pacientes con enfermedad más avanzada y con mayor nivel de replicación viral, observaciones que probablemente son ciertas para cualquier antirretroviral. La persistencia de la resistencia se ha observado en pacientes que habían interrumpido la toma de AZT hacía más de un año y la reintroducción del fármaco conduce a la rápida aparición de resistencias.

No existe resistencia cruzada con ddI, d4T o ddC pero puede tenerlas con otros análogos de los nucleósidos que contiene el grupo 3'-azido. La mutación G333E/D se ha asociado con resistencia cruzada con 3TC.

La resistencia se debe a la aparición de mutaciones en los codones 41, 67, 70, 215 y 219 de la región del gen pol del VIH-1 que codifica la transcriptasa inversa. El impacto de una mutación única sobre la sensibilidad del virus es variable mientras que la presencia de mutaciones múltiples se asocia con un alto nivel de resistencia. Las mutaciones en el codón 215 parecen ser las más críticas para el desarrollo de resistencia de alto nivel a AZT.

© VIH y © VIH

DidanosinaRevisión,

septiembre 1.998 Cuestiones generales

La didanosina o ddI fue el segundo fármaco que la FDA aprobó para el tratamiento de la infección VIH-1. Se trata de un análogo de la inosina: su molécula activa dentro de la célula es la didesoxiadenosín-trifosfato (ddATP). Es eficaz 'in vitro' frente a VIH-1 y VIH-2 a dosis 10-20 menores que las consideradas tóxicos celulares. Tiene menor eficacia intrínseca que AZT y ddC pero mejor índice terapéutico al ser menos tóxico.

'Videx' está indicado como parte de la terapia de combinación con otros agentes antirretrovirales, en el tratamiento de pacientes infectados por el VIH.

Se presenta como comprimidos tamponados masticables/dispersables con 25, 50, 100 ó 150 mg de didanosina. Los comprimidos de ddI deben almacenarse en el envase bien cerrado a 15-30ºC. Si se disuelve en agua o zumo de manzana líquido, puede mantenerse hasta una hora a 15-30ºC.Didanosina es rápidamente degradada a pH ácido: por ello, todas las formulaciones orales contienen agentes tamponantes destinados a reducir la acidez gástrica.Presenta una biodisponibilidad del 40% y se elimina 50% por metabolismo

vía hepática y 50% por excreción renal. Pico sérico de 2-2,5 mg/l con dosis de 250 mg y vida media de 0,5-1,5 horas con vida media intracelular superior a las 12 h.

Las dosis iniciales recomendadas por término medio son de 200 mg para adultos con más de 60 kilos de peso y de 125 mg para adultos con pesos inferiores. En niños la dosis inicial recomendada depende de la superficie corporal y es de 240 mg/m2/día (180 mg/m2/día en combinación con zidovudina). No se dispone de experiencia clínica suficiente para recomendar un régimen de dosificación en niños menores de 3 meses. Debido a que la absorción se reduce cuando se toma con alimentos, ddI debe tomarse al menos 30 minutos antes de las comidas; el intervalo de administración recomendado es de 12 horas. Además, en cada toma se deben administrar 2 comprimidos (por ejemplo, la dosis de 200 mg dos veces al día, o dosis diaria total de 400 mg, debe tomarse como 2 dosis de 2 comprimidos de 100 mg, con 12 horas de intervalo entre dosis), para asegurar una toma suficiente de antiácido.

Ajuste de las dosis

debe considerarse la posibilidad de pancreatitis, e interrumpir inmediatamente el tratamiento con ddI, en caso de aumentos significativos de las amilasas en sangre. Si se considera esencial, el tratamiento puede reanudarse tras descartarse la pancreatitis o cuando se hayan normalizado los parámetros bioquímicos: en todo caso, el tratamiento debe reiniciarse con dosis bajas, que pueden incrementarse paulatinamente (se ha observado relación entre el riesgo de pancreatitis y la dosis diaria administrada).

pacientes en tratamiento con ddI que hayan desarrollado neuropatía periférica: debe suspenderse el tratamiento con ddI hasta la desaparición de los síntomas, momento en que muchos pacientes tolerarán dosis reducidas de ddI.

en caso de insuficiencia renal, la dosificación recomendada para adultos se muestra en la siguiente tabla. La dosis debe administrarse preferentemente después de la diálisis (no es necesario administrar dosis suplementarias de ddI tras la hemodiálisis). En niños con insuficiencia renal no existen datos suficientes para poder recomendar un ajuste de dosis específico, pero se deberá valorar la reducción de las dosis y/o un aumento del intervalo entre dosis.

Aclaramiento de creatinina

Peso paciente >60 kg

Peso paciente <60 kg

Frecuencia

>60 ml/min. 200 mg 125 mg Dos veces al día

30-59 ml/min. 100 mg 75 mg Dos veces al día

10-29 ml/min. 150 mg 100 mg Una vez al día

<10 ml/min. 100 mg 75 mg Una vez al día* En cada toma se deben administrar 2 comprimidos de Videx (ej., la dosis de 100 mg una vez al día debe administrarse como una dosis de 2 comprimidos de 50 mg), para asegurar una toma suficiente de antiácido.

en caso de insuficiencia hepática debe valorarse también una reducción de dosis, pero no existen datos suficientes para recomendar un ajuste específico.

Reacciones adversas

Las principales reacciones adversas que produce son la neurotoxicidad (neuropatía periférica dolorosa), pancreatitis, y aumentos en los niveles de amilasa sérica (18%) y lipasa. La neuropatía se presenta en un 9% y es reversible si se diagnostica precozmente y se retira el medicamento. Se detecta pancreatitis hasta en el 7% de los pacientes. También se han detectado anomalías en la función hepática (13%). En general los efectos de toxicidad sobre el sistema nervioso periférico, páncreas e hígado son más frecuentes en pacientes que reciben dosis mayores de 12 mg/kg./día.


Náuseas, vómitos (8%) Escalofríos, fiebre (5%) Cefalea (5%) Dolor (4%) Rash, prurito (4%) Convulsiones (3%) Astenia (3%)

A tener en cuenta

El fármaco esta contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a didanosina o a cualquiera de los componentes de los comprimidos.

No se debe tomar ddI cuando el paciente presente pancreatitis y se debe extremar su uso cuando existen elevaciones de los marcadores biológicos de pancreatitis o cuando se asocie con otros fármacos (p.e. pentamidina) que puedan ocasionar alteración del páncreas. En general, deberá utilizarse sólo con extrema precaución en pacientes con antecedentes de pancreatitis.

El tratamiento con ddI deberá suspenderse si se observan aumentos significativos en los niveles de ácido úrico.

También debe suspenderse el tratamiento si aparecen síntomas de neuropatía periférica.

En niños se han observado cambios en el nervio óptico o en la retina, y se han descrito también casos aislados de despigmentación de la retina en pacientes adultos: en ambos casos se valorará la realización cada 6 meses de exámenes de la retina, o al producirse un cambio en la visión.

Los comprimidos de ddI contienen fenilalanina: por ello, el ddI sólo se considerará en pacientes con fenilcetonuria cuando ésta esté claramente indicada.


En caso de embarazo debe valorarse el riesgo frente al beneficio potencial; en todo caso, debe evitarse el tratamiento con ddI si existe otra alternativa (ddI cruza la placenta por difusión pasiva y alcanza en el feto una concentración sérica del 50% de la materna). Se aconseja suspender la lactancia.

Interacciones

Su combinación con AZT a dosis altas de ambos no ha deparado toxicidades no esperadas.

Se recomienda que los fármacos que pueden alterarse por la acidez gástrica (ketoconazol, dapsona, tetraciclínas, quinolonas) se tomen al menos 2 horas antes que ddI. Interfiere con la absorción de todos los medicamentos que requieran un medio ácido.

La asociación con mielosupresores puede desencadenar mielosupresión significativa (pe. ganciclovir que además aumenta la absorción de ddI).

La administración concomitante de ddI con fármacos causantes de neuropatía periférica o pancreatitis puede incrementar el riesgo de estas toxicidades.

Por sus componentes antiácidos los comprimidos de ddI no deben ingerirse con antibióticos tetraciclínicos.

La ingesta con alimentos reduce al 50% la absorción de ddI.

Resistencia

En pacientes que han recibido AZT durante períodos prolongados y luego se les ha administrado ddI se ha observado la aparición de resistencias a ddI aunque en un grado menor a las de la AZT. El fenómeno se acompaña de mutación en el codón 74, desaparición de las mutaciones en los codones 41 y 70 y persistencias de las mutaciones de la posición 215.

Las variantes VIH-1 resistentes a la AZT y a ddI son sensibles a d4T aunque también se han detectado resistencias cruzadas entre AZT y d4T.

Presenta resistencia cruzada con ddC y 3TC por mutaciones en los codones 65, 74 y 184.

Otras mutaciones se presentan en los codones 135 y 200.

ZalcitabinaRevisión,

septiembre 1.998 Cuestiones generales

La zalcitabina es un análogo sintético del nucleósido natural 2'-desoxicitidina en el que el grupo 3'-hidroxilo ha sido sustituido por hidrógeno. Actúa, al igual que el resto de los inhibidores análogos de los nucleósidos, como un finalizador de la cadena proviral y un inhibidor competitivo de la transcriptasa inversa. Requiere la activación intracelular a la forma trifosfatada (ddCTP). En cultivos celulares, la zalcitabina ha demostrado actuar sinérgicamente con diversos agentes anti-VIH, en particular con la zidovudina y el interferón alta, en su capacidad inhibitoria de la replicación del VIH.

Se presenta como comprimidos recubiertos para administración oral que contienen 0,750 mg de zalcitabina. 'Hivid' está indicado, como monoterapia, en pacientes adultos con infección VIH avanzada, que siendo tratados con AZT presenten toxicidad grave (intolerancia a AZT) o progresión de la enfermedad (fracaso con AZT). La intolerancia relacionada con zidovudina se define:

hematológicamente, como una disminución del nivel de hemoglobina a 2 g/100 ml o una concentración de hemoglobina total inferior a 8,5 g/100 ml, o bien como una disminución de neutrófilos a 200 células/mm3 o una concentración total inferior a 750 células/mm3.

clínicamente, por un deterioro del tejido muscular, reflejado por una elevación de las enzimas musculares que disminuyen después de cesar el tratamiento con zidovudina, o bien por síntomas gastrointestinales o por cualquier otro síntoma conocido, claramente relacionado con zidovudina.

Su dosis recomendada es de 0,750 mg cada 8 horas (2,25 mg/día) para pacientes adultos. La dosis para niños es de 0,03 mg/kg./día en tres dosis. La eficacia es inferior si la dosis se toma de una sola vez. Por falta de experiencia no es posible recomendar ajustes de dosis específicos en

pacientes con trastornos de la función renal o hepática. En casos de filtración glomerular entre 10-40 se puede recomendar dosis de 0,750 mg cada 12 horas; con FG menor de 10, dosis de 0,750 mg al día.

Reacciones adversas

La principal reacción adversa que produce es la neurotoxicidad, neuropatía periférica, en un 20-23% de los pacientes tratados. Se trata de una neuropatía sensitivo-motora: entumecimiento y distesia en extremidades distales que pueden seguirse de dolor intenso o quemazón continua. En general, si se retira el fármaco con rapidez tras la aparición de los síntomas, la neuropatía remite lentamente: en algunos pacientes, sin embargo, los síntomas iniciales de neuropatía pueden agravarse a pesar de la interrupción de la terapia. La neuropatía es dosis dependiente y más intensa a partir de 0,06 mg/kg./día. y puede potenciar la neuropatía del ddI.

Se ha descrito pancreatitis mortal tras la administración de zalcitabina (incidencia <1%): si se observa cualquier parámetro sugerente de pancreatitis inminente, se suspenderá el tratamiento hasta que se haya establecido el diagnóstico clínico. El tratamiento no se reiniciará hasta haberse descartado la posibilidad de pancreatitis. Si se desarrolla pancreatitis clínica durante la administración de zalcitabina, se recomienda la retirada definitiva del fármaco.


Gastrointestinales: Úlceras orales (7,8%), náuseas, disfagia, anorexia, diarrea, dolor abdominal, vómitos

Cutáneos: Exantemas, prurito, sudoración. Nerviosos: Cefalea, vértigo. Mialgias, artralgias, adelgazamiento, fatiga, fiebre, rigidez, dolor

torácico, faringitis. Neutropenia (10 %), anemia, trombocitopenia, eosinofilia,

hiperglucemia.

De menor incidencia son edema general, taquicardia, hipertensión, glositis, hemorragias, dolor subesternal, cianosis, trastornos del gusto, ataxia, ansiedad ...

A tener en cuenta

El fármaco esta contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a zalcitabina o a cualquiera de los componentes de los comprimidos.

No se conocen efectos de la zalcitabina sobre la capacidad para conducir o para el manejo de maquinaria.

No se ha determinado la seguridad terapéutica de la zalcitabina en el embarazo humano: los ensayos experimentales realizados no bastan para evaluar la inocuidad en la reproducción, el desarrollo embrionario o fetal, el curso de la gestación y el desarrollo peri y postnatal: por ello, sólo deberá usarse durante el embarazo cuando el beneficio esperado justifique el riesgo potencial para el feto. Las mujeres fértiles no deberán recibir Hivid, a no ser que eviten el embarazo con métodos eficaces mientras dure el tratamiento.

Se desconoce si la zalcitabina pasa a la leche humana: ante el riesgo de reacciones adversas importantes inducidas por la zalcitabina en el lactante, deberá decidirse, a la vista de la importancia del fármaco para la madre, si se interrumpe la lactancia materna o se suspende el tratamiento.

En pacientes con antecedentes de niveles elevados de amilasa, pancreatitis, abuso de alcohol, alimentados por vía parenteral o que de algún modo presenten alto riesgo de pancreatitis, deben determinarse los niveles de amilasa sérica.

Se recomienda una vigilancia cuidadosa de todo indicio de neuropatía periférica, especialmente en los pacientes con recuentos bajos de CD4.

En caso de insuficiencia renal o hepática puede ser necesario un ajuste de las dosis.

No se ha establecido su empleo en menores de 13 años.

Interacciones:

En la medida de lo posible debe evitarse su uso con medicamentos que puedan provocar neuropatía periférica: cisplatino, cloranfenicol, dapsona, disulfiran, etionamida, fenitoína, hidralacina, isoniacida, metronidazol, nitrofurantoína, oro, ribavirina, vincristina.

No se recomienda su administración concomitante con didanosina (ddI).

Anfotericina, foscarnet y aminoglucósidos pueden alterar el aclaramiento renal de la zalcitabina potenciando sus efectos tóxicos.

Debe interrumpirse la administración de zalcitabina si es necesario el tratamiento con otro fármaco causante de pancreatitis (por ejemplo, pentamidina intravenosa).

Resistencia:

La resistencia a la ddC parece que se desarrolla más lenta que la observada en tratamientos con AZT o ddI.

La resistencia se debe a la aparición de mutaciones en los codones 65, 69, 74 y 184 de la región del gen pol del VIH-1 que codifica la transcriptasa inversa; salvo la mutación del codón 69 el resto puede producir resistencia cruzada con ddI y 3TC.

© VIH

EstavudinaRevisión,

noviembre 1.998 Características generales

La estavudina o d4T fue el cuarto fármaco que la FDA aprobó para el tratamiento de la infección VIH-1. Es un análogo de la timidina que presenta actividad in vitro frente al VIH en células humanas. Por medio de las quinasas celulares se fosforila a estavudina trifosfato inhibiendo la transcriptasa inversa por competición con el sustrato natural, timidina trifosfato. También inhibe la síntesis del ADN celular, provocando la terminación de la cadena de ADN. Los estudios in vitro demuestran que la doxorubicina puede inhibir la activación intracelular de la estavudina. Esta activación puede ser inhibida por la zidovudina pero no por otros medicamentos

antirretrovirales; sin embargo la estavudina no inhibe la activación de la zidovudina; se desconoce si d4T afecta la fosforilación de otros medicamentos antivirales o citotóxicos utilizados en la infección por el VIH.

Inicialmente 'Zerit' se indicó en el tratamiento de pacientes afectados por el VIH en los que la zidovudina no era apropiada o había dejado de serlo. Se ha demostrado la eficacia por parámetros clínicos en pacientes que habían recibido tratamiento previo prolongado con zidovudina en monoterapia.

Presenta una vida media intracelular de 3-5 horas y plasmática de 1 hora. Su eliminación es renal con un 40-45% como fármaco activo, tanto por secreción tubular activa como por filtración glomerular siendo el resto metabolizada en el hígado. Su absorción y concentraciones en suero no se afectan por las comidas pero se aconseja su toma al menos una hora antes de la ingesta de alimentos.

Las dosis iniciales recomendadas por término medio son de 30-40 mg cada 12 horas para adultos con más de 60 kilos de peso y de 20 o 30 mg cada 12 horas para adultos con pesos inferiores. En niños la dosis es de 1 mg/kg/cada 12 horas. En caso de neuropatía o intolerancia se aconseja empezar con la mitad de las dosis señaladas. Algunos estudios señalan igual eficacia a dosis de 20 mg cada 12 horas.Se recomienda modificar la dosis en pacientes con reducción del aclaramiento de creatinina (mitad de la dosis 1 vez al día con FG<25 y dosis de 20 mg/c12h con FG entre 25-50). Se desconoce si la dosis se debe reajustar en personas mayores de 65 años y no es necesario reajustarlas en casos de pacientes con insuficiencia hepática.Se recomiendan las dosis siguientes en pacientes con insuficiencia renal:

Peso del paciente

Dosis de estavudina – Aclaramiento de creatinina

26-50 ml/min. 10-25 ml/min.

<60 kg. 15 mg dos veces al día 15 mg cada 24h

>=60 kg. 20 mg dos veces al día 20 mg cada 24h

No hay datos suficientes para recomendar un ajuste de la dosificación en pacientes con aclaramiento de creatinina <10 ml/min., o para pacientes en diálisis.

Se presenta en cápsulas de 15, 20, 30 o 40 mg que se deben conservar en el envase cerrado de 15ºC a 30º:C.Con receta médica. Uso hospitalario.

Reacciones adversas

La principal reacción adversa que produce d4T es la neurotoxicidad (neuropatía periférica) que es dosis-dependiente. La neuropatía se presenta hasta en un 13-21% de los pacientes y es reversible si se diagnostica precozmente y se retira el medicamento (en el estudio inicial de acceso extendido, que implico a unos 12.000 pacientes, se debió interrumpir el tratamiento con d4T antes de las 24 semanas en el 13% de los que recibían dosis de 40 mg y en el 10% de los que las recibían de 20 mg).

La pancreatitis, en ocasiones fatal, se ha notificado hasta en un 2-3% de los pacientes incluidos en estudios clínicos. Por la producción de pancreatitis y hepatitis, es importante el control de los enzimas de estos órganos. En general los efectos de toxicidad sobre el sistema nervioso periférico se suelen presentar si anteriormente ya se habían experimentado

con ddC o ddI por lo que en estos pacientes debería considerarse como opción la lamivudina (3TC). En caso de remisión de los síntomas o signos, salvo en la pancreatitis, con la retirada del medicamento se puede intentar su reintroducción con la mitad de las dosis que ocasionaron los trastornos.

Otros efectos indeseables comunicados en más del 5% de los pacientes que participaron en un ensayo comparativo con zidovudina y que se consideran reacciones adversas potenciales, incluyen Cefalea, mareos, depresión, ansiedad, insomnio. Granulocitopenia, anemia, trombocitopenia. Diarrea, estreñimiento, astenia, vómitos, dolor abdominal, aumento de transaminasas y lipasa. Erupciones, artralgias, dolores musculares.

A tener en cuenta

El fármaco esta contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a estavudina o a cualquiera de los componentes de las cápsulas. La cantidad de lactosa de las cápsulas se considera, probablemente, insuficiente para originar síntomas clínicos de intolerancia.

Los pacientes con antecedentes de neuropatía periférica presentan un riesgo más elevado de desarrollar neuropatía. Si es necesario su administración es esencial una monitorización cuidadosa.

No se debe tomar d4T cuando el paciente presente pancreatitis y se debe extremar su uso cuando existen elevaciones de los marcadores biológicos de pancreatitis. Los pacientes tratados con d4T y con antecedentes de pancreatitis tienen una incidencia de pancreatitis de aproximadamente un 5%, en comparación con aproximadamente un 2% en pacientes de alto riesgo o en aquellos que estén recibiendo productos que se sabe están asociados con la aparición de pancreatitis.

Durante el tratamiento con estavudina es necesario el control de las funciones hepática y pancreática así como periódicos exámenes neurológicos. Las elevaciones clínicamente significativas de ALT y AST pueden requerir modificaciones de la dosis.Las dosis de d4T deben ser ajustadas en casos de insuficiencia renal.


En caso de embarazo debe valorarse el riesgo frente al beneficio potencial; se aconseja suspender la lactancia. Solamente se ha observado toxicidad embriofetal a niveles elevados de exposición en animales. No se dispone de experiencia clínica en mujeres embarazadas. Un estudio ex vivo en un modelo de placenta humana a término demostró que estavudina alcanzaba la circulación fetal por difusión simple. Un estudio en rata mostró también el paso de estavudina a través de la placenta, con una concentración en el tejido fetal de aproximadamente un 50% de la concentración plasmática materna.

Interacciones

Ya que estavudina se secreta activamente por los túbulos renales, son posibles las interacciones con otros medicamentos secretados activamente. No se dispone de datos clínicos respecto a la interacción entre la estavudina y la zidovudina, aunque su combinación con AZT puede ser antagónica.

Su asociación con ddI y ddC es sinérgica. Se deberían tomar precauciones al combinar d4T con aquellas drogas

que tengan como efectos secundarios una neuropatía periférica. Drogas

como la anfotericina B y el foscarnet pueden aumentar el riesgo de desarrollar una neuropatía periférica. La dapsona debe ser utilizada con cautela. El ganciclovir y la pentamidina intravenosa pueden aumentar el riesgo de pancreatitis.

Resistencia

El análisis de aislados clínicos de VIH indica que la resistencia a este antirretroviral es muy poco frecuente.

Las cepas de VIH resistentes a d4T seleccionadas en laboratorio han demostrado resistencia por mutaciones en los codones 50 y 75 de la región del gen pol (transcriptasa inversa). La mutación V75T podría conferirle resistencia cruzada con ddI y ddC y probablemente con 3TC.

Las variantes VIH-1 resistentes a la AZT y a la ddI son sensibles a d4T; en las cepas resistentes a AZT la mutación en posición 75 reduce el efecto de la mutación en posición 215.

LamivudinaRevisión, marzo

1.999 Cuestiones generales

La lamivudina o 3TC fue el quinto inhibidor de la transcriptasa inversa análogo de los nucleósidos que la FDA aprobó para el tratamiento de la infección VIH-1 (en diciembre de 1.988 la FDA también ha aprobado el uso de lamivudina contra la infección crónica por el virus de la hepatitis B a dosis más reducidas que las utilizadas contra el VIH, ya que la lamivudina bloquea la producción de un enzima utilizado por ambos virus). Es un análogo de la citosina con un espectro y mecanismo de acción similares a los de la zalcitabina.

'Epivir' está indicado en combinación con otros agentes antirretrovirales para el tratamiento de adultos y niños mayores de 3 meses de edad infectados por el VIH (aprobación para niños menores de 12 años en marzo de 1.999 en función de los estudios ACTG 300, NUCA2002, y NUCA2005), con inmunodeficiencia progresiva (recuento CD4<500 células/mm3). No se recomienda el uso de lamiduvina como monoterapia.Se presenta en comprimidos (150 mg. de lamivudina) o solución oral (10 mg. de lamiduvina por ml). Su administración es pues sólo por vía oral; tomado después de las comida se retrasa su absorción oral pero no se modifica de un modo importante su biodisponibilidad, que en ayunas es superior al 80%. Tiene una vida plasmática media de 2,5 horas y de unas 10-12 horas intracelular; se elimina, 70% o más, fundamentalmente por vía renal sin modificar.

Solamente la combinación con zidovudina ha sido ampliamente estudiada en términos de seguridad y eficacia. Lamiduvina en combinación con zidovudina reduce la carga viral del VIH-1, aumenta el recuento de CD4 y retrasa la progresión de la enfermedad.

Algunos estudios han demostrado que 3TC también presenta actividad frente al virus B de la hepatitis pero no frente a otros virus.

Dosificación

Adultos y niños de más de 12 años de edad: 150 mg (un comprimido o 15 ml de solución oral) dos veces al día.En niños menores de 12 años y hasta 3 meses se aconseja una dosis de 4 mg/kg/12 h. sin sobrepasar los 150 mg en cada toma. En los pacientes con alteración de la función renal de moderada a grave los niveles de lamivudina aumentan debido a una disminución del aclaramiento del

fármaco. Se debe, por tanto, ajustar la dosis, utilizando la presentación en forma de solución oral de 3TC para pacientes cuyo aclaramiento de creatinina es inferior a 30 ml/min. (ver tabla).

Función renalAclaramiento de creatinina

Primera dosis Dosis de mantenimiento

>= 50 ml/min.

150 mg (1 comp. o 15 ml sol.)

150 mg (1 comp. o 15 ml sol.) 2 veces/día

30-49 ml/min. 150 mg (1 comp. o 15 ml sol.) 1 vez/día

15-29 mil/min.150 mg (15 ml)

100 mg (10 ml) una vez al día

5-14 ml/min. 50 mg (5 ml) una vez al día

< 5 ml/min. 50 mg (5 ml) 25 mg (2,5 ml) una vez al día

No existen datos suficientes para recomendar las dosis de 3TC en pacientes en diálisis. En los pacientes con alteración hepática no se conoce si es necesario ajustar la dosis.

Con receta médica. Uso hospitalario. Se debe guardar en los envases firmemente cerrados a temperaturas entre 2 y 25 ºC la solución oral o entre 2 y 30 ºC las tabletas.

Reacciones adversas

En general, la tolerancia a lamivudina es buena, al menos hasta dosis de 4mg/kg/12h. Las principales reacciones adversas que produce son la neurotoxicidad (neuropatía periférica), pancreatitis y hepatitis, por lo que es importante el control de los enzimas de estos órganos. El tratamiento con lamiduvina deberá interrumpirse inmediatamente si aparecen signos indicativos de pancreatitis.


Cefalea (35%), mareos, depresión, ansiedad, insomnio. Náuseas (33%), diarrea (18%), astenia, vómitos, dolor abdominal,

anorexia.. Erupciones, fiebre, artralgias, dolores musculares. Tos, rinorrea, congestión nasal.

Como con otros NRTI se han observado casos severos, e inclusos fatales, de esteatosis hepática y hepatomegalia. Se han descrito en niños que previamente habían tomado antirretrovirales casos de pancreatitis fatales.

A tener en cuenta

El fármaco esta contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a lamivudina o a cualquiera de los componentes de los preparados.

No se recomienda la administración de 3TC durante los tres primeros meses de embarazo. Se aconseja suspender la lactancia.

Es improbable que la lamivudina afecte la capacidad de conducción o de manejo de maquinaria.

La lamivudina deberá utilizarse con precaución en pacientes con cirrosis hepática avanzada y hepatitis B crónica debido a que la interrupción del tratamiento puede suponer un pequeño riesgo de rebrote de la hepatitis.

Interacciones

Deberá considerarse la posibilidad de que fármacos administrados concurrentemente, particularmente cuando la principal vía de su eliminación sea la secreción renal activa, vía el sistema de transporte catiónico orgánico, por ejemplo trimetoprim, pueden ocasionar una elevación importante de las concentraciones de 3TC.

Debe evitarse la administración de 3TC con elevadas dosis de cotrimoxazol para el tratamiento de la neumonía por Pneumocystis carinii y toxoplasmosis. En estos casos es necesario estar pendiente de los afectos adversos de la lamivudina. En los casos de dosificación para la profilaxis no es necesario modificar las dosis de 3TC. El cotrimoxazol no se efecta.

No se recomienda la administración de lamivudina con foscarnet o ganciclovir por vía intravenosa hasta que no existan más datos de cómo se afecta su eliminación renal.

In vitro, la combinación con ciprofloxacina o pentamidina reduce su potencia antiviral.

Resistencia

En monoterapia se desarollan rápidas resistencias por mutación en el codón 184. Este hecho impide que se desarrolle resistencia a AZT o que ésta revierta si ya era resistente. Otras mutaciones que confieren resistencia se presentan en los codones 65 y 75 del gen pol.

No hay resistencia cruzada con AZT (salvo casos raros de mutación en el codón 333) pero puede tenerla con didanosina o zalcitabina y más raramente con estavudina.

Antirretrovirales. AbacavirRevisión,

Diciembre 1.998 Características generales

El abacavir, conocido también como 1592U89, fue aprobado por la FDA a finales de 1.998 y se comercializa con el nombre de Ziagen (Glaxo Wellcome).Es el último inhibidor de la transcriptasa inversa análogo de los nucleósidos (NRTI) aprobado después de su utilización en programas de 'acceso extendido' en EEUU y en ensayos clínicos en combinación con otros antirretrovirales. Se considera que alcanza concentraciones en líquido cefalorraquídeo similares a las de AZT y por lo tanto que presenta una buena penetración en el sistema nervioso central por lo que está siendo ensayado en el tratamiento del complejo de demencia asociado a VIH.

Aunque se han ensayado otras dosis, la de 300 mg. dos veces al día es la recomendada para adultos. Se presenta en forma de cápsulas de 300 mg que se pueden tomar con o sin alimentos. Para niños existe la forma de jarabe. En los mayores de 3 meses se recomienda una dosis de 8 mg/kg dos veces al día sin sobrepasar los 300 mg por dosis (en menores de tres meses, para los que aún no está aprobado, se está estudiando la misma dosis).Con las dosis recomendadas se ha producido un descenso medio de hasta 2 log10 de la carga viral VIH-1 y un aumento medio de algo más de 100 CD4 en

pacientes que no habían recibido tratamiento previo. Sin embargo en pacientes con experiencia previa con tratamientos antirretrovirales los resultados no son tan buenos: Así, los pacientes tratados previamente con AZT o AZT + 3TC no obtenían reducciones importantes de la carga viral (en cambio, aquellos pacientes que añadieron abacavir a la terapia con ddI/d4t experimentaron una reducción media del 90% en la misma). La aprobación de Ziagen se ha basado en los resultados de 3 estudios clínicos fase III. En uno de los estudios en adultos sin historia de tratamiento previo el análisis interino a las 16 semanas demostró que la combinación de abacavir+3TC+AZT era superior a la combinación de 3TC+AZT reduciendo la carga viral. En este estudio, el 75% de 87 pacientes con terapia triple tenían menos de 400 copias/ml comparado con 35% de 86 pacientes con la terapia dual. Los cambios en los CD4 no mostraban diferencias significativas entre los dos grupos. En un análisis interino planeado a 24 semanas en un estudio de niños con tratamiento anterior extenso con NRTI, la combinación de Ziagen+Epivir+Retrovir fue superior a la combinación de Epivir+Retrovir reduciendo la carga viral (en 102 pacientes, 13% tenían menos de 400 copias/ml con terapia triple frente a sólo el 2% con terapia doble).Se han obtenido datos favorables a la combinación triple de Ziagen+Combivir frente con la combinación de Indinavir+Combivir a las 16 semanas de tratamiento en pacientes que no habían recibido previamente antirretrovirales.

Abacavir puede tener también actividad frente al virus B de la hepatitis y frente al Cytomegalovirus pero no frente a otros virus del grupo herpes.

Entre los efectos adversos hay que destacar por su importancia una reacción de tipo alérgico motivada por hipersensibilidad a abacavir: Entre un 3 - 5% de los pacientes presentan un vago conjunto de síntomas, entre los que se encuentran fiebre, malestar general, astenia, dolor de cabeza, náuseas, vómitos, dolor abdominal, diarrea y salpullidos cutáneos. Si se continúa con el tratamiento estos síntomas persisten y aumentan. Los efectos siempre desaparecen al cesar el tratamiento, pero su reanudación puede ocasionar problemas serios, incluso mortales, por lo que a los pacientes que presentan síntomas sistémicos se les debe retirar y nunca volverlo a emplear. Al menos una muerte se ha asociado con la reintroducción del fármaco. Estos síntomas suelen aparecer sobre todo durante las seis primeras semanas de tratamiento por lo que se debe estar muy atento a su aparición y consultar rápidamente con el médico en caso de presentarlos.En los tratamientos de combinación con otros NRTI se han descrito como efectos secundarios principales el dolor de cabeza, náuseas, vómitos, malestar general y diarrea. También se han descrito casos de acidosis láctica, esteatosis hepática con hepatomegalia severa, incluyendo casos fatales.

Los datos que se conocen sobre la resistencia de abacavir sugieren que la mutación en posición 184 puede conferirle resistencia cruzada con 3TC por lo que su uso conjunto no parece aconsejable. Igualmente cepas resistentes a AZT con la misma mutación son, in vitro, 4 o 5 veces menos sensibles a abacavir. Se ha observado que varias mutaciones de la transcriptasa inversa (al menos 3) en el mismo aislado pueden reducir hasta 10 o más veces la sensibilidad al fármaco; en los pacientes que no habían recibido terapia con otros antirretrovirales se observaron mutaciones que solo suponían un aumento máximo de tres veces las concentraciones inhibitorias (IC50), pero sin embargo las resistencias fenotípicas más altas, hasta de 10 veces, se encontraron en pacientes que habían sido previamente tratados; los descensos más pobres de la carga viral se observaron en pacientes con cepas que tenían aumento superior a 8 veces sus concentraciones inhibitorias; aunque se ignora su significación clínica es posible que pueda conferir resistencia cruzada con otros NRTI.

En la actualidad se piensa que la resistencia cruzada con AZT y d4T pudiera ser clínicamente poco significativa. Se han descrito mutaciones asociadas con menor sensibilidad a abacavir en las posiciones 65, 74 y 115. Todas ellas se han visto in vitro e in vivo con resistencias a ddC y ddI por lo que parece ser que su asociación no sería aconsejable. El uso conjunto y limitado de la combinación de AZT + abacavir parece producir la emergencia de una mutación en la posición 65 pero al mismo tiempo retarda o previene la emergencia de la mutación 184 por lo que la combinación de ambos podría retardar la presentación de resistencias a AZT.

Estudios in vitro parece que han demostrado su acción sinérgica con AZT, nevirapina y amprenavir. Aunque estudios en fase II demostraron una buena actividad sostenida de abacavir en monoterapia, sin que se presentasen niveles altos de resistencias, su empleo como monoterapia no está recomendado. En la V Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas se presentó un amplio estudio de sensibilidad de abacavir frente a los otros NRTI aprobados.

Resistentes aAumento mayor de

10 veces IC50Número

SensibleAumento menor de 4 veces IC50

IntermedioAumento entre 4 y

10 veces IC50

ResistenteAumento mayor de

10 veces IC50

AZT solo 23 22 (96%) 1 (4%) 0 (0%)

AZT + otro NRTI 94 71 (76%) 21 (22%) 2 (2%)

3TC solo 40 36 (90%) 2 (5%) 2 (5%)

3TC + otro NRTI 112 86 (77%) 21 (19%) 5 (4%)

AZT + 3TC 24 22 (92%) 2 (8%) 0 (0%)

AZT + 3TC + otro NRTI

59 38 (64%) 19 (32%) 2 (3%)

Multirresistente 7 1 (14%) 3 (43%) 3 (43%)En datos de los estudios clínicos de combinaciones de abacavir con diferentes IP se han obtenido resultados preliminares que sugieren una potente actividad antiviral con descensos de la carga viral entre 1,8 a 2,4 log10 e indetectabilidad en el 55 - 85% de los pacientes a los 4 meses de tratamiento.Existen diferentes estudios que valoran su combinación con al menos 5 IP diferentes aunque los resultados obtenidos con las diferentes combinaciones en cuanto a descenso de la carga viral (desde 2,49 log10 para abacavir + nelfinavir a 1,63 log10) ) parecen no ser significativamente diferentes: de todos modos, estos estudios sugieren que abacavir junto a un inhibidor de la proteasa puede constituir una asociación potente.

Se ha estudiado también el uso de abacavir en terapias de rescate junto con amprenavir; un estudio del NIH enroló a 10 pacientes muy avanzados cuyo VIH era resistente a la mayoría de otros antirretrovirales: tres de ellos lograron reducir de manera significativa su carga viral, pero este efecto duró sólo 3 meses. Por otro lado, se está estudiando la combinación de abacavir + amprenavir + efavirenz en pacientes que han agotado las posibilidades de componer combinaciones viables con los antiretrovirales aprobados.

Inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de los nucleósidos

NNRTI

Revisión, enero 1.999


La primera clase de agentes antirretrovirales que se aprobaron para el tratamiento de la infección VIH/SIDA fueron los inhibidores de la

http://www.interactua.net/fpardo/nnrti.pdf

transcriptasa inversa análogos de los nucleósidos (NRTI). Con posterioridad de aprobaron los inhibidores de la proteasa (IP).En junio de 1.996, un subcomité de la FDA recomendó la aprobación acelerada para nevirapina. De este modo se introdujo una tercera clase de fármacos anti-VIH-1: los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de los nucleósidos (NNRTI). A pesar de que los beneficios clínicos obtenidos con los NNRTI iniciales son moderados, su aprobación parece responder a la preocupación existente por la escasez del arsenal terapéutico frente a la infección VIH.

Los primeros NNRTI se descubrieron en 1.990; entre los inhibidores de la transcriptasa inversa (TI) del VIH-1 conocidos los NNRTI son probablemente los más potentes y selectivos. Los NNRTI tienen una estructura química heterogénea; actúan de un modo no competitivo sobre la TI, a diferencia de los análogos de los nucleósidos, causando una ruptura en el sitio catalizador de la enzima. In vitro actúan sinérgicamente con algunos NRTI e IP; son activos frente a las cepas de VIH resistentes al AZT.

Los NNRTI no son eficaces como monoterapia ya que se desarrollan rápidamente resistencias y sólo se han aprobado para su uso clínico en combinación con otros antirretrovirales. Su empleo simultáneo con los IP es, en algunos casos, problemático ya que comparten su metabolismo hepático por la vía del citocromo P4503A.

Los inhibidores de la transcriptasa no eliminan el VIH

Los mejores resultados de este grupo de medicamentos se han obtenido cuando se los ha utilizado en una triple asociación (inicialmente junto a AZT y ddI que fueron los primeros antirretrovirales disponibles). En los estudios clínicos se ha podido observar que estas asociaciones, frente a los respectivos grupos controles, que por lo general eran monoterapias, aumentan el número de los linfocitos CD4 y descienden el ARN plasmático del VIH-1; sin embargo no existen datos concluyentes en estudios clínicos controlados que permitan afirmar que mejoran la supervivencia o retrasan la aparición de SIDA.La mayoría de los pacientes que participaron en los primeros estudios clínicos habían recibido previamente tratamiento con NRTI y tenían recuentos de CD4 bajos; parece ser que los NNRTI ofrecen mejores resultados cuando se usan en terapia de combinación en sujetos que nunca han recibido terapia previa con otros antirretrovirales.

Los inhibidores de la transcriptasa no previenen la transmisión del VIH

A pesar de que se considera que la combinación de potentes antirretrovirales puede posiblemente reducir el riesgo de transmisión del VIH no lo eliminan por completo ni se pueden considerar seguros previniendo la infección. Por lo tanto ni los NNRTI ni ningún antirretroviral previene la transmisión del VIH.

Se ha apuntado que los NNRTI podrían ser una alternativa a los IP en las asociaciones con 2 NRTI para los pacientes que no toleran los IP o que no los quieren tomar. Sin embargo se desconoce si esta alternativa es equivalente a la aconsejada (asociar 2 NRTI y 1 IP) ya que mientras ésta actúa sobre dos blancos diferentes, los NNRTI y los NRTI actúan sobre la misma enzima. Sin embargo aunque nevirapina

y delavirdina no se incluyen entre las combinaciones preferenciales de 3 o más antirretrovirales, efavirenz se ha incluido entre ellas en las recomendaciones del DHHS de diciembre de 1.998 (véase combinaciones preferentes).

Los NNRTI

Dentro del grupo de los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de los nucleósidos la FDA ha aprobado la comercialización de los fármacos:

1. Nevirapina . (Viramune) 2. Delavirdina . (Rescriptor) 3. Efavirenz (Sustiva)

La aparición de VIH resistentes es el mayor problema que presenta su empleo como monoterapia y puede limitar en poco tiempo la utilidad de estos preparados.

Por lo general, los NNRTI se consideran medicamentos bien tolerados y seguros.La reacción adversa que más frecuentemente presentan los pacientes que toman estos medicamentos es un salpullido difuso, desde leve a grave, que ha aparecido hasta en más del 30%. Suele presentarse en el primer mes de tratamiento y la presencia de síntomas constitucionales puede hacer necesario la supresión de la terapia.

Intensidad o grado del rash (salpullido) Descripción

Rash grado 1 Eritema, prurito

Rash grado 2Rash maculopapular difuso, descamación seca

Rash grado 3Vesículas, ulceraciones, descamación húmeda

Rash grado 4

Eritema multiforma, síndrome de Stevens-Johnson, necrolisis epidérmica tóxica, dermatitis exfoliativa, necrosis que precisa cirugía.

Más raramente pueden aparecer dolores de cabeza, náuseas, diarrea, dolores musculares y síntomas psiquiátricos. Los NNRTI se administran por vía oral, en ayunas o con la comidas.

Su metabolismo en el hígado, por la vía del citocromo P450, puede ocasionar la interferencia con otros medicamentos que utilizan esta vía; es este sentido destacan las interacciones con los IP: Mientras que nevirapina induce la vía del P450, y por lo tanto puede ocasionar una disminución de las concentraciones plasmáticas de los IP, delavirdina la inhibe, con lo que puede lograrse una mayor biodisponibilidad de los IP. Efavirenz actúa como inductor de algunos isoenzimas de la vía del citocromo P450, mientras que para otros actúa como inhibidor. Para consultar las interacciones,

contraindicaciones, modificaciones de las dosis y los efectos adversos consulte la página de cada uno de los antirretrovirales del grupo.

Se ha observado que cuando se utilizan en monoterapia se produce la rápida emergencia de VIH resistente a los NNRTI. La resistencia es probablemente cruzada entre todos los miembros del grupo; aunque no se ha descrito, es posible que aparezca resistencia cruzada con los NRTI pero improbable que se presente frente a los IP. La aparición rápida de resistencias, sin embargo, no siempre se ha acompañado de fracaso terapéutico.

NevirapinaRevisión, enero


Nevirapina fue el primer inhibidor de la transcriptasa inversa no análogo de los nucleósidos (NNRTI) aprobado por la FDA, en junio de 1.996, para uso en combinación con inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los nucleósidos (NRTI) en el tratamiento de la infección VIH/SIDA.

In vitro, nevirapina inhibe selectivamente al VIH-1 (pero no al VIH-2 ni otros retrovirus) de manera no competitiva; es inactivo frente a otras polimerasas de ADN humano, por lo que, in vitro, presenta escasa toxicidad celular y actúa de un modo sinérgico con los NRTI. En cultivos celulares nevirapina tiene actividad entre aditiva y sinérgica con AZT, ddI, d4T, 3TC, saquinavir e indinavir.

Se absorbe bien por vía oral (biodisponibilidad superior al 90%) alcanzando un pico sérico de 2-4 mg/l tras la administración de la dosis oral recomendada. En un 60% se une a proteínas plasmáticas y en LCR alcanza concentraciones que son aproximadamente la mitad de las plasmáticas. También pasa la placenta y se elimina en leche materna. Tras la administración de múltiples dosis su vida media es de 25-30 horas. Su metabolismo es fundamentalmente hepático por la vía del citocromo P450, fundamentalmente por la familia de isoenzimas CYP3A; nevirapina parece ser autoinductora de su propio metabolismo. Se elimina fundamentalmente por orina (más del 80%) y heces en forma de metabolitos y en escasa proporción sin modificar.

Nevirapina (Viramune) está indicado en asociación con otros agentes antirretrovirales para el tratamiento de la infección VIH en pacientes adultos que hayan experimentado un deterioro clínico y/o inmunológico. No existen estudios clínicos controlados que evalúen su efecto sobre la progresión clínica de la infección VIH (presentación de infecciones oportunistas o prolongación de la supervivencia). El beneficio del tratamiento antirretroviral que incluye nevirapina puede ser limitado por lo que se aconseja el cambio de la pauta cuando el paciente que la recibe presente progresión de la infección. En un ensayo clínico en pacientes previamente tratados, fundamentalmente con AZT, una triple combinación de AZT + ddI + nevirapina obtuvo mejores resultados virológicos e inmunológicos que con la combinación sola de los dos NRTI; sin embargo los resultados comparados con el grupo control

(que no tomaba nevirapina pero si AZT + ddI) no demostraron mejor supervivencia ni retraso en la progresión a SIDA. En este estudio (ACTG 241) los 398 participantes tenían un promedio menor de 150 CD4/mm3 y las conclusiones se obtuvieron a las 48 semanas de tratamiento. En otro estudio con pacientes que no habían tomado previamente antirretrovirales y con un mejor estado inmunológico (200-600 CD4/mm3, media 376), se han obtenido unos mejores resultados virológicos (75% de los pacientes con niveles de ARN de VIH indetectables, menos de 400 copias/ml) a las 24 semanas de tratamiento con AZT + ddI + nevirapina (los 151 pacientes se dividieron en tres ramas que recibían cada una AZT + ddI, AZT + nevirapina y AZT + ddI + nevirapina. Estudio BI 1046).


Nevirapina se presenta en tabletas de 200 mg y en solución oral, de la que cada 5 ml contienen 50 mg del medicamento. Las dos formas de presentación deben conservarse a temperatura ambiente (15-30 ºC).Presenta una buena absorción oral y puede tomarse en ayunas o junto con las comidas. Los componentes antiácidos de los comprimidos de ddI no afectan su absorción.

La dosis diaria recomendada es de 400 mg día (1 tableta de 200 mg 2 veces al día) para adultos. Se recomienda empezar con una administración oral escalonada: Durante las dos primeras semanas de tratamiento la dosis a administrar es de 200 mg/día, para continuar con 400 mg/día en dos dosis de 200 mg. La dosis no se debe incrementar, hasta que se resuelva, si en los primeros catorce días aparecen algún grado de erupción que no obliga a suspender la administración del fármaco. Se aconseja el mismo esquema de comienzo cuando el paciente haya dejado la toma del medicamento durante más de 7 días.Algunos autores han aconsejado la dosis de 400 mg en una sola toma diaria pero no existen estudios clínicos que apoyen esta pauta de administración.

En niños de 2 meses a 8 años se aconseja una dosis de 4 mg/kg. una vez al día durante los primeros 14 días para pasar a una dosis de 7 mg/kg. dos veces al día. En mayores de 8 años se recomienda una dosis de 4 mg/kg. durante los primeros 14 días para continuar con una dosis de 4 mg/kg. dos veces al día. En ningún caso la dosis total debe pasar de los 400 mg al día.

Cuando no se toma una dosis por olvido se debe tomar lo antes posible, pero no se aconseja que se doble la dosis en la siguiente toma.

No existen datos suficientes que permitan conocer el reajuste de dosis necesarios en los casos de insuficiencias hepática o renal y en pacientes en diálisis.

Reacciones adversas

En general, nevirapina se considera segura y bien tolerada.

El efecto secundario más claramente asociado con el uso de

nevirapina es la presentación de rash: Consiste en la presencia de una erupción cutánea maculopapular y eritematosa, con o sin picores, que se localiza difusamente, sobre todo en el tronco, cara y extremidades y que suele aparecer sobre todo durante las 6 primeras semanas de tratamiento. En los datos combinados de los estudios ACTG 241, BI 1037 y BI 1011 el rash se presentó en el 37,3% de los 252 participantes que tomaban nevirapina frente al 20% de los 255 que constituían el grupo control; el rash se consideró grave en el 7,6% de los primeros frente a sólo el 1,2% del grupo control.

También se han descrito como reacciones adversas fiebre, dolores de cabeza, somnolencia, náuseas, diarrea, mialgias y estomatitis ulcerativa. Aunque no se han descrito alteraciones de laboratorio importantes, consistentes fundamentalmente en la elevación de los indicadores de función hepática y descenso de plaquetas y neutrófilos, se han informado casos de hepatitis.

La reacción adversa más notoria en el estudio ACTG 241 fue la presencia en el 40% de los participantes de la rama AZT + ddI + nevirapina de una erupción cutánea (salpullido de cualquier calidad) , frente a solo el 24% de los participantes en la rama AZT + ddI. El rash se consideró severo en el 9% de los participantes frente al 2% de los que tomaban AZT +ddI. El salpullido es típicamente difuso; puede aparecer una erupción eritematosa, maculopapular, en la cara, el tronco y las extremidades, incluso manos y pies. La mayoría de casos severos ocurrieron durante el primer mes de tratamiento y en pacientes con menos de 100 CD4/mm3. Se ha observado que el escalonamiento de la dosis durante los primeros 14 días, hasta alcanzar la dosis final de 400 mg/día, reduce la incidencia de salpullido. La presentación del síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme que puede evolucionar de forma fatal, se desarrolló en ocho personas entre las más de 1.700 que participaron en las evaluaciones iniciales de nevirapina; cuatro de ellas precisaron hospitalización y uno requirió injerto superficial. Entre los que presentaron salpullido, éste apareció y se resolvió en las primeras dos semanas de terapia en la mitad de los casos; en el 80% se resolvió antes del mes. Había un aumento ligero en la incidencia de salpullido entre las personas que estaban tomando fluconazol y nevirapina al mismo tiempo, y una disminución ligera de la incidencia entre los que tomaban cotrimoxazol y nevirapina simultáneamente.

A tener en cuenta

El uso de esta droga debe interrumpirse si se desarrolla un salpullido asociado con síntomas constitucionales.

La administración de nevirapina se debe interrumpir cuando aparece alteración moderada o grave de la función hepática y no se debe reiniciar hasta que remita, comenzando entonces con la mitad de la dosis recomendada. Se debe suspender el tratamiento si las alteraciones hepáticas se repiten. Se aconseja el control de los enzimas hepáticos durante el tratamiento con nevirapina, especialmente durante los 6 primeros meses.

Su empleo en monoterapia ha demostrado la rápida emergencia de

resistencias al fármaco por lo que se desaconseja su utilización como tal; tampoco se ha aconsejado su uso con inhibidores de la proteasa (IP) ya que puede ocasionar una reducción de las concentraciones plasmáticas de éstos.

En la actualidad se considera que cualquier NNRTI junto con 2 NRTI pueden ser una alternativa a los IP en las combinaciones de 3 fármacos antirretrovirales. Sin embargo en estas combinaciones nevirapina se considera como un régimen alterno, no preferencial (véase combinaciones preferentes).

No se recomienda la administración conjunta de los NNRTI.

Contraindicaciones e interacciones:

Nevirapina está contraindicada en los pacientes que presentan hipersensibilidad conocida al fármaco o a cualquiera de los integrantes de las formulaciones que lo contienen.

No se recomienda el uso conjunto de nevirapina y ketoconazol. Su coadministración aumenta los niveles de nevirapina y desciende los de ketoconazol.Basados en los datos de la interacción con ketoconazol, nevirapina puede ocasionar descenso de los niveles de: Beta-bloqueantes, doxicyclina, esteroides, felodipina, griseofulvina, metadona, metronidazol, nifedipina, quinidina, teofilina y warfarina.

Tampoco se aconseja su administración conjunta con contraceptivos orales del tipo de etinilestradiol y noretindrona.

El uso conjunto con rifampicina o rifabutina solo se debería realizar cuando sea imprescindible su toma; no existen datos suficientes que aconsejen una modificación de las dosis habituales.

Estudios de corta duración en combinación con IP han demostrado que nevirapina no parece modificar las concentraciones de ritonavir y desciende las de saquinavir e indinavir, mientras que aumenta los de nelfinavir. El metabolismo de la nevirapina no parece alterarse con ninguno de los IP. El ajuste de dosis no parece necesario aunque no se aconseja su asociación a saquinavir y algunos autores recomiendan dosis de 1.000 mg de indinavir (en lugar de los 800 mg habituales).

Resistencia

La resistencia a nevirapina puede ocurrir rápidamente cuando se usa como monoterapia; se han observado casos en la primera semana de tratamiento. Sin embargo, a pesar de la presencia de VIH resistente a nevirapina algunos pacientes mantenían la reducción de los niveles plasmáticos del ARN del VIH. El desarrollo de resistencia a nevirapina puede atenuarse cuando la triple terapia (AZT + ddI + nevirapina) se da a pacientes que no han sido previamente tratados.

El análisis genotípico revela que las mutaciones en el gen del transcriptasa inversa en los codones 181 y/o 106 confieren

resistencia de alto nivel a nevirapina. También se han visto mutaciones en codones 103, 108, 188 y 190 (K103N, Y181C/I, A98G, L100I, V106A, V108I, Y188C, G190A).

La resistencia cruzada es probable entre nevirapina y otros NNRTI (delavirdina, atervidina, efavirenz); es posible entre nevirapina y los NRTI, pero no se ha informado, y es improbable entre nevirapina y los inhibidores de la proteasa porque las drogas trabajan sobre enzimas diferentes.

DelavirdinaRevisión,

febrero 1.999 Características generales

Delavirdina (Rescriptor) fue el segundo inhibidor de la transcriptasa inversa no análogo de los nucleósidos (NNRTI) aprobado por la FDA, en abril de 1.997, para uso en combinación con otros agentes antirretrovirales en el tratamiento de la infección VIH/SIDA. Al igual que otros NNRTI, no debe emplearse como droga única (monoterapia), ya que rápidamente aparecería resistencia al fármaco.

In vitro, delavirdina inhibe selectivamente al VIH-1 (pero no al VIH-2) de manera no competitiva, pero puede ser inactivo frente al grupo O del VIH-1; es inactivo frente a otras polimerasas de ADN humano, por lo que, in vitro, presenta escasa toxicidad celular y en cultivos celulares ha demostrado un efecto aditivo o sinérgico con AZT, ddI, ddC, 3TC e inhibidores de la proteasa.

Se absorbe rápidamente por vía oral (biodisponibilidad del 85%) alcanzando un pico sérico de 19 mg/l tras la administración de la dosis oral recomendada. En un 98% se une a proteínas plasmáticas y su vida media es de 5-8 horas. Su metabolismo es fundamentalmente hepático por la vía del citocromo P450, fundamentalmente por la familia de isoenzimas CYP3A a los que inhibe, aunque se ha demostrado que tras cesar su administración se recobra la actividad en una semana. Se elimina fundamentalmente por orina (50%) en forma de metabolitos y en escasa proporción sin modificar.

Dosis y presentación

Se presenta en tabletas de 100 mg. La dosis recomendada es de 400 mg (cuatro tabletas de 100 mg) tres veces al día por vía oral para pacientes adultos.

Tiene una buena absorción oral, con concentraciones pico en plasma aproximadamente una hora después de la ingestión. La biodisponibilidad aumenta en un 20% si antes de la administración las tabletas de delavirdina se disuelven en agua. Puede tomarse en ayunas o junto con las comidas. Los componentes antiácidos afectan su absorción.

Estudios clínicos

Como ha ocurrido con otros antirretrovirales, la mayoría de los estudios clínicos se han realizado con pacientes que previamente habían estado tomando otra medicación antiviral, fundamentalmente NRTI. Este hecho parece limitar las conclusiones que sobre la eficacia clínica se están obteniendo. En general, no se ha demostrado que delavirdina prolongue la vida o retarde la aparición de SIDA, como tampoco se ha demostrado con otros NNRTI.

La aprobación de delavirdina se basó en tres estudios clínicos: por una parte, en el protocolo 021 se comparó AZT frente a AZT + delavirdina y se observó un descenso medio de 0,5 log10 de la carga viral al año de seguimiento. En plazos más cortos no se observaron diferencias significativas en el recuento de CD4 entre las diferentes ramas del estudio. Datos similares se obtuvieron con el protocolo 017 que comparaba didanosina (ddI) frente a la combinación de ddI + delavirdina.

Por su parte, el estudio clínico ACTG 261, que parece ser uno de los que más pudo influir en la aprobación de delavirdina, desarrolló 4 ramas con diferentes combinaciones de AZT, ddI y delavirdina: 1) AZT + ddI; 2) AZT + delavirdina; 3) ddI + delavirdina; y 4) AZT + ddI + delavirdina. Participaron 549 pacientes la mayoría de los cuales (n=344) no había tomado antirretrovirales o había tomado AZT o ddI durante menos de 6 meses (n=200); el recuento medio de sus linfocitos CD4 era de 296 CD4/mm3. Los datos más destacados parecen ser que la triple terapia fue superior a cualquier otra rama con diferencias estadísticamente significativas en lo que hace referencia al aumento de CD4 (de cualquier modo fue pequeño, y no significativo comparado con AZT + ddI) y a la disminución del nivel en plasma de ARN del VIH (carga viral).

Reacciones adversas

En general, delavirdina se considera segura y bien tolerada.

La reacción adversa más notoria es, como con nevirapina, la aparición de erupción cutánea (salpullido de cualquier calidad) que en algunos estudios clínicos han presentado entre el 20 y el 40% de los pacientes. El salpullido es típicamente difuso; puede aparecer una erupción eritematosa, maculopapular; el picor suele estar presente mientras que la urticaria es rara. La mayoría de casos severos ocurren durante el primer mes de tratamiento y sobre todo en pacientes con SIDA avanzado. El uso de esta droga debe interrumpirse si se desarrolla un salpullido asociado con síntomas constitucionales, hinchazón de la cara, afectación de las mucosas, ulceración, descamación o púrpura.

También se han descrito como reacciones adversas leves o moderados dolores de cabeza, náuseas, diarrea y fatiga. El uso de delavirdina también se ha asociado con aumentos

de las transaminasas y se han informado casos raros de anemia y neutropenia.

A tener en cuenta

Los componentes antiácido de los comprimidos de ddI pueden afectar su absorción, por lo que no se aconseja su administración simultánea, en la misma toma; de los antiácidos debe separarse su toma al menos una hora.

El metabolismo de delavirdina se realiza fundamentalmente en el hígado mediante la vía del sistema citocromo P4503A; a diferencia de nevirapina, que induce esta vía y que por lo tanto puede producir niveles más bajos de todos los IP actualmente disponibles (saquinavir, indinavir, ritonavir y nelfinavir), delavirdina la inhibe y parece tener el efecto contrario; en general se puede considerar que aumenta la biodisponibilidad de todos los IP aunque no existen estudios en grandes grupos de pacientes que permitan aconsejar su empleo conjunto, por lo que en caso de administrarse ambos tipos de antirretrovirales se impone la prudencia (ver Contraindicaciones e Interacciones).

No se han realizado estudios clínicos controlados sobre el uso de delavirdina en mujeres embarazadas: En el embarazo, delavirdina sólo debería usarse si el beneficio potencial justifica los riesgos para el feto. Delavirdina es teratógena para las ratas produciendo principalmente alteraciones o malformaciones cardiacas. No se aconseja la lactancia cuando se toma el preparado.

No se han investigado las propiedades farmacocinéticas de delavirdina en pacientes con la función hepática o renal dañada, ni en pacientes pediátricos menores de 16 años, o en los mayores de 65 años de edad.


Delavirdina está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad a cualquier componente de su formulación.

Dado que delavirdina se metaboliza en el hígado, debe extremarse la precaución al administrar el fármaco a pacientes con la función hepática alterada.

No están perfectamente establecidas las interacciones de delavirdina con otras drogas. Puesto que inhibe la vía del citocromo P4503A puede afectar el metabolismo de otras medicaciones que utilicen la misma vía metabólica.

Rifampicina, rifabutina, fenobarbital, fenitoína, carbamazepina y preparados antiácido pueden disminuir las concentraciones séricas de delavirdina por lo que su empleo conjunto debe evitarse en la medida de lo posible. Las tomas de antiácidos deben separarse de las tomas de delavirdina al menos una

hora ya que su administración conjunta reduce la absorción de delavirdina.

Puede aumentar el nivel en suero de ciertas sustancias usadas como antihistamínicos (terfenadina, astemizol) por lo que potencialmente puede ocasionar arritmias cardíacas (similares efectos puede ocasionar cisaprida, utilizada en el reflujo gástrico). También puede aumentar las concentraciones séricas de algunos agentes utilizados como sedantes (triazolam, midazolam, alprazolam) por lo que éstos deben usarse con cautela. Su uso conjunto con clindamicina, dapsona, quinidina, derivados del cornezuelo del centeno, warfarina, antagonistas del calcio, etc. puede ocasionar elevación de las concentraciones plasmáticas de todos ellos por lo que se debe vigilar su toxicidad.

Cimetidina, famotidina, nizatidina y ranitidina aumentan el pH gástrico y podrían reducir la absorción de delavirdina: No se recomienda el uso por largos periodos de estos fármacos con delavirdina.

NRTI: En la administración conjunta de delavirdina y de didanosina deben separarse las tomas de cada fármaco al menos una hora, ya que la coadministración no separada en el tiempo resulta en una reducción del 20% en la exposición sistémica a ambas drogas.

IP: debe considerarse una reducción de las dosis de indinavir (a 600mg tres veces al día) en los casos de coadministración con delavirdina. La concentración de saquinavir en plasma aumentó significativamente en los casos de administración conjunta con delavirdina y se registraron elevaciones de los enzimas hepatocelulares en un 13% de los pacientes, por lo que si se prescribe esta combinación deberán monitorizarse frecuentemente los niveles de enzimas (ALT/AST).

Resistencia

La resistencia a delavirdina ocurre rápidamente cuando se usa como monoterapia.

El análisis genotípico en pacientes tratados con zidovudina y delavirdina revela que las mutaciones en el gen del transcriptasa inversa en los codones 103 y/o 181 confieren resistencia de alto nivel a delavirdina. También se han visto mutaciones en otros codones, del 182 al 190. La mutación del codón 236 parece aumentar, in vitro, la sensibilidad a nevirapina.

La resistencia cruzada entre delavirdina y otros NNRTI es probable y se ha observado in vitro (nevirapina, atervidina, loviride): las mutaciones en las posiciones 103 y 181 se han asociado con la resistencia a otros NNRTI; es posible entre delavirdina y los NRTI, pero no se ha informado. Es improbable entre delavirdina y los inhibidores de la proteasa porque las drogas trabajan sobre enzimas diferentes.

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EfavirenzRevisión, enero


Efavirenz (DMP-266) ha sido el tercer inhibidor de la transcriptasa inversa no análogo de los nucleósidos (NNRTI) aprobado por la FDA, en septiembre de 1.998, para uso en combinación con otros antirretrovirales en el tratamiento de la infección VIH-1/SIDA. No está comercializado en España.

In vitro, efavirenz inhibe de manera no competitiva la transcriptasa inversa del VIH-1 (pero no la del VIH-2 ni tampoco es activo frente a polimerasas de ADN humano) y actúa de un modo sinérgico con otros antirretrovirales como AZT, ddI e indinavir.Se absorbe bien por vía oral (biodisponibilidad superior al 66%) alcanzando un pico sérico de 1,4-3,9 mg/l tras la administración de una dosis oral de 200-600 mg. En más del 99% se une a proteínas plasmáticas y en LCR alcanza concentraciones que son aproximadamente un 1% de las plasmáticas. Tras la administración de múltiples dosis su vida media es de 40-55 horas. Su metabolismo es fundamentalmente hepático por la vía del citocromo P450, actuando como inhibidor o inductor de algunos de sus isoenzimas. Se elimina fundamentalmente por heces y orina en forma de metabolitos inactivos.

Efavirenz (Sustiva) está indicado en asociación con otros agentes antirretrovirales para el tratamiento de la infección VIH-1. Esta indicación en basa los resultados obtenidos en estudios controlados sobre los niveles de ARN VIH-1 plasmáticos y los recuentos de células CD4, sin embargo no existen estudios clínicos controlados a largo plazo que evalúen su efecto sobre la progresión clínica de la infección VIH (presentación de infecciones oportunistas o prolongación de la supervivencia).


Efavirenz se presenta en cápsulas de 50, 100 y 200 mg. que deben conservarse a temperatura ambiente (25 ºC).

La dosis diaria recomendada para adultos es de 600 mg día (3 cápsulas de 200 mg) en una sola dosis. En niños que pesan más de 10 kilos y tienen más de 3 años de edad se han establecido las siguientes dosis (en una sola toma diaria): Entre 10-<15 Kg de peso corporal, 200 mg; 15-<20 Kg, 250 mg; 20-<25 Kg, 300 mg; 25-<32,5 Kg , 350 mg; 32,5-<40 Kg, 400 mg; >40 Kg, 600 mg.

Presenta una buena absorción oral y puede tomarse en ayunas o junto con las comidas. Sin embargo no se recomienda la toma de efavirenz con comidas ricas en grasas ya que pueden aumentar hasta un 50% su absorción, aunque ésta no se modifica por comidas con contenido normal en

grasas.

Para paliar los efectos que puede ocasionar sobre el sistema nervioso se recomienda que efavirenz se tome antes de acostarse, al menos durante las primeras semanas de tratamiento.No se ha establecido si es necesario el ajuste de las dosis en los casos de insuficiencias hepática o renal ni en los pacientes dializados.

Reacciones adversas

Los efectos secundarios de efavirenz se han asociado fundamentalmente a síntomas del sistema nervioso, psiquiátricos y rash.

En un porcentaje pequeño de pacientes se han producido severos cuadros depresivos agudos con ideas o intento de suicidio; en tales casos puede ser necesario retirar el medicamento.

Entre los síntomas del sistema nervioso y psiquiátricos se han informado dolores de cabeza, vértigo, alteración de la concentración, alteraciones del sueño (somnolencia, insomnio, pesadillas), amnesia, agitación, confusión, despersonalización, alucinaciones y euforia. Estos efectos son más probables durante los primeros días de tratamiento y pueden mejorar si la dosis se toma al acostarse y con el paso de las 2-4 primeras semanas de tratamiento, pero pueden potenciarse cuando efavirenz se asocia con drogas psicoactivas y/o alcohol.

El salpullido cutáneo (rash) puede presentar distintos grados de severidad. Por lo general se trata de una erupción maculopapular que se presenta en las dos primeras semanas de tratamiento; la descamación extensa, ampollas, afectación de mucosas o la presencia de fiebre debe plantear la suspensión de la medicación. En niños el rash se presenta con mayor frecuencia, antes que en adultos y suele ser de mayor intensidad. La toma de antihistamínicos o corticoides puede contribuir a atenuar la virulencia del salpullido y a acelerar su resolución. Los salpullidos cutáneos severos que obligaron a abandonar el tratamiento se han detectado en cerca del 2% de los adultos y hasta en un 8,8% de niños.

Otros efectos secundarios descritos y que aparecen con menos frecuencia incluyen alteraciones gastrointestinales (náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, flatulencia), fatiga, cálculos renales (en las asociaciones con indinavir), hematuria, sinusitis y síntomas de resfriado, edema periférico, síncopes, ataxia, parestesias, neuralgias, temblores, hepatitis, pancreatitis, tromboflebitis, artralgias, mialgias, crisis asmáticas, alopecia, foliculitis, alteraciones del gusto, alteraciones de la visión, etc.Se ha detectado aumento de los enzimas hepáticos y del colesterol por lo que se recomienda que en los pacientes que

reciben el fármaco se controlen, especialmente los parámetros de función hepática en los que tienen una hepatitis vírica subyacente.

Por lo general se acepta que se tolera bien y los efectos indeseables pueden desaparecer tras algunas semanas de tratamiento, con la administración de la dosis en dos tomas y tomándolo antes de acostarse.

A tener en cuenta

El uso de esta droga debe interrumpirse si se desarrolla un rash asociado con síntomas constitucionales o aparecen alteraciones psiquiátricas importantes.

En personas que trabajen con maquinas o conduzcan vehículos se debe tener en cuenta los efectos que efavirenz puede ocasionar sobre la concentración, alteraciones del sueño y psiquiátricas.

Su empleo en monoterapia ha demostrado la rápida emergencia de resistencias al fármaco por lo que se desaconseja su utilización como tal.

En la actualidad se considera que cualquier NNRTI junto con 2 NRTI pueden ser una alternativa a los IP en las combinaciones de 3 fármacos antirretrovirales. En estas combinaciones efavirenz se considera como un régimen preferencial (véase combinaciones preferentes). No se recomienda la administración conjunta de los NNRTI.

Aunque se desconoce la transcendencia clínica del hallazgo en humanos, y a pesar de que efavirenz no se debe administrar a mujeres embarazadas hasta que no existan más estudios que puedan aclarar los efectos que el fármaco puede tener sobre el producto de la gestación, estudios experimentales en primates con dosis similares a las administradas en humanos han demostrado que se pueden sufrir importantes malformaciones fetales. Tres de las 13 hembras bajo tratamiento tuvieron recién nacidos con graves malformaciones (paladar hendido, microftalmia - ojo de pequeño tamaño -, anoftalmia - ausencia de ojo - y anencefalia - ausencia de cerebro -). Por lo tanto se deben emplear medidas apropiadas de anticoncepción hasta que los datos preliminares permitan conocer el alcance que los hallazgos en primates pueden tener en los humanos. En la aprobación de la FDA se advierte que la toma del medicamento por mujeres debe acompañarse de medidas de contracepción eficaces.


Efavirenz está contraindicado en los pacientes que presentan hipersensibilidad conocida al fármaco o a cualquiera de los integrantes de la formulación que lo contiene.

No administrar en caso de embarazo. Antes de iniciar el tratamiento con efavirenz se aconseja que las mujeres se realicen una prueba de embarazo y que durante el tratamiento utilicen contracepción.

No se aconseja que durante la toma de efavirenz la mujer amamante a su hijo (en general en nuestro país se desaconseja la lactancia natural cuando existe infección VIH).

Como los otros NNRTI puede interferir con el metabolismo de otros fármacos. Está contraindicado el uso conjunto de efavirenz con astemizol, cisaprida, midazolam, triazolam y derivados ergotamínicos.

Su administración conjunta con indinavir precisa ajuste de las dosis del IP. Puede ser necesario el ajuste de dosis en asociación con otros medicamentos.

Nelfinavir: Aumento de los niveles del IP. No parece ser necesario un reajuste de dosis aunque se piensa que podría inhibir un enzima necesario para el metabolismo del IP ya que el metabolito AG-1402 desciende sus niveles hasta un 40%. Los niveles de efavirenz no se alteran.

Ritonavir: Aumento de los niveles del IP y de efavirenz. La asociación se considera que puede producir un aumento de los efectos indeseables, especialmente se aconseja el control de la función hepática.

Indinavir: Descenso de los niveles del IP (cuya dosis se aconseja aumentar, posiblemente a 1.000 mg cada 8 horas). Los niveles de efavirenz no se alteran

Saquinavir (SGC): Descenso importante de los niveles del IP. Su uso conjunto como único IP no se recomienda. Así mismo, excepto que no sea posible otro régimen, los demás regímenes con dos inhibidores de la proteasa que incluyan saquinavir son especialmente desaconsejados con la posible excepción de ritonavir/saquinavir ( se debe seleccionar la dosis de saquinavir que deba usarse con ritonavir y efavirenz, sopesando el riesgo de una posible infradosificación de saquinavir en contraste con la posibilidad de un incremento de los efectos secundarios de mayores dosis de saquinavir). Descenso de los niveles de efavirenz.

Amprenavir: Descenso de los niveles del IP.

No parece modificar los niveles de AZT o 3TC.

No parece interferir con fluconazol. Su uso con azitromicina no parece requerir un ajuste de las dosis de ninguno de los dos; pero la claritromicina aumenta cerca de un 10% las concentraciones de efavirenz, aunque posiblemente carezca de significación clínica, y puede ser necesario un ajuste de la dosis del macrólido porque aumenta su metabolito activo posiblemente por inducción del isoenzima CYP3A4 del citocromo P450. Aunque rifampina reduce los niveles de

efavirenz no parece ser necesario un reajuste de la dosis del NNRTI. Los niveles de etinilestradiol aumentan con efavirenz aunque se desconoce su significación.

Resistencia

A diferencia de otros NNRTI, la resistencia del VIH al efavirenz parece que no se desarrolla por una sola mutación, por lo tanto puede ser efectivo frente a la 'cepa salvaje' y a las cepas que han desarrollado resistencia a otros NNRTI, sin embargo, debe utilizarse siempre en combinación con otros antirretrovirales y nunca como monoterapia.

Parece ser que la principal mutación que conduce a la resistencia a efavirenz se produce en el codón 103 (K103N) y parece que también es responsable de la resistencia de alto nivel a otros NNRTI.

Las mutaciones múltiples confieren un alto nivel de resistencia a efavirenz (>380 veces la IC90 inicial); se han verificado las resistencias para mutaciones en los codones 103 y 108, 100 y 103 o 103 y 190 (V108I, L100I, G190S)..

Al menos in vitro tiene actividad frente a cepas con las mutaciones V106A, Y181C o G190S que producen resistencia en otros NNRTI por lo que efavirenz podría suprimir la replicación viral después de que se desarrollase resistencia a nevirapina o delavirdina. Se piensa que dado que la mutación en el codón 181 de la transcriptasa inversa es la que confiere la mayoría de las resistencias descritas a los otros dos NNRTI, efavirenz podría usarse como alternativa, aunque mutaciones dobles 181 y 103 podrían conferir un descenso de la sensibilidad al compuesto.

© VIH y SIDA, 1.996 - 1.999

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