Terapia farmacologica del diabete

Diabete mellitoTipo 1 da distruzione immunomediata delle cellule b del pancreasTipo 2 gruppo eterogeneo caratterizzato da gradi variabili di insulino-resistenza, alterata secrezione insulinica e aumentata produzione di glucosioSecondario a malattie del pancreas esocrino, a pancreasectomia, a malattie endocrine (es. Cushing), alluso di farmaciGestazionale (complica il 4% delle gravidanze e di solito si risolve dopo il parto)

DiagnosiGlicemia a digiuno 120-130 mg/dl (almeno 2 rilievi) diabeteCurva da carico di glucosio

Introduzione

Scopi della terapia del diabete:Alleviare i sintomiRaggiungere un buon compenso metabolicoPrevenire le complicanze acute e croniche

La terapia del diabete si basa su:MonitoraggioAutocontrollo della glicemia, Hb glicata, fruttosamina, chetonuriaEducazioneIl paziente deve imparare ad autogestirsiDietaEsercizio fisicoMigliora la sensibilit allinsulina, riduce la glicemia a digiuno e postprandiale, assicura effetti positivi metabolici, cardiovascolari e psicologiciFarmaciScopi della terapia farmacologica del diabete

40-45 cal/kg/d: magro o giovane in crescita o che svolge attivit fisica30-35 cal/kg/d: non obeso di media et25 cal/kg/d: sovrappeso o ospedalizzato

Suddivisione delle calorie nellarco della giornata2/11 colazione3/11 pranzo3/11 cenatre spuntini da 1/11

Suddivisione delle calorie fra i vari costituenti50-60% zuccheri (4 cal/g)80% complessi (polisaccaridi: amidi di cereali e leguminose)20% semplici10-20% proteine (4 cal/g)50% di origine vegetale

Alcool (9 cal/g)Ridurre lapporto: favorisce acidosi lattica, pu aggravare neuropatia e ipertrigliceridemia, ostacola gliconeogenesiFibre alimentari (crusca con almeno 40% di fibre)Aggiungerne alla dieta 40 g/d: riducono colesterolo, trigliceridi e, con meccanismo non chiaro, lassorbimento dei carboidratiSali minerali e vitamineSulla base del fabbisogno

DolcificantiSaccarinaAspartame (ac. aspartico e fenilalanina)

Dieta (2)

Diabete mellito tipo 1

Obiettivi ottimali da raggiungereGlicemia pre-prandiale 80-120 mg/dlGlicemia prima di coricarsi 100-140 mg/dlHb glicata

InsulinaUmana e analogheSemisintetica: ottenuta dalla suina sostituendo lalanina con la treonina al termine della catena b Biosintetica: prodotta con la tecnica del DNA ricombinante da E. coli e, pi recentemente, dal lievito del paneLispro: prodotta con la tecnica del DNA ricombinate con una lisina e una prolina in posizione 28-29 invertita; azione rapida e breveAspart: insulina pronta; differisce dalla umana per la sostituzione in posizione 28 della catena b della prolina con acido asparticoGlargine: prodotta con la tecnica del DNA ricombinante; azione inizia dopo 1.5 h, la durata di 20 h SuinaDifferisce da quella umana per un AA della catena bBovinaDifferisce per tre AA da quella umana

La risposta anticorpale massima con linsulina bovina e minima con quella umana

Oggi un nuovo trattamento deve iniziare con insulina umana o analoga

Durata di azione delle diverse insuline

Rapide: lispro, aspart, regolare Intermedie: NPH, LentaProtratte: Glargine, ultralenta

InsulineInizio(h)Picco(h)Durata effetto (h)Durata massima (h)Lispro0,1-0,50,5-2,53-4Aspart0,1,-0,30,5-1,54-6Glargine2-4nessuno20-24Regolare0,5-12-38-104-6NPH2-44-1012-1814-18Lenta2-44-1212-2016-20Ultralenta6-1010-1618-2420

Schemi di trattamento con insulinaCCPPCeCePcrapidarapidarapidarapidarapidaNPH/lentaNPH/lentaGlargine

Alcuni problemi particolari

- Iperglicemia del mattinoTroppo cibo o basso dosaggio serale: aumentare dose serale NPHEffetto Somogy: iperglicemia del mattino dopo ipoglicemia notturna: graduale riduzione del dosaggio seraleSindrome dellalba: ridotta sensibilit tissutale allinsulina nelle prime ore del mattino (5-8) Fattori che aumentano la richiesta di insulinaAumento del pesoAumento del ciboGravidanzaInfezioniIpertiroidismo, acromegalia, ipersurrenalismoFarmaci iperglicemizzanti: cortisone, estroprogestinici, difenilidantoina, diureticiFumo

Obiettivi ottimali da raggiungereGlicemia pre-prandiale 80-120 mg/dlGlicemia prima di coricarsi 100-140 mg/dlHb glicata

- SolfanilureeBiguanidiInibitori degli enzimi intestinaliGlitazoniMeglitinidi

Ipoglicemizzanti orali Antidiabetici orali

Solfaniluree (derivati sulfamidici)

Meccanismo dazione

Stimolano la liberazione di insulina da parte del pancreas attraverso il blocco dei canali del potassio ATP-dipendenti delle cellule dipendenti delle cellule beta- pancreatiche. (SECRETOGOGHI);Diminuiscono la liberazione di glucosio dal fegato;Trattamenti protratti aumentano il numero dei recettori periferici allinsulina.

Stimolazione della secrezione di insulina ad opera del glucosio e dei derivati delle sulfaniluree In stato di riposo, i canali K+ regolati dallATP sono aperti e quindi elevato il potenziale di membrana. Non vi secrezione di insulina. ) Le solfaniluree si legano ad un recettore di membrana a livello della cellula beta situato in prossimit dei canali del potassio. Tale interazione determina un arresto del flusso di ioni potassio verso l'esterno della cellula con conseguente depolarizzazione della cellula beta e attivazione e apertura dei canali del calcio voltaggio-dipendenti. L'aumentato afflusso degli ioni calcio nel citosol induce la liberazione di insulina.

Solfaniluree 1 generazione

Tolbutamide cp 0.5 g: 1-4 cp/dClorpropamide cp 0.25 g: 1-2 cp/d

Solfaniluree 2 generazione [sono solfaniluree con lunga durata dazione per cui basta una sola dose (durante la prima colazione) ed preferibile in caso di insufficienza renale lieve-moderata.]

Glibenclamide cp 5 mg: 1-2 cp/dGlipizide cp 5 mg: 1-2 cp/dGlicazide cp 80 mg: - 1 cp prima dei pastiGlimepiride cp 2 mg: 1 cp/d

Effetti collateraliCrisi ipoglicemiche, anoressia, nausea, vomito, dolori addominali, iposodiemia, potenziamento azione insulinica, aumento di peso.

Interferenze farmacologiche

- Farmaci che antagonizzano leffetto ipoglicemizzante Diuretici tiazidici, corticosteroidi, estrogeni, fenilidantoina. - Farmaci che potenziano leffetto ipoglicemizzante Cumarinici, salicilati, fenilbutazone, propanololo, clofibrato, etanolo.

Di scelta nei pazienti normopeso

Controindicate in gravidanza, allattamento, insufficienza renale, cirrosi epatica, allergie, condizioni acute di stress (infezioni, episodi cardiovascolari acuti, interventi chirurgici)

Solfaniluree

Aumentano la penetrazione intracellulare del glucosio a livello perifericoDiminuiscono la gluconeogenesi epaticaDiminuiscono lassorbimento intestinale del glucosioAumentano la glicolisi anaerobica intracellulare e la lipolisi dei tessuti adiposiInibiscono il glucagone

Di scelta nei pazienti in sovrappeso

Non provocano ipoglicemieAgiscono solo nei diabetici

Vanno sospese prima di interventi chirurgici o indagini con mezzo di contrasto (angiografie, urografie, ecc) che possono ridurre temporaneamente la funzione renale e predisporre allacidosi latticaBiguanidi

Biguanidi

Metformina cp 500 mg: 2-4 cp/dFenformina (in commercio solo in associazione a solfaniluree)

Farmacocinetica La metformina viene assunta per via orale e viene assorbita a livello intestinale e nel plasma circola in forma libera. Il farmaco non viene metabolizzato ed eliminato come tale attraverso le urine. La sua emivita di circa 1,5-3 ore.

Effetti collateraliNausea, astenia, vomito, stipsi, diarrea (nel 3-5% dei casi la diarrea pu essere persistente e di fronte a ci bisogna sospendere l'uso del farmaco), sapore metallico in bocca, dimagrimento. L'uso cronico della metformina pu limitare l'assorbimento di vitamina B12, (supplementazione parenterale). Acidosi lattica letale.

Controindicazioni allimpiego delle biguanidi

Insufficienza epatica o renale, ipossia tissutale, abuso di alcoolici (aumentato rischio di acidosi metabolica), pancreatite, dopo interventi chirurgici, terapia intensiva, anziani, gravidanza, storia di acidosi lattica, impiego di mezzi di contrasto ev.

Interazioni

bene non eccedere con l'alcol in quanto pu aumentare il rischio di acidosi metabolica.Gli inibitori delle monoammino ossidasi (iMAO, farmaci ad azione antidepressiva) possono aumentare gli effetti ipoglicemizzanti della metformina.La cimetidina (un antagonista del recettore H2 per listamia usato nella terapia dell'ulcera peptica) in grado di diminuire l'escrezione renale della metformina provocandone un aumento dei livelli ematici

Inibitori degli enzimi intestinali

Acarbosio cp 100 mgIn monoterapia, associati alla dieta o in associazione ad una solfanilurea riducono la glicemia post-prandiale e lHb glicata

Meccanismo dazione:

Oligosaccaride (pseudotetrasaccaride) di origine microbica, rallenta lassorbimento degli zuccheri inibendo gli enzimi intestinali alfa-glicosidasi che degradano i polisaccaridi a livello della mucosa del tenue.Il farmaco possiede un effetto antiiperglicemico ma non ipoglicemizzante; infatti con l'inibizione di questi enzimi (competitiva e reversibile) si determina un ritardo dose-dipendente nella digestione dei carboidrati, per cui il glucosio viene liberato e assorbito pi lentamente nel circolo sanguigno. In tal modo l'acarbosio riduce gli incrementi glicemici post-prandiali e determina un calo dei livelli glicemici medi e delle loro escursioni giornaliere.

Effetti collaterali :

Dolore addominale, flatulenza, diarrea, meteorismo.[In uno studio clinico controllato, in circa 1.100 pazienti trattati con acarbosio (50-150-300 mg/die), l'incidenza di dolore addominale, diarrea e flatulenza risultava rispettivamente pari al 21%, 33% e 71%] Ridotto assorbimento del Fe.

Pu essere associato a solfaniluree, ma non a metformina.

Controindicazioni:

Gravidanza, enteropatie

GlitazoniRosiglitazone

PioglitazoneUnico approvato dalla FDA per luso in associazione allinsulina

Troglitazone [ritirato dal commercio per tossicit epatica (90) e grave tossicit epatica (63 casi fatali)]

GlitazoniMeccanismo di azioneRiduce le resistenze allinsulina, la gluconeogenesi, la liberazione di glucosio, la sintesi di trigliceridi nel fegato, la liberazione di acidi grassi nel tessuto adiposo, aumenta la captazione e lutilizzazione di glucosio nel muscolo scheletricoRiduce glicemia e ipertrigliceridemia, non provoca ipoglicemia, pu determinare aumento ponderale

Effetti collateraliGeneralmente ben tollerati Aumento di peso, edema, anemia e riduzione della pressione arteriosa.

Tossicit epatica (farmaci di recente uso clinico) non dovrebbero essere utilizzati in pazienti con insufficienza epatica.

IndicazioneLuso dei glitazoni in monoterapia solo come seconda scelta.

Repaglinide

Pur essendo strutturalmente diversa dalle sulfaniluree, come queste ultime abbassa il livello di glucosio nel sangue stimolando il rilascio di insulina dal pancreas; la sua attivit dipende perci dalla presenza di cellule beta pancreatiche funzionanti.

Meccanismo di azione

Sia la repaglinide che le sulfaniluree si legano ad un recettore di membrana a livello della cellula beta situato in prossimit dei canali del potassio. Tale interazione determina un arresto del flusso di ioni potassio verso l'esterno della cellula con conseguente depolarizzazione della cellula beta e attivazione e apertura dei canali del calcio voltaggio-dipendenti. L'aumentato afflusso degli ioni calcio nel citosol induce la liberazione di insulina. La differente lipofilia dei due tipi di farmaci, con una conseguente diversa affinit per il sito recettoriale, potrebbe rendere conto della pi rapida azione ipoglicemizzante della repaglinide.

Pu essere impiegato solo o in associazione alla metformina

Meglitinidi

Farmacocinetica (1)

Il farmaco va assunto 15 minuti prima dei pasti ma l'intervallo pu oscillare da 30 minuti a immediatamente prima; il dosaggio iniziale per pazienti non precedentemente trattati o con emoglobina glicosilata (HbA1c ) < 8% in genere di 0,5 mg prima di ogni pasto. Per quelli gi in trattamento con ipoglicemizzanti orali o con HbA1c > o = 8% il dosaggio iniziale di 1-2 mg prima di ogni pasto. Con aggiustamenti progressivi in base al monitoraggio del glucosio ematico il dosaggio pu arrivare ad un massimo di 4 mg per 4 pasti al giorno. Dopo ogni variazione di dose deve intercorrere almeno 1 settimana prima di valutare la risposta. Se si salta un pasto, la compressa non va assunta. La dose iniziale e le modalit di aggiustamento progressivo sono le stesse anche per la terapia di associazione con metformina. Repaglinide

Farmacocinetica (2)

Dopo somministrazione orale il farmaco viene rapidamente e completamente assorbito; le concentrazioni plasmatiche di insulina cominciano ad aumentare dopo 30 minuti, con un aumento massimo dopo un'ora, in concomitanza con il picco plasmatico del farmaco, e ritornano ai valori basali dopo 4-6 ore (prima del pasto successivo). Stesso andamento ha la diminuzione del glucosio plasmatico. La repaglinide viene rapidamente metabolizzata nel fegato e i metaboliti sono escreti per lo pi con la bile. Il farmaco ha un'emivita plasmatica di circa un'ora. Nei pazienti anziani la farmacocinetica del farmaco non cambia. In caso di insufficienza epatica le concentrazioni plasmatiche sono risultate pi elevate. Repaglinide

Effetti indesiderati Gli effetti indesiderati della repaglinide sono rari e comprendono: ipoglicemia, dolori addominali, stitichezza, diarrea, nausea, vomito, disturbi della vista, reazioni da ipersensibilit quali prurito e rash, mal di schiena, artralgie, mal di testa, parestesie.

Fra i pazienti che hanno assunto il farmaco per 3-6-12 mesi (circa 1500 pazienti fra i vari studi condotti), il 13% ha interrotto il trattamento per la comparsa di effetti indesiderati (vs 14% delle sulfaniluree di confronto, glibenclamide e glipizide).

Repaglinide

Controindicazioni Il farmaco controindicato in caso di chetoacidosi diabetica e diabete di tipo 1.

Resta da accertare l'innocuit in gravidanza (elevati livelli glicemici in gravidanza sono associati ad una pi elevata incidenza di malformazioni congenite ma per mantenere la glicemia pi vicino possibile alla norma viene raccomandato l'impiego dell'insulina).

La repaglinide sconsigliata anche durante l'allattamento per la potenziale comparsa di ipoglicemia nel bambino.

Repaglinide

Interazioni Induttori enzimatici come rifampicina e carbamazepina possono accelerare il metabolismo della repaglinide;

Inibitori del citocromo P450 come il ketoconazolo, il miconazolo e l'eritromicina possono inibirlo;

La somministrazione concomitante di gemfibrozil (farmaco utilizzato per diminuire i livelli ematici dei lipidi per stimolazione della lipoprotein lipasi) pu provocare un aumento e un prolungamento dell'effetto ipoglicemizzante della repaglinide in seguito all'inibizione del metabolismo da parte del CYP2C8 ( aumento del rischio di ipoglicemia); L'azione della Repaglinide pu essere inoltre potenziata da numerosi farmaci (es. FANS, salicilati, sulfamidici, cumarinici, MAO-inibitori) con perdita del controllo glicemico.

La somministrazione contemporanea di farmaci che provocano iperglicemia (diuretici tiazidici, corticosteroidi, fenotiazine, ormoni tiroidei, contraccettivi orali, simpaticomimetici) determina perdita del controllo glicemico. Repaglinide

DietaFarla per alcuni mesi prima di iniziare terapia farmacologicaIpocalorica, se eccesso ponderaleColesterolo

Incremento dei decessi per cardiopatia coronarica con lincremento del colesterolo totaleCHD = coronary heart disease cardiopatia coronaricaTratto da Stamler J et al JAMA.Quintili di colesterolo totale (mmol/l)Decessi per CHD / 1000 pazienti / 6 anni4,681510504,715,225,255,695,726,316,343,234,185,607,1411,06

Simvastatina cp 10-20 mg Riduce colesterolemia del 40%Pravastatina cp 20 mgRiduce colesterolemia del 35%Fluvastatina cp 40 mgRiduce colesterolemia del 25%Atorvastatina cp 10-20-40 mgRiduce colesterolemia del 50% e trigliceridi La scelta iniziale fra le diverse molecole dipende dal grado di diminuzione della colesterolemia si vuole raggiungereStatine- Inibitori della HMG-CoA reduttasi

Geranylgeranylatedprotein

The mevalonate pathway

Acetyl-CoA

HMG-CoA

Mevalonate

Farnesyl-PP

Squalene

Cholesterol

Geranylgeranyl Transferase

Farnesyl Transferase

HMG-CoA Reductase

Statins

Farnesylated proteins

Trans Trans Geranygeranyl-PP

Ubiquinones

Dolichols

The Mevalonate Pathway

Acetyl-CoA

HMG-CoA

Mevalonate

Isopentenyl-PP

Geranyl-PP

Farnesyl-PP

Prenylated Proteins

HMG-CoA Reductase

Statins

Dolichols

2-cis Geranylgeranyl-PP

all-trans Geranylgeranyl-PP

Ubiquinone

Squalene

Cholesterol

X

MEVASTATINA e stata la prima sostanza scoperta, stato isolata da colture di specie di Penicillum.LOVASTATINA un analogo della mevastatina, con aggiunto un gruppo metile, stato isolato da colture di Aspergillus. Molecola lipofila, emivita: 2-3 ore.PRAVASTATINA anchesso un analogo della mevastatina, con aggiunto un gruppo idrossilico. Molecola idrofila, emivita: 1 ora.STATINE DI I GENERAZIONE

FLUVASTATINA una molecola sintetizzata chimicamente. Molecola idrofila, ha una breve emivita.SIMVASTATINA di derivazione semisintetica, chimicamente modificata. Molto simile alla lovastatina.STATINE DI II GENERAZIONESTATINE DI III GENERAZIONE

STATINE DI IV GENERAZIONEATORVASTATINA di derivazione sintetica. Molecola lipofila, con una lunga emivita (13-16 ore).

CERIVASTATINA di derivazione sintetica. Molecola idrofila, emivita: 2-3 ore. E circa 100 volte pi potente rispetto alle altre statine.

FARMACOCINETICAMonosomministrazione serale (la sintesi del colesterolo massima fra le 24 e le 3)Effetto massimo dopo 4-6 settimane

Lovastatina: 30% di assorbimentoSimvastatina: 85% di assorbimento Pravastatina: 30% assorbimentoFluvastatina: assorbita quasi completamente

Hanno tutte un esteso effetto di primo passaggio che, per la lovastatina e la simvastatina, serve per dare origine al farmaco attivo.Sono strettamente legate alle proteine plasmaticheVengono metabolizzate dal fegato ed escrete quasi completamente per via intestinale.Vengono generalmente somministrate in unica dose serale, perch la sintesi di colesterolo segue un ritmo circadiano, aumentando la notte.

Sono farmaci molto maneggevoli.Gli effetti collaterali sono scarsi e simili fra le diverse molecole e consistono in:disturbi intestinali, mialgie, rabdomiolisi, cefalea, nausea, prurito, aumento transaminasi

ATTENZIONE: non somministare a donne gravide perch pu provocare danni molto gravi al feto.

. EFFETTI COLLATERALI

LEzetimibe un inibitore specifico e potente dellassorbimento del colesterolo alimentare e biliareEzetimibeTratto da Catapano A Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E6-E10.OHOHOFNFIn commercio in Italia dal novembre 05 solo in associazione con la simvastatina (ezetimibe 10 mg + simvastatina 10-20-40 mg)

Tappe dellassorbimento del colesteroloEmulsificazioneTrasferimento dalle micelle bile-acido allorletto a spazzolaTrasporto al reticolo endoplasmaticoEsterificazione (ACAT)Incorporazione nei chilomicroni Secrezione dalla superficie baso-lateraleIngresso nel sistema linfatico

Captazione di un analogo fluorescente del colesterolo nellintestino tenue di hamsterIl colesterolo viene assorbito specificatamente dagli enterocitiTratto da Sparrow CP et al J Lipid Res 1999;10:1747-1757.

Ezetimibe Meccanismo dazioneInibitore selettivo dellassorbimento del colesterolo alimentare e biliare dotato di elevata potenza Inibisce la captazione del colesterolo a livello della parete intestinale e si localizza a livello dellorletto a spazzolaPu agire su un trasportatore del colesterolo (oggetto di ricerca in corso)Vasti studi preclinici hanno mostrato un meccanismo diverso da quello delle resine, delle margarine con steroli vegetali, delle statine o dei fibratiLEzetimibe in associazione con altri agenti ipolipemizzanti dotati di meccanismi diversi pu determinare riduzioni addizionali del C-LDLTratto da Catapano A Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E6-E10; van Heek M et al Br J Pharmacol 2000;129:1748-1754; Worldwide Product Circular (ezetimibe), MSP; Miettinen TA Int J Clin Pract 2001;55:710-716; Bays H Expert Opin Investig Drugs 2002;11:1587-1604.

Ezetimibe e metabolita dellEzetimibeLa principale via metabolica per lEzetimibe la coniugazione a glucuronideFOHNOOHFFONOOHFOHOOOHHO

EzetimibeGlucuronideEzetimibeTratto da Patrick JE et al Drug Metab Dispos 2002;30:430-437.

14C DPM = disintegrazioni per minuto del colesterolo 14C radiomarcatoTratto da van Heek M et al Br J Pharmacol 2000;129:1748-1754.0600012,00018,00024,000Controllo0,003 mg/kg0,01 mg/kg0,003 mg/kg0,01 mg/kgEzetimibeMetabolita glucuronide 14C DPMAttivit inibitoria sullassorbimento del colesterolo in ratti con dotto biliare incannulato Il metabolita glucuronide pi potente dellEzetimibe nellinibire lassorbimento del colesterolo

LEzetimibe inibisce potentemente il trasporto del colesterolo attraverso la parete intestinaleSangueChilomicroniRemnantDietaMicelleColesterolo liberoColesteroloAcidi biliariSottilestrato mucosoSintesi Biosintesi CLACATColesterolo Esterificato(CE)CLENTEROCITAOrletto a spazzolaFormazione della placcaCECESequestranti degli acidi biliariXSteroli/stanoliXXStatineXInibitori dellassorbimento del colesterolo (Ezetimibe)XCL= colesterolo liberoTratto da Mahley RW, Bersot TP. In: Goodman & Gilmans The Pharmacological Basis of Therapeutics. 10th ed. New York, McGraw-Hill, 2001:971-1001; van Heek M et al Br J Pharmacol 2001;134:409-417; Miettinen TA Int J Clin Pract 2001;55:710-716.

Ezetimibe FarmacologiaInibitore molto potente dellassorbimento intestinale del colesterolo che non influenza lassorbimento dei trigliceridi, degli acidi biliari e delle vitamine liposolubili. Rapidamente assorbito, largamente coniugato a glucuronide a livello intestinale e sottoposto a circolo enteroepatico. Localizzato sulla superficie degli enterociti dove inibisce il trasportatore di colesterolo La lunga emivita (22 ore) permette la monosomministrazione giornaliera (am/pm)LEzetimibe non viene metabolizzato dal sistema del citocromo P-450 (CYP-450)La colestiramina, i fibrati e la ciclosporina influenzano la farmacocinetica dellEzetimibeDeve essere usata cautela quando si inizia la terapia con Ezetimibe in contesti terapeutici che includono luso di ciclosporina Tratto da Catapano A Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E6-E10; van Heek M et al Br J Pharmacol 2000;129:1748-1754;Bays HE et al Clin Ther 2001;23:1209-1230; Worldwide Product Circular (ezetimibe), MSP; Patrick JE et al Drug Metab Dispos 2002;30:430-437; Ezzet F et al Clin Ther 2001;23:871-885.

LEzetimibe in associazione con altri agenti ipolipemizzanti dotati di meccanismi diversi pu determinare riduzioni addizionali del C-LDLIn commercio in Italia dal novembre 05 solo in associazione con la simvastatina (ezetimibe 10 mg + simvastatina 10-20-40 mg)

Ezetimibe associato con simvastatina Efficacia sul C-LDL*p

Variazione % media alla settimana 12

Atorvastatina80 mg(n=62)54Ezetimibe10 mg +atorvastatina 10 mg (n=65)53Simvastatina80 mg(n=67)44Ezetimibe10 mg +simvastatina 10 mg(n=67)44Pravastatina40 mg(n=69)31Ezetimibe10 mg +pravastatina 10 mg(n=71)34Ezetimibe + statina a bassa dose vs statina a dose elevataEfficacia sul C-LDLTratto dalla Worldwide Product Circular (ezetimibe), MSP; Dati di Registrazione, MSP; Ballantyne CM et al Circulation 2003;107:2409-2415; Davidson MH et al J Am Coll Cardiol 2002;40:2125-2134.

Associazione con le statineTratto da Kosoglou T et al. Presented at 3rd International Congress on Coronary Artery DiseaseFrom Prevention to Intervention. October 25, 2000.0,50,00,51,01,52,02,53,006121824Tempo (ore) dopo lultima dose (giorno 14)Concentrazione plasmatiche medie di simvastatina (ng/ml)

RESINE LEGANTI I SALI BILIARISono disponibili due molecole:

COLESTIRAMINACOLESTIPOLO CLORIDRATO

Dal punto di vista chimico sono resine che legano anioni:

Il colestipolo idrosolubile e molto igroscopicoLa colestiramina non solubile in acqua, ma molto igroscopica

In condizioni fisiologiche, il 95% dei sali biliari secreti nel lume intestinale riassorbito e riutilizzato.

Queste resine legano gli acidi biliari scambiando ioni Cl- con cariche negative presenti sugli acidi biliari.

Lazione ipocolesterolemizzante dovuta al fatto che le resine, somministrate per os, non vengono assorbite e restano nellintestino tenue. In questo modo, legando gli acidi biliari, ne impediscono il riassorbimento, obbligando lepatocita ad utilizzare molecole di colesterolo per la neosintesi degli acidi biliari.

MECCANISMO DAZIONE

La necessit di colesterolo induce inoltre nellepatocita:

aumento dei livelli di recettori per le LDL, per captare pi colesterolo dal circolo

attivazione dellenzima HMGCoA reduttasi, per aumentare la neosintesi di colesterolo

EFFETTI COLLATERALIA livello sistemico non hanno praticamente effetti, perch non vengono assorbitiDanno problemi a livello intestinale, come stipsi e nausea e, soprattutto, la compliance del paziente molto scarsa

ATTENZIONE ALLINTERAZIONE CON LASSORBIMENTO DI ALTRI FARMACI: una INTERAZIONE di tipo FARMACOCINETICO, perch le resine legano farmaci con carica negativa come: diverse classi di vitamineanticoagulanti oraliglicosidi cardioattividiureticib-bloccantiantibioticie ne impediscono lassorbimentoE importante avvertire il paziente di prendere altri farmaci almeno 1 ora prima o 4 ore dopo lingestione delle resine

NIACINA

E stato il primo farmaco ipolipemizzante introdotto nel 1955.Dal punto di vista chimico COMPLESSO DELLA VITAMINA B IDROFILOe fisiologicamente esplica le sue funzioni quando convertito a NAD o NADPLa sua azione ipolipemizzante, tuttavia, non legata a questa azione fisiologica ed ancora sconosciuta.

Sembra che agisca inibendo la lipolisi nel tessuto adiposo, con conseguente riduzione della sintesi epatica di VLDL

Gli effetti collaterali sono frequenti e caratterizzati da vasodilatazione associata a prurito al viso ed alle parti superiori del tronco. Il fenomeno va incontro a diminuzione spontanea.E un fenomeno che sembra mediato dalle prostaglandine, in quanto la somministrazione di acido acetilsalicilico allevia la sintomatologia.

Altri effetti collaterali importanti sono a carico del fegato, con aumento delle transaminasi e possibilit di ittero. Sono effetti che possono scomparire aggiustando la dose di farmaco.EFFETTI COLLATERALI

PROBUCOLOE un antiossidante molto lipofilo usato da tempo nellindustria.

Sperimentalmente stato dimostrato che inibisce i fenomeni aterosclerotici in animali da esperimento ipercolesterolemici, supportando quindi lipotesi che i fenomeni ossidativi a carico delle LDL sono una importante tappa nella patogenesi di questi fenomeni.

Diminuisce la colesterolemia fino al 20%, senza effetti sulla trigliceridemiaE utilizzato in terapia soprattutto per il suo effetto antiossidante

DERIVATI DELLACIDO FIBRICO: CLOFIBRATO E GEMFIBROZILSono una famiglia di farmaci dei quali il capostipite il clofibrato.

Non vengono pi molto utilizzati, perch stato dimostrato che riducono di circa il 9% la colesterolemia, ma non riducono il rischio di accidenti cardiovascolari.

In seguito a somministrazione di clofibrato, si ottiene una riduzione dei livelli di VLDL, un modesto aumento delle HDL ed un effetto variabile sulle LDL.Il clofibrato attiva la lipoproteina lipasi a livello endoteliale

Tutti i farmaci della famiglia sono ben assorbiti per os.

Hanno un elevatissimo legame (95%) con lalbumina plasmatica.

Sono generalmente ben tollerati, con scarsi effetti collaterali gastrointestinali.

FARMACOCINETICAATTENZIONE alla competizione con altri farmaci (es. anticoagulanti orali) per i siti di legame alle proteine plasmatiche