immunpathologie und ernährung teil 3a 2010...

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Immunpathologie und Ernährung 1. Ernährung und Immunfunktion 2 Entzündung und Stoffwechsel 2. Entzündung und Stoffwechsel Mechanismen der Entzündung Überernährung und Entzündung Überernährung und Entzündung Mangelernährung und Entzündung Postaggressionsstoffwechsel und Immundefizienz Postaggressionsstoffwechsel und Immundefizienz 3. Darm und Entzündung D ii t I t I ität dTl Darm-assoziiertes Immunsystem: Immunität und T oleranz Gastrointestinale Infektionen Ch i h t ü dli h D k k Chronisch entzündliche Darmerkrankungen Glutensensitive Enteropathie Lb itt l ll i Lebensmittelallergie

Author: votruc

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  • Immunpathologie und Ernährung

    1. Ernährung und Immunfunktion2 Entzündung und Stoffwechsel2. Entzündung und Stoffwechsel

    • Mechanismen der Entzündung• Überernährung und Entzündung• Überernährung und Entzündung• Mangelernährung und Entzündung• Postaggressionsstoffwechsel und Immundefizienz• Postaggressionsstoffwechsel und Immundefizienz

    3. Darm und EntzündungD ii t I t I ität d T l• Darm-assoziiertes Immunsystem: Immunität und Toleranz

    • Gastrointestinale InfektionenCh i h t ü dli h D k k• Chronisch entzündliche Darmerkrankungen

    • Glutensensitive EnteropathieL b itt l ll i• Lebensmittelallergie

  • The „Inner Tube of Life“

    Immunorgan zur Regulation von Immunität und Toleranz

    1 Anatomie des Darm-assoziierten Immunsystems1. Anatomie des Darm-assoziierten Immunsystems2. Darmepithelzellen als Barriere mit Immunfunktion3. Lymphozyten im Darm und Antigenpräsentation4 Mik b Wi t I t kti4. Mikroben-Wirts Interaktion5. Mechanismen der Toleranz

  • Darm als Grenzfläche zwischen Umwelt und Wirt

    Mucin

    Microbes and food

    Intestinal epithelium

    Gut-associated immuneSystem (GALT)System (GALT)

    Enteric nervous system(ENS)( )

    Mesenteric and visceral fat

  • Anatomie der Immunabwehr im Darm

    M Zellen

    Muzin

    DC

    sIgA

    EpithelMØDC

    Peyer’schePlaquesImmun-

    T-ZellenB-Zellfollikel

    botenstoffe

    Crypt LympheB-ZellenT-Zellen

    Mesenterial-lymphknotenZirkulation im

    Bl tBlut

  • Das Darm-assoziierte Immunsystem = GALT

    E k llPeyer‘sche Plaque, B-Zell FollikelLamina Propria Lymphozyten, IEL

    Effektorstellen

    p y p y ,

    Induktive Stellen

  • Anatomie der Immunabwehr im Darm

    I d kti dEffektormechanismen Induktion derImmunantwort

    Effektormechanismenoder Toleranz

    Payer’sche Plaques und Mesenteriallympknoten

    Darmepithel und Immunzellen der Lamina Propria y p

    Darm-assoziiertes Immunsystem

    p

    1. Differenzierung2. Proliferation3 Verteilung “Homing”3. Verteilung Homing

  • Anatomie der Immunabwehr

  • Mukosa-assoziiertes lymphatisches Gewebe

    stem

    sm

    unsy

    s

    Verbindung der mukosalen Oberflächen

    es Im

    m Verbindung der mukosalen Oberflächenüber das lymphatische System und die systemische Zirkulation

    mie

    de

    Ana

    tom

    A

  • The „Inner Tube of Life“

    Immunorgan zur Regulation von Immunität und Toleranz

    1 Anatomie des Darm-assoziierten Immunsystems1. Anatomie des Darm-assoziierten Immunsystems2. Darmepithelzellen als Barriere mit Immunfunktion3. Lymphozyten im Darm und Antigenpräsentation4 Mik b Wi t I t kti4. Mikroben-Wirts Interaktion5. Mechanismen der Toleranz

  • Das Darmrohr und seine Oberflächen

    Darmrohr0,33 m2 (x1)

    Kerkring‘sche Falten1m2 (x3)

    Darmzotten (Villus)10m2 (x30)

  • Das Darmrohr und seine Oberflächen

    Mikrovillusstruktur aufDarmepithelzellen200m2 (x600)

  • Das Darmrohr und seine Oberfächen

    Verbindungspunkte (Junction)Verbindungspunkte (Junction)der Darmepithelzellen

  • Biologie des Darmepithels

    Darmepithelzellenp

    1 Absorption von Nährstoffen1. Absorption von Nährstoffen

    2 Barrierefunktion2. Barrierefunktion

    3 I f k i3. Immunfunktion

  • Darmepithelzellen

    unstirred water layer

    Mukusschicht

    unstirred water layer

    Hydrolasen nFcR MHCTLRHydrolasenTransporter

    nFcR MHCCD1d

    TLR

    I B

    NF-κB

    IκBα

    NF κBSignaltransduktionEnergie

    pIgR nFcR

    Basalmembran

    p g nFc

    Fibroblasten

    Lösliche Mediatorenzellulärer Kommunikation

    Absorption

  • Charakteristika von Epithelzellen

    1. Cohasive interaction between cells, alleviating the formation of cell layers

    2 Existence of three membrane domains: apical lateral2. Existence of three membrane domains: apical, lateral, basal

    3. Tight junctions between apical and lateral domain

    4. Apicobasal polarized allocation of the various organelles, transporters and cytoskeleton components

    5. Lack of motility and a cablestone-like morphology

  • Zelltypen der Darmepithelschicht

    1. Enterozyten (~80%)

    2. Becherzellen

    3. Panethzellen

    4. Follikelassoziiertes Epithel (M-Zellen)

    5. Enteroendokrine Zellen

  • Heterogene Einzelzellschicht des Darmepithels

    Tsukita et al. 2001 NatureCosnier et al. 2006 Nature

  • Stammzellen in der Epithelkrypte

    Parker et al. Nature 2007

    Lgr5 Genexpressionals Stammzellmarker

    Lgr5(Leucine rich repeat containing(Leucine-rich-repeat-containingG-protein-coupled receptor 5)ist ein Orphan G-Proteingekoppelter Rezeptorg pp p

    P: Paneth CellsCBC: Crypt Base Columnar Cells

  • Immunfunktion von Darmepithelzellen

    1 A ti ä t ti1. AntigenpräsentationMHC Klasse I und II MoleküleMHC-verwandte Moleküle (z B CD1d)MHC verwandte Moleküle (z.B. CD1d)

    2. Immunglobulintransportneonatale Fc Rezeptor für IgG (FcRn)Polymere IgR (IgA-Transport)

    3. ImmunaktivierungK ti l t i h M l külKostimulatorische MoleküleZytokine und ZytokinrezeptorenToll-like RezeptorenToll like Rezeptoren

    4. AbwehrmechanismenAntimikrobielle Substanzen

  • Darmepithelzellen im Kontakt mit der Basalmembran

  • Apical

    Kontaktstellen der Darmepithelzellen

    Adh

    Apical

    Tight Junctions

    Adherence Junctions

    Desmosomes

    Lateral

    Gap Junctions

    Basal Hemidesmosomes

  • Gleichgewicht zwischen Proliferation und Differenzierung

    Proliferation

    RestitutionRestitution

    Differenzierung

  • Signalgeber in der Proliferation und Differenzierung

  • Signaltransduktion über E-Cadherin und β-Catenin

  • The „Inner Tube of Life“

    Immunorgan zur Regulation von Immunität und Toleranz

    1 Anatomie des Darm-assoziierten Immunsystems1. Anatomie des Darm-assoziierten Immunsystems2. Darmepithelzellen als Barriere mit Immunfunktion3. Lymphozyten im Darm und Antigenpräsentation4 Mik b Wi t I t kti4. Mikroben-Wirts Interaktion5. Mechanismen der Toleranz

  • Antigenaufnahme und Prozessierung im Darm

  • Spezialisierte Lymphozyten im Darm

    IEL

    IntraepithelialeLymphozyten (IEL)

    Epithel

    Basalmembran

    L i P i

    Lamina Propria

    Lamina Propria

    Lymphozyten (LPL)

    LPL

  • Spezialisierte Lymphozyten im Darm

    IEL ist eine spezialisierte Lymphozytenpopulation. bestehend aus

    IEL

    IEL ist eine spezialisierte Lymphozytenpopulation. bestehend ausαβ und γδ CD3+ T-Zellen (CD45 RO+, αEβ7+). Sie haben zum Ziel dasDarmepithel zu überwachen. IEL produzieren Zytokine und habenzytotoxische Funktion (CTL). IEL-Epithelzell Verhältnis 1:6. CD4+ <

    IELy ( ) p

    CD8+ (1:10).

    LPL sind hoch aktivierte Lymphozyten. Die Aktivierung erfolgt

    LPL

    weniger über TCR/CD3, sondern über kostimulatorische Signale derCD2-CD58/CD28-CD80 Rezeptoren. Die geringe proliferativeAktivität der LPL Population wird über Redox-Gleichgewichte(C t i /C ti ) d t hi h f kt i T t h(Cysteine/Cystin) und trophische faktoren wie Tryptophan(IDO=Indolamin-2,3-dioxygenase) gesteuert. Fördern die terminaleDifferenzierung mukosaler B-Zellen zu sIgA+ Plasmazellen.

  • Anatomie des ImmunsystemsImmunabwehr im Darm - Lymphozyten

    Oberflächenmarker PBL (%) LPL (%) IEL (%)Oberflächenmarker PBL (%) LPL (%) IEL (%)

    CD4+ 65 65 20

    CD8+

    αβ TCR

    35

    95

    35

    95

    80

    50

    γδ TCR

    Integrin αEβ7+

    3

    0

    3

    30-40

    50

    90Integrin αEβ7

    IL-2R (α-chain) CD25+

    CD45RO

    0

  • Migration von Lymphozyten in den Darm

    Infiltration naiver Lymphozyten in PP des GALT

    1. Hochendotheliale Venolen (HEV) in der parafollikolären Region der PP e primieren MAdCAM 1 (m cosal addressin cell adhesion molec le 1)exprimieren MAdCAM-1 (mucosal addressin cell adhesion molecule 1)

    2. Modifizierte MAdCAM-1 Strukturen besitzen in der „Mucin-like Domain“ L-Selektin-bindende O-linked Zuckerstrukturen (CHO) und bindet an L-Selektin

    3 L Selektin ist stark exprimiert auf naiven Lymphozyten3. L-Selektin ist stark exprimiert auf naiven Lymphozyten 4. α4β7 Integrin (Darmaddressierung) interagiert mit MAdCAM-1 allerdings

    weniger stark exprimiert in naiven Lymphozyten5 Interaktion zwischen ICAM-1/2 (Intercellular adhesion molecule 1) auf HEV mit5. Interaktion zwischen ICAM-1/2 (Intercellular adhesion molecule 1) auf HEV mit

    LFA-1 (Leucocyte function-associated molecule 1)

  • Migration von Lymphozyten in den Darm

    Homing von Effektorlymphozyten in die Lamina propria

    1. Flache Lamina propria Venolen (LPV) im diffusen GALT exprimieren MAdCAM-1 (mucosal addressin cell adhesion molecule 1) interagieren mit stark exprimiertem α4β7 Integrin (Darmaddressierung) p β g ( g)

    2. L-Sektin unabhängige Interaktion zwischen Effektorzellen und LPV3. Interaktion zwischen ICAM-1/2 (Intercellular adhesion molecule 1) auf LPV mit

    LFA-1 (Leucocyte function-associated molecule 1)

  • Mukosa-assoziiertes lymphatisches Gewebe

  • Produktion von IgA im Darm

  • Immunabwehr im Darm - Lymphozyten

  • Humorale Zusammensetzung des Immunsystems im Darm

    Schleimhäute• Gastrointestialtrakt• Respiratorischer Trakt

    Lymphorgane• Knochenmark• Lymphknoten• Respiratorischer Trakt

    • Urogenitaltrakt• Sekundäre Drüsen

    • Lymphknoten• Milz

    13% IgM

    6% IgG1% IgD

    1% IgD

    13% IgM

    30% IgA

    80% IgA

    g

    52% IgG80% IgA

    17% IgM

    > 6 x 1010 Zellen ~ 2,5 x 1010 Zellen

  • B2 cells B1 cells

    hi h/ l l hi hPeyer’sPatches

    (PP)

    IgMhigh/IgDlow

    CD5- and Mac1-

    IgMlow/IgDhigh

    CD5+ and Mac1+( )

    Bone marrow-derived

    Th-dependent

    Peritoneal/pleural cavities

    Th independentMesentericLymph Nodes

    (MLN)

    Th-dependent

    Antigen-specific IgAresponses

    Th-independent

    Multireactivity with bacterial and auto-antigens

    IgM and IgA cells express germ line

    sIgA

    express germ-line encoded V-genes

    No affinity maturation

    Lamina PropriaNatural IgA producingB-cells

    Not found in PP and peripheral lymph nodes

  • Transepithelialer Transport von sekretorischem IgA

  • Funktion von sekretorisches IgA im Darm

    1

    Lamina propria Epithel Lumen

    1

    2

    3

    4

  • B Zell Differenzierung und IgA Produktion

  • Mikroorganismen induzieren sekretorisches IgA im Darm

    Macpherson et al. 2000 Science

  • IgA und Toleranzinduktion – Round trip

    Cothésy 2007 J. Immunol.

  • The „Inner Tube of Life“

    Immunorgan zur Regulation von Immunität und Toleranz

    1 Anatomie des Darm-assoziierten Immunsystems1. Anatomie des Darm-assoziierten Immunsystems2. Darmepithelzellen als Barriere mit Immunfunktion3. Lymphozyten im Darm und Antigenpräsentation4 Mik b Wi t I t kti4. Mikroben-Wirts Interaktion5. Mechanismen der Toleranz

  • Antigenaufnahme und Prozessierung im Darm

  • Antigenaufnahme und Prozessierung im Darm

    a.Dendritenzellrouteb.M-Zellroutec. Epithelzellroute

  • Antigenpräsentation durch dendritische Zellen (DC) im Darm

  • Antigenpräsentation über dendritische Zellen

  • Antigenpräsentation im Darm

    a.Dendritenzellrouteb.M-Zellroutec. Epithelzellroute

  • Antigenpräsentation über Peyer`sche Plaques

  • Antigenpräsentation über Peyer`sche Plaques

  • Antigenpräsentation über Peyer`sche Plaques

    CD20 B-ZellmarkerCD3 T-ZellmarkerCD3 T-Zellmarker

  • Follikel-assoziiertes Epithel und M-Zellen

    Antigenaufnahme aus dem DarmlumenAntigenaufnahme aus dem Darmlumen

    M-ZellenM Zellen

  • Follikel-assoziiertes Epithel und M-Zellen

    Follikel-assoziiertes Epithel (FAE)überzieht Lymphfollikel im Darm und hat

    i li i t M ( i f ld) Z ll dispezialisierte M (microfold)-Zellen, dieAntigene aus dem Darm aufnehmen undsubepithelialen Lymphozten präsentieren.

    FAE hat spezifische Glycocalyx ohnemembran-assoziierte Hydrolasen, kaumy ,Mukus- oder Defensin/Lysozym-produzierende Zellen, exprimiert keinLaminin 2 und kein pIgR und hat keineLaminin-2 und kein pIgR und hat keinesubepithelialen Myofibroblasten.

    Follikel-assoziierte Crypten

  • Anatomie des ImmunsystemsStruktur und Funktion der Domregion

    SED: subepitheliale DomregionIFR: interfollikulare RegionIFR: interfollikulare Region

  • Fakten zur Funktion der M-Zelle

    1. M-Zellen sind polarisiert, bilden tight junctions aus und formen ausgeprägte apikale und basolaterale Membranstrukturen

    2. Charakteristisch für M-Zellen sind intraepitheliale Taschen (M-cell pockets), die Bindungsstellen für Lymphocyten enthalten

    3. Aufnahme (Transzytose) von Antigenen (Mikroorganismen, Nahrungs-bestandteile, Partikel) durch:

    Clathrin-vermittelte Liganden-induzierte EndozytoseFlüssig-Phase PinozytoseFlüssig-Phase PinozytoseAktin-abhängige Phagozytose

    4. Subepitheliale Domregion (SED) enthält Antigen-präsentierende Zellen u.a. Dendritische Zellen (DC)

    5. M-Zelldifferenzierung erfordert Lymphozyten, da SCID Mäuse (severe-combined immuno-deficient) keine Lymphfollikel FAE und M-Zellen ausbildenimmuno-deficient) keine Lymphfollikel, FAE und M-Zellen ausbilden

    6. Antigenaufnahme durch M-Zellen und Prozessierung in Lymphfollikel vermittelt überwiegend systemische Toleranz (Oral tolerance = specific immunological unresponsiveness) gegenüber luminalen Mikroorganismen und Nahrungsbestandteilen, nicht aber Enteropathogenen

  • Villus-assoziierte M-Zellen

    M Zellen

    Rot (TRITC-UEA)( )Ulex europaeus agglutinin

    Enterozyten

    Grün (FITC-WGA)Wheat germ agglutinin

    Becherzellen

    UEA + WGAUEA + WGA

    Jang et al. 2004 PNAS

  • Villus-assoziierte M-Zellen in Abwesenheit von PP

    PP null Mäuse LTα-/-

    M Zellen

    Rot (TRITC-UEA)( )Ulex europaeus agglutinin

    Enterozyten

    Grün (FITC-WGA)Wheat germ agglutinin

    Becherzellen

    UEA + WGAUEA + WGA

    TNF/LTα-/- Inhibition ofDifferentiation 2(Id2-/-)

  • Antigenpräsentation im Darm

    a.Dendritenzellrouteb.M-Zellroutec.Epithelzellroute

  • Lymphozyteninteraktion mit Darmepithelzellen

    CD8+IEL MHC II CD1dIEL

    γδ TCR

    MHC II CD1d

    αβ TCRCD2

    CD4+IEL

    MHC II

    CD58

    MICA / MICB

    β2m

    αβ TCR CD4+

    CD58

    MHC IIC II 8

    CD1dβ2

    gp180αβ TCR

    CD8+ αβ TCRCD28

    CD4LPL

    MHC IIM

    HC

    CD

    58MHC ICD8+

    IEL β2mR

    αβ TCR

    CD4+

    αβ

    TCC

    D2CD8+

    IELCD4+LPL

  • Darmepithelzellen sezernieren Exosomen mit MHC Molekülen

  • Darmepithelzellen sezernieren Exosomen mit MHC Molekülen

  • The „Inner Tube of Life“

    Immunorgan zur Regulation von Immunität und Toleranz

    1 Anatomie des Darm-assoziierten Immunsystems1. Anatomie des Darm-assoziierten Immunsystems2. Darmepithelzellen als Barriere mit Immunfunktion3. Lymphozyten im Darm und Antigenpräsentation4 Mik b Wi t I t kti4. Mikroben-Wirts Interaktion5. Mechanismen der Toleranz

  • Induktion spezifischer Immunität oder oraler Toleranz

    ToleranzImmunität

  • Orale Toleranz

    Tag 1 Tag 21 Tag 24

    Antigen Antigen

    ImmunitätA

    Antigen Antigen

    ImmunitätA

    Antigen Antigen

    ToleranzB

    Antigen

    T ZellTransfer

    ToleranzC

  • Welche Zellen und Faktoren vermitteln orale Toleranz

    Orale Toleranz beschreibt die systemische Reaktionslosigkeit des Immunsystems auf ein Antigen nach vorangegangener oraler Gabe

    1. CD4+ Zellen

    y g g g g

    • TH3 Zellen → Suppression durch die Sekretion von TGF-β

    • TR1 Zellen → Suppression durch die Sekretion von IL-10

    CD4+CD25+ Zellen Suppression durch TGF β gebunden auf der• CD4+CD25+ Zellen → Suppression durch TGF-β gebunden auf der Zelloberfläche (Zell-Zell-Kontakt)

    2 CD8+ Zellen2. CD8+ Zellen

    3. Natürliche Killer T Zellen (NKT)

  • Regulation oraler Toleranz

    1. Dosis des Antigens

    • High-dose resultiert in Lymphocyten Anergy/Deletion

    • Low-dose resultiert in der Aktivierung regulatorischerT Zellen

    2. Form des Antigens

    • Lösliche Antigene sind tolerogener als partikuläre Antigene

    3. Genetik des Wirts

    4. Darmmikrobiota des Wirts

    5. Alter des Wirts

    • Neugeborene haben eine stärker immunogene AntwortNeugeborene haben eine stärker immunogene Antwort

  • Signale zur Toleranzinduktion in T-Zellen

  • l

    Regulation oraler Toleranzn im Darm

    Nahrungsantigen

    CommensaleBakterien

    Enteropathogene

    InnateImmunantwort

    NaïveTH

    AdaptiveImmunantwort

    T foxp3 IL-4 IgA/GCD8 GATA3TbetTH1

    foxp3TReg IL-5

    IgA/GB

    CD8CTL

    GATA3TH2

    TH3IFN-γTNFIL-10TGF-β

    IFN-γTNF

    TGF-β IgA-JB

  • Immunpathologie und Ernährung

    1. Ernährung und Immunfunktion2 Entzündung und Stoffwechsel2. Entzündung und Stoffwechsel

    • Mechanismen der Entzündung• Überernährung und Entzündung• Überernährung und Entzündung• Mangelernährung und Entzündung• Postaggressionsstoffwechsel und Immundefizienz• Postaggressionsstoffwechsel und Immundefizienz

    3. Darm und EntzündungD ii t I t I ität d T l• Darm-assoziiertes Immunsystem: Immunität und Toleranza. Vitamin A und T-Zelldifferenzierung

    G t i t ti l I f kti• Gastrointestinale Infektionen• Chronisch entzündliche Darmerkrankungen

    Gl t iti E t thi• Glutensensitive Enteropathie• Lebensmittelallergie

  • Struktur von Vitamin A und seiner Derivate

  • Aufnahme und Metabolisierung von Vitamin A

    Sekretion von Retinol in das Lymphsystem und Portalvene

    • Retinol bindet in EnterozytenCRBP IIan CRBP-II

    • Retinylester werden in yChylomikronen eingebaut

  • Aufnahme und Metabolisierung von Vitamin A

    Retinol wird zu all-transRetinsäure oxidiertRetinsäure oxidiert

    • ADH = alcohol dehydrogenase• SDR = short chain dehydrogenase/reductase• RALDH = retinal dehydrogenase

  • Retinsäure (all-trans) und regulatorische T Zellen

  • Retinsäure (all-trans) und regulatorische T Zellen

  • Retinsäure induziert α4β7 Integrin und Homing in den Darm

    RA-treated T cells (green) homepoorly to PLN, but home efficientlyto MLN and PPto MLN and PP.

  • Retinsäure induziert α4β7 Integrin und Homing in den Darm

  • Retinsäure induziert IgA Produktion durch B-Zellen

    • RA programs DCs toimprint mucosalimprint mucosalhoming properties on activated B cells

    • GALT-DC activityleads to an increaseof α4β7 and CCR9β

    • GALT-DC induce IgAsecretion in B cells

  • Immunpathologie und Ernährung

    1. Ernährung und Immunfunktion2 Entzündung und Stoffwechsel2. Entzündung und Stoffwechsel

    • Mechanismen der Entzündung• Überernährung und Entzündung• Überernährung und Entzündung• Mangelernährung und Entzündung• Postaggressionsstoffwechsel und Immundefizienz• Postaggressionsstoffwechsel und Immundefizienz

    3. Darm und EntzündungD ii t I t I ität d T l• Darm-assoziiertes Immunsystem: Immunität und Toleranzb. Aminosäuren und Immunfunktion

    G t i t ti l I f kti• Gastrointestinale Infektionen• Chronisch entzündliche Darmerkrankungen

    Gl t iti E t thi• Glutensensitive Enteropathie• Lebensmittelallergie

  • Arginin und Immunfunktion

    Arginin

    Arg ist eine nicht-essentielle Aminosäure. Arg ist beteiligt an derProtein-, Harnstoff- und Nukleotidbiosynthese, ATP Gewinnung undNO Freisetzung NO ist ein Mediator der Immunantwort und wirktNO Freisetzung. NO ist ein Mediator der Immunantwort und wirktzytotoxisch auf Tumorzellen und Mikroorganismen. Arg als Vorläuferfür Polyaminsynthese, die eine Bedeutung für DNA Replikationh bhaben.

    Arg stimuliert die Thymusfunktion, verbessert dieLymphozytenproliferation, Wundheilung, NK Zellaktivität,Makrophagen Zytotoxicität, DTH Antwort. Arg verringert die Mortalitätbei Sepsis und erhöht die Resistenz gegen Infektionen.p g g

    Arg in einer Konzentration von 40 g/Tag (Normal ~ 4g/Tag) erhöhtMitogen vermittelte LymphozytenproliferationMitogen vermittelte Lymphozytenproliferation.

  • Metabolismus von Arginin

    Gly

    Creatine

  • Arginin als Substrat für NOS und ARG

    Bronte and Zanovello 2005 Nature Rev. Immunol.

  • Arginin als Substrat für NOS und ARG

    NO Harnstoff

  • Arginin als Substrat für NOS und ARG

    NOHA = N-hydroxy-L-Arginin; CAT2B = Kationischer Aminosäuretransporter; MBP = Major Basische Protein

  • Arginin als Immunmodulator

    Myeloide Suppressorzellen reduzieren freies L-Arg und produzieren HarnstoffHemmung der translatorischen Aktivität der T Zellen

  • Arginin als Immunmodulator

    Zea et al. 2004 Cell. Immunol.

    L-Arg reguliert die Expression der CD3 Zetta-Kette des T-Zellrezeptors

  • Arginin als Immunmodulator

    Myeloide Suppressorzellen produzieren NOHemmung der IL-2 Produktion der T Zellen

  • Arginin und Immunfunktion

    Bronte and Zanovello 2005 Nat. Immunol.

  • Tryptophanstoffwechsel und Immunfunktion

    Mellor and Munn 2004 Nat. Rev. Immunol.

  • Tryptophanstoffwechsel und Immunfunktion

    I d l i 2 3 di l S h lt i h T l d I itätIndolamin-2,3-dioxygenase als Schalter zwischen Toleranz und Immunität

    Mellor and Munn 2004 Nat. Rev. Immunol.

  • Effekte der IDO im Immunsystem

    Mellor and Munn 2004 Nat. Rev. Immunol.

  • Tryptophan als Substrat der Immunantwort

  • IDO; Indolamin-2,3-Dioxygenase

    IFN-γ

    Tryptophan-katabolismus

    Hemmung von

    • Pathogenen• Tumore• Effektor T-Zellen

  • IDO als Regulator T-Zell-vermittelter Toleranz

    T cells DC

    Fallarino et al. 2003 Nature Immunol.

  • IDO als Regulator T-Zell-vermittelter Toleranz

    Wechselwirkung zwischen T Zellen und DC induziert Tryptophankatabolismus

    Fallarino et al. 2003 Nature Immunol.