hÜcre ÖlÜm mekanİzmalari · hÜcre ÖlÜm mekanİzmalari. apopitoz, otofaji, nekroz, vd... dr....

of 56 /56
HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI Apopitoz, Otofaji, Nekroz, vd... Dr. Nuran Türkçapar Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları - Romatoloji Bilim Dalı Mayıs-2012

Upload: others

Post on 23-Jan-2020

22 views

Category:

Documents


0 download

TRANSCRIPT

Page 1: HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI · HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI. Apopitoz, Otofaji, Nekroz, vd... Dr. Nuran Türkçapar . Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi . İç Hastalıkları -

HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI

Apopitoz, Otofaji, Nekroz, vd...

Dr. Nuran Türkçapar Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları - Romatoloji Bilim Dalı Mayıs-2012

Page 2: HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI · HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI. Apopitoz, Otofaji, Nekroz, vd... Dr. Nuran Türkçapar . Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi . İç Hastalıkları -

Hücre Ömrü • Vücudumuzdaki Hücre Tipleri -Yaklaşık 210 tip • Ömür -Doğum -Farklılaşma -Fonksiyon -Ölüm; İnsanlarda günde ~5x1011 hücre

programlanmış hücre ölümü =apoptoz ile yok edilir

Page 3: HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI · HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI. Apopitoz, Otofaji, Nekroz, vd... Dr. Nuran Türkçapar . Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi . İç Hastalıkları -

Hücre Ömrü • Nötrofil

-6-7 saat (dolaşımda) -4 gün (dokuda) •RBC

-120 gün •Beyin nöron -50-100 yıl

Page 4: HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI · HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI. Apopitoz, Otofaji, Nekroz, vd... Dr. Nuran Türkçapar . Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi . İç Hastalıkları -

İçerik •Hücre ölümünün terminoloji / sınıflaması •Apopitoz •Otofaji •Nekroz •Hücre ölüm mekanizmaları arasında geçiş •Apoptotik/Nekrotik hücrenin temizlenmesi •Hücre ölümünün immün sisteme etkileri •Hücre ölümünün önlenmesi •Diğer hücre ölüm mekanizmaları

Page 5: HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI · HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI. Apopitoz, Otofaji, Nekroz, vd... Dr. Nuran Türkçapar . Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi . İç Hastalıkları -

Three Pathways of Cell Death

Hotchkiss R et al. N Engl J Med 2009;361:1570-1583

Page 6: HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI · HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI. Apopitoz, Otofaji, Nekroz, vd... Dr. Nuran Türkçapar . Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi . İç Hastalıkları -

Nomenclature Committee on Cell Death (NCCD)

• NCCD-1973…………Heterofaji, otofaji, apoptoz • NCCD-2005 • NCCD-2009 • NCCD-2012 Apoptoz, otofaji, nekroz, nekroptoz, mitotik katastrofi,

pyroptosis, paraptosis, entosis ve anoikis gibi

Cell Death and Differentiation (2011), 1–14 www.nature.com/cdd

Page 7: HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI · HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI. Apopitoz, Otofaji, Nekroz, vd... Dr. Nuran Türkçapar . Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi . İç Hastalıkları -

•Apoptoz ilk kez 1972 yılında Kerr, Wyllie ve Currie tarafından tanımlanmış • -Hücrelerin küçük veziküllere ayrılarak ölümleri yaprak dökümüne benzetilmiş

Page 8: HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI · HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI. Apopitoz, Otofaji, Nekroz, vd... Dr. Nuran Türkçapar . Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi . İç Hastalıkları -

•Nekroz? •Apoptoz?

Yaralanmayla Ölüm X İntiharla Ölüm Nekroz X Apoptoz

Page 9: HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI · HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI. Apopitoz, Otofaji, Nekroz, vd... Dr. Nuran Türkçapar . Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi . İç Hastalıkları -

ÖZELLİK NEKROZ APOPTOZ

Yol açan nedenler İskemi Hipertermi Hipoksi Litik viral enfeksiyon Toksik maddelerin yüksek konsantrasyonları Şiddetli oksidatif stres

Kemoterapi?

Büyüme faktörü eksikliği Hücre yaşlanması HIV Kanser ilaçları Radyasyon Yüksek doz glukokortikoid Fas veya TNFR–1 reseptörlerinin aktivasyonu Sitotoksik T lenfositler Çok şiddetli olmayan oksidatif stres

Page 10: HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI · HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI. Apopitoz, Otofaji, Nekroz, vd... Dr. Nuran Türkçapar . Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi . İç Hastalıkları -

ÖZELLİK NEKROZ APOPTOZ

Morfolojik özellikler

Hücre membran bütünlüğünün kaybı Hücre şişmesi Organellerin parçalanması Endoplazmik retikulumun dilatasyonu Büyük vakuollerin oluşumu Hücre lizisi

İntakt hücre membranı Hücre küçülmesi Organellerde parçalanma yok Hücrenin intakt mitokondri, ribozom, nükleus parçaları ve diğer organeleri içeren membranla kaplı apoptotik cisimciklere parçalanması

Page 11: HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI · HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI. Apopitoz, Otofaji, Nekroz, vd... Dr. Nuran Türkçapar . Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi . İç Hastalıkları -

ÖZELLİK NEKROZ APOPİTOZ

Biyokimyasal özellikler

Bozulmuş iyon hemostazı ATP gerekmez (pasif süreç) +4 C°’de gerçekleşebilir DNA rastgele parçalanır (agaroz jel elektroforezisinde ‘smear’ görüntüsü) Postlitik DNA fragmentasyonu

(ölümün geç safhasında)

İyi kontrollü, bazı aktivasyonların ve enzimatik basamakların olması ATP gereklidir (aktif süreç) +4 C°’de gerçekleşmez DNA internuklezomal alanlarda 180 kb çiftinin katları olacak şekilde kırılır agaroz jel elektroforezisinde merdiven görüntüsü Prelitik DNA fragmentasyonu ( erken evrede gerçekleşir)

Page 12: HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI · HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI. Apopitoz, Otofaji, Nekroz, vd... Dr. Nuran Türkçapar . Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi . İç Hastalıkları -

ÖZELLİK NEKROZ APOPİTOZ Gösterme

metodu M65 ELISA assay (nekroz+apoptoz) LDH tayini Cyt C salınımı

M30 ELISA assay Caspaz-3 aktivasyon Flow sitometride Sub G1 piki

Page 13: HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI · HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI. Apopitoz, Otofaji, Nekroz, vd... Dr. Nuran Türkçapar . Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi . İç Hastalıkları -
Page 14: HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI · HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI. Apopitoz, Otofaji, Nekroz, vd... Dr. Nuran Türkçapar . Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi . İç Hastalıkları -

Pathways of Cellular Apoptosis

Hotchkiss R et al. N Engl J Med 2009;361:1570-1583

Page 15: HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI · HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI. Apopitoz, Otofaji, Nekroz, vd... Dr. Nuran Türkçapar . Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi . İç Hastalıkları -

Mitokondriyal yaralanma veya hasarda salınan proteazlar (sistein-aspartik asit proteazlar)

Kaspazlar

-Normalde inaktive prokaspaz formunda

I. Enflamatuar Kaspazlar: 1(IL-1β), 4, 5, 11, 12,13 ve 14 II. Apoptozla ilgili kaspazlar -Başlatıcı Kaspazlar: 2, 8, 9, ve 10 (multimerik, apoptozom ve DISC) -Yürütücü Kaspazlar 3,6 ve 7 (Dimerik, başlatıcı kaspazlar ve Granzim B)

Page 16: HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI · HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI. Apopitoz, Otofaji, Nekroz, vd... Dr. Nuran Türkçapar . Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi . İç Hastalıkları -

Scandinavian Journal of Immunology, 2011;73:401-7.

Apoptozun ekstrensek yolu DR: TNF-R1, CD95/Fas Ligandlar: TRAIL-R1/DR4, TRAIL-R2/DR5, FasL

DISC

MOMP

Apoptozom

Sunan
Sunum Notları
 Extrinsic pathway of apoptosis. The interaction of FASL with its respective death receptors FAS coordinates the clustering of the receptors and the recruitment of adaptor protein FADD and pro‐caspase 8 to assemble the death‐inducing signalling complex (DISC). Active caspase 8 can directly cleave caspases 3 (type I cells) or process the BH3‐only member BID (type II cells), releasing a truncated form of BID, which translocates to the mitochondria and induces mitochondrial outer membrane permeabilization (MOMP), with consequent release of apoptogenic factors such as cytochrome c and the assembly of the APAF‐1/caspase 9 apoptosome, responsible for the activation of executioner caspases 3, 6 and 7. © This slide is made available for non-commercial use only. Please note that permission may be required for re-use of images in which the copyright is owned by a third party.
Page 17: HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI · HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI. Apopitoz, Otofaji, Nekroz, vd... Dr. Nuran Türkçapar . Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi . İç Hastalıkları -

Apoptozun intrensek yolu

Scandinavian Journal of Immunology, 2011;73:401-7.

Sunan
Sunum Notları
 Intrinsic pathway of apoptosis. Different intracellular stresses can trigger apoptosis. DNA damage provoked by chemotherapeutic drugs or ultraviolet radiation activates p53, which in turn promotes the expression of BH3‐only members, such as NOXA and PUMA. Signalling cascades downstream of growth factor receptors activate the kinase Akt, which phosphorylates the BH3‐only member BAD. Phosphorylated BAD is kept in the cytosol in association with the 14‐3‐3 chaperone. Under growth factor withdrawal, the Akt pathway is downregulated and dephosphorylated BAD is released from 14‐3‐3 and directed to the mitochondria, activating the intrinsic pathway of apoptosis. Interference with microfilaments or cytoskeleton dynamic also leads to the activation of the BH3 members BIM and BMF and consequent initiation of the mitochondrial pathway of apoptosis. Activation of BH3‐only proteins resulted in BAX/BAK channel inducing mitochondrial outer membrane permeabilization (MOMP). The consequent release of cytochrome c (cyt c) allows the assembly of the apoptosome, where caspase 9 is activated promoting the cleavage of the executioner caspases 3, 6 and 7, the major proteases responsible for cleavage of apoptotic substrates and the apoptotic fate. GFR, growth factor receptor. © This slide is made available for non-commercial use only. Please note that permission may be required for re-use of images in which the copyright is owned by a third party.
Page 18: HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI · HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI. Apopitoz, Otofaji, Nekroz, vd... Dr. Nuran Türkçapar . Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi . İç Hastalıkları -
Page 19: HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI · HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI. Apopitoz, Otofaji, Nekroz, vd... Dr. Nuran Türkçapar . Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi . İç Hastalıkları -

•Antiapoptotik Bcl–2 üyeleri, aminoasit sıraları en az üç dört bölgede Bcl-2’ye benzerlik gösterir. •Proapoptotik Bcl-2’lerin hepsinde sadece BH3 bölgesi vardır. (BH3-only)

Apoptozu baskılayan genler

Apoptozu indükleyen genler (Proapoptotik)

A1 Bcl-2 Bcl-xL Bcl-W Mcl-1 Nr-13 Ced-9

BAX BAK BOK Bcl-xs BAD BIK BID BIM NOXA BMF PUMA

Bcl-2 Ailesi: MOMP’un düzenlenmesi

Page 20: HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI · HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI. Apopitoz, Otofaji, Nekroz, vd... Dr. Nuran Türkçapar . Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi . İç Hastalıkları -

Proapoptotik ve Antiapoptotik Proteinler Arasındaki Özgün Bağlanma

• BIM, BID ve PUMA: Tüm anti-apoptotik proteinlere bağlanır • BAD: BcL2, BcL-W ve BcL-XL’ bağlanır • NOXA: MCL-1’ e spesifik

• BAX ve BAK -mitokondriyal membranda por oluşumu -cyt-c salınımı -apoptozom oluşumu

Kaspaz 9 Kaspaz 3,6,7

Page 21: HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI · HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI. Apopitoz, Otofaji, Nekroz, vd... Dr. Nuran Türkçapar . Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi . İç Hastalıkları -

Apoptozun Evreleri Sağlıklı hücre

ÖLÜM SİNYALİ (ekstrensek veya intrensek)

Ölüme gidiş (reversibl)

YÜRÜTÜCÜ (irreversibl)

Ölü hücre

YUTULMA (makrofajlar, komşu hücreler)

PARÇALANMA

Page 22: HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI · HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI. Apopitoz, Otofaji, Nekroz, vd... Dr. Nuran Türkçapar . Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi . İç Hastalıkları -

Hücreler yaşam ve ölüm arasında dengelenir

HASAR Fizyolojik ölüm sinyaller

ÖLÜM SİNYALİ

PROAPOPTOTİK PROTEİNLER

ANİIAPOPTOTİK PROTEİNLER

ÖLÜM

Page 23: HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI · HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI. Apopitoz, Otofaji, Nekroz, vd... Dr. Nuran Türkçapar . Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi . İç Hastalıkları -

APOPTOZ: embriyogenezdeki önemi

Morfogenez (aşırı hücrelerin yok edilmesi):

Seleksiyon (fonksiyonu olmayan hücrelerin yok edilmesi):

Page 24: HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI · HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI. Apopitoz, Otofaji, Nekroz, vd... Dr. Nuran Türkçapar . Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi . İç Hastalıkları -

APOPTOZ: embriyogenezdeki önemi

İmmünite (self reaktif hücrelerin yok edilmesi):

Self antijeni tanıyan hücrelerl

Organ büyüklüğü (fazla hücrelerin yok edilmesi):

Page 25: HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI · HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI. Apopitoz, Otofaji, Nekroz, vd... Dr. Nuran Türkçapar . Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi . İç Hastalıkları -

APOPTOZ: yetişkindeki önemi Doku remodeling (artık gerekli olmayan hücrelerin yok edilmesi):

meme glandı gebelik, laktasyon küçülme (gebelik ve laktasyon yoksa)

Apoptoz

Apoptoz - Testosterone

Prostat gland

Page 26: HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI · HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI. Apopitoz, Otofaji, Nekroz, vd... Dr. Nuran Türkçapar . Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi . İç Hastalıkları -

APOPTOZ: yetişkindeki önemi Doku remodeling (artık gerekli olmayan hücrelerin eliminasyonu):

İstirahatteki lenfositler + antijen (enfeksiyon gibi) - Antijen (yenilenme, vs)

Apoptoz

Page 27: HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI · HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI. Apopitoz, Otofaji, Nekroz, vd... Dr. Nuran Türkçapar . Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi . İç Hastalıkları -

APOPTOZ: yetişkindeki önemi Organ ölçüsü ve fonksiyonunun sağlanması:

Apoptoz + hücre bölünmesi

Apoptozla yok olan hücreler bölünmeyle replase edilir

X

Page 28: HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI · HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI. Apopitoz, Otofaji, Nekroz, vd... Dr. Nuran Türkçapar . Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi . İç Hastalıkları -

OPTIMAL FONKSİYON (SAĞLIKTA)

APOPTOZ

APOPTOZ

YAŞLANMA

Nörodejenerasyon, kanser, …..

Page 29: HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI · HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI. Apopitoz, Otofaji, Nekroz, vd... Dr. Nuran Türkçapar . Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi . İç Hastalıkları -

Apoptoz: Hastalıkta • Kanser: -TP53 geni: PUMA, NOVA, BAX gibi proapoptotik proteinlerin

sentezini uyarır -Imatinib: proapoptotik BIM ve BID’yi artırarak KML tedavisinde -ABT-737; antiapoptotik hücrelere bağlanarak fonks bozar • İmmün sistem: tolerans (BH3-only protein BIM, fas) ve otoimmünite • Nörolojik hastalıklar (YD’da hipoksik beyin hasarı) • Hepatit; HCV (kaspaz inh IDN-6556 ile ALT ve AST’de azalma) • Kardiyovasküler Hastalıklar • Sepsis

Page 30: HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI · HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI. Apopitoz, Otofaji, Nekroz, vd... Dr. Nuran Türkçapar . Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi . İç Hastalıkları -

Otofaji

• “kendini yeme” • Fizyolojik: -Ölümcül olmayan strese adaptif yanıt -Metabolizmanın düzenlenmesi, morfogenez, hücre farklılaşması,

yaşlanma, hücre ölümü ve hücre içi patojenlerin yok edilmesi • Patolojik: -Kontrolsüz otofaji kritik proteinlerin tüketilmesi kaspaz

bağımsız hücre ölümü Otofagazom sayısında artış olmasına rağmen ölen hücrelerde:

Kompanzasyon? / Otofajiyiye bağlı ölüm?

Page 31: HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI · HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI. Apopitoz, Otofaji, Nekroz, vd... Dr. Nuran Türkçapar . Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi . İç Hastalıkları -

Otofaji

Page 32: HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI · HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI. Apopitoz, Otofaji, Nekroz, vd... Dr. Nuran Türkçapar . Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi . İç Hastalıkları -

Otofajinin Klinik Etkileri • Otofagazomun düzenlenmesi: -PI3K -Beclin (BH3-only) -Rapamisin analogları (mTOR’u baskılayarak otofajiyi uyarır) • Nörodejeneratif hastalıklar (Huntington hastalığı) • Kanser: onkogenler (PI3K, AKT, BCL2 ve mTOR gibi)otofajiyi

baskıladığı, tümör süpressör genler (PTEN, TSC2 ve HIF1A gibi) ise otofajiyi uyarır

• Otofaji ilişkılı gen kaybı farelerde GIS tm ve lenfoma; insanlarda hepatoselluler CA ve İB Ca

• Hidroksiklorakin, intralizozomal pH artırarak otofajiyi engeller ancak ölüme gidişi kolaylaştırır

Page 33: HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI · HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI. Apopitoz, Otofaji, Nekroz, vd... Dr. Nuran Türkçapar . Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi . İç Hastalıkları -

Nekroz

• Yunanca, • Nekroz=ceset

Page 34: HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI · HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI. Apopitoz, Otofaji, Nekroz, vd... Dr. Nuran Türkçapar . Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi . İç Hastalıkları -

Nekrozun Mediatörleri • ROS • Ca+2 • PARP (poli-ADP-Riboz Polimeraz) • Calpain’ler (kalsiyumla aktive nonlizozomal proteazlar)

Page 35: HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI · HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI. Apopitoz, Otofaji, Nekroz, vd... Dr. Nuran Türkçapar . Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi . İç Hastalıkları -

Apoptotik/Nekrotik Hücrelerin Uzaklaştırılması • CD31-, CD47- ve CD46- ; fagositoz (+)

Page 36: HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI · HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI. Apopitoz, Otofaji, Nekroz, vd... Dr. Nuran Türkçapar . Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi . İç Hastalıkları -

Apoptoz/Nekroz Klirens ve İmmün Sistem • Apoptotik hücrelerin fagositozu= Anti-inflamatuar sitokinleri uyarırken

(IL-10, TGFβ, PGE2), proinflamatuar (IL-1β, IL-8, TNFα ve LT-B4)sitokinleri baskılar; tolerans

• Nekrotik hücrelerin fagositlerle etkileşimi TLR aracılı NF-κB aktive eder; proinflamasyon, T hücre aracılı otoreaktif B hücre akt; otoimmünite

• Nekrotik hücrelerden DAMP’lar; özellikle nükleer DNA bağlayıcı proteinlerden HMGB1; TLR-2, TLR-4 ve TLR-9 ile etkileşir; makrofaj ve DC’de proinflamatuar ve antijen sunma özelliklerini artırır;otoimmünite

• DNA’nın uygun parçalanması ve DAMP’ın inaktivasyonu; tolerans • Apoptozun eksik yürütülmesi, apoptotik hücrelerin verimsiz yutulması

ve sindirimi; otoimmünite • Makrofaj ve DC’lerin TLR aracılı uyarılmasında, nükleik asitler ko-sit etki

ile apoptoza bağlı toleransı kırdığı, T hücre aracılı otoreaktif B hücrelerinde akt; otoimmünite

Page 37: HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI · HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI. Apopitoz, Otofaji, Nekroz, vd... Dr. Nuran Türkçapar . Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi . İç Hastalıkları -
Page 38: HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI · HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI. Apopitoz, Otofaji, Nekroz, vd... Dr. Nuran Türkçapar . Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi . İç Hastalıkları -
Page 39: HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI · HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI. Apopitoz, Otofaji, Nekroz, vd... Dr. Nuran Türkçapar . Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi . İç Hastalıkları -

Nekroz Programlanma mı yoksa Regülasyon mu? = Nekroptoz

• Sanıldığından daha düzenli • DAMP (HMGB1 gibi) molekülleri dolaşıma girip doğal immün sistemi

uyarabilir; nöbetçi görev • Belli hücre yüzey reseptörleri ile başlatılabilir -TNF (yüksek konsantrasyonlarda hepatositlerde nekroz) • Nekroz engellenebilir -Serpinin (proteaz inh), nekrozu engelleyerek programlayabilir • Alkilleyici DNA hasarı, toksinler veya DR’lerinin ligasyonuyla başlayan

ve nekroza doğru giden basamaklarda; genetik/farmakolojik müdahale, kaspazların baskılanması,özellikle kaspaz 8)RIP 1 ve RIP3’ün yıkılamaması; nekroz sonlanamaz

Page 40: HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI · HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI. Apopitoz, Otofaji, Nekroz, vd... Dr. Nuran Türkçapar . Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi . İç Hastalıkları -

Apoptoz/Nekroz Klirens ve İmmün Sistem

• Opsonizasyon Bozukluğu; otoimmünite -C1q eks; SLE -MFG-E8-farelerde; anti-DNA ve APL ab ile lupus benzeri

hastalık • Sindirim aşamasında DNA yıkımı önemlidir -CAD ve DNAaz eks, lizozomlarda biriken DNA fagositlerde

proinflamasyon; otoimmünite -CAD- farelerde yüksek otoab düzeyli SLE benzeri hastalık

Page 41: HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI · HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI. Apopitoz, Otofaji, Nekroz, vd... Dr. Nuran Türkçapar . Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi . İç Hastalıkları -

Hücre ölümünün immünmodülatuar etkileri

• Apoptotik Hücreler: anerji veya immünsüpresyon

• Nekrotik Hücreler: enflamasyon

Apoptotik hücre Parazitemi ve peritonite bağlı ölüm

Parazitemide azalma ve canlı

DAMP (HMGB1)

Page 42: HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI · HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI. Apopitoz, Otofaji, Nekroz, vd... Dr. Nuran Türkçapar . Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi . İç Hastalıkları -

Farklı Hücre Ölüm Modları Arasında Geçiş

Page 43: HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI · HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI. Apopitoz, Otofaji, Nekroz, vd... Dr. Nuran Türkçapar . Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi . İç Hastalıkları -
Page 44: HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI · HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI. Apopitoz, Otofaji, Nekroz, vd... Dr. Nuran Türkçapar . Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi . İç Hastalıkları -

Hücre Ölümünün Önlenmesi

• Teknik olarak zor • Genellikle birden fazla ölüme neden olan uyarıların

koordinasyonuyla eş zamanlı oluşur • İskemi-reperfüzyon, ROS, aşırı Ca+2, proteazların

aktivasyonu • Nekrozdan sorumlu güçlü proteazlardan; calpein ve

cathepsin inh. hayvan modellerinde nekrozu azaltmıştır • Nicorandil (mitokondriyal ATP’ye duyarlı K+ kanalları üzerine

etkili, kardiyoprotektif);by-pass cerrahisine giden hastalarda operasyon sonrası serum troponin T seviyelerini düşürmektedir

• Huntington hastalığı, Parkinson, Alzheimer ve ALS’de antiapoptotik ve otofajiyi artıran ilaçlar araştırılmaktadır

Page 45: HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI · HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI. Apopitoz, Otofaji, Nekroz, vd... Dr. Nuran Türkçapar . Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi . İç Hastalıkları -

Nekroptoz

Page 46: HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI · HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI. Apopitoz, Otofaji, Nekroz, vd... Dr. Nuran Türkçapar . Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi . İç Hastalıkları -

Nekroptoz • RIPK-1 (Receptor-interacting protein kinase 1) ve RIPK-3 -İskemi-reperfüzyon hasarı -Pankreatit -Fotoreseptör hücre kaybı -İntestinal hücre kaybı -Enfeksiyonlarda RIPK-1 ve RIPK-3 aktivitesi artar

Page 47: HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI · HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI. Apopitoz, Otofaji, Nekroz, vd... Dr. Nuran Türkçapar . Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi . İç Hastalıkları -

Mitotik Katastrofi • Anormal mitoza bağlı hücre ölümü; anormal veya eşit olmayan

kromozomlar • Kanser hücrelerinde • Mikrotübülleri de-stabilize eden veya DNA hasarına neden olan ilaçlar • Hücre ölümü gn metafaz veya hemen öncesinde olur

Page 48: HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI · HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI. Apopitoz, Otofaji, Nekroz, vd... Dr. Nuran Türkçapar . Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi . İç Hastalıkları -

Pyroptosis • ‘pyro’ = ateş • Kaspaz 1 ile kontrol edilen enflamasyona bağlı hücre ölümüdür • Doğal immünite; PAMP, PRR ve DAMPs • İnflamazom oluşumu • IL-1β ve IL-18 • DNA yıkılımıyla oluşan yapısal değişimler, sitokin aktivasyonuna bağlı

mabranlarda porlar oluşur • L. pneumophilia, Salmonella ve Shigella/otoinflamatuar hastalıklar ve IBD gibi

Page 49: HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI · HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI. Apopitoz, Otofaji, Nekroz, vd... Dr. Nuran Türkçapar . Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi . İç Hastalıkları -

Paraptosis

• Nörodejeneratif hastalıklarda

• Sitoplazmada aşırı vakuolizasyon, mitokondri ve ER’da şişme

• Nukleer kromatin kompakt hale gelir ve parçalanır

• Non-apoptotik • ILGF-1 ve Peptit

Nörotransmitter madde P gibi faktörler ile uyarılır

• Nur77 ve arrestin 2 gibi proteinkinaz ile düzenlenir

Page 50: HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI · HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI. Apopitoz, Otofaji, Nekroz, vd... Dr. Nuran Türkçapar . Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi . İç Hastalıkları -

Entosis

• Memeli epitel hücrelerinde sık • Hücre matriks yapısından ayrılır • Non-apoptotik • Fagositik olmayan

mekanizmalarla (Ro GTPaz ve Rock), bir hücre diğerinin içine girer

• Non-otofajik mekanizmayla girdiği hücrenin lizozomuyla parçalanır

• Metastaik kanser hastalarının plevral sıvı örneklerinde

Page 51: HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI · HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI. Apopitoz, Otofaji, Nekroz, vd... Dr. Nuran Türkçapar . Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi . İç Hastalıkları -

Anoikis

•Yunan dilinde evsiz anlamında

•Hücre onu destekleyen matriks yapısından ayrılır ve diğer hücrelerle teması kaybolur

•Apoptotik bir hücre ölümüdür

Page 52: HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI · HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI. Apopitoz, Otofaji, Nekroz, vd... Dr. Nuran Türkçapar . Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi . İç Hastalıkları -

Cornification • Sitoplazmada organellerin kaybı • Plazma membranı modifiye olur • Stratum granulozumda keratohiyalin

granülleri içinde lipid birikimi • Ekstrasellüler alana lipidlerin extrusion • proteaz aktivasyonu ile desquamasyon

(corneocytes’lerin kaybı) • Cornification veya ‘keratinizasyon’

bariyer fonksiyonu oluşturmak üzere cilde özel bir durumdur.

• Bazal epidermal tabakada yaralanmayla (UV, radyasyon vs) apoptoz uyarılabilr; ancak kornifikasyon, üst tabakalarda daha fazladır (granüler tabaka ve stratum corneum).

• Kaspaz-14 ile epitelial kornifikasyon

Page 53: HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI · HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI. Apopitoz, Otofaji, Nekroz, vd... Dr. Nuran Türkçapar . Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi . İç Hastalıkları -

Özetle

• Niçin nöronlar gibi bazı hücreler iskemik hücre ölümüne diğerlerinden daha hassas?

• Hücre belli bir ölüm tipini nasıl seçer? • Hücre ölümü birinden diğerine nasıl geçer? • Hücrenin ölüm yolunu belirleyen kriterler nelerdir? • Ne zaman hücrede ölüm geri dönülmez olur?

Page 54: HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI · HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI. Apopitoz, Otofaji, Nekroz, vd... Dr. Nuran Türkçapar . Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi . İç Hastalıkları -

Apoptotic Cells in Thymus, Liver, and Intestine

Hotchkiss R et al. N Engl J Med 2009;361:1570-1583

Page 55: HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI · HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI. Apopitoz, Otofaji, Nekroz, vd... Dr. Nuran Türkçapar . Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi . İç Hastalıkları -

Apoptotic and Necrotic Cell Death

Hotchkiss R et al. N Engl J Med 2009;361:1570-1583

Page 56: HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI · HÜCRE ÖLÜM MEKANİZMALARI. Apopitoz, Otofaji, Nekroz, vd... Dr. Nuran Türkçapar . Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi . İç Hastalıkları -

Electron-Microscopical Detection of Autophagic and Necrotic Cell Death

Hotchkiss R et al. N Engl J Med 2009;361:1570-1583