vitamin b12 doğuştan hücre içi metabolizma …¼zyon ve makrosefali • ağır nörolojik bulgu...

Click here to load reader

Post on 25-Apr-2019

216 views

Category:

Documents

0 download

Embed Size (px)

TRANSCRIPT

VitaminB12DoutanHcreiiMetabolizmaBozukluklar

Dr.ElifnceAnkaraniversitesiTpFakltesiPediatrikHematoloji

VitaminB12Emilimi

VitaminB12HcreiMetabolizmas

Metionin Sentaz

Metilmalonil CoA mutaz

Hepsiotozomal resesifgeer

Metilkobalamin ve/veyaadenozil kobalamin eksikliiilesonulanr

Klinikbulgularbirbirinebenzer

NrolojikBulgularvemegaloblastik anemi

Nrolojikbulgulargenellikleanemidendahaarlklveilkbulguolabilir

VitaminB12HcreiMetabolizmaBozukluklar

VitaminB12HcreiMetabolizmaBozukluklar

Serumkobalamin dzeyi(Cbl Fdndanormal) Homosistein vemetilmalonik asitdzeyleri

VitaminB12HcreiMetabolizmaBozukluklarTan

Homosistein +MetilMalonik Asit

VitaminB12HcreiMetabolizmaBozukluklarTan

MetilMalonik Asit

VitaminB12HcreiMetabolizmaBozukluklarTan

VitaminB12HcreiMetabolizmaBozukluklarTan

Homosistein

Serumkobalamin dzeyi(Cbl Fdndanormal)

Homosistein vemetilmalonik asitdzeyleri

Fibroblast kltrilemetilkobalamin veadenozilkobaliamin sentezinindeerlendirilmesivekomplemantasyon analizi

Genetikmutasyonincelemesi

VitaminB12HcreiMetabolizmaBozukluklarTan

Homosistein +MetilMalonik Asit

VitaminB12HcreiMetabolizmaBozukluklarOrtakyolak

NrolojikBulguveMegaloblastik Anemi

Kobalamin FEksiklii

Sorumlugen:LMBRD1 geni

Grevi:TCIICbl kompleksininlizozom iindeparalanmasntakibenCblnin lizozomalmembrandan transportu

SonutaAdoCbl veMeCbl dnemez

Nrolojikbulgularvemegaloblastik anemi

Oladipo veark,Pediatrics;128:e1636:2011

TANI Tamkansaymvekemikiliiincelemesi Serumkobalamin dzeyidk Homosistinri veMetilmalonik asidri Fibroblast kltr GenetiktanTEDAV Parenteral OHCbl

KobalaminFEksiklii

Kobalamin CEksiklii

Enskgrlendoutankobalamin metabolizma

bozukluudur

Sorumlugen:Kromozom1pdeMMACHC geni Grevi:Cbl lizozomdan salnm sonrasndakobalaminin merkezindekikobaltn+3den+2yeoksidatif reduksiyonundan sorumlu

Kliniktabloheterojen,yaagrefarkllkgsterir

Kobalamin CEksiklii

Erkenbalanglgrupta:

hipotoni,beslenmegl,letarji,nbet,ilerleyicinrolojik

bozukluk,mental retardasyon,Mikrosefali,hidrosefali

grlebilir

Pansitopeni,armegaloblastik anemi

Multisistem tutulum;Renal,hepatik,kardiak,intertisiyal

pnmoni,HS

Retinopati;hiperpigmente halkaileevriliperimakular

hipopigmentasyon,nistagmus,grmekusurlar

Kobalamin CEksiklii Gebalanglgrupta;

nrolojikbulgularbelirgin;spastisite,myelopati,delirium,

demans,psikoz,konfzyon,oryantasyonbozukluklarve

yrmebozukluklar

Makrositik anemiyalnztebirindegzlenir

Homosistnri vemetilmalonik asidemi

Plazmametiyonin dzeylerinormalveyadktr

Pansitopeni,makrositoz,hipersegmente ntrofiller,kemikiliiaspirasyonunda megaloblastik deiiklikler

Fibroblast kltrmetilkobalamin veadenozilkobalamin sentezibozuk

Genetiktan

Kobalamin CEksikliiTan

Kobalamin CEksikliiTedavi

VitaminB12destei:nce1mg/gn,klinikdzelmeile

haftada2kezparenteral OHCbl

Betain: homosisteinin betainhomosistein metiltransferaz ile

metonine dnmnsalamadasubstrat oluturmak

Oralbetain 250mg/kg/gn

Folik asit: Remetilasyonu artrmak

Kobalamin CEksikliiPrognoz

Erkenbalanglolanlarn1/3ilk1ayiindekaybediliyor

Hayatnilkylndatanalan44hastadan13hastakaybetmi,1hastanrolojikolaraknormal,dierlerindeortaveyaartutulum

Gebalanglhastagrupdahaiyiseyirli

Hafifveyaortaderecedenrolojiktutulummevcut

Tedaviylenrolojikveretinal bulgularntamdzelmesiyok,onedenleerkentanvetedavi

Kobalamin DEksiklii Gen:Kromozom2zerindeMMADHC

Grevi:kobalamini stoplazmik vemitokondrial hedeflere

ynlendirdiidnlyor

1970ylndasadece2kardetetarifedilmi

Bykkarde14yandadavranproblemlerivehafifmental

retardasyon nedeniiletanalm,ataksi venistagmus varm,

hematolojikbulguyok

Dierkardeasemptomatik

Homosistinri +MMA

Kobalamin DEksiklii 2004ylndansonrayenivakalar(Homosistinri +/MMA)

Yenidoan dnemindeveyadahageyalardatanalabilirler

Metabolik asidoz,gelimegerilii,fokal nrolojikbulgular,

megaloblastik anemi,marfanoid grnm,venz tromboz,serebral

atrofi vehidrosefali

TANI

zolehomosistinri veyaizoleMMAveyahomosistinri +MMA

Fibroblast kltr,komplemantasyon analizivegenetik

Kobalamin DEksikliiTedavi

VitaminB12destei:ncehergn 1mg/gn,klinikdzelme

ilehaftada2kezparenteral OHCbl

Betain: homosisteinin betainhomosistein metiltransferaz ile

metonine dnmnsalamadasubstrat oluturmak

Folik asit: Remetilasyonu artrmak

Oralbetain 250mg/kg/gnvehaftadaikikezsistemikOHCbl

MetilMalonik Asit

VitaminB12HcreiMetabolizmaBozukluklarMitokondriYolaMetilMalonik AsidemiveSitopeni

Megaloblastik Anemiyok

Kobalamin AveBEksiklii

Gen:MMAA veMMAB genleri

Cbl A;mitokondrideKobaltn+2den+1ereduksiyonundadefekt var

Cbl BdeiseAdoCbl sentezindeintramitokondriyal katalizdensorumluolanadenozil transferaz enzimindedefekt var

Cbl cevapverenmetilmalonik asidemiilekarakterizedir

Kobalamin AveBEksiklii

Bulgularmetilmalonik asitbirikiminebaldr

ouyenidoan dnemindeveyahayatnilkbirylndaasidotik krizilebavurur

Kusma,dehidratasyon,takipne,letarji,gelimegerilii,hipotoni,ensefalopati

Kemikiliininetkilenmesinebalanemi,lkopeni ,trombositopeni

Hiperamonyemi,hiperglisinemi,ketonri olabilir

Kobalamin AveBEksikliiTANI: Tanfibroblast kltrlerindeadenozil kobalamin

sentezlenememesi,genetik

TEDAV:

ProteinkstlamasnaveOHCbl 1mgoralveyahaftada1veya2imtedavisinecevapverir

BazhastalardaCbl tedavisinedirengrlmeyebalamtr

AdoCbl eksikliklerindeCbl ileprenatal tedaviraporlanmtr

Cbl Ahastalarn%90Cbl tedavisiiledzelir,Cbl Bhastalarnniseyalnzca%40Cbl tedavisineyantverirveuzundnemprognozlar ktdr

MetilMalonil CoA Mutaz Eksiklii(mut)

Gen:MUT geni6.kromozomda

VitaminB12tedavisinecevapvermeyenmetilmalonikasidridir

Bebekdoutanormalamailkproteinlebeslenmesonrasndasemptomatik

Letarji,bymegerilii,hipotoni,solunumsknts,tekrarlayankusmavedehidratasyon

Metilmalonik asidinkemikiliinibasklamasilesitopeniler

Hipoglisemiveidrardaketon

MetilMalonil CoA Mutaz Eksiklii(mut)Tedavi

Proteinkstlamas

Valin,izolsin,metionin vetreonin denfakirmama

Prognoz oldukakt

Beyindeinfarktlar verenal disfonksiyon

VitaminB12HcreiMetabolizmaBozukluklarStoplazma Yola

Homosistein

NrolojikBulguveMegaloblastik Anemi

Metionin Sentaz (CblG)Metionin Sentaz Redktaz (CblE)Eksiklii

Gen:MTR veMTRR

Cbl Edemetiyonin sentetaz redktaz enziminaktivitesindeazalma,Cbl Gdemetiyonin sentetazn kendisindedir

Enyaygnklinikbulgumegaloblastik anemivenrolojikbulgulardr

Beslenmegl,kusma,gelimegerilii,nistagmus,hipotoni veyahipertoni,krlkdierklinikbulgulardr

Serabral atrofi gzlenebilir

ouhastalarhayatnilkylndasemptomatiktir

21ybirhastamultiple skleroziletanalmtr

TANI

Artmhomosistein,homosistinri

Hipometioninemi

Metilmalonik asidri yok

Fibroblast kltr

Genetikinceleme

MetioninSentaz(CblG)MetioninSentazRedktaz(CblE)Eksiklii

TEDAV

HerikibozukluktaOHCbl iletedaviedilebilir

Metabolik anormalliklerhemendaimadzelmesineramen

nrolojikbulgulardzeltmekg

Betain tedavidekullanlabilir

TedaviyeramenouCbl Ghastasndayantiyideildir

Metionin Sentaz (CblG)Metionin Sentaz Redktaz (CblE)Eksiklii

Quadros veark.,Br JHaematol. 148(2):195;2010

DoutanolanKobalamin MetabolizmasBozukluklarGenetikzellikler

Komplemantasyon Grup

CblA CblB CblC CblD CblD1CblD2 CblE CblF CblG

MegaloblastikAnemi + + + + + +

Metilmalonikasidri + + + + + +

Homosistinri + + + + + +

DoutanolanKobalamin MetabolizmasBozukluklarKlinikzellikler

YaniMegaloblastik Anemivarsa

VitaminB12veyafolik asitdzeyidkseTan

VitaminB12eksikliinidndrenklinikbulgunuzvar(hematolojikve/veyanrolojik)fakatvitaminB12/folik asitdzeylerinormalse

o Mutlakahomosistein veMMAbakn

o Yksekbulunmasdurumundaayrctannzdadoutanolankobalamin veyafolik asitmetabolizmabozukluklarbulunsun

Herediter Folat Malabsorbsiyonu

Folatn hcreiinealmdefektleri

MTHFReksiklii

Glutamat Formiminotransferaz Eksiklii

Amino4midazolkarboksamid RibonukleotidTransformilaz Eksiklii

DoutanolanFolat MetabolizmasBozukluklar

Herediter Folat Malabsorbsiyonu

Gen:SLC46A1 geni

Nadir(20kadarhasta)

Barsakmukozasndanvekoroid peksusdan folik asitgeiiolmaz

Megaloblastik anemi,ishal,orallserler,bymegerilii,progresifnrolojikdeteriasyon

Megaloblastik anemihemenilkaylarda(26ay)ortayakarvefolikasitdzeyidktr

Oralfolik asitanemiyidzeltirfakatBOSa geiyok

Folinik asitveyaITfolat

MetilenTetrahidrofolat RedktazEksiklii

Enskgrlenfolat metabolizmabozukluu nfant dneminde:gelimegerilii,yrmebozukluklar,

konvzyon vemakrosefali Arnrolojikbulguvelm Erikindnemde:Yrmebozukluklar,uykuapnesi,

psikiatrik bozukluklar Megaloblastik anemiyapmaz lmnedeniarteryel veserebral venz tromboz Homosistinri mutlakavar Tan:MTHFR677CT,1298AC Tedavi:Folik asit,betain,vitaminB12vevitaminB6,karnitin

Glutamat FormaminotransferazEksiklii

21.kromozomdaFTCD genmutasyonu

Nadir(20kadarhastatanmlanm)

3ay42yaarasndaklinikbulgu

Arvehafifformlarvar

Arformu:

Mental retardasyon,bymegerilii,anormalEEG,kortikalatrofi veventrikllerde genileme

ouhastadamakrositoz vehipersegmente ntrofillertanmlanm

Hafifform:Mental retardasyon yok

Tan: Sadecekaraciervebbrekteekspreseediliyor Fibroblast kltriletankonamyor GenetikTan

Tedavi: Metionin

GlutamatFormaminotransferazEksiklii

Gen:PHGDH gen(OR)

Serinbiyosentez bozukluu

PlazmaveBOSda serinazalm

Doutanitibarenmikrosefali,psikomotor gerilik,kontroledilemeyenkonvzyon

Katarakt,hipogonadizm,baparmaklarnaddksiyonu

Bazhastalardamegaloblastik anemi

Tedavi:Yksekdozdaserinveglisin

DierMegaloblastik AnemiNedenleri3fosfogliserat dehidrogenaz eksiklii

Gen:Kromozom1zerindeSLC19A2(OR)

Tiamin transporter proteinikodlar

Tiamin nukleik asitvehemsenteziiingerekli

Megaloblastik anemi+ringsideroblastDMTriadSensorinral iitmekayb

Optikatrofi,kardiomyopati olabilir

Kemikiliimegaloblastik deiikliklergsterirveringsideroblast

Tedavi:Tiamin 100mg/gn

DierMegaloblastik AnemiNedenleriTiamine CevapVerenMegaloblastik Anemi

TransportlalikiliBozukluklarTranskobalamin Eksiklii

Gen:22.kromozomdaTCN2geni Otozomal resesif Bulgulardierkobalamin absorbsiyon bozukluklarndandaha

erkenortayakar Solukluk,gelimegerilii,ishal,gszlk Megaloblastik anemi,pansitopeni,granlosit fonksiyon

bozukluu,immn yetmezlik Nrolojikbulgubalangtayokturancaktedaviolmayanveya

yetersiztedavialanolgulardageliir(630ay) Progresif ilerler

Transkobalamin Eksiklii

Trakadis veark.JInherit Metab Dis.37;461:2014

TandaklinikBulgular

SerumVitaminB12dzeyinormal,TCIIyebalkobalamin(HoloTC)dktr

MMAve homosistinri bulunabilir

Fibroblast kltrlerindeTCIIsentezalmalariletanalabilir

Genetiktan

Transkobalamin EksikliiTan

Vit B12

HC TC

TotalVitaminB12Dzeyi

HoloTCTCI

TCII

SerumCbl 100010.000pg/mlarasndaolmaldr

5001000ug haftada2kezOHCbl veyasiyanokobalamin

TedaviyeFolat eklenmeli15mg/gn

Transkobalamin EksikliiTedavi