Erwin. vhc. cicom 2008

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VHC generalidades

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1. Virus de la hepatitis C: Biologa e historia natural de la infeccin en humanos XVIII Ciclo de Conferencias Mdicas (CICOM) Guadalajara, 2008 D. en C. Erwin Chiquete [email_address] Guadalajara 2008 2. Objetivos Describir la estructura genmica del virus de la hepatitis C (VHC). Referir el ciclo de vida y patogenicidad del VHC en humanos. Describir los mecanismos moleculares de resistencia del VHC al tratamiento con interfern . 3. Con un estimado de170 millonesde personas seropositivas a anti-VHC en el mundo, la infeccin por este virus es un problema de salud pblica global. Es la causa ms importante de cirrosis y transplante heptico, a nivel mundial. Shepard CW, et al.Lancet Infect Dis . 2005 Epidemiologa 4. En personas asintomticas que habitan en Mxico, laseroprevalencia combinadade anti-VHC es cercana al0.4%. Chiquete E and Panduro C.Intervirology . 2007 Epidemiologa 5. Chiquete E and Panduro C.Intervirology . 2007 Epidemiologa 6. Chiquete E and Panduro C.Intervirology . 2007 Epidemiologa 7. Chiquete E and Panduro C.Intervirology . 2007 Epidemiologa 8. Santos-Lpez G.J Infection . 2008 Epidemiologa 9. Chiquete E, et al.Ann Hepatol . 2005 Epidemiologa En el Hospital Civil de Guadalajara Fray Antonio Alcalde 10. Chiquete E, et al.Hepatol Res . 2006 Epidemiologa 11. El virus 12. Chiquete E, et al.Investigacin en Salud . 2005 Tamao: 55 a 60 nm Estructura del VHC Glucoprotenas de la envoltura (E1 y E2) Envoltura lipdica RNA viral (genoma) Nucleocpside (protena C) 13. Lindenbach BD and Rice CM.Nature . 2005 Central E 1 E 2 p7 NS2 NS3 NS4A NS4B NS5A NS5B NH2 - - HOOC Genmica del VHC 1. Central.Protena de la cpside 2. E1.Protena glicosilada de la envoltura, tipo transmembranal. 3. E2.Protena glicosilada de la envoltura, de tipo transmembranal. Puede interactuar con la PKR. 4. p7 (antes NS1).Protena altamente hidrofbica, canal inico membranal. 5. NS2.Con la regin aminoterminal de NS3 forma la autoproteasa viral. 6. NS3.Proteasa y helicasa. Inhibe adems a la PKA. 7. NS4A .Cofactor esencial de NS3.8. NS4B.Protena hidrofbica. Causa alteraciones membranales necesarias para la formacin del virin. 9. NS5A.Protena fosforilada, posible reguladora de la replicacin viral. 10. NS5B.RNA polimerasa dependiente de RNA. 14. Genmica del VHC El VHC entra al humano por va parenteral y puede replicarse en linfocitos, pero su clula preferida para su supervivencia es el hepatocito. Cumple con varios pasos dentro del llamado ciclo de vida del virus. Chiquete E, et al.Investigacin en Salud . 2005 15. Genmica del VHC Chiquete E, et al.Investigacin en Salud . 2005 El VHC viaja unido a LDL, VLDL y a inmunoglobulinas; mientras otra fraccin viaja libre. Penetra a su clula husped mediante la interaccin de las protenas de la envoltura y receptores celulares (CD81 y LDLr). 16. Ciclo del VHC Erwin La dislipidemia especficamente exceso de LDL y/o VLDL juega entonces un papel importante. 17. Genmica del VHC Chiquete E, et al.Investigacin en Salud . 2005 El receptorCD81de la clula hospedera interacta con la glucoprotena E2 del VHC. Elreceptor de LDLinteracta con protenas virales usando LDL y VLDL como mecanismo intermediario. 18. Ciclo del VHC 1. Unin al receptor 2. Endocitosis 3. Liberacin del RNA 4. Traduccin del RNA 5. Procesamiento proteico 6. Replicacin 7. Ensamblaje y liberacin Chiquete E, et al.Investigacin en Salud . 2005 5 3 5 3 5 3 RNA (-) RNA (+) 5 3 5 3 5 3 5 3 5 3 NH 2 COOH 19. Lauer GM and Walker BD.N Engl J Med . 2001 Ciclo del VHC El VHC tiene unavida media de 3-5 hen el plasma humano, producindose al da10 12viriones . Esto significa que cada 24 h un solo hepatocito produce50 viriones . 20. El VHC no origina un efecto citoptico directo, pero puede precipitar dao celular mediado inmunolgicamente, mediante la expresin de antgenos virales por parte de la clula infectada. Lauer GM and Walker BD.N Engl J Med . 2001 Ciclo del VHC 21. Ciclo del VHC 22. Historia natural Viremia persistente ( 74 - 86% ) Cirrosis ( 15 - 20% ) Carcinoma hepatocelular ( 1 - 5% ) 20 a 30 aos 5 a 10 aos Lauer GM and Walker BD.N Engl J Med . 2001 Ciclo del VHC 23. Cmo se hace el diagnstico de la infeccin por VHC? 24. Diagnstico Primero es necesario tomar en cuenta los siguientes aspectos: La serologa ( deteccin de anticuerpos ) es una prueba de escrutinio. ElRIBAes una prueba para confirmar la presencia de anticuerpos. LaPCR cualitativaconfirma la presencia del VHC en sangre. LaPCR cuantitativa(carga viral) sirve para valorar si un paciente ha respondido al tratamiento. 25. Diagnstico Positivo Negativo Nada PCR cualitativa Positivo Candidato a tratamiento S Seguimiento y vigilancia Carga viral y genotipo Negativo No Determinacin de anti-VHC (serologa) Determinacin de anticuerpos especficos mediante RIBA para confirmar infeccin pasada ya resuelta 26. Chiquete E, et al.Ann Hepatol . 2005 Diagnstico Anlisis multivariado para prediccin de viremia * * Anlisis ajustado para diabetes y niveles de anti-VHC. Prueba de Hosmer-Lemeshow para bondad de ajuste: chi-cuadrada = 3.22, 2 gl;p =0.211. 27. Chiquete E, et al.Hepatol Res . 2006 Diagnstico 28. Mecanismos de resistencia a interfern 29. El tratamiento actual de la infeccin crnica por VHC se fundamenta en el uso delinterfern(o su pegilado) en combinacin con ribavirina. Desafortunadamente esta estrategia no es efectiva en todos los pacientes y los efectos colaterales suelen ser muchos. De Francesco R and Migliaccio G.Nature . 2005 Tratamiento con interfern 30. El patrn de respuesta al interfernes muy variable, encontrndose pacientes que disminuyen la carga viral, pero que semanas despus del tratamiento retornan a niveles cercanos al basal. Esto sugiere la posible emergencia de resistenciaprimariaosecundariaa los efectos antivirales del interfern , sobretodo en genotipo 1. Feld JJ and Hoofnagle JH.Nature . 2005 Tratamiento con interfern 31. El interfernse us por primera vez en 1986 en el tratamiento de lo que en ese entonces era la hepatitis no-A, no-B. Su uso en el tratamiento de la infeccin por elrecin descubierto VHC fue aprobado por la FDA en 1991. Tratamiento con interfern Hoofnagle JH, et al.New Engl J Med . 1986 32. Interfern endgeno Zeuzem S, et al.Semin Liver Dis . 2003 El interfernpertenece a los interferones endgenos de tipo 1. Esta molcula tiene 14 genes (en genoma haploide). Aunque endgenamente todos los interferones de tipo 1 tienen actividad antiviral en general y en contra del VHCin vitro , slo el interfernha sido eficaz en la eliminacin del VHCin vivo . 33. El muy notable avance que se logr con la pegilacin del interferny el tratamiento combinado con ribavirina se ha visto oscurecido en parte por la errtica respuesta que demuestran algunas personas. Afortunadamente, la mayora de quienes presentan unarespuesta viral sostenidala mantienen por aos. Tratamiento con interfern Feld JJ and Hoofnagle JH.Nature . 2005 34. Feld JJ and Hoofnagle JH.Nature . 2005 Respuesta con interfern 35. Factores asociados a RVS Bajos niveles de IL-8 Grupo bio-tnico sin ascendencia africana Fibrosis heptica leve Jvenes Baja carga viral al inicio Gnero femenino Factores del hospedero Ausencia de comorbilidades significativas Menor IMC y peso corporal Hepatitis aguda(en contraste con la crnica) Mayor diversidad de cuasiespecies(?) Genotipos 2 y 3(en contraste con el 1b) Factores virales 36. Feld JJ and Hoofnagle JH.Nature . 2005 Cintica viral e interfern 37. Acciones del interfern Zeuzem S, et al.Semin Liver Dis . 2003 Inhibicin de la replicacin viral. Inhibicin de la traduccin de protenas del VHC. Supresin de la proliferacin celular. Potenciacin de la funcin fagoctica de macrfagos. Potenciacin de la citotoxicidad linfoctica contra clulas infectadas. Inhibicin de la produccin de colgena y potenciacin de su degradacin. 38. Zeuzem S, et al.Semin Liver Dis . 2003 El interfernevoca la transcripcin de genes y la produccin de un importante grupo de protenas, las IRF ( interferon regulatory factor ). Son los IRF los que bloquean la traduccin de protenas del VHC y la replicacin viral. Mecanismos del interfern 39. Mecanismos del interfern 40. Zeuzem S, et al.Semin Liver Dis . 2003 Particularmente, la PKR inhibe la sntesis proteica mediante el bloqueo de una protena del hospedero que el VHC utiliza para la sntesis de sus propias protenas: el eIF-2 ( eukaryotic initiation factor-2 ). Mecanismos del interfern 41. Resistencia al interfern Hasta ahora se sabe que algunas protenas virales son las responsables del bloqueo en la sealizacin intracelular normalmente evocada por el interfern . Estas protenas ( E2 ,NS3/4AyNS5A ) interactan con mediadores intracelulares de respuesta al interfern, especialmente la enzimaPKR( protein kinase R ). Hofmann WP, et al.J Clin Virol . 2005 42. Resistencia al interfern Hofmann WP, et al.J Clin Virol . 2005 E2 PKR eIF-2 NS3 NS4A Traduccinde protenas del VHC NS5A 43. Conclusiones El VHC tiene un genoma de RNA (+), cuyo origen se remonta a 1000 aos como mnimo. El conocimiento de la protemica viral y el ciclo de vida del VHC estn dando lugar a la generacin de frmacos con blancos moleculares bien definidos. Las protenas del VHC que causan resistencia a los efectos antivirales del interfernson 3 principalmente: E2, NS3/4B y NS5A. 44. Nuevos frmacos estarn disponibles pronto, cuyos efectos contrarresten en parte la resistencia primaria al interfern . Perspectivas 45.