Erwin. vhc. cicom 2008

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1. Virus de la hepatitis C: Biología e historia natural de la infección en humanos XVIII Ciclo de Conferencias Médicas (CICOM) Guadalajara, 2008 D. en C. Erwin Chiquete…

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1. Virus de la hepatitis C: Biología e historia natural de la infección en humanos XVIII Ciclo de Conferencias Médicas (CICOM) Guadalajara, 2008 D. en C. Erwin Chiquete [email_address] Guadalajara 2008 2. Objetivos Describir la estructura genómica del virus de la hepatitis C (VHC). Referir el ciclo de vida y patogenicidad del VHC en humanos. Describir los mecanismos moleculares de resistencia del VHC al tratamiento con interferón . 3. Con un estimado de170 millonesde personas seropositivas a anti-VHC en el mundo, la infección por este virus es un problema de salud pública global. Es la causa más importante de cirrosis y transplante hepático, a nivel mundial. Shepard CW, et al.Lancet Infect Dis . 2005 Epidemiología 4. En personas asintomáticas que habitan en México, laseroprevalencia combinadade anti-VHC es cercana al0.4%. Chiquete E and Panduro C.Intervirology . 2007 Epidemiología 5. Chiquete E and Panduro C.Intervirology . 2007 Epidemiología 6. Chiquete E and Panduro C.Intervirology . 2007 Epidemiología 7. Chiquete E and Panduro C.Intervirology . 2007 Epidemiología 8. Santos-López G.J Infection . 2008 Epidemiología 9. Chiquete E, et al.Ann Hepatol . 2005 Epidemiología En el Hospital Civil de Guadalajara “Fray Antonio Alcalde” 10. Chiquete E, et al.Hepatol Res . 2006 Epidemiología 11. El virus 12. Chiquete E, et al.Investigación en Salud . 2005 Tamaño: 55 a 60 nm Estructura del VHC Glucoproteínas de la envoltura (E1 y E2) Envoltura lipídica RNA viral (genoma) Nucleocápside (proteína C) 13. Lindenbach BD and Rice CM.Nature . 2005 Central E 1 E 2 p7 NS2 NS3 NS4A NS4B NS5A NS5B NH2 - - HOOC Genómica del VHC 1. Central.Proteína de la cápside 2. E1.Proteína glicosilada de la envoltura, tipo transmembranal. 3. E2.Proteína glicosilada de la envoltura, de tipo transmembranal. Puede interactuar con la PKR. 4. p7 (antes NS1).Proteína altamente hidrofóbica, canal iónico membranal. 5. NS2.Con la región aminoterminal de NS3 forma la autoproteasa viral. 6. NS3.Proteasa y helicasa. Inhibe además a la PKA. 7. NS4A .Cofactor esencial de NS3.8. NS4B.Proteína hidrofóbica. Causa alteraciones membranales necesarias para la formación del virión. 9. NS5A.Proteína fosforilada, posible reguladora de la replicación viral. 10. NS5B.RNA polimerasa dependiente de RNA. 14. Genómica del VHC El VHC entra al humano por vía parenteral y puede replicarse en linfocitos, pero su célula preferida para su supervivencia es el hepatocito. Cumple con varios pasos dentro del llamado ciclo de vida del virus. Chiquete E, et al.Investigación en Salud . 2005 15. Genómica del VHC Chiquete E, et al.Investigación en Salud . 2005 El VHC viaja unido a LDL, VLDL y a inmunoglobulinas; mientras otra fracción viaja libre. Penetra a su célula huésped mediante la interacción de las proteínas de la envoltura y receptores celulares (CD81 y LDLr). 16. Ciclo del VHC Erwin La dislipidemia específicamente exceso de LDL y/o VLDL juega entonces un papel importante. 17. Genómica del VHC Chiquete E, et al.Investigación en Salud . 2005 El receptorCD81de la célula hospedera interactúa con la glucoproteína E2 del VHC. Elreceptor de LDLinteractúa con proteínas virales usando LDL y VLDL como mecanismo intermediario. 18. Ciclo del VHC 1. Unión al receptor 2. Endocitosis 3. Liberación del RNA 4. Traducción del RNA 5. Procesamiento proteico 6. Replicación 7. Ensamblaje y liberación Chiquete E, et al.Investigación en Salud . 2005 5’ 3’ 5’ 3’ 5’ 3’ RNA (-) RNA (+) 5’ 3’ 5’ 3’ 5’ 3’ 5’ 3’ 5’ 3’ NH 2 COOH 19. Lauer GM and Walker BD.N Engl J Med . 2001 Ciclo del VHC El VHC tiene unavida media de 3-5 hen el plasma humano, produciéndose al día10 12viriones . Esto significa que cada 24 h un solo hepatocito produce50 viriones . 20. El VHC no origina un efecto citopático directo, pero puede precipitar daño celular mediado inmunológicamente, mediante la expresión de antígenos virales por parte de la célula infectada. Lauer GM and Walker BD.N Engl J Med . 2001 Ciclo del VHC 21. Ciclo del VHC 22. Historia natural Viremia persistente ( 74 - 86% ) Cirrosis ( 15 - 20% ) Carcinoma hepatocelular ( 1 - 5% ) 20 a 30 años 5 a 10 años Lauer GM and Walker BD.N Engl J Med . 2001 Ciclo del VHC 23. ¿Cómo se hace el diagnóstico de la infección por VHC? 24. Diagnóstico Primero es necesario tomar en cuenta los siguientes aspectos: La “ serología ” ( detección de anticuerpos ) es una prueba de escrutinio. ElRIBAes una prueba para confirmar la presencia de anticuerpos. LaPCR cualitativaconfirma la presencia del VHC en sangre. LaPCR cuantitativa(carga viral) sirve para valorar si un paciente ha respondido al tratamiento. 25. Diagnóstico Positivo Negativo Nada PCR cualitativa Positivo Candidato a tratamiento Sí Seguimiento y vigilancia Carga viral y genotipo Negativo No Determinación de anti-VHC (serología) Determinación de anticuerpos específicos mediante RIBA para confirmar infección pasada ya resuelta 26. Chiquete E, et al.Ann Hepatol . 2005 Diagnóstico Análisis multivariado para predicción de viremia * * Análisis ajustado para diabetes y niveles de anti-VHC. Prueba de Hosmer-Lemeshow para bondad de ajuste: chi-cuadrada = 3.22, 2 gl;p =0.211. 27. Chiquete E, et al.Hepatol Res . 2006 Diagnóstico 28. Mecanismos de resistencia a interferón 29. El tratamiento actual de la infección crónica por VHC se fundamenta en el uso delinterferón(o su pegilado) en combinación con ribavirina. Desafortunadamente esta estrategia no es efectiva en todos los pacientes y los efectos colaterales suelen ser muchos. De Francesco R and Migliaccio G.Nature . 2005 Tratamiento con interferón 30. El patrón de respuesta al interferónes muy variable, encontrándose pacientes que disminuyen la carga viral, pero que semanas después del tratamiento retornan a niveles cercanos al basal. Esto sugiere la posible emergencia de resistenciaprimariaosecundariaa los efectos antivirales del interferón , sobretodo en genotipo 1. Feld JJ and Hoofnagle JH.Nature . 2005 Tratamiento con interferón 31. El interferónse usó por primera vez en 1986 en el tratamiento de lo que en ese entonces era la “hepatitis no-A, no-B”. Su uso en el tratamiento de la infección por elrecién descubierto VHC fue aprobado por la FDA en 1991. Tratamiento con interferón Hoofnagle JH, et al.New Engl J Med . 1986 32. Interferón endógeno Zeuzem S, et al.Semin Liver Dis . 2003 El interferónpertenece a los interferones endógenos de tipo 1. Esta molécula tiene 14 genes (en genoma haploide). Aunque endógenamente todos los interferones de tipo 1 tienen actividad antiviral en general y en contra del VHCin vitro , sólo el interferónha sido eficaz en la eliminación del VHCin vivo . 33. El muy notable avance que se logró con la pegilación del interferóny el tratamiento combinado con ribavirina se ha visto oscurecido en parte por la errática respuesta que demuestran algunas personas. Afortunadamente, la mayoría de quienes presentan unarespuesta viral sostenidala mantienen por años. Tratamiento con interferón Feld JJ and Hoofnagle JH.Nature . 2005 34. Feld JJ and Hoofnagle JH.Nature . 2005 Respuesta con interferón 35. Factores asociados a RVS Bajos niveles de IL-8 Grupo bio-étnico sin ascendencia africana Fibrosis hepática leve Jóvenes Baja carga viral al inicio Género femenino Factores del hospedero Ausencia de comorbilidades significativas Menor IMC y peso corporal Hepatitis aguda(en contraste con la crónica) Mayor diversidad de cuasiespecies(?) Genotipos 2 y 3(en contraste con el 1b) Factores virales 36. Feld JJ and Hoofnagle JH.Nature . 2005 Cinética viral e interferón 37. Acciones del interferón Zeuzem S, et al.Semin Liver Dis . 2003 Inhibición de la replicación viral. Inhibición de la traducción de proteínas del VHC. Supresión de la proliferación celular. Potenciación de la función fagocítica de macrófagos. Potenciación de la citotoxicidad linfocítica contra células infectadas. Inhibición de la producción de colágena y potenciación de su degradación. 38. Zeuzem S, et al.Semin Liver Dis . 2003 El interferónevoca la transcripción de genes y la producción de un importante grupo de proteínas, las IRF ( interferon regulatory factor ). Son los IRF los que bloquean la traducción de proteínas del VHC y la replicación viral. Mecanismos del interferón 39. Mecanismos del interferón 40. Zeuzem S, et al.Semin Liver Dis . 2003 Particularmente, la PKR inhibe la síntesis proteica mediante el bloqueo de una proteína del hospedero que el VHC utiliza para la síntesis de sus propias proteínas: el eIF-2 ( eukaryotic initiation factor-2 ). Mecanismos del interferón 41. Resistencia al interferón Hasta ahora se sabe que algunas proteínas virales son las responsables del “bloqueo” en la señalización intracelular normalmente evocada por el interferón . Estas proteínas ( E2 ,NS3/4AyNS5A ) interactúan con mediadores intracelulares de respuesta al interferón, especialmente la enzimaPKR( protein kinase R ). Hofmann WP, et al.J Clin Virol . 2005 42. Resistencia al interferón Hofmann WP, et al.J Clin Virol . 2005 E2 PKR eIF-2 NS3 NS4A Traducciónde proteínas del VHC NS5A 43. Conclusiones El VHC tiene un genoma de RNA (+), cuyo origen se remonta a 1000 años como mínimo. El conocimiento de la proteómica viral y el ciclo de vida del VHC están dando lugar a la generación de fármacos con blancos moleculares bien definidos. Las proteínas del VHC que causan resistencia a los efectos antivirales del interferónson 3 principalmente: E2, NS3/4B y NS5A. 44. Nuevos fármacos estarán disponibles pronto, cuyos efectos contrarresten en parte la resistencia primaria al interferón . Perspectivas 45.