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El papel de la Farmacocinética en la Enfermedad Renal
Dra. Helena colom
Unitat de Biofarmàcia i Farmacocinètica
Departament de Farmàcia i Tecnologia Farmacèutica i Físico-Química
Facultat de Farmàcia i Ciències de l’Alimentació
Universitat de Barcelona
Contenido
• Introducción
•Consideraciones fundamentales en farmacocinética
• Efecto de la enfermedad renal en la farmacocinética
•Ajuste de dosis
Farmacocinética (PK)-Farmacodinamia (PD)
Sangre Libre Unido
Tejidos Libre Unido
Farmacodinamia
Farmacocinética
Eficacia Toxicidad
Utilidad
Dosis extravascular
Dosis endovenosa Distribución
Metabolismo Excreción
Absorción Síntesis/degradación (“turnover”)
?
Dosis-Concentración-Respuesta Farmacológica
Progreso de la enfermedad
Características Demográficas, Fisiológicas, factores genéticos, Interacciones, otros Exposición (PK)
Farmacodinamia (PD)
Respuesta
Efec
to
Concentración
Co
nce
ntr
ació
n
Tiempo
Tiempo
Res
pu
esta
¿Cuál es el mejor régimen de dosificación? • ¿Cuánto?, ¿Con qué frecuencia?, ¿Durante cuánto tiempo?
5
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144
Tiempo
Dosis única?
Dosis múltiple, =8, 12 o 24 h ?
???
0.01
0.10
1.00
10.00
100.00
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180
Time (days)
19
22
28
29
30
31
35
36
38
41
42
204
205
207
212
213
Autogel s.c. administration 60 mg
0
2
4
6
8
10
0 20 40 60 80 100 120 140 160
Tiempo (h)
8
12
24
Dosis única?
Margen terapéutico
Tóxico
Potencialmente tóxico
Terapéutico
Parcialmente eficaz
Ineficaz
Tóxico
Potencialmente tóxico
Parcialmente eficaz
Ineficaz
Terapéutico Terapéutico
Margen terapéutico estrecho
Con
cent
raci
ón e
n b
iofa
se
Margen terapéutico ancho
100
80
60
40
20
0
Monitorización
+ Alta variabilidad
Consideraciones fundamentales en Farmacocinética
Estado de equilibrio estacionario
8
Membrana Plasma Tejido
Cb Cu
CT Cu
CLu
Metabolismo intracelular
Receptor
Cb:Cbound: concentración unida a proteínas plasmáticas Cu:Cunbound: Concentración libre de fármaco CT: Concentración unida a componentes tisulares C =Concentración total plasma=Cb+Cu
C
Otros procesos, transporte de eflujo, Drenaje o Transporte a través sistema linfático , a través fluido cefalorraquídeo (SNC)..
Acción farmacológica
Velocidad de entrada de fármaco al organismo = velocidad de salida del mismo (depende del regimen de dosificación: Dosis e intervalo ) (depende de CLu) La magnitud de Cu depende de Ve y Vs
Uniones irreversibles
Dosis,
Regimen de dosificación
Intervalo?
Regimen de dosificación
Dosis? D
Eliminación Aclaramiento,
CL
Distribución Volumen Distribución, V
Absorción Biodisponibilidad,
F
Area bajo la curva, AUC
Semivida de Eliminación,
t1/2
Parámetros primarios
Parámetros secundarios
Parámetros farmacocinéticos
Aclaramiento CL
Cee Cee
Teofilina Cee=10 mg/L CL=3L/h Velocidad Inc=30 mg/h
Relación CL-AUC
AUC
Volumen de distribución V Dosis=100
V=10 V=100
Semivida biológica t1/2
Fármaco CL (L/h) V (L) t1/2 (h)
Diazepam 1.6 80 35
Nortriptilina 30 1700 39
Warfarina 0.18 8 31
Co
nce
ntr
ació
n (
mg
/L)
Tiempo (h)
Biodisponibilidad F
Enterocitos
Lumen intestinal
CYP3A4,
A5
pgP (Tac)
CYP3A4, CYP3A5
CsA
Biodisponibilidad
Oral baja
Metabolismo CYP3A4, A5
Afinidad por pgP
Conductos
biliares
Circulación
Portal
Circulación sistémica
ABC (met)
Tac:Tacrolimus
Csa:Ciclosporina
Cambios en los valores de los parámetros
Gabrielsson, Quantitative pharmacology, 2012
•Eliminación •Excreción •Metabolismo
•Distribución
•Absorción
Efecto de la enfermedad renal en la farmacocinética (ADME)
Efecto de la enfermedad renal en el proceso de eliminación
Secreción tubular Activa (STA)
FiltraciónGlomerular (FG)
Asa de HenleTubo colector
Reabsorción tubular pasiva
Efecto de la enfermedad renal en el proceso de excreción renal
CL
Cef
tazi
mid
a (m
L/m
in)
CL CR (mL/min)
No renal
Renal
Total
Van Dalen et al. Eur J Clin Pharmacol, 1986
Efecto de la enfermedad renal en el proceso de excreción renal
Rowland &Towzer, Clinical Pharmacokinetics
Función renal (FR)
Frac
ció
n e
xcre
tad
a in
alte
rad
a (f
e)
Función renal (FR)
Sem
ivid
a (d
)/Se
miv
ida
(N)
Ajuste de dosis: Dosis de mantenimiento
FR
Rowland &Towzer, Clinical Pharmacokinetics
Regimen de Dosificación
Peso (kg)
Dosis (mg)
FR curva Via
7.5 mg/kg /12 h 68 500 12 N a im
68 500 72 17% b im
68 83 12 17% c im
68 167 24 17% d im
Rowland &Towzer, Clinical Pharmacokinetics
Ajuste de dosis: Dosis de mantenimiento
a b
c
d
Efecto de la enfermedad renal en el proceso de eliminación
Filtración Glomerular (FG)
Asa de Henle Tubo colector
Reabsorción tubular pasiva Secreción
tubular Activa (STA)
Efecto de la enfermedad renal en el proceso de eliminación de fármacos por vías extrarrenales
Fármaco porcentaje de unión a la albúmina elevado Baja tasa de extracción (Aclaramiento restrictivo)
Clu no se modifica Vu no se modifica fu CL aumenta V aumenta
Alteración del “binding” o unión a la albúmina
Moltes gràcies per la vostra atenció!!!