ciljna mesta lekova2_2013

Download Ciljna mesta lekova2_2013

Post on 12-Dec-2016

216 views

Category:

Documents

1 download

Embed Size (px)

TRANSCRIPT

  • ENZIMIKAO CILJNA MESTA DEJSTVA LEKOVA

    Predava: Prof. dr Slavica Eri

    FARMACEUTSKA HEMIJA 1

    Enzimi kao ciljna mesta dejstva lekova

    AB (kompleks reaktanata) AEB (kompleks enzima i reaktanata)

    E1 (energija aktivacije bez uea enzima) E2 (energija aktivacije uz uee enzima)

    -enzimi uestvuju u hemijskoj reakciji ali pri tome ostaju nepromenjeni

    -bez enzima, reakcija bi bila suvie spora ili se ne bi dogodila

    -smanjuju energiju aktivacije (energiju prelaznog stanja)

    Energija aktivacije

  • Na koji nain enzimi smanjuju energiju aktivacije?

    obezbeuju mesto ili okruenje reakcije, a time i verovatnou deavanja reakcijeobezbeuju da se reaktanti nau na istom mestu

    obezbeuju odgovarajuu orjentaciju reaktanata

    oslabljuju veze u supstratu i time olakavaju reakciju

    mogu da uestvuju u mehanizmu reakcije

    proces enzimske katalize je reverzibilan

    Aminokiseline aktivnog mesta

    Uloga rezidua aminokiselina u aktivnom mestu:

    -ukljuene u vezivanje supstrata za aktivno mesto

    -ukljuene u mehanizam reakcije

    aktivno mesto

    aktivno mesto enzima:

    -mali deo enzima blizu povrine enzima-precizna geometrijska struktura (3D oblik)

  • Vezivanje supstrata za aktivno mesto enzima

    Sile ukljuene u interakcije enzima i supstrata:

    VAN DER WAALS-OVE SILE

    DIPOL-DIPOL VEZE

    VODONINE VEZE

    JONSKE VEZE

    JON-DIPOL VEZE

    jake intermolekulske veze (20-40 kJ mol-1) izmeu suprotno naelektrisanih grupa

    jaina jonskih interakcija je obrnuto proporcionalna rastojanju izmeu dve naelektrisane grupe

    jae interakcije se deavaju u hidrofobnom okruenju

    CCILJNOMESTO

    NH3+

    O

    O-

    R

    EElektrostatilektrostatike ili jonske vezeke ili jonske veze

    H2C

    O-

    O-

    O

    O

    H3+N

    Asparaginska kiselina

  • Vezivno mesto

    Lokalizovanidipolni momenat

    Dipolni momenat

    RC

    R

    O

    ++++

    Vezivno mesto

    R

    CR O

    Dipol-dipol interakcije

    Vezivno mesto

    Lokalizovanidipolni momenat

    Dipolni momenat

    RC

    R

    O

    ++++

    Vezivno mesto

    R

    CR O

    - javljaju se kad naelektrisanje na jednom molekulu indukuje dipol na drugom - primer: izmeu kvaternernog amonijum jona i aromatinog prstena

    Vezivno mesto

    RR N RR 33

    ++++++++

    ++++++++

    IIndukovanendukovane dipoldipol interakcijeinterakcije

    H2C

    +H3NO-

    O

    Fenilalanin

  • -slabije od elektrostatikih interakcija, jae od Van der Waals-ovih interakcija

    -vodonine veze se deavaju izmeu vodonika koji ima manjak elektrona i heteroatoma (N ili O) obogaenih elektronima

    -vodonik je donor vodonine veze, heteroatom je akceptor vodonine veze

    VodoniVodonine vezene veze

    X H .......... Y

    DONOR H-VEZE AKCEPTOR H-VEZE

    CILJNOMESTO

    R

    - + -

    Interakcije sa supstratom: model kljua i brave

    1890, Emil Fischer: model kljua i brave

    -bioloki kljuevi imaju jedinstvenestereohemijske osobine koje su neophodneza njihovu funkciju

    1958 (Daniel Koshland) indukovani model kljua i brave:

    -u procesu prepoznavanja i ligand i enzim (ili receptor) se adaptiraju uzmale konformacione promene dok se ne postigne najbolje uklapanje(fitovanje)

  • Indukovano fitovanje

    SS Phe

    SerO

    H

    Asp

    CO2Indukovanofitovanje

    SSPhe

    SerO

    H

    Asp

    CO2

    -rastojanje veza nije optimalno za mksimalno vezivanje

    -menjaju se i supstrat i enzim

    -optimizovane intermolekulske duine veza

    -osetljive veze u supstratu su napregnute i lake se mogu raskinuti

    Interakcije pirogroane kiseline

    van der WaalsH-Veze

    Jonske veze

    H3CC

    C

    O

    O

    O

    OH

    H3N

    H-veze

    Jonskeveze

    Mogue interakcije vdw-interakcije

    H3CC

    C

    O

    O

    O

    -na osnovu strukture supstrata moe se predvideti tip moguih interakcija sa aktivnim mestom

    Interakcija pirogroane kiseline i LDH

  • -interakcija sa supstratom, oslabljene veze, olakana reakcija

    Indukovano fitovanje: vezivanje pirogroane kiseline

    Kiselo-bazna kataliza

    kiselo-baznu hidrolizu obezbeuje aminokiselina histidin:

    histidin predstavlja banku protona (moe da alje i da prima protone)

    kataliza se moe odvijati bez inicijalnog uea vode

    NNH

    +H

    -H NNH

    Hnejonizovani oblik (bazni katalizator, prima protone)

    jonizovani oblik (kiseli katalizator, izvor protona)

    -direktno uee AK u mehanizmu reakcije

  • Nukleofilne grupe

    -aminokiseline serin i cistein se esto nalaze na aktivnim mestima

    -formiraju se intermedijeri sa supstratom koji omoguavaju alternativni put reakcije

    H3N CO2

    OH

    H

    LL--SerineSerine

    H3N CO2

    SH

    H

    LL--CysteineCysteine

    -direktno uee u mehanizmu reakcije

    Hidroliza peptidnih veza himotripsinom

    -voda nije potrebna u poetnom stepenu reakcije (histidin je donor i akceptor protona)

    -voda uestvuje u hidrolizi estra

    -uee serina i histidina u mehanizmu hidrolize:

  • Tipovi inhibicija enzima

    Nespecifina inhibicija

    Denaturacija

    INHIBICIJA ENZIMA

    Specifina inhibicija

    Ireverzibilna inhibicija Reverzibilna inhibicija

    Kiseline i baze Temperatura

    Alkohol Teki metali

    Redukujui agensi

    Nekompetitivna inhibicija Alosterna inhibicija Povratna sprega

    Kompetitivna inhibicija

    Reverzibilna inhibicija enzima

    -inhibitor se reverzibilno vezuje za enzim

    -duina inhibicije zavisi od koncentracije i jaine vezivanja inhibitora za enzim

    -nakon izvesnog vremena, enzim se oslobaa iz kompleksa sa inhibitorom

  • Kompetitivna inhibicija

    kompetitivni inhibitori:-takmie se sa supstratom za isto aktivno mesto-hemijska struktura inhibitora slina je strukturi supstrata- mogu se istisnuti poveanjem koncentracije prirodnog supstrata

    Kompetitivna inhibicija enzima:

    vea koncentracija inhibitora

    vea koncentracija supstrata

    Primer kompetitivne inhibicije enzima

    oksidacija etilen glikola:

    blokada u viku alkohola:

  • Nekompetitivna inhibicija enzima:

    Nekompetitivna (alosterna) inhibicija enzima

    -alosterni inhibitori se vezuju za razliit deo enzima (ne takmie se za isto aktivno mesto sa supstratom)

    -inhibitori enzima nemaju strukturne slinosti sa supstratom

    -vezivanjem inhibitora menja se oblik enzima, moe doi do promene aktivnog mesta to onemoguava vezivanje supstrata

    -poveanje koncentracije supstrata nema uticaja na inhibiciju enzima, ali vezivanje inhibitora moe biti reverzibilno

    Alosterno vezivno mesto

    Inhibicija povratnom spregomAlosterna vezivna mesta su vana za kontrolu enzimske aktivnostiInhibicija povratnom spregom:-proizvod na kraju lanca hemijske reakcije inhibira reakciju na poetku-finalni proizvod inhibira reakciju vezivanjem za alosterno vezivno mesto: proizvod je strukturno izmenjen u odnosu na supstrat

    -vezivanje proizvoda ne zavisi od koncentracije supstrata

    -inhibitori uglavnom imaju strukturu slinu finalnom proizvodu

    PPP

    Biosynthetic pathway

    Feedback controlInhibition

    PPSS

    (open)ENZYMEEnzim

    Inhibicija Povratna sprega

    Kontrola enzima

  • Primer alosternog inhibitora

    -alosterni inhibitor koji se ukljuuje u mehanizam povratne sprege-lek ima strukturu slinu finalnom proizvodu, a ne supstratu

    inhibira enzime ukljuene u sintezu purina, blokira sintezu DNK tretman leukemije

    N

    NN

    N

    SH

    H

    6-merkaptopurin

    Ireverzibilna inhibicija enzima

    Ireverzibilni inhibitori:-inhibitor se nepovratno vezuje za enzim-inaktivatori enzima-stvaraju jake veze sa enzimom-permanentno blokiraju katalitiku aktivnost enzima-poveana koncentracija supstrata ne dovodi do deblokiranja enzima-struktura inhibitora je uglavnom slina strukturi supstrata

  • Ireverzibilna inhibicija: aspirin

    Aspirin

    Salicilnakiselina

    PGH2 sintaza

    PGH2 sintazainhibirana

    Inhibitori izoenzima

    Monoaminooksidaza (MAO) uestvuju u metabolizmu neurotransmitera: dopamina, noradrenalina i serotonina-MAO A - selektivan za noradrenalin i serotonin-MAO B selektivan za dopamin-selektivno dejstvo inhibitora MAO: MAO A (hlorgilin) i MAO B (selegilin)

    Hlorgilin inhibitor MAO A: antidepresiv

    Selegilininhibitor MAO B: antiparkinsonik

    noradrenalinserotonin dopamin

  • Kofaktori

    dodatne neproteinske supstance potrebne da bi se odigrala reakcija metalni joni (cink) ili male organske molekule koje se zovu koenzimi (NAD+,

    piridoksal fosfat) vezuju se jonskim vezama i drugim nekovalentnim interakcijama kovalentno vezani koenzimi nazivaju se prostetike grupe koenzimi su nastali iz rastvorljivih vitamina, predstavljaju sekundarni

    supstrat koji podlee reakciji

    lekovi mogu da se vezuju za deo aktivnog mesta enzima za koji se vezuje koenzim indirektna inhibicija enzima

    kofaktor

    Primena enzimskih inhibitora u medicini

    Inhibitori enzima protiv mikroorganizama

    -unitavanje enzima koji su vani za funkcije elije mikoroorganizama (unitavanje elija ili spreavanje njihovog rasta)-izabrani enzim ne treba da bude prisutan u humanom organizmu, ili enzimi u mikroorganizmima i domainu moraju da se razlikuju-Primer: sulfonamidi, penicilini, cefalosporini

    Inhibitori enzima protiv virusa

    -Virus herpesa, HIV-a-Primer: a