Viktor Švigelj & Bojana ŽvanAk

utn

a m

ožg

an

ska

ka

p IV

Viktor Švigelj & Bojana Žvan

Akutnamožganska kap IV“ č a s s o m o ž g a n i ”

“ č a s s o n e v r o n i ”

“Hitreje se giblješ, počasneje teče čas.”Albert Einstein

Viktor Švigelj

Bojana Žvan

Akutna možganska kap IV

Učbenik za zdravnike in zdravstvene delavce

Urednika: Viktor Švigelj

Bojana Žvan

Izdal in založil: Boehringer Ingelheim Pharma,

Podružnica Ljubljana,

Goce Dolčeva 1, 1000 Ljubljana, Slovenija

Recenzenta: Tomaž Pogačnik

Miran F. Kenda

Lektorica: Lidija Kuhar

Prelom in tisk: Tiskarna OMAN

Naklada: 500 izvodov

Spletna stran: www.mozganska-kap.si

CIP - Kataložni zapis o publikacijiNarodna in univerzitetna knjižnica, Ljubljana

616.831-005.1(075)

AKUTNA možganska kap IV : učbenik za zdravnike in zdravstvene delavce / [urednika] Viktor Švigelj, Bojana Žvan. - Ljubljana : Boehringer Ingelheim Pharma, Podružnica, 2009

ISBN 978-961-269-092-21. Švigelj, Viktor246667520

Viktor ŠvigeljBojana Žvan

AKUTNA MOŽGANSKA KAP IVUčbenik za zdravnike in zdravstvene delavce

Ljubljana, marec 2009

7

PREDGOVOR

Akutna možganska kap je po vsem svetu ena najpogostnejših akutnih nevroloških

bolezni. V Sloveniji še vedno velja za tretji vzrok smrtnosti in za prvi pri življenjski

oviranosti. Razlike pri pojavnosti, prevladovanju in umrljivosti zaradi možganske kapi pri

narodih Vzhodne in Zahodne Evrope nastajajo zlasti zaradi različnih dejavnikov tveganja

za njen nastanek. Na primer, v Vzhodni Evropi je glede na druga območja več bolnikov,

ki imajo zvišan krvni tlak ali druge dejavnike tveganja, kar vse vodi v pojavljanje hujših in

usodnejših oblik možganske kapi. Ta bolezen je tudi druga najpogostnejša povzročiteljica

demenc in drugih poznih zapletov pri odraslih, kot sta epilepsija in depresija.

Ničesar ni, kar bi lahko človeku bolj širilo duha, udejanjalo njegov potencial in mu

omogočilo, da bi obvladoval svoje življenje, kakor so zdravi možgani. Da bi preprečili

večjo okvaro tega organa, ki nastane zaradi zapore ali razpoka možganske žile, se je

danes v obravnavi bolnikov z možgansko kapjo uveljavil koncept ‘čas so možgani’. Izrek

pomeni, da je akutna možganska kap urgentno medicinsko stanje, zato moramo takega

bolnika obravnavati po načelih najvišje stopnje nujnosti, torej hitro in korektno ter se

hkrati izogniti vsakršni zamudi.

Raziskave so pokazale, da so za prebivalstvo najpogostnejši vir informacij o poznavanju

in prepoznavi simptomov in znakov možganske kapi mediji, drugi pa prijatelji ali svojci

bolnikov. O bolezni seznanjajo tudi splošni in družinski zdravniki. Podatke je mogoče

poiskati tudi v knjigah. Pomembno je tudi stalno obveščanje strokovne javnosti o

postopkih nujne obravnave bolnikov z akutno možgansko kapjo. Že študente medicine

v prvem letniku učimo prepoznati akutno možgansko kap s preprostim testom FAST

(Face-Arm-Speech-Test), ki smo ga poslovenili v GROM (Govor Roka Obraz Minuta)

in opredeli osnovne simptome in znake možganske kapi, ter pomembno tudi hitrost

obravnave. Tudi letošnje strokovno srečanje Akutna možganska kap IV in pričujoči

zbornik predavanj sta pomembna, saj lahko pripomoreta k osveščanju zdravnikov in

drugega medicinskega osebja, kako učinkoviteje ravnati, kadar bolnik utrpi akutno

možgansko kap.

Pri bolnišnični obravnavi bolnikov z akutno možgansko kapjo je sedaj jasno, da so

specializirane službe (enote za možgansko kap) učinkovitejše, ker je zdravljenje v

njih multidisciplinarno. Tudi zaradi teh enot so vsi bolniki z akutno možgansko kapjo

poslej lahko obravnavani na najboljši možni način. Smiselno bi bilo razviti mrežo, ki bi

omogočala posvetovanje tudi bolnišnicam, katere nimajo zaposlenih strokovnjakov s

področja obravnave bolnikov z možgansko kapjo. Možen način je tudi telemedicina.

Nedavna klinična raziskava je namreč pokazala, da je fibrinolitično zdravljenje na tak

način lahko učinkovito in predvsem varno. Pomembno je, ker hkrati poveča število tako

obravnavanih bolnikov z akutno možgansko kapjo.

Tudi letos je učbenik Akutna možganska kap IV zasnovan na najnovejših védenjih s

področja možganskožilnih bolezni. Kot avtorji sodelujejo v njem najvidnejši strokovnjaki

različnih medicinskih vej iz Slovenije in tujine. Prvi del je posvečen osvežitvi znanja o

možganskožilnih boleznih z vidika možganske kapi in njenih kliničnih sindromih.

Vsebinsko nato preide na sicer redkejše, vendar pomembne oblike, ki jih ne smemo

spregledati, kot so akutna možganska kap zaradi tromboze bazilarne arterije, disekcija

karotidnih in vertebralnih arterij, vaskulitisi osrednjega živčevja, nevrološka stanja

8 9

Knjiga Akutna možganska kap - IV je logično nadaljevanje in dopolnitev treh

učbenikov istih dveh urednikov, v katerih je bila obravnavana akutna možganska

kap. Pomeni ‘rdečo nit’ s prejšnjimi vsebinami o akutni možganski kapi. Tokratni vsebinski

poudarek je posvečen najnovejšim védenjem s področja možganskožilnih bolezni.

Prvi del je namenjen osvežitvi znanja o možganskožilnih boleznih z vidika možganske

kapi in njenih kliničnih sindromov. Obravnava sicer redkejše, vendar pomembne oblike,

kot so akutna možganska kap zaradi tromboze bazilarne arterije, disekcija karotidnih in

vertebralnih arterij, vaskulitisi osrednjega živčevja, nevrološka stanja podobna vaskulitisu

ter možganska hipoperfuzija pri operacijah srca s koronarnimi obvodi. Opisi omenjenih

bolezenskih stanj bodo dobrodošli v klinični praksi.

Drugi del je namenjen preventivi in zdravljenju ishemične možganske kapi. Prikazuje

Evropske smernice za preventivo ishemičnega možganskega dogodka in rezultati

raziskave ECASS III. V nadaljevanju navaja podatke o uspešnosti poteka zdravljenja s

trombolizo v Srednji in Vzhodni Evropi ter o novejšem načinu trombolitičnega zdravljenja

s sonotrombolizo. Opisuje tudi kirurško zdravljenje bolnika s spontano možgansko

krvavitvijo in sekundarno preventivo pri bolniku z možgansko kapjo v ambulanti

družinskega zdravnika. Nazorno so navedeni primeri, kako vaskularna možganska

levkopatija vodi v vaskularno demenco, zakaj akutna ishemija očesa urgentno potrebuje

trombolitično zdravljenje, kako bolnike z akutno možgansko kapjo obravnavajo družinski

zdravniki in kako izvedenci v Enoti za možgansko kap. Poudarjen je koncept zdravljenja

arterijske hipertenzije kot najpomembnejšega dejavnika tveganja za možgansko kap

ter tesna povezanost akutnega možganskega infarkta in metaboličnega sindroma z

ishemično možgansko kapjo. Zaradi plastičnosti in reorganizacije možganov po akutni

možganski kapi je pomembna zgodnja nevropsihološka obravnava teh bolnikov.

Pred nami je torej četrta knjižica o akutni možganski kapi, ki je hkrati priročnik za

zdravnike in vse zdravstvene delavce, ki sodelujejo v celoviti obravnavi bolnikov z

možganskožilnimi boleznimi.

Učbenik Akutna možganska kap – IV je z vidika aktualnosti in pomembnosti tovrstne

problematike ter osveščenosti prebivalstva o možganskožilnih boleznih dobrodošla

dopolnitev prejšnjim učbenikom o akutni možganski kapi, ki so izšli v letih od 2006 do

2008. Zahvala gre vsem avtorjem in urednikoma, ki sta tudi tokrat opravila vzorno delo.

Ljubljana, 19. maj 2009

Prof. dr. Tomaž Pogacnik, dr. med., svetnik

RECENZIJA UČBENIKA AKUTNA MOŽGANSKA KAP - IV

PREDGOVOR

(urednika: V. Švigelj, B. Žvan)

podobna vaskulitisu in možganska hipoperfuzija pri operacijah srca s koronarnimi

obvodi. Drugo poglavje je namenjeno izzivom sekundarne preventive ishemične

možganske kapi, novim Evropskim smernicam za preventivo ishemične možganske

kapi 2008, aterotrombotičnim žilnim boleznim v več žilnih sistemih in raziskavi ECAS III.

Ta je naznanila nova evropska priporočila za obravnavo akutne ishemične možganske

kapi in možganskih krvavitev. V nadaljevanju nas učbenik seznanja o uspešnosti

poteka zdravljenja s trombolizo v Srednji in Vzhodni Evropi ter o novejšemu načinu

trombolitičnega zdravljenja s sonotrombolizo. Sledijo nazorni opisi, kako vaskularna

možganska levkopatija vodi v vaskularno demenco; da je akutna ishemija očesa urgentno

medicinsko stanje, ki potrebuje trombolitično zdravljenje; kako bolnike z akutno

možgansko kapjo obravnavajo družinski zdravniki. Poudarjen je tudi koncept zdravljenja

arterijske hipertenzije kot najpomembnejšega dejavnika tveganja za možgansko kap.

V nadaljevanju sledijo prikazi obravnave bolnika z akutno možgansko kapjo v enoti

za možgansko kap, poteka kirurškega zdravljenja bolnika z možgansko krvavitvijo in

nevroradiološke preiskave pri bolniku z akutno možgansko kapjo. Z možgansko kapjo

sta tesno povezana akutni miokardni infarkt in metabolni sindrom, kar sta v publikaciji

poudarila strokovnjaka s tega področja. Zadnje čase vse več govorimo o plastičnosti

možganov in reorganizaciji po akutni možganski kapi, k čemer pomembno pripomore

tudi zgodnja nevropsihološka obravnava bolnikov, ki jo prebolijo. Prav zato smo se v

knjigi dotaknili tudi teh novosti.

Vsa znanja so kot zvezde, ki vsakemu posamezniku pomenijo kaj drugega. Popotnikom

so vodnice, drugim samo drobne lučke, znanstvenikom uganke, trgovcu pa zlato. Želja

avtorjev pa je, da bi tukaj zbrano znanje splošni in družinski zdravniki v svojih ambulantah

združili v ‘zvezdno znanje’, sodobne in učinkovite preventive in obravnave vseh, ki jim

možganska kap samo preti, ali pa so jo, žal, že doživeli.

Bojana ŽvanViktor Švigelj

10 11

RECENZIJA UČBENIKA AKUTNA MOŽGANSKA KAP – IV

(V. Švigelj, B. Žvan)

Akutna možganska kap je najpogostnejša akutna nevrološka bolezen v odrasli dobi

in zaradi visoke smrtnosti na tretjem mestu kot vzrok smrti v Sloveniji in drugod

v razvitem svetu. Pri preživelih bolnikih zapušča v velikem odstotku hujšo stopnjo

invalidnosti, zato pomeni velik zdravstveni in tudi socialnoekonomski problem. Tokrat so

avtorji pogled na možgansko kap razširili in so v knjigi sistematično prikazali obravnavo

možganske kapi tako z gledišča zdravnika družinske medicine in drugih specialnosti

kot tudi specialista nevrologa. Nazorno so opisali vrhunsko oskrbo v specializiranih

enotah, namenjenih terciarni obravnavi možganske kapi. Predstavljena metoda dela

je multidisciplinarna, kar daje učbeniku posebno vrednost. Ponovno je poudarjena

misel: čas so možgani, kar spada v koncept sodobne kardiološke obravnave akutnega

koronarnega sindroma pri nas in v svetu. Želimo si, da bi bili rezultati na področju

akutne možganske kapi vsaj primerljivi z že doseženimi pri akutnem koronarnem

sindromu. Spodbudno in do določene mere upravičeno je optimistično obravnavanje

te hude možganske bolezni. Verjetno je utemeljeno s tem, da se je tudi pri nas razdelila

nevrologija v vaskularno in druga področja, kar bo nedvomno omogočilo hitrejšo in

celovitejšo obravnavo bolnikov z možgansko kapjo. Urgentna obravnava, ki poteka od

zdravnika na terenu do zdravljenja na oddelku za možgansko kap, je spodbudna za vse

sodelujoče zdravstvene delavce in predvsem za bolnike, kar je najpomembnejše. Stališča

kardiologije, bolje rečeno srčnožilne medicine in vaskularne nevrologije so poenotena,

kar se nanaša na urgentnost, nekatere farmacevtske in interventne ukrepe, ter predvsem

na področje primarne in zlasti sekundarne preventive. Morda bi v prihodnjih izdajah

veljalo posvetiti nekaj več pozornosti rehabilitaciji, in to v najžlahtnejšem pomenu

te besede, v okviru celovite preventive. Bolnik je najhuje prizadet prav po akutnem

dogodku, med katerim nikakor ne sme biti prepuščen samemu sebi, temveč naj bi ga

stroka z vsemi svojimi inštitucijami, kolikor je le mogoče, dejansko telesno, duševno in

socialno rehabilitirala.

Ker gre pri akutni možganski kapi za srčnožilno bolezen, je zelo pomembno, da je

doktrina primarne in sekundarne preventive srčnožilnih bolezni v Sloveniji poenotena,

k čemer so nedvomno prispevale tudi posodobljene smernice Združenja kardiologov

Slovenije in smernice Sekcije za možganskožilne bolezni pri Slovenskem zdravniškem

društvu, ki so predstavljene v tej knjigi.

Akutna možganska kap je zelo dobrodošla in koristna knjiga, ki je hkrati simpozijski

zbornik in primerno branje oz. učbenik za študente, specializante ter druge zdravnike in

zdravstvene delavce, ki jih to področje zanima in si želijo o njem poglobiti ali posodobiti

znanje. Na koncu bi rad pohvalil vse sodelavce, zlasti oba urednika, za solidno opravljeno

delo.

V Ljubljani, junija 2009

prof. dr. Miran F. Kenda, dr. med.,višji svetnik predsednik Združenja kardiologov Slovenije

KAZALO

Mehanizmi in klinični sindromi možganske kapi

Marija Šoštarič Podlesnik 13

Akutna možganska kap zaradi zapore bazilarne arterije

Fajko F. Bajrović 27

Disekcija karotidnih in vertebralnih arterij

Janja Pretnar Oblak 35

Vaskulitis osrednjega živčevja

Marjan Zaletel 45

Vaskulitisu podobna stanja

Marjan Zaletel, Igor Rigler 55

Možganska hipoperfuzija pri operacijah

srca z aortokoronarnimi obvodi

Erih Tetičkovič, Gorazd Košir 63

Povzetek primerjave protitrombotičnih zdravil v raziskavi PROFESS

Ale Algra 71

Evropske smernice za preventivo ishemičnega možganskega dogodka

Bojana Žvan 79

Aterotrombotična bolezen v več arterijskih povirjih

Zlatko Fras 87

Učinkovitost in varnost intravenske trombolize 3 do 4,5 ure po začetku

akutne ishemične možganske kapi - Rezultati raziskave ECASS III

Matija Zupan, Viktor Švigelj 103

Evropske smernice za obravnavo akutne ishemične možganske kapi in

znotrajlobanjskih krvavitev

Viktor Švigelj 111

Izbira stalne kombinacije protihipertenzivnih zdravil za boljše rezultate

Borut Kolšek 137

Raziskave PROGRESS, EXPRESS in HYVET – dokazi za ukrepanje po

možganski kapi

Mišo Šabovič 143

Tromboliza v regiji

Vida Demarin 149

Sonotromboliza

Marija Menih, Jožef Magdič, Erih Tetičkovič 157

13

MEHANIZMI IN KLINIČNI SINDROMI MOŽGANSKE KAPI

Marija Šoštarič Podlesnik

Splošna bolnišnica Celje, Nevrološki oddelek,

Oblakova ulica 5, 3000 Celje

1

Uvod

Možganska kap nastane zaradi kritično zmanjšanega krvnega pretoka skozi določen

predel možganov, zaradi zapore ali razpoka žile, česar posledica sta prekinjen

metabolizem in motena funkcija nevronov. Če se ta motnja ne popravi dovolj hitro, sledi

nepopravljiva škoda v obliki žariščnega celičnega propada, kar zajema propad nevronov,

glije in krvnih žil. Infarkt po definiciji pomeni nezadosten krvni pretok, vzroki zanj pa so

lahko zelo različni. Patološki proces, ki je odgovoren za določen mehanizem infarkta,

omogoča razvrščanje možganske kapi v različne podtipe.

Možganska kap zajema tri možganskožilne motnje:

1. ishemično možgansko kap,

2. primarno znotrajmožgansko krvavitev,

3. spontano subarahnoidno krvavitev.

Mehanizem ishemičnih možganskih kapi

A – Trombembolizem

Ateroskleroza

Bolezen srca

B – Lokalna intrakranialna tromboza

Intrakranialna ateroskleroza

Bolezen majhnih žil (lakunarni infarkti)

Vaskularna možganska levkopatija in vaskularna demenca

Serđo Mofardin, Marjan Zaletel 163

Akutna ishemija očesa

Brigita Drnovšek-Olup 175

Obravnava bolnika z akutno možgansko kapjo na terenu, ki jo opravi

zdravnik splošne/družinske medicine med rednim delovnim časom

Darko Taseski 181

Obravnava bolnika z akutno možgansko kapjo v

enoti za možgansko kap

Bojana Žvan 187

Kirurško zdravljenje bolnika s spontano možgansko krvavitvijo

Borut Prestor 193

Akutni miokardni infarkt in ishemična možganska kap

Marko Gričar 201

Metabolični sindrom in ishemična možganska kap

Nadežda Šternić, Milija Mijajlović 207

Nevropsihološka obravnava bolnika po možganski kapi

Alenka Sever 221

Sekundarna preventiva bolnika z možgansko kapjo v ambulanti

družinskega zdravnika

Nena Kopčavar Guček 229

PLAKATI

Zdravljenje ishemične možganske kapi z alteplazo pri dojenčku - prvič

v Sloveniji

Zvonka Rener Primec, Samo Vesel, Andreja Škofljanec, Dimitrij Lovrič, Viktor Švigelj 237

Potek zdravljenja bolnikov z akutno ishemično možgansko kapjo z rtPA

Rada Bradarič 239

Obravnava bolnika po vstavitvi žilne opornice v notranjo karotidno

arterijo

Dursuma Musić, Tadeja Lovrenčič, Marjeta Švigelj 240

Moje ‘drugo’ življenje

Jernej Sluga 241

12

14 15

MEHANIZMI IN KLINIČNI SINDROMI MOŽGANSKE KAPIMEHANIZMI IN KLINIČNI SINDROMI MOŽGANSKE KAPI

Znotrajmožganske krvavitve

Kar 10 do 15 % možganskih kapi nastane zaradi znotrajmožganskih krvavitev, kjer se

kri razlije v možgansko tkivo, kot posledica pa nastane lokalizirani hematom. Tudi pri

subarahnoidni krvavitvi lahko pride do krvavitve v možgansko tkivo, bistveno pogosteje

pa je kri prisotna le v subarahnoidnih prostorih.

Različni možni vzroki

1. Nenormalnosti krvnih žil

angiomi, septične in mikotične anevrizme

2. Sistemski vzroki (nagnjenost h krvavitvam)

3. Določena zdravila

4. Hiperperfuzijski sindrom

5. Poškodba

Arteriovenske malformacije so prirojene okvare krvnih žil v možganih in hrbtenjači.

Najdemo jih v obliki spleta žilja, ki ima eno ali več arterij, ki splet prehranjujejo, in

ponavadi še eno večjo drenažno veno, brez kapilarne mreže med njima. Krvavitev lahko

nastane zaradi povečanega volumna krvi, na primer med nosečnostjo. Lahko so povsem

majhne ali pa gigantske (zavzamejo lahko celotno možgansko hemisfero). Kriptogene

arteriovenske malformacije so majhne, tako da jih angiografija sploh ne prikaže. Duralne

malformacije ali fistule pa so spleti razširjenih ven in majhnih arterij, ki izhajajo iz duralnih

A – Aterosklerotična leha znotraj velikih in srednje velikih arterij, ki običajno nastane

na razcepišču ali zavojih žil, je razlog za 14 do 25 % ishemičnih možganskih kapi.

Najpogostnejša mesta tega procesa so na razcepišču skupne karotidne arterije na

prehodu v notranjo karotidno arterijo, ob začetku srednje in sprednje možganske arterije

ter na začetku vertebralnih arterij.

Aterosklerotične možganske kapi so posledica treh različnih mehanizmov: embolični

material se lahko odtrga od lehe v večji arteriji na vratu in zapre bolj oddaljeno žilo v

možganih, lahko nastane progresivna stenoza napredujoča zožitev v sami arteriji, kar

vodi v zaprtje te arterije; končno se lahko razvije še ishemija zaradi zapore manjše

možganske arterije in pomanjkljivega kolateralnega krvnega obtoka (1).

Embolusi, ki pripotujejo iz srca, so vzrok pri 15 do 30 % ishemičnih možganskih kapi.

Pogosten vir embolusov so: intrakardialni in muralni trombi, ki nastanejo ob atrijski

fibrilaciji; dilatativna miokardiopatija z zmanjšano iztisno frakcijo, nenormalnosti srčne

stene po srčnem infarktu ter motnje srčnih zaklopk (revmatična bolezen, huda mitralna

stenoza ali regurgitacija, umetne zaklopke ter endokarditis). Redek vzrok so embolusi

atrijskega miksoma z neoplastičnimi celicami.

Paradoksni embolusi iz venskega obtoka potujejo skozi foramen ovale v arterijski obtok. To

so maščobni delci po zlomu velikih kosti, zračni mehurčki po poškodbi oziroma kirurških

posegih pljuč, duralnih sinusov ali jugularne vene ter mehurčki dušika po prehitrem

znižanju barometričnega tlaka. Iatrogeni vzroki nastanejo pri srčni kateterizaciji, srčnih

kirurških posegih, angiografiji možganskih žil ter kirurških in radioloških interventnih

posegih na karotidnih arterijah (2, 3).

B – To so manj kot 1 cm veliki infarkti, ki nastanejo kot posledica zaprtja posameznih

majhnih perforantnih arterij, katere oskrbujejo globoke strukture možganov, npr. kapsulo

interno, bazalne ganglije, korono radiato, talamus in možgansko deblo. Pojavljajo

se v približno 20 %, običajno jih povzroči okvara endotelija (kot so lipohialinoza ali

mikroateromi), nastanejo pa tudi zaradi dolgotrajne arterijske hipertenzije ali sladkorne

bolezni (4).

Za 20 do 30 % ishemičnih možganskih kapi nastanek ni znan, vendar so pogosto verjetni

vzrok embolični dogodki. Kljub celostni diagnostični obravnavi izvora embolusov

pogosto ne odkrijemo. Transezofagealna ehokardiografija je pri določenih bolnikih

pokazala na možnost odprtega foramna ovale ali ateroma aortnega loka. Kot možne

vzroke so navajali tudi hiperkoagulabilna stanja, npr. antifosfolipidni sindrom ter mutacijo

faktorja V (Leidenovega gena).

Manj kot 5 % ishemičnih možganskih kapi nastane zaradi drugih ali zelo redkih vzrokov. V

2 % je posledica arterijske disekcije karotid in vertebralnih arterij, običajno pri mlajših od

30 let. Lahko je spontana ali poškodbena in vodi v infarkt zaradi embolizacije iz arterije

v arterijo, lokalne tromboze ali motnje perfuzije. Še redkejši vzroki so žilni, krvni, vnetni,

povezani z zdravili, infekcijski, maligni, metabolični, posledični (zaradi vazospazma, npr.

pri subarahnoidni krvavitvi; hemodinamičnih motenj, npr. sistemske hipotenzije) in

drugi, npr. migrena. Med redke vzroke spada tudi tromboza venskih sinusov v možganih

(5).

16 17

Bolezen moya-moya je pogosten vzrok znotrajmožganskih krvavitev pri odraslih.

Krvavitev je posledica razpoka kolateralnih žil, ki se tvorijo kot odgovor na okluzijo arterij

v njihovih proksimalnih delih. Najdemo lahko obojestransko okluzijo ali hudo stenozo

končnih delov notranje karotidne arterije in proksimalnih delov sprednjih in srednjih

možganskih arterij. Navedene spremembe zelo redko zasledimo v posteriorni cirkulaciji.

Zaradi teh okluzij se iz majhnih lentikulostriatnih arterij razvijajo kolaterale, ki imajo na

angiografskem posnetku tipičen videz dimnega oblačka.

Hemoragična transformacija je pogosten zaplet ishemične možganske kapi. V

nekrotičnem območju se pojavijo petehialne krvavitve, kar ponavadi ne sproži večjega

kliničnega poslabšanja. Manj pogosto pa se lahko razvije večji hematom, ki običajno ne

pomeni nevarnosti za hujši masni pomik. Vzrok za to transformacijo je reperfuzija skozi

poškodovane žile v nekrotičnem infarktnem tkivu.

Hemofilija je redek vzrok znotrajmožganske krvavitve, ki jo pri 2 do 5 % bolnikov

povzroči pomanjkanje faktorja VIII; pri polovici primerov gre za znotrajmožgansko

krvavitev, pri drugi pa za subduralne hematome. Krvavitve so večinoma lobarne.

Limfocitna levkemija povzroči hitro naraščanje števila abnormnih levkocitov in padec

vrednosti trombocitov, kar se imenuje ‘blastna kriza’.

Trombocitopenija in diseminirana intravaskularna koagulacija sta tudi povezani

z možnim razvojem znotrajmožganske krvavitve.

Idiopatična trombocitopenična purpura je simptomatična pri 1 % bolnikov v obliki

znotrajmožganske krvavitve, ko pade število trombocitov pod 10.000/mm3.

Oralni antikoagulanti so potencialna nevarnost za krvavitve kjerkoli po telesu.

Zdravljenje s peroralnimi antikoagulantnimi zdravili poveča nevarnost nastanka

znotrajmožganske krvavitve za 8- do 10-krat v primerjavi s tistimi, ki jih ne prejemajo

(8). Tveganje za to kap je močno povezano s stopnjo antikoagulacije. V raziskavi SPIRIT

so primerjali preprečevanje aterotrombotične možganske kapi med zdravljenjem z

varfarinom ali Aspirinom in ugotovili močno povečano tveganje za znotrajmožgansko

krvavitev pri tistih, kjer je bilo razmerje INR (International normalized ratio) nad 4 (9). To

tveganje je povečano zlasti pri tistih, ki imajo radiološko ugotovljeno levkoaraiozo, kar

pomeni prisotnost degenerativne drobnožilne bolezni zaradi lipohialinoze (10).

Antiagregacijsko zdravljenje z Aspirinom je pri bolnikih z ishemično možgansko

kapjo ali prehodnim ishemičnim napadom povezano z 0,1- do 0,2-% tveganjem za

znotrajmožgansko krvavitev v obdobju 2 let. Skupno tveganje je majhno, če se pojavita

1 do 2 znotrajmožganski krvavitvi na 1000 bolnikov, zdravljenih z antiagregacijskimi

zdravili. Raziskava MATCH je pokazala, da kombinacija Aspirina in klopidogrela močno

poveča tveganje za znotrajmožgansko krvavitev, zato se te kombinacije v preventivi

ponovitvenih ishemičnih žilnih dogodkov ne priporočajo, razen v izjemnih primerih, kjer

je tako zdravljenje usmerjeno in omejenega trajanja (11).

Trombolitično zdravljenje je edino, ki odpravlja vzrok ishemične možganske kapi, a

hkrati pomeni tudi pomemben zaplet. V 6 do 8 % povzroči znotrajmožganske krvavitve, ki

so običajno subkortikalne (lobarne). Prognoza je slaba z veliko umrljivostjo od 44 do 88 %.

Bolniki prejmejo tkivni aktivator plazminogena (tPA) zaradi nastanka akutne ishemične

možganske kapi, znotrajmožganska krvavitev pa je najpogostejša na mestu infarkta, a se

lahko pojavi kjerkoli v možganih. Tveganje povečujejo večje klinične nevrološke okvare,

opazen edem na uvodnem CT glave še pred zdravljenjem in časovno podaljšan interval,

in meningealnih vej zunanje karotidne arterije. Večinoma gre za pridobljene povezave

med duralnimi arterijami in venami (pri manjši poškodbi, po nenadnem dvigu krvnega

tlaka ali po možganski venski trombozi).

V splošni starostni populaciji nad 20 let je le 1 % vseh znotrajmožganskih krvavitev

povezanih z arteriovenskimi malformacijami (6). Večina slednjih je lobarnih in sporadičnih,

le redko so multiple (npr. pri sistemskem vzroku, kot je Osler-Rendu-Weberjev sindrom).

Kavernozni angiomi (kavernomi) nimajo znanega vzroka, pojavljajo se običajno

supratentorialno (frontalno, temporalno in parietalno), le redko infratentorialno

(pontino), s tipičnim videzom na slikanju z mnagnetnoresonančno tomografijo (MR), na

angiografskih posnetkih pa ni opaznih nenormalnosti. Lahko se pojavljajo kot hereditarni

kavernomi, takrat so multipli. Večinoma so asimptomatični.

Sakularne anevrizme so lahko pogosteje vzrok za znotrajmožgansko in subarahnoidno

krvavitev.

Mikroanevrizme so dokazali predvsem na perforantnih žilah v talamusu, korpus

striatumu in redkeje v ponsu ter cerebelumu (npr. v območju lateralnih lentikulostriatnih

arterij v bazalnih ganglijih), in sicer pri bolnikih, ki so umrli zaradi znotrajmožganske

krvavitve. Take spremembe so našli pri bolnikih z zvišanim krvnim tlakom. Anevrizme

so imele tanke stene, nekatere so bile trombozirane, druge pa obdane z makrofagi, ki so

vsebovali hemosiderin.

Lipohialinoza se je izkazala za degenerativen proces, ki je bolj verjetno vzrok

znotrajmožganske kapi pri bolnikih z zvišanim krvnim tlakom. Proces lipohialinoze

zajema segmentne maščobne spremembe in fibrinoidno nekrozo ter nekatera območja

stanjšanih žilnih sten (7).

Možganska amiloidna angiopatija je tipičen primer nalaganja amiloida v možganskih

žilah, najbolj v majhnih in srednje velikih arterijah možganske skorje in leptomening.

Pogostnost teh sprememb, sicer odkritih po smrti, močno narašča s starostjo. Pri 90-letnikih

so te spremembe odkrili v več kot 60 % avtopsij. Tudi pogostnost znotrajmožganskih

krvavitev, ki se pojavijo v povezavi s temi spremembami, s starostjo narašča in jih le redko

odkrijemo pri mlajših od 55 let. Do razpoka teh žil pride zaradi stanjšane stene arterij ali

tvorbe mikroanevrizme na mestu naloženega amiloida. Znotrajmožganske krvavitve so

običajno lobarne, ležeče blizu površja možganov.

Za znotrajmožganske krvavitve so v manj kot 10 % krivi možganski tumorji. Krvavitev

lahko izvira iz primarnih ali metastatskih tumorjev. Tumorji s posebno nagnjenostjo

k znotrajmožganskemu krvavenju so: metastatski melanom, horiokarcinom in

karcinom ledvičnih celic. Redko krvavijo metastatski tumorji iz dojk ali pljuč. Med

primarnimi možganskimi tumorji pa krvavitve najpogosteje povzročita glioblastom in

oligodendrogliom.

Možganska venska tromboza zelo pogosto povzroči znotrajmožgansko krvavitev kot

posledico tromboze sinusov ali kortikalnih ven. Pogosto so prisotni ishemični simptomi,

vključno z žariščnimi nevrološkimi znaki in epileptičnimi napadi. Obojestranski

parasagitalni hemoragični infarkt pomeni veliko verjetnost tromboze superiornega

sagitalnega sinusa.

Vaskulitis lahko povzroči tako znotrajmožgansko krvavitev kot tudi sočasno prisotne

znake ishemičnih sprememb možganov.

MEHANIZMI IN KLINIČNI SINDROMI MOŽGANSKE KAPIMEHANIZMI IN KLINIČNI SINDROMI MOŽGANSKE KAPI

18 19

‘pade’ prek enega očesa. Včasih je lahko ta motnja le delna. Dogodki so kratki, trajajo

nekaj minut, vid pa se popolnoma popravi. Pri amaurosisu fugax je treba izključiti možno

pomembno stenozo v poteku notranjih karotidnih arterij. Manj običajni so pozitivni

retinalni simptomi v obliki bliskajoče se svetlobe, ko gre za hemodinamično pomembne

motnje v prekrvitvi, povezane s pomembno stenozo ali okluzijo notranje karotidne

arterije (ACI).

Dlje trajajoča, pogosto permanentna akutna izguba vida pa kaže na infarkt mrežnice, kar

je prav tako posledica karotidnih embolizmov. Običajno so retinalni infarkti delni, redko

tudi kompletni, kar pomeni popolno in trajno izgubo vida na določeno oko.

Emboluse v retinalni arteriji lahko vidimo pri fundoskopiji v obliki trombocitno-fibrinsko

belo-sivih strdkov. Lahko so tudi holesterolne sestave, ki hitreje razpadejo.

Ishemična retinopatija je redek zaplet okluzije ali velike stenoze notranje karotidne

arterije, kar se kaže z začasno izgubo vida pri izpostavljenosti močni svetlobi. Pomembna

posledica je neovaskularizacija iris s sekundarnim glavkomom; stanje se imenuje rubeosis

iridis.

Prehodne motnje prekrvitve skozi karotidno povirje (simptomatika možganske

poloble)

Najpogostnejša klinična slika kontralateralne oslabelosti ali motnje občutenja in disfazije

ali obeh stanj je prisotna, če je zajeta dominantna možganska polobla. Manj pogosto

je prisotna tudi kognitivna motnja tudi zanemarjanje. Če se skupaj pojavita amaurosis

fugax in simptomatika možganske poloble, obstaja velika verjetnost, da gre za zelo

pomembno zožtev ali zaporo ipsilateralne karotidne stenoze.

Infarkt možganske poloble

Klinična obravnava je močno odvisna od natančne lokacije in velikosti infarkta, prav tako

pa tudi od kolateralne oskrbe. Tudi pri zapori notranje karotidne arterije je lahko infarkt

sorazmerno majhen, kadar je Willisijev krog popolnoma razvit in če pretok poteka tudi

skozi kolaterale – pialne anastomoze. Zelo pomemben dejavnik pri tem je, ali je zapora

akutna ali pa je nastajala počasi in so se razvile kolaterale.

Infarkt celotnega povirja srednje možganske arterije

Proksimalna zapora srednje možganske arterije povzroči največjo nevrološko

okvaro, če je zapora predno se odcepijo lentikulostriatne arterije. V tem primeru vidimo

kontralateralno hemiplegijo, hemisenzibilitetno motnjo in hemianopsijo. Globalna afazija

je prisotna, če je prizadeta dominantna možganska polobla, če pa gre za prizadetost

desne možganske poloble, potem vidimo konstrukcijsko dispraksijo in zanemarjanje za

nasprotno stran (v tem primeru leve strani telesa).

Velika okvara povzroči pomemben edem te možganske poloble, katerega posledica je

unkalna, transtentorialna in cingulatna herniacija. Pri tej obliki govorimo o malignem

možganskem infarktu srednje možganske arterije. Cingulatna herniacija povzroči

pritisk in premik ipsilateralne sprednje možganske arterije ter posledično še infarkt v

njenem povirju. Transtentorialna herniacija povzroči pritisk in premik diencefalona

ter pomakne možgansko deblo proti tentoriju, kar povzroči ipsilateralno hemiparezo.

Premik možganskega debla navzdol – kavdalno – pa povzroči nateg perforantnih

arterij, ki izhajajo iz bazilarne arterije, zato nastane infarkt tudi v območju možganskega

preden uvedemo intravensko trombolizo.

Zdravila (amfetamini) lahko povzročijo zunajmožgansko krvavitev, če jih uporabljamo

v intravenski, oralni ali intranazalni obliki. Krvavitev se pojavi nekaj minut ali nekaj ur

po vnosu zdravila, največkrat je subkortikalna. Na angiografskih posnetkih se pokažejo

območja spazma in dilatacije, čemur včasih pravijo, da gre za ‘amfetaminski vaskulitis’.

Podobna slika se kaže po uporabi simpatikomimetikov (efedrina, psevdoefedrina

in fenilpropanolamina). Tudi kokain lahko povzroči znotrajmožgansko krvavitev in

hkrati tudi subarahnoidno krvavitev.

Hiperperfuzijski sindrom je sorazmerno redek zaplet karotidne endarterektomije

(CEA) z 1-% pojavnostjo ali manj (12). Isti sindrom se lahko pojavi tudi po vstavitvi

karotidne žilne opornice. Nekaj dni po posegu se tipično pojavijo glavoboli, žariščni

nevrološki znaki in lahko tudi epileptični napadi. Nevroradiološke preiskave pokažejo

krvavitev ali edem v povirju karotidne arterije ali oboje, distalno od karotidne

endarterektomije. Patogeneza je slabo poznana, sindrom je pogostejši pri posameznikih,

ki so pred karotidno endarterektomijo imeli kompromitirano možgansko prekrvitev.

Večina jih ima tudi kontralateralno zoženje ali celo zaporo karotide, tako da je perfuzijska

rezerva okvarjena. Najpomembnejši ukrep po operaciji oziroma posegu je zelo pozoren

in natančen nadzor krvnega tlaka, kar lahko zmanjša pojavnost tega hudega zapleta.

Klinični sindromi

Žilna oskrba možganov v osnovi zajema dva sistema: karotidni ali sprednji sistem in

vertebrobazilarni ali zadnji sistem.

Znotraj vsakega sistema so trije žilni deli: ekstrakranialne arterije, glavne

intrakranialne arterije in manjše povrhnje in globoke perforantne arterije.

Povrhnje perforantne arterije, ki izhajajo iz površine pie in globokih perforantnih

(lentikulostriatnih) arterij, so pretežno končne. Prekinitev pretoka v njih ne bo povzročila

večjega infarkta.

Bogata anastomotična mreža poteka med arterijami na površini in zadnjem delu, vključno

s povezavami med ekstrakranialnim in intrakranialnim žiljem, med bazalnimi arterijami

Willisijevega kroga in distalnimi intrakranialnimi povezavami skozi meningealne in pialne

anastomoze prek kortikalnih in cerebelarnih območij.

Če je Willisijev krog kompleten, potem je lahko tudi okluzija notranje karotidne arterije

asimptomatična.

SPREDNJI (KAROTIDNI) ŽILNI SINDROMI

Retinalni simptomi

Enostranska amaurosis fugax ali prehodna monokularna slepota nastaneta zaradi

začasne embolične zapore oftalmične arterije. Bolniki tipično navajajo črno zaveso, ki

MEHANIZMI IN KLINIČNI SINDROMI MOŽGANSKE KAPIMEHANIZMI IN KLINIČNI SINDROMI MOŽGANSKE KAPI

20 21

že predhodno obstaja stenotična oziroma okluzivna bolezen zunajmožganskega ali

proksimalnega znotrajmožganskega žilja. Infarkt se pojavi v mejnih predelih večjih

arterijskih območij možganov.

Infarkti v sprednjem mejnem območju

To so infarkti na mestu stika med sprednje in srednje možganske arterije. Nastanejo v

zgornji frontalni regiji, kar povzroči oslabelost roke in obraza, noga pa ostane neprizadeta.

Kadar nastane okvara bolj kortikalno, na konveksni strani, je zajeto tudi nitje za nogo.

Infarkti v zadnjem mejnem območju

Prizadeto je območje med srednjo in zadnjo možgansko arterijo, kar povzroči

parietookcipitalni infarkt.

Infarkti notranjega mejnega območja

Hipoperfuzija distalnih regij, ki jih oskrbujejo globoke perforantne arterije, povzroči

infarkte v globoki belini centruma semiovale.

Lakunarni infarkti v srednji možganski arteriji

Zapora vsake posamezne lentikulostriatne arterije povzroči infarkt, ker ni anastomoz med

perforatorji. Posamezni lakunarni infarkt se lahko kaže z znaki klasičnega lakunarnega

sindroma, kjer klinično poteka kot čista motorična ali čista senzorična bodisi mešana

senzorično-motorična možganska kap in sindrom ataktične hemipareze/dizartrije z

nerodno roko.

Lakunarni infarkti v bazalnih ganglijih povzročijo enostransko hemiparezo, z možnim

enostranskim hemibalizmom in hemihoreo. Po multiplih lakunarnih infarktih se razvije

difuzna okvara beline – levkoaraioza (vidna na morfoloških preiskavah), ki je razlog za

demenco s subkortikalnim vzorcem kognitivne okvare (apraksija hoje z drobnokoračno

in drsajočo hojo, psevdobulbarna paraliza ali pa parkinsonski sindrom z bradikinezijo in

rigidnostjo).

INFARKTI ZADNJEGA (VERTEBROBAZILARNEGA) POVIRJA

Poznamo več klasičnih sindromov prizadetosti možganskega debla, kar nam omogoča

zelo natančno lokalizacijo okvare. Nekaj sindromov je zelo redkih, zato se v praksi ravnamo

po simptomatiki, ki kaže na prizadetost zadnje cirkulacije. Predvsem gre za znake okvare

možganskih živcev (MŽ), vzorec obojestranske okvare motorike ali senzorike ali obeh.

Taki diagnostični sindromi so:

senzorična motnja (če je okvara pod jedrom trigeminalnega in facialnega

možganskega živca, obraz ni prizadet).

oftalmoplegijo.

debla. Unkalna herniacija pod ravnijo cerebeluma je vzrok za pritisk na ipsilateralni

okulomotorius, zaradi česar nastane pareza tega živca s široko, za svetlobo neobčutljivo

zenico. Progresivna kompresija možganskega debla pa vodi v izgubo zavesti in smrt.

Distalna okluzija srednje možganske arterije po odcepu lentikulostriatnih arterij

ohrani globoke strukture, ki jih ta arterija sicer oskrbuje, povzroči infarkt skorje in beline

pod njim. Oskrba za nogo lahko ostane skozi sprednjo možgansko arterijo ohranjena,

zato pri teh infarktih vidimo dobro popravljanje noge. Pri proksimalni okluziji srednje

možganske arterije pride do prekinitve kortikospinalne proge in kapsule interne, kar

pomeni slabšo prognozo za popravljanje nevrološkega primanjkljaja (tudi noge).

Zapora notranje karotidne arterije povzroči enak infarkt kot zapora v srednji

možganski arteriji. Če gre za hemodinamični infarkt, se območje sprednje možganske

arterije lahko ohrani zaradi oskrbe skozi sprednjo komunikatno arterijo.

Infarkt delnega povirja srednje možganske arterije

Bolj distalna okluzija te arterije sčasoma zapre zgornje ali spodnje veje. Prizadetost

zgornje veje povzroči kontralateralno hemiparezo in hemisenzorni izpad, ki zajame

obraz in roko, in sicer bolj kot nogo. Poleg prizadetosti dominantne hemisfere se pojavi

tudi motorična afazija ali disfazija. Hemianopsija tu ni pogosta.

Spodnja veja srednje možganske arterije je odgovorna za manj izraženo hemiparezo in

kontralateralni izpad senzibilitete, ki je diskreten, a se običajno hitro popravi. Prevladuje

kontralateralna homonimna hemianopsija ali zgornja kvadrantanopsija (zajeta sta optični

traktus in optična radiacija), pretežno senzorna disfazija in dispraksija ali apraksija, ker je

prizadet parietalni del možganske skorje.

Striatokapsularni infarkt

Okluzija debla srednje možganske arterije lahko povzroči infarkt tega območja. V

tem primeru je okluzija te arterije običajno začasna. Krvni obtok ja prekinjen v povirju

lentikulostriatnih arterij, ki nimajo kolateral, zato se infarkt razvije hitro. Skorja ostane

neprizadeta zaradi dobrega pialnega kolateralnega obtoka. Klinična slika obsega

kontralateralno hemiparezo in hemisenzorni izpad, hemianopsija je neobičajna.

Lahko se pokaže disfazija, če je prizadeta dominantna možganska polobla ter blagi in

nekompletni simptomi prizadetosti korteksa.

Infarkt v povirju sprednje možganske arterije

Zapora te arterije so v primerjavi z zaporo srednje možganske arterije sorazmerno redke.

Klinična slika je lahko različna glede na velikost prizadetega območja. Večinoma gre za

kontralateralno prizadetost noge, ki običajno ni huda. Druga simptomatika frontalnega

režnja (inkontinenca, čustvena labilnost, pomanjkanje motivacije in dezinhibicija) je

izražena pri obojestranski ishemični okvari frontalnih režnjev. Okvara dominantne

možganske poloble povzroča tudi motnjo govora, kjer ostaja ohranjena sposobnost

ponavljanja, ne pa spontana govorica.

Infarkti mejnih prekrvitvenih območij

Zmanjšanje krvnega pretoka zaradi nizkega krvnega tlaka ali pri srčnem zastoju (npr.

ob motnji srčnega ritma) lahko povzroči hemodinamični infarkt, kot posledico nizkega

perfuzijskega tlaka. Večje tveganje za to obliko infarkta spremlja bolnike, pri katerih

MEHANIZMI IN KLINIČNI SINDROMI MOŽGANSKE KAPIMEHANIZMI IN KLINIČNI SINDROMI MOŽGANSKE KAPI

22 23

sistemov v tegmentumu ponsa),

trigeminusa bolj lateralno,

zavesti in buden, vendar nesposoben komunicirati na drug način kot le z očesnimi

gibi.

‘Vrh’ bazilarne arterije

Posteriorna možganska arterija in perforantne arterije do paramedianega mezencefalona

in talamusa izhajajo iz vrha bazilarne arterije. Zapora na tem mestu je pogosto posledica

embolizmov. Nastane infarkt mezencefalona, talamusa in obojestranskih okcipitalnih

regij, ki jih oskrbujeta ta arterija. Okvara mezencefalona povzroči parezo pogleda v

vertikalni smeri ter slabo reaktivni zenici, hkrati še motnje budnosti, obnašanja in spomina.

Spominske motnje so posledica infarkta medialnega talamusa in hipokampusa. Ta okvara

ustreza je podobna Korsakovovemu sindromu in se kaže z nezmožnostjo tvorbe novega

spomina ter z amnezijo za nedavne dogodke. Kompletna kortikalna slepota izhaja iz

infarkta obeh okcipitalnih lobusov.

Fuziformna anevrizma bazilarne arterije

Bazilarna arterija je lahko razširjena in podaljšana, kar časih imenujejo dolihoektazija, in

tvori fuziformno anevrizmo. Možgansko deblo je lahko direktno komprimirano, tromboza

te anevrizme pa lahko povzroči distalno embolizacijo, običajno v povirju posteriorne

možganske arterije.

Infarkt v povirju posteriorne možganske arterije

Zapora te arterije povzroči homonimno hemianopsijo, makula lahko ostane ohranjena,

če infarkt ne prizadene optične radiacije. Delni sindromi so vzrok za delni izpad vidnega

polja, na primer kvadrantanopsijo. Zapora blizu njenega odcepišča bo povzročila

ishemijo v območju globokih perforatorjev, čemur sledi infarkt talamusa in zgornjega

dela možganskega debla. Kortikalna slepota ali redka motnja v zaznavanju barv

(akromatopsija) nastaneta kot posledica infarkta spodnjega ali zgornjega okcipitalnega

korteksa.

Talamoperforantne ali talamokortikalne arterije izhajajo iz proksimalnega dela posteriorne

možganske arterije, njihova zapora pa povzroči infarkt v posteromedialnem talamusu

in mezencefalonu. Posledica je poslabšanje zavesti, motnja pogleda po vertikali ter

motnje razpoloženja z amnezijo. Izguba spomina se kaže kot posledica obojestranske

prizadetosti medialnih temporalnih lobusov, ki sta oskrbovana preko te arterije.

Talamogenikulatne perforantne arterije iz bolj distalnih delov posteriorne možganske

arterije oskrbujejo ventrolateralni talamus, posteriorni krak kapsule interne ter optično

radiacijo. Lahko nastane lakunarni sindrom ‘čiste’ senzorične možganske kapi, pri okvari

posteriornih možganskih predelov (zelo pogosto posledica embolizmov).

izolirana oblika največkrat posledica disfunkcije ravnotežnega aparata. Samo

vrtoglavica ni dovolj za diagnozo vertebrobazilarne insuficience.

Posamezni klinični sindromi motene zadnje cirkulacije

Lateralni medularni sindrom (Wallenbergov sindrom)

Infarkt dorzolateralnega dela medule oblongate povzroči okluzija posteriorne inferiorne

cerebelarne arterije, lahko pa tudi okluzija vertebralne arterije ali tudi perforantnih

medularnih arterij.

Klasična nevrološka klinična slika obsega:

(spinotalamični traktus) in ipsilateralni del obraza (descendentni trigeminalni

traktus),

mehkega neba.

Kompletna slika Wallenbergovega sindroma je redka, delni sindromi pa so pogostejši.

Sindrom tromboze bazilarne arterije

Klinična slika okluzije bazilarne arterije je odvisna od lokacije trombusa in morebitne

prizadetosti perforantne pontine arterije. Bazilarna tromboza najpogosteje vodi v infarkt

paramediane pontine regije. Kadar se tromboza širi tudi v bolj distalne dele, blokira

izstopišče zgornje cerebelarne arterije in nastane zelo obsežen ter pogosto fatalen

infarkt ponsa in mezencefalona.

Klasična klinična slika bazilarne tromboze obsega:

izraženi,

MEHANIZMI IN KLINIČNI SINDROMI MOŽGANSKE KAPIMEHANIZMI IN KLINIČNI SINDROMI MOŽGANSKE KAPI

24 25

Literatura

2002; 33: 1510-6.

5. Brown MM, Markus H, Oppenheimer S. Common causes of Ischemic Stroke. Stroke Medicine.

6. Stapf C, Labovitz DL, Sciacca RR in sod. Incidence of adult brain arteriovenous malformation

43-6.

358-70.

8. Sjalander A, Engstrom G, Berntorp E, Svensson P. Risk of haemorrhagic stroke in patients

434-8.

of anticoagulants versus aspirin after cerebral ischemia of presumed arterial origin. Ann

Neurol, 1997; 42: 857-65.

clopidogrel alone after recent ischemic stroke or transient ischemic attack in high risk

patients (MATCH): randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet, 2004; 364:

331-7.

77.

večjega območja pa senzorimotorična oblika, lahko se pojavijo tudi hemiataksija,

hemianopsija (pri okvari optične radiacije), hemibalizem ali hemihorea. Slednji bolezni

sta posledici okvare zgornjega dela možganskega debla. Lahko se razvije tudi Dejerine-

bolečina po preboleli možganski kapi (13).

Sklep

Diagnoza in zdravljenje bolnikov sta močno olajšana, če je zdravnik vešč prepoznave

kliničnih znakov možganske kapi. Znaki so neposredni kazalci žilnih okvar možganov ter

ustrezajo strukturnim spremembam, vidnim na slikovnih preiskavah. Hitra in ustrezna

prepoznava prizadetosti določenih žilnih območij omogoča ukrepanje, ki zahteva

multidisciplinarno obravnavo bolnika:

izključimo možnost krvavitve v malih možganih ali maligni edem kot posledico

ishemične okvare, saj je rešitev bolnika mogoča le z nevrokirurškim preprečevanjem

kompresije možganskega debla.

kjarotidne arterieje in če simptomi pri bolniku ustrezajo relevantnemu karotidnemu

povirju.

morfološkimi preiskavami, s katerimi lahko odkrijemo morebitne zgodnje infarktne

spremembe, kar je velikega pomena pri odločitvi o ustreznem trombolitičnem

zdravljenju.

treba pomisliti na drugo delovno diagnozo.

MEHANIZMI IN KLINIČNI SINDROMI MOŽGANSKE KAPIMEHANIZMI IN KLINIČNI SINDROMI MOŽGANSKE KAPI

27

AKUTNA MOŽGANSKA KAP ZARADI ZAPORE BAZILARNE ARTERIJE

Fajko F. Bajrović

Univerzitetni klinični center Ljubljana, Nevrološka klinika, Klinični oddelek za vaskularno nevrologijo in intenzivno nevrološko terapijo, Zaloška 2, 1525 Ljubljana

In Univerza v Ljubljani, Medicinska fakulteta, Inštitut za patološko fiziologijo, Zaloška 4, 1000 Ljubljana

2

Uvod

Vertebrobazilarna bolezen je vzrok za približno 20 % vseh ishemičnih možganskih

kapi. V primerjavi z ishemično možgansko kapjo v karotidnem povirju ima ishemična

možganska kap v vertebrobazilarnem povirju na splošno boljšo prognozo z akutno

smrtnostjo do 3 %. Vendar je ishemična možganska kap v vertebrobazilarnem povirju

v 20 do 30 % posledica zapore bazilarne arterije, ki ima izredno slabo prognozo s 40 do

90 % smrtnostjo (1, 2). Slednja pomeni tudi velik diagnostični problem, saj se lahko kaže

s širokim spektrom simptomov in znakov – od prehodnih nespecifičnih prodromalnih

simptomov pri delni zapori do nenadnega ali napredujočega nastanka različnih kliničnih

sindromov z nemočjo v udih, bulbarnimi znaki, motnjami vida, koordinacije, ravnotežja

in zavesti pri popolni zapori (3).

Najpogostnejši vzroki za zaporo bazilarne arterije so podobno kot pri ishemični možganski

kapi v karotidnem povirju pri mlajših bolnikih kardiogeni in arterijski embolizmi (disekcija

vertebralnih arterij!), pri starejših pa lokalne aterotrombotične spremembe (4, 5, 6).

Med redkimi vzroki so vaskulitisi in vazokonstrikcija bazilarne arterije med migrenskim

napadom (7).

V patogenezi in klinični sliki ishemične možganske kapi zaradi zapore bazilarne arterije

sta poleg obsega pomembna tudi mesto in dolžina zapore.

Mesta zapore bazilarne arterije razvrščamo po Archerju in Hornsteinu (8) na tri anatomske

odseke arterije:

1. proksimalna (kavdalna) zapora – odsek med sotočjem vertebralnih arterij in

odcepiščem sprednjih inferiornih cerebelarnih arterij,

2. srednja zapora – odsek med odcepiščem sprednjih inferiornih cerebelarnih arterij

in odcepiščem superiornih cerebelarnih arterij,

3. distalna (rostralna) zapora – odsek med odcepiščem superiornih cerebelarnih

arterij in razcepiščem v posteriorni cerebralni arteriji.

Dolžino zapore ocenjujemo kot kratko, če zajema le en odsek bazilarne arterije ali kot

dolgo, če zajema dva ali več odsekov arterije (8).

Splošno sprejetih posebnih standardov ali smernic za obravnavo bolnikov z akutno

ishemično možgansko kapjo zaradi zapore bazilarne arterije še ni, zato jih obravnavamo

enako kot bolnike z možgansko kapjo v karotidnem povirju.

28 29

AKUTNA MOŽGANSKA KAP ZARADI ZAPORE BAZILARNE ARTERIJEAKUTNA MOŽGANSKA KAP ZARADI ZAPORE BAZILARNE ARTERIJE

Klinična slika

Klinična slika bolnikov z akutno ishemično možgansko kapjo zaradi zapore bazilarne

arterije je odvisna predvsem od mesta in obsega tromboze oziroma embolizacije

arterije ter od zmogljivosti kolateralnega pretoka (3, 9). Slednjega lahko pri akutni

zapori zagotovijo tudi obrat anterogradnega pretoka v posteriorni cerebralni arteriji in

kolateralne povezave med njenimi perforantnimi paramedianimi arterijami v ponsu, pri

počasi nastajajoči zapori pa tudi kolateralne povezave med njenimi cirkumferentnimi

vejami v cerebelumu. Znano je tudi, da zapora bazilarne arterije, zlasti v njenem distalnem

odseku, lahko sočasno povzroči več možganskih infarktov na različnih anatomskih

lokacijah v vertebrobazilarnem povirju (3, 10, 11).

Zaradi naštetih variabilnosti krvnega obtoka imajo bolniki z zaporo bazilarne arterije

lahko širok spekter simptomov in znakov: od blage nespecifične omotice do sindroma

lahko sklepamo o zapori bazilarne arterije le z večjo ali manjšo verjetnostjo. Pri tem so

nam v pomoč klinični sindromi, ki so značilni za posamezna mesta zapore bazilarne

arterije:

1. Zapora proksimalnega dela bazilarne arterije ali intrakranialnega dela obeh

vertebralnih arterij z infarktom lateralnega dela podaljšane hrbtenjače se tipično

kaže z disfunkcijo spodnjih možganskih živcev, nistagmusom, hemiataksijo,

Hornerjevim sindromom in disociirano senzibilitetno motnjo po hemitipu.

Pridružene so lahko tudi motnje dihanja. Pogosten vzrok za zaporo teh odsekov

vertebrobazilarne cirkulacije so lokalne aterotrombotične spremembe, ki se večkrat

kažejo s prehodnimi ishemičnimi motnjami (3).

2. Zapora srednjega dela bazilarne arterije z infarktom v ponsu se pogosto kaže z

motnjo zavesti in hudo hemi- ali tetraparezo, včasih pa z ipsilateralno okvaro

obraznega živca, motnjo okulomotorike (ozki zenici, internuklearna oftalmoplegija,

ipsilateralna paraliza pogleda ali sindrom ena in pol (angl. one-and-a-half

vzrok za zaporo lokalne aterotrombotične spremembe, ki se večkrat kažejo s

prehodnimi ishemičnimi motnjami (3).

3. Zapora distalnega dela bazilarne arterije z infarktom v mezencefalonu in lateralnem

delu ponsa se kaže s hudo kvantitativno motnjo zavesti (pogosto komo), motnjo

okulomotorike (deviacijo enega zrkla navzgor in drugega navzdol, interno in

eksterno oftalmoplegijo, parezo pogleda navzgor), hudo hemiparezo in redko

tetraparezo ali hemiataksijo. V tem odseku bazilarne arterije so pogosten vzrok za

zaporo kardialni ali arterijski embolizmi, zlasti pri mlajših bolnikih (4).

Ni odveč poudariti, da h klinični sliki lahko prispevajo: dodatni embolični infarkti v povirju

posteriorne arterije cerebri s kortikalno slepoto, hemianopsijo ali senzibilitetno motnjo

po hemitipu ter edem ob cerebelarnem infarktu s pritiskom na možgansko deblo in

posledično motnjo zavesti, okvaro šestega možganskega živca, nistagmusom ali/in

hemiataksijo.

Zaradi širokega spektra kliničnega izražanja ishemične možganske kapi ob zapori bazilarne

arterije je v diferencialni diagnostiki treba izključiti številne druge nevrološke motnje, kot

so lakunarna možganska kap v karotidnem povirju, bazilarna migrena, miastenia gravis,

epileptični napadi, periferna vestibulopatija, nekatera vnetja in zastrupitve z različnimi

snovmi (13-15).

Diagnostika

Slikovne preiskave

Kliničnemu pregledu in začetni stabilizaciji bolnika s sumom na zaporo bazilarne arterije

v diagnostiki sledijo slikovne preiskave glave, s katerimi lahko izključimo diferencialne

diagnoze (predvsem intrakranialno krvavitev) in ugotovimo morebitna demarkirana

območja možganskih infarktov. V ta namen je zaradi dostopnosti in visoke občutljivosti

za intrakranialno krvavitev trenutno najprimernejša računalniška tomografija (CT), in to

kljub njeni majhni občutljivosti za ishemijo v zadnji lobanjski kotanji (16). V nadaljevanju

diagnostike je za ugotovitev in opredelitev morebitne okluzivne bolezni velikih arterij

zaradi razmeroma visoke specifičnosti in selektivnosti ter dostopnosti in hitrosti

zajemanja slik zlasti uporabna računalniška tomografska angiografija (CTA) (17).

Za vizualizacijo infarkta v vertebrobazilarnem povirju je preiskava glave z magnetno

resonanco (MR) veliko bolj občutljiva kot z računalniško tomografijo (18). Pri tem so zlasti

učinkovite moderne metode, kot je npr. difuzijsko obteženo slikanje (DWI). Zanimivo

je, da so z uporabo teh magnetnoresonančnih tehnik ugotovili, da obseg ishemije ni

vedno sorazmeren stopnji bolnikove prizadetosti (19). Tudi specifičnost in selektivnost

magnetnoresonančnih angiografskih (MRA) tehnik sta večji kot CTA in se približujeta

selektivnosti in občutljivosti digitalne subtrakcijske angiografije (DSA) (18). Vendar sta

tako DWI kot tudi MRA zaradi težje dostopnosti in časa, ki ga potrebujeta za zajem slik,

manj primerni za nestabilne, slabo sodelujoče in pogosto intubirane bolnike. Pomembna

omejitev za uporabo MRA preiskave je tudi precenitev stopnje zožitve žile, saj ta tehnika

lahko prikaže zožitev visoke stopnje kot njeno popolno zaporo.

Za ugotavljanje zapore bazilarne arterije lahko uporabljamo tudi dopplersko sonografijo,

ki pa je zaradi slabe prodornosti ultrazvoka do bazilarne arterije kljub dobri preiskovalčevi

izurjenosti precej manj zanesljiva metoda kot CTA (17).

Med slikovnimi preiskavami za prikaz ali izključitev zapore bazilarne arterije ostaja zlati

standard intraarterijska DSA. Ker je ta metoda invazivna in jo omejuje ne/dostopnost

specializiranih centrov z radiološko in anesteziološko ekipo, jo večinoma uporabljamo le

pri bolnikih z načrtovano intraarterijsko trombolizo.

Laboratorijske preiskave

Osnovne laboratorijske preiskave za bolnike z zaporo bazilarne arterije so podobne kot za

bolnike z ishemično možgansko kapjo v karotidnem povirju in obsegajo kompletno krvno

sliko, elektrolite, hemostazne teste in lipidogram. Bolnikom, ki kažejo elektrokardiografske

znake za ishemijo miokarda, je treba opraviti tudi pregled encimov nekroze miokarda.

Pri mlajših bolnikih brez očitnih dejavnikov tveganja za možganskožilno bolezen je

smiselno opraviti tudi laboratorijske preiskave za ugotavljanje trombofilije in desno-

levega primešanja krvi (transkranialni dopplerski pregled, ultrazvočna preslikava srca in

morebiti še CT prsnega koša).

30 31

Zdravljenje

Splošna oskrba

Bolniki z zaporo bazilarne arterije so zaradi prizadetosti vitalnih struktur možganskega

debla in motene zavesti življenjsko ogroženi, zlasti ob sistemskih zapletih. Zato v

akutnem obdobju potrebujejo 24-urni nadzor v enotah za intenzivno nego ali enotah

za možgansko kap.

V splošni oskrbi teh bolnikov se izogibamo sedaciji (izjema so obdobja preiskav ali

zdravljenja), jih hranimo po nazogastrični sondi ali parenteralno, nadzorujemo telesno

temperaturo, kontroliramo krvni sladkor in arterijski tlak (120 do 200 mm Hg), ritem in

frekvenco srca, čistimo dihalne poti in pazimo, da ostanejo proste (intubacija je potrebna

pri oceni za komo < 8 po Glasgowski lestvici) (3).

Pri približno eni četrtini vseh bolnikov z ishemično možgansko kapjo se v prvem tednu

nevrološki status slabša. Pri tistih z možgansko kapjo v vertebrobazilarnem povirju

je slabšanje nevrološkega statusa pogostejše in izrazitejše, kar je lahko posledica

utesnitve možganskega debla zaradi edema ob cerebelarnem infarktu ali sekundarne

hemoragične transformacije (20). Zato so za opredelitev reverzibilnih vzrokov, ki bi jih

lahko oskrbeli s kirurškim posegom (kraniotomija pri edemu v zadnji kotanji, zunanja

ventrikularna drenaža pri hidrocefalusu), pri vsakem bolniku z možgansko kapjo v deblu

ob poslabšanju klinične slike potrebne ponovne slikovne preiskave glave.

Specifično zdravljenje

Glede na rezultate več kot dvajsetih kontroliranih in randomiziranih raziskav, ki so

zajele več kot 7000 bolnikov, sta intravenska in intraarterijska tromboliza (npr. s tkivnim

aktivatorjem plazminogena v prvih štiri urah in pol po nastopu simptomatike) splošno

sprejeti metodi zdravljenja pri izbrani skupini bolnikov z akutno ishemično možgansko

kapjo (21, 22).

V večino teh raziskav niso vključili bolnikov s hujšo motnjo zavesti, ki je bila verjetno

posledica zapore bazilarne arterije, zato uspešnost trombolize pri njih ni znana (23). Tudi

randomizirane in opazovalne raziskave še niso izpričale jasnih dokazov o uspešnosti

mehanskih postopkov čiščenja in modeliranja zapore bazilarne arterije (24-29). Zato so

mnenja o uporabi teh metod v akutnem zdravljenju bolnikov z ishemično kapjo zaradi

zapore bazilarne arterije v vsakdanji klinični praksi deljena. Zaradi možnih sočasnih tveganj

in velikih stroškov za navedene metode priporočajo nekateri avtorji njihovo uporabo

le za namene randomiziranih in kontroliranih raziskav (25). Nasprotno pa menijo drugi

avtorji, ki kljub temu in spričo slabe prognoze bolnikov z ishemično kapjo zaradi zapore

bazilarne arterije, vseeno priporočajo poskus rekanalizacije z uporabo ene od teh metod

ali njihove kombinacije tudi v vsakdanji klinični praksi (26, 30, 31). Avtor pričujočega

prispevka se pridružuje mnenju, da intraarterijska tromboliza in mehanska rekanalizacija

zaenkrat načelno sodita v okvir kliničnih poskusov. Če te možnosti ni na voljo, je v klinični

praksi tako kot za ishemično možgansko kap v karotidnem povirju primerna alternativa

intravenska tromboliza v prvih štirih urah in pol po nastopu simptomov in znakov. V

primerno opremljenih ustanovah z izkušenim kadrom je pri strogo izbranih bolnikih

verjetno potrebno razmišljati tudi o uporabi intraarterijske trombolize in mehaničnih

postopkov čiščenja.

Tudi pomen antitrombotičnega zdravljenja s klopidogrelom ali kombinacijo Aspirina in

dipiridamola v zdravljenju akutne zapore bazilarne arterije še ni znan.

Sekundarna preventiva

Ker primanjkuje posebnih randomiziranih raziskav, veljajo v sekundarni preventivi za

bolnike z ishemično možgansko kapjo zaradi zapore bazilarne arterije enaka priporočila

kot za bolnike z ishemično možgansko kapjo v drugih povirjih (32). Urejanje dejavnikov

tveganja za možganskožilno bolezen narekuje: opustitev kajenja, zmanjšanje telesne

teže, redno telesno vadbo, redno nadziranje in urejanje arterijskega tlaka ter ravni

krvnega sladkorja in maščob v krvi. Med uvajanjem antitrombotične zaščite nam bo pri

odločanju za antikoagulanto zdravljenje poleg očitnih vzrokov za kardiogene embolizme

pomagalo tudi njihovo odkritje s transkranialnim dopplerskim slikanjem in določitev

mesta zapore bazilarne arterije, ki je pri kardiogenih embolizmih pogosteje distalno.

Prognoza

Pri bolnikih z akutno zaporo bazilarne arterije so kombinacija dizartrije, motenj zeničnih

reakcij, motnje funkcije spodnjih možganskih živcev ali motnja zavesti ob sprejemu slabi

napovedni dejavniki, ki so ob neuspešni spontani ali intervencijski rekanalizaciji v 90 %

povezani s smrtnostjo v akutnem obdobju (29, 33). Zanje sta podobno slaba napovedna

dejavnika tudi potreba po endotrahealni intubaciji in mehanični ventilaciji ne glede na

nevrološki status ob sprejemu (27).

Sklep

Izredno slaba prognoza uvršča bolnike z ishemično možgansko kapjo zaradi popolne

zapore bazilarne arterije med najhujše. Pomembno boljša je prognoza za tiste, ki imajo

delno zaporo bazilarne arterije in tiste po rekanalizaciji popolne zapore bazilarne arterije,

kar intuitivno spodbuja uporabo intervencijskih rakanalizacijskih metod. Kljub obetavnim

poskusom pri manjših skupinah bolnikov še ni zanesljivih dokazov o uspešnosti teh

metod, zato intraarterijska tromboliza in mehanska rekanalizacija zaenkrat načelno

sodita v okvir kliničnih poskusov. Če te možnosti ni na voljo, je v klinični praksi tako

kot za ishemično možgansko kap v karotidnem povirju primerna alternativa uporaba

intravenske trombolize v prvih štirih urah in pol po nastopu simptomov in znakov. V

primerno opremljenih ustanovah z izkušenim strokovnim osebjem je pri strogo izbranih

bolnikih verjetno potrebno razmišljati tudi o intraarterijski trombolizi in mehanskem

čiščenju. Ker obstaja premalo posebnih randomiziranih raziskav, veljajo za bolnike

z ishemično možgansko kapjo zaradi zapore bazilarne arterije enaka priporočila o

sekundarni preventivi kot za bolnike z ishemično možgansko kapjo v drugih povirjih.

AKUTNA MOŽGANSKA KAP ZARADI ZAPORE BAZILARNE ARTERIJEAKUTNA MOŽGANSKA KAP ZARADI ZAPORE BAZILARNE ARTERIJE

32 33

Literatura

Brain, 1946; 59: 73-121.

data. Brain, 1973; 96:133-54.

450-1.

1977; 8: 383-90.

11. Caplan L. Posterior circulation ischemia: then, now and tomorrow. Stroke, 2000; 31: 2011-

23.

12. Liebeskind D. Collateral circulation. Stroke, 2003; 34: 2279-84.

2002; 249: 1512-4.

15. Saposnik G, Caplan LR. Convulsive-like movements in brainstem stroke. Arch Neurol, 2001;

58: 654-7.

17. Brandt T, Knauth M, Wildermuth S, Winter R, von Kummer R, Sartor K, Hacke W. CT

ischaemia. Stroke, 1999; 30: 606-12.

18. Davis SM. Magnetic resonance imaging in posterior circulation infarcion: impact in diagnosis

19. Linfante I, Linas RH, Schlaug G, Chaves C, Warach S, Caplan L. Diffusion weighted imaging

and National Institutes of Health Stroke Scale in the acute phase of posterior circulation

stroke. Arch Neurol, 2001; 58: 621-8.

342-64.

22. Hacke W, Kaste M, Bluhmki E, Brozman M, Dávalos A, Guidetti D, Larrue V, Lees KR, Medeghri

Z, Machnig T, Schneider D, von Kummer R, Wahlgren N, Toni D; ECASS Investigators.

359: 1317-29.

23. Bergui M, Cerrato P, Bradac GB. Stroke attributable to acute basilar occlusion. Curr Treat

Options Neurol, 2007; 9: 126-35.

37: 145-50.

704-6.

38: 701-3.

214–9.

29. Berg-Dammer E, Felber SR, Henkes H, Nahser HC, Kuhne D. Long-term outcome after local

183-8.

Radiologe, 2007; 47: 355-8.

18: 46-9.

33. Sacco RL, Adams R, Albers G in sod.; American Heart Association; American Stroke

ischemic stroke or transient ischemic attack: a statement for healthcare professionals

from the American Heart Association/American Stroke Association Council on Stroke: co-

AKUTNA MOŽGANSKA KAP ZARADI ZAPORE BAZILARNE ARTERIJEAKUTNA MOŽGANSKA KAP ZARADI ZAPORE BAZILARNE ARTERIJE

35

DISEKCIJA KAROTIDNIH IN VERTEBRALNIH ARTERIJ

Janja Pretnar Oblak

Univerzitetni Klinični center Ljubljana, Nevrološka klinika, Klinični oddelek za vaskularno nevrologijo in intenzivno nevrološko

terapijo, Zaloška 2, 1525 Ljubljana

3

Uvod

Disekcijo vratnih arterij najpogosteje povezujemo s poškodbo, ki je resda

najpogostnejši vzrok za njen nastanek, vendar gre večinoma za že prej določeno

posameznikovo nagnjenje k tovrstni poškodbi. Govorimo lahko o širšem spektru bolezni.

Prvo skrajnost tvorijo spontane disekcije brez poškodbe, drugo pa disekcije po močni

poškodbi. Med obema skrajnostima se umeščajo najobičajnejše disekcije po minimalni

poškodbi pri ljudeh s povečanim tveganjem.

Disekcija arterije se začne z raztrganino v steni ene od glavnih vratnih arterij, ko kri vstopi

v arterijsko steno, razpre plasti žilne stene in povzroči bodisi zoženje ali anevrizmatično

razširjenje žile. Še pred kratkim je veljalo, da je, zlasti kadar ni poškodbe, disekcija vratnih

arterij eden od redkih vzrokov možganske kapi. Toda diagnozo so navadno postavili

šele post mortem (1, 2). V poznih 70-tih letih prejšnjega stoletja so prvič opisali (1, 2)

odkritje disekcije v živo z modernimi diagnostičnimi metodami, čemur je sledilo rutinsko

odkrivanje spontanih disekcij karotidnih in vertebralnih arterij.

Pregledno bomo opisali najnovejša odkritja na področju epidemiologije in patogeneze

spontanih ekstrakranialnih disekcij karotidnih in vertebralnih arterij, značilnih simptomov,

diagnostičnih in terapevtskih metod.

Epidemiologija

Populacijske raziskave iz ZDA in Francije izpričujejo letno pojavnost spontane disekcije

karotidne arterije od 2,5 do 3 na 100000 prebivalcev (3, 4), spontane disekcije vertebralnih

arterij pa ocenjujejo na 1 do 1,5 na 100000 (5). Spontane disekcije karotidnih in

vertebralnih arterij povzročijo le okrog 2 % vseh ishemičnih možganskih kapi (IMK) (4, 5),

ki pa so njihov zelo pomemben vzrok pri mlajših in bolnikih srednjih let. Povzročajo kar

10 do 25 % teh kapi pri mlajših bolnikih.

Spontane disekcije se pojavljajo v vseh starostnih obdobjih, tudi pri otrocih, najpogosteje

pa v petem desetletju življenja (5). Čeprav ni predilekcije za spol, zbolevajo ženske pet

let prej kot moški (5).

Patologija

Ekstrakranialne karotidne in vertebralne arterije so predilekcijsko mesto za disekcijo, kar

si razlagamo z večjo mobilnostjo in potencialnim stikom s kostmi (cervikalnimi vretenci

ali stiloidnim procesusom) (1). Celotni karotidni bulbus je mobilen do prehoda notranje

36 37

DISEKCIJA KAROTIDNIH IN VERTEBRALNIH ARTERIJ DISEKCIJA KAROTIDNIH IN VERTEBRALNIH ARTERIJ

karotidne arterije skozi lobanjsko bazo. Proksimalni in distalni del ekstrakranialnega

poteka vertebralne arterije je prav tako mobilen; arterija je pritrjena le na odcepišču, ob

prehodu skozi cervikalna vretenca in ko prodira čez duro.

Disekcije karotidnih in vertebralnih arterij izvirajo iz raztrganine intime. Skozi raztrganino

prodre kri pod arterijskim tlakom v žilno steno in naredi se intramuralni hematom z lažno

svetlino (slika 1). Intramuralni tromb nastane med plastmi tunike medije, lahko pa je tudi

ekscentričen proti intimi ali adventiciji. Subintimalna disekcija navadno povzroči zožitev

arterijske svetline, subadventicijska disekcija pa navadno vodi v anevrizmatično razširitev

arterije. Čeprav slednjim pogosto rečemo psevdoanevrizme, to po definiciji niso, saj so

njihove stene sestavljene iz pravih sestavin žilne stene (medije in adventicije).

Raztrganine intime na mikroskopskih kirurških ali posmrtnih vzorcih zelo težko

odkrijemo. Sklepajo, da je odsotnost komunikacije med pravo in lažno svetlino pri

natančno preiskovanih primerih najverjetneje posledica tromboziranja intramuralnega

hematoma. Intima se lahko poškoduje tudi sekundarno zaradi predrtja primarnega

hematoma v arterijsko svetlino, kar je nemogoče ločiti od primarne rupture intime.

Najverjetneje se dogaja oboje.

Patogeneza

Genetični dejavniki

Bolniki s spontano disekcijo karotidnih in vertebralnih arterij imajo najverjetneje že

predhodno strukturno okvaro arterijske stene, čeprav za večino natančne opredelitve

arteriopatije ne poznamo. Med dednimi boleznimi vezivnega tkiva, ki so povezane s

povečano incidenco spontanih disekcij vertebralnih in karotidnih arterij, je najpogostnejši

Ehlers-Danlosov sindrom tipa IV, Marfanov sindrom, avtosomno dominantna policistična

ledvična bolezen in osteogenesis imperfekta tipa I (6). Čeprav te dedne vezivne bolezni

najdemo le pri 1 do 5 % bolnikov, jih ima kar petina klinično razpoznavno, zaenkrat še

neimenovano bolezen vezivnega tkiva. Približno 5 % bolnikov s spontano disekcijo

karotidnih in vertebralnih arterij ima vsaj enega svojca, ki je imel spontano disekcijo

aorte ali njenih vej, vključno s karotidnimi in vertebralnimi arterijami. V nekaterih

družinah imajo multipla kožna lentiginozna znamenja ali kongenitalno bikuspidalno

aortno zaklopko. Arterijska medija, melanociti in aortne zaklopke namreč izhajajo iz istih

celic živčnega grebena in najbrž gre za dedno abnormnost teh celic (7).

Angiografske spremembe značilne za fibromuskularno displazijo najdemo pri okrog

15 % bolnikov, pri katerih je cistična medialna nekroza precej pogostna obdukcijska

diagnoza (1, 5). Tako fibromuskularna displazija kot cistična medialna nekroza sta sicer

precej nespecifični abnormnosti, ki ju odkrijemo pri veliko sistemskih bolezni (6). Pri teh

bolnikih pogosteje najdemo intrakranialne anevrizme, širšo aorto, arterijske abnormnosti

(zanke, zvijugan potek) in povečano arterijsko raztegljivost (9), kar so dodatni indirektni

dokazi za generalizirano arteriopatijo.

Pri dveh tretjinah bolnikov s karotidno in vertebralno disekcijo so odkrili ultrastrukturne

abnormnosti kožnega vezivnega tkiva. Kljub temu pa v raziskavah niso odkrili mutacij na

genih za tip III prokolagen, tip V prokolagen in tropoelastin.

Okoljski dejavniki

Zelo pogosto po skrbni anamnezi najdemo tudi pri spontani disekciji kakšno očitno

manjšo poškodbo vratu (1, 2). Tipične so situacije, ko se disekcija pojavi po hiperekstenziji

ali sukanju vratu pri jogi, barvanju stropa, kašlju, bruhanju, kihanju, oživljanju, intubaciji

je, da se taki gibi razlikujejo od nastalih poškodb glave in vratu, ki nastanejo pri hudih

avtomobilskih nesrečah, ali od manj hudih fokalnih poškodb vratu pri izvajanju različnih

športov (12).

Kiropraktična manipulacija pogosto povzroči zlasti disekcije vertebralnih arterij.

Ocenjujejo, da se med 1 od 20000 spinalnih manipulacij zgodi ishemična možganska kap

(13). Res pa je, da kar za eno četrtino takih disekcij pogojuje generalizirana vezivnotkivna

bolezen. Poleg tega je začetni simptom disekcije vertebralne arterije mišično-skeletna

bolečina v vratu, zaradi katere bolniki sploh pridejo h kiropraktiku.

V preteklosti so omenjali kot dejavnik tveganja za disekcijo karotidne ali vertebralne

bruhanje, česar pa raziskave niso potrdile. Mogoče bi sicer bilo, da gre za sprožilni

okužbeni dejavnik, saj statistični podatki kažejo povečano jesensko incidenco spontanih

disekcij.

Potencialna povezava obstaja tudi z običajnimi dejavniki tveganja za možganskožilno

bolezen, zlasti hipertenzijo, kot sta kajenje in jemanje oralnih kontraceptivov.

Sistematičnih raziskav sicer ni, vendar je ateroskleroza pri bolnikih z disekcijo karotidnih

in vertebralnih arterij precej neobičajna.

Klinična slika

Z neinvazivnimi diagnostičnimi metodami odkrivamo disekcijo tudi pri bolnikih z

minimalnimi kliničnimi simptomi in znaki. Večina bolnikov ima vsaj dva simptoma, redkeje

gre le za enega ali celo za asimptomatičnega bolnika. Zgodnje prepoznavanje disekcije,

preden se pojavi ishemična možganska kap, je bistveno za ustrezno zdravljenje.

Disekcija notranje karotidne arterije

Tipičen bolnik z disekcijo karotidne arterije čuti bolečino na eni strani glave in vratu, ki jo

spremlja parcialni Hornerjev sindrom. Šele po nekaj urah ali dneh se pojavi možganska

Slika 1. Disekcija notranje karotidne arterije: a) subintimalna krvavitev (1) z zožitvijo

svetline; b) tvorba lažne svetline, (2), disekcijska membrana (3), prava svetlina

(4); c) psevdoanevrizma (5) pri subadventicijski krvavitvi.

38 39

ali retinalna kap. Klasično triado najdemo le pri tretjini bolnikov, vendar že dva pojava od

treh močno kažeta na diagnozo.

Lokalni znaki

Bolečina se razvije pri eni četrtini bolnikov in je navadno omejena na anterolateralno

cervikalno regijo (14). Vztrajna izolirana vratna bolečina lahko spominja na idiopatično

karotidijo, zlasti če jo spremlja lokalna občutljivost. Polovica teh bolnikov občuti

unilateralno obrazno ali očesno bolečino. Vratna bolečina lahko ostane izoliran simptom

pri 10 % bolnikov, bolj običajno pa jo spremlja ipsilateralni glavobol. Značilen, največkrat

frontnotemporalen glavobol se razvije pri dveh tretjinah bolnikov. Začetek je najpogosteje

postopen, lahko tudi nenaden in hud ter spominja na subarahnoidno krvavitev. Po moči

je praviloma konstanten in tiščoč, redkeje ostro boleč. Večina bolnikov ocenjuje, da je

glavobol drugačen, kot ga še niso imeli. Bolečina je navadno začetni simptom, preden

se pojavi naslednji pa v povprečju minejo štirje dnevi (14).

Hornerjev sindrom najdemo pri manj kot polovici bolnikov. Anhidroze obraza navadno

ni, ker se simpatična vlakna za inervacijo znojnih žlez nahajajo okrog zunanje karotidne

arterije. Hornerjev sindrom spremlja huda orbitalna bolečina, ki je lahko podobna

rafalnemu glavobolu (14). Praviloma unilateralni Hornerjev sindrom obravnavamo kot

posledico karotidne disekcije, dokler ne dokažemo, da to ni.

Parezo možganskih živcev najdemo le pri 12 % disekcij karotidnih arterij. Najpogosteje

so prizadeti spodnji možganski živci, zlasti nervus hipoglosus, opisali pa so tudi

številne kombinacije prizadetih živcev. Prizadeti so lahko tudi okulomotorni, trovejni in

obrazni živec. Hipo- ali agevzija je lahko vodilni simptom kar pri 10 % bolnikov. Zaradi

kombinacije prizadetosti možganskih živcev in Hornerjevega sindroma lahko disekcijo

napačno diagnosticiramo kot infarkt možganskega debla. Pulzacijski tinitus so ugotovili

kar pri četrtini bolnikov; pri avskulatciji pa lahko slišimo tudi objektivni šum nad karotidno

arterijo (14).

Znaki ishemije

Znaki možganske ali retinalne ishemije so prisotni kar pri 50 do 95 % bolnikov s

spontano disekcijo karotidne arterije, čeprav ta odstotek znižuje zgodnejše odkrivanje

manj prizadetih bolnikov (14). Podobno kot pri aterosklerotični karotidni stenozi se

tudi pri bolnikih z disekcijo pred permanentno ishemijo pogosto pojavljajo prehodne

ishemične atake in amaurosis fugax. Le petina bolnikov utrpi ishemično možgansko

kap brez tovrstnega opozorila. Stalna slepota zaradi ishemične optične nevropatije ali

okluzije retinalne arterije je redka.

Disekcija vertebralne arterije

Značilen bolnik z disekcijo vertebralne arterije ima bolečino zadaj na vratu, čemur sledi

ishemija v vertebrobazilarnem povirju. Začetni znaki vertebralne disekcije pa so manj

izraziti kot pri karotidni in jih pogosteje zamenjamo za mišično-skeletno bolečino (14).

Lokalni znaki

Pri polovici bolnikov se razvije bolečina zadaj v vratu, pri dveh tretjinah pa okcipitalni

glavobol (14). Bolečina v vratu je lahko obojestranska. Moč bolečine je zelo nespecifična

– lahko je topa ali ostra. Le polovica bolnikov jo opiše kot ‘posebno’ in drugačno od

vseh dotedanjih, le redko pa jo zamenjajo za migreno. Povprečno trajanje od začetka

bolečine v vratu do nastopa drugih simptomov je dva tedna, če pa se najprej pojavi

glavobol, mu drugi simptomi sledijo že po 15 urah (14). Redko se pojavita enostranska

bolečina ali upad mišične moči kot posledica prizadetosti živčne korenine in spinalnega

epiduralnega hematoma najpogosteje na ravni C5–C6.

Znaki in simptomi ishemije

Ishemični simptomi se pojavijo pri več kot 90 % bolnikov s postavljeno diagnozo. Ishemija

najpogosteje zajame lateralni del medule oblongate (Wallenbergov sindrom), talamus

in cerebelarni ali cerebralni hemisferi (1, 14). Izolirana ishemija vratnega dela hrbtenjače

je redek zaplet, ki pa ga s sodobnimi diagnostičnimi metodami pogosteje prepoznamo.

Prehodni ishemični anpadi se pojavljajo manj pogosto kot pri karotidni disekciji (14).

Diagnostične preiskave

Klasična angiografija s prikazom žilne svetline še vedno pomeni zlati standard za

diagnozo vertebralne in karotidne arterijske disekcije. Patognomonične značilnosti, kot

je zavihanje intime in dvojna svetlina, vidimo pri manj kot 10 % disekcij (15).

Zožitev pri desekciji karotidne arterije je običajno nepravilna, začne se 2 do 3 cm za

razcepiščem in se lahko širi vse do petroznega dela temporalne kosti (slika 3), kjer je

svetlina ponovno pravilna (15). Posebej v akutni fazi ima disekcija navadno plamenasto

obliko (15). Anevrizmatično razširjenje lahko zajame katerikoli del arterije, vendar je

najpogostejša distalno pred vstopom arterije v lobanjski del (15, 16). Anevrizme so

prisotne pri tretjini bolnikov (15, 16). Kljub temu, da so na angiografskem prikazu

občasno videti vrečaste, so vedno fuziformne pri inspekciji.

Pri disekciji vertebralnih arterij sta tako zoženje kot anevrizmatično razširjenje

najpogostejši okvari v distalnem segmentu arterije, v ravnini prvega in drugega vratnega

vretenca (slika 2) (1, 15). Redkeje odkrijemo disekcijo v proksimalnem delu, tik preden

arterija vstopi v intervertebralni foramen šestega vratnega vretenca. Vertebralna arterija

vstopa v intakranialni prostor skozi foramen magnum, kjer ni trdno vezana na kost, zato

se kar 10 % disekcij vertebralne arterije lahko širi intrakranialno (5). Angiografski izvid

stenoze in zlasti okluzije ob disekciji verebralne arterije je manj značilen kot pri disekciji

karotidne arterije. Pri četrtini bolnikov gre za sočasno disekcijo dveh ali več arterij (5,

15).

DISEKCIJA KAROTIDNIH IN VERTEBRALNIH ARTERIJ DISEKCIJA KAROTIDNIH IN VERTEBRALNIH ARTERIJ

Slika 2. Klasična angiografija pri

35-letni gospe z disekcijo

desne vertebralne arterije,

ki kaže dvojno svetlino

(puščica), zožitev in

anevrizmatično razširitev

(trikotniki).

40 41

Različne tehnike magnetnoresonančne tomografije (MR) nadomeščajo klasično

angiografijo, ki je še pred kratkim veljala za zlati standard v diagnostiki disekcij karotidnih

in vertebralnih arterij. Resolucija magnetnoresonančne angiografije (MRA) je primerljiva

s klasično angiogafijo, z MR pa lahko prikažemo intramuralni tromb (16). Intramuralni

hematom je značilne polmesečaste oblike, se prilega svetlini in poteka spiralno vzdolž

arterije. S tehniko maščobne supresije lahko razlikujemo intramuralni hematom od

mehkih tkiv. Magnetnoresonančna tomografija celo prekaša možnosti, ki jih omogoča

klasična angiografija v diagnostiki disekcij brez nenormalnosti svetline ali pri nespecifični

okluziji arterije.

Slika 3. Magnetnoresonančna tomografija in angiografija pri 37-letni ženski z disekcijo notranje

karotidne arterije.

Različne ultrazvočne tehnike so koristne za začetni presejalni test pri bolnikih s sumom

na disekcijo vratnih arterij. Čeprav večinoma ne vidimo mesta disekcije, pa ultrazvok

kar v 90 % prikaže abnormen vzorec pretoka. Le pri tretjini bolnikov lahko z ultrazvočno

preiskavo najdemo specifične abnormnosti, značilne za disekcijo (intramuralni hematom

ali razpok intime) (17). Za postavitev diagnoze in sledenje je najuporabnejša kombinacija

barvne dupleksne sonografije in transkranialne dopplerske sonografije (17, 18). Kljub

temu, da so ultrazvočne tehnike vedno bolj tehnično dovršene, je zaenkrat za postavitev

diagnoze disekcije vertebralne arterije še vedno potrebna klasična angiografija ali

magnetnoresonančna angiografija (19).

Spiralna računalniškotomografska angiografija je minimalno invazivna tehnika, ki

omogoča visoko resolucijo arterijske svetline in žilne stene. Rezultati odkrivanja in

sledenja karotidne disekcije so podobni kot pri magnetnoresonančni tomografiji, vendar

je raziskav oziroma izkušenj zanjo manj.

Prognoza

Prognoza ishemične možganske kapi je kot vedno odvisna od velikosti ~ obsega kapi in

kolateralne cirkulacije. Ta slabše deluje, če je prizadetih več žil. Mortaliteta je maj kot 5 %.

Kar tri četrtine bolnikov se funkcionalno zelo dobro rehabilitira (1, 5). Glavobol izzveni v

enem tednu pri 90 % bolnikov, pri nekaterih pa lahko vztraja tudi več let (14).

Disekcija karotidnih in vertebralnih arterij je dinamičen proces. Radiološki izvid se lahko

dramatično spremeni v nekaj dnevih ali celo urah. Čeprav se v akutni fazi radiološki izvid

lahko zelo poslabša, se kar 90 % stenoz in celo dve tretjini okluzij, spontano rekanalizira,

velikost anevrizme pa se zmanjša pri eni tretjini bolnikov (15, 16). Izboljšanje običajno

nastopi po enem do treh mesecih po disekciji, zelo redko čez pol leta. Zelo redko se

pojavijo trombembolični zapleti še leta po disekciji pri persistentnih ekstrakranialnih

anevrizmah, vendar nikoli ne pride do predrtja (16).

Verjetnost ponovne spontane disekcije na predhodno neprizadeti žili znaša 2 %

v prvem mesecu po nastanku spontane disekcije, pozneje pa se zmanjša na 1 % na

leto (5). Povečana verjetnost ostane najmanj deset let, lahko celo dlje. Večje tveganje

spremlja spremlja mlade bolnike z dedno arteriopatijo. Le redko se spontana disekcija

ponovi na isti arteriji (5).

Zdravljenje

Če ni kontraindikacij, priporočajo za vse bolnike z akutno disekcijo karotidne ali

vertebralne arterije uporabo antikoagulantnega zdravljenja z intravenskim heparinom

in pozneje z varfarinom. Čeprav so taka priporočila v veljavi od leta1970 (1), niso

opravili nobenih randomiziranih raziskav, ki bi jih potrdile. Obstajajo le indirektni dokazi

o primernosti antikoagulantne zaščite. Z nevroradiološkimi preiskavami so dokazali, da

gre kar pri 90 % možganskih kapi po disekciji za tromboembolični vzrok za razliko od

hemodinamičnega mehanizma, medtem ko so s transkranialno dopplersko sonografijo

v vseh raziskavah potrdili prisotnost intrakranialnih mikroembolizmov (18). Priporočajo

antikoagulantno zaščito (INR med 2,0 in 3,0) za obdobje treh do šestih mesecev.

Nekateri si pri odločitvi o trajanju antikoagulantne zaščite pomagajo z

magnetnoresonančno angiografijo in nadaljujejo zdravljenje če le-ta po treh mesecih

prikaže nepravilno svetlino. Če po šestih mesecih ta preiskava še vedno prikaže

nepravilno svetlino, priporočajo antiagregacijsko zaščito. Za ta ukrep se odločimo, ker

pogosto pride do rekanalizacije že v prvih treh mesecih, pri nekaterih pa obenem še do

recidiva ishemične možganke kapi, če prekinemo z antikoagulantno zaščito v obdobju

med tremi in šestimi meseci, redko pa po šestih mesecih. Bojazen, da bi antikoagulantno

ali trombolitična zdravljenje povečalo disekcijo, je glede na dosedanje izkušnje

neupravičena. Seveda antikoagulantno zaščito spremlja možnost zapletov, zato se zlasti

asimptomatični bolniki občasno odločajo le za antiagregacijsko zdravljenje.

Sklep

Večina disekcij karotidnih in vertebralnih arterij se pozdravi spontano. Kirurško ali

endovaskularno zdravljenje priporočajo le, kadar imajo bolniki kljub antikoagulantni

zaščiti ponavljajoče se znake in simptome ishemije. Kirurško zdravljenje obsega ligacijo

arterije z in situ narejenim obvodom. Ta poseg je tehnično precej zahteven in povezan

s precejšnjo zbolevnostjjo. Endovaskularno zdravljenje s perkutano angioplastiko in

vstavitvijo žilne opornice povzroča bistveno manj zapletov, zato ga priporočajo pred

kirurškim posegom(20).

DISEKCIJA KAROTIDNIH IN VERTEBRALNIH ARTERIJ DISEKCIJA KAROTIDNIH IN VERTEBRALNIH ARTERIJ

42 43

Literatura

1. Fisher CM, Ojemann RG, Roberson GH. Spontaneous dissection of cervico-cerebral

Rochester, Minnesota, 1987-1992. Stroke, 1993; 24: 1678-80.

6. Schievink WI, Michels VV, Piepgras DG. Neurovascular manifestations of heritable

connective tissue disorders: a review. Stroke, 1994; 25: 889-903.

7. Schievink WI, Mokri B. Familial aorto-cervicocephalic arterial dissections and

1998; 43: 229-34.

663-6.

10. Brandt T, Hausser I, Orberk E in sod. Ultrastructural connective tissue abnormalities

44: 281-5.

251-7.

14. Silbert PL, Mokri B, Schievink WI. Headache and neck pain in spontaneous internal

Neuroradiol, 1984; 5: 27-34.

Roentgenol, 2000; 174: 1137-40.

17. Sturzenegger M, Mattle HP, Rivoir A, Baumgartner RW. Ultrasound findings in

1226-30.

1997; 63: 46-51.

45: 1368-74.

DISEKCIJA KAROTIDNIH IN VERTEBRALNIH ARTERIJ DISEKCIJA KAROTIDNIH IN VERTEBRALNIH ARTERIJ

45

VASKULITIS OSREDNJEGA ŽIVČEVJA

Marjan Zaletel

Univerzitetni Klinični center Ljubljana, Nevrološka klinika, Klinični oddelek za vaskularno nevrologijo in intenzivno nevrološko

terapijo, Zaloška 2, 1525 Ljubljana

4

Uvod

Vaskulitisi so heterogena skupina bolezni, za katero je značilno vnetje krvnih žil z

različnimi, vendar pogosto prekrivajočimi se kliničnimi in patološkimi znaki (1).

Prizadete so lahko žile vseh tipov v kateremkoli organu, zato so simptomi in znaki zelo

raznoliki. Klasifikacijo vaskulitisov prikazuje tabela 1. Vaskulitis centralnega živčevja je

lahko del kateregakoli sistemskega vaskulitisa. Samo pri primarnem angiitisu osrednjega

živčevja (PACNS) je prav ta sistem glavni tarčni organ.

Patofiziologija

Pri obeh, tako primarnih kot tudi sekundarnih vaskulitisih osrednjega živčevja (CŽS),

pride do izgube nevrološke funkcije zaradi ishemije, ki je posledica vnetja v žilni steni.

Bolezenski proces namreč povzroči zožitev žilne svetline in poveča nagnjenost k

strjevanju krvi zaradi učinkov proinflamacijskih citokinov na endotelijski površini. Poleg

omenjenega se spremeni tudi mišični tonus žilne stene. Razvoj vaskulitičnega procesa

Tabela 1. Klasifikacija vaskulitisov.

Primarni

vaskulitis

Sistemski vaskulitis

Vaskulitis

velikih žil

Vaskulitis srednje

velikih žil

Vaskulitis

malih žil

vaskulitis

Lokalizirani vaskulitis

Izolirani an-

giitis centralnega

živčevja

Nesistemska

vaskulitična

nevropatija

Sekundarni

vaskulitis

Bolezni vezivnih tkiv

Infekcije

Novotvorbe

Zloraba drog

46 47

VASKULITIS OSREDNJEGA ŽIVČEVJAVASKULITIS OSREDNJEGA ŽIVČEVJA

je odvisen od medsebojnega delovanja humoralnih in celičnih dejavnikov, čeprav se

večina avtorjev strinja, da so slednji pomembnejši (2).

Od protiteles odvisni mehanizem

Običajno so vpletene tri glavne poti avtoimunskega procesa, ki povzročijo žilno

okvaro, in sicer: naposredno delovanje protiteles, posredovanje z imunskimi kompleksi

in vaskulitis v povezavi z antinevtrofilnimi citoplazemskimi protitelesi (ANCA). Pri

nekaterih sistemskih vaskulitisih domnevajo, da so pri okvari ali aktivaciji endotelijskih

celic pomembna protiendotelijska protitelesa (3), vendar se zaradi njihove majhne

specifičnosti in nerednega odkrivanja poraja dvom o njihovem vplivu. Verjetno niso

pomembni pri možganskih boleznih, saj jih pogosteje ugotavljajo pri vaskulitisih na

velikih in srednjih kot pa na majhnih arterijah.

Odlaganje imunskih kompleksov v žilne stene aktivira komplementno kaskado z

vključevanjem granulocitov in makrofagov. Poleg tega se ojači vnetje, proizvajajo se

litični in škodljivi, proti celični membrani usmerjeni kompleksi. Dober primer za takšen

proces je vaskulitis v povezavi s hepatitisom B in C. Poleg tega je tudi osnova v številnih

primerih krioglobulemičnih vaskulitisov (4).

Antinevtrofilna citoplazmatska protitelesa (ANCA) so družina protiteles, ki so usmerjena

proti sestavinam azurofilnih zrnatih nevtrofilcev. Na temelju imunoflorescentnega vzorca

lahko razlikujemo med citoplazmatsko ANCA (c-ANCA), ki je usmerjena proti proteinazi

(PR-3) in povezana s skoraj 95-% specifičnostjo za Wegenerjevo granulomatozo, ter

perinuklearno ANCA (p-ANCA), ki deluje na mieloperoksidazo. Slednjo kot manj specifično

ugotavljamo pri mikroskopičnem poliangiitisu in Churg-Straussovem sindromu (5).

Celično posredovana okvara

Dokaze za vpletenost celično posredovanega mehanizma v okvaro tkiva pri vaskulitisu so

pridobili pri raziskovanju Wegenerjeve granulomatoze in mikroskopične poliarteriitisne

nodoze (6). Pri obeh motnjah so v krvnem obtoku našli limfocite T, ki so se odzivali na

PR-3. Ugotovili so tudi žilne okvare, ki so vsebovale aktivirane limfocite T in antigen-

predstavitveni MCH razred II pozitivnih dendritičnih celic. Pri primarnem vaskulitisu

osrednjega živčevja in žilni okvari perifernega živca tvorijo infiltrat predvsem CD4-

pozitivni in CD8-pozitivni limfociti T in monociti (7).

Klinična slika

Pri vaskulitisu osrednjega živčevja se lahko pojavi obilica simptomov, znakov in sindromov,

ki zrcalijo možnost infarkta in ishemije. Slednja sta lahko mikro- ali makroskopska, fokalna,

multifokalna ali difuzna in prizadeneta katerikoli del možganov.

Pri mnogih opisih kliničnih primerov z vaskulitisom poročajo o glavobolu, žariščnih

ali generaliziranih epileptičnih napadih in epizodah, podobnih možganski kapi s

hemisferičnim ali možganskodebelnim izpadom, akutno ali subakutno encefalopatijo,

progresivnimi kognitivnimi spremembami, horeo, mioklonusom in drugimi motnjami

gibanja ter nevropatijami optičnega in drugih možganskih živcev. Torej ne obstajajo

nevrološki sindromi, ki ne bi bili povezani z vaskulitično etiologijo. Poleg nevroloških

pojavov lahko ugotavljamo sistemske značilnosti, kot so povišana telesna temperatura,

nočno potenje, livido retikularis in oligoartropatijo. Slednjo moramo pogosto ugotoviti

z neposrednim spraševanjem bolnika. Potek je lahko akuten ali subakuten. Poročali so

tudi o kroničnem progresivnem poteku in spontanih izboljšanjih ter poslabšanjih. Kljub

raznolikosti klinične slike so v manjši raziskavi ugotovili tri večje kategorije (8), ki lahko

pomagajo pri prepoznavi stanj:

razvija do zaspanosti in kome.

remitentnim potekom in značilnostmi, kot so optična nevropatija in možgansko

debelne epizode. Spremljajo ga tudi pojavi, ki niso značilni za multiplo sklerozo,

kot so epileptični napadi, hud in trajen glavobol, encefalopatične ali hemisferične

epizode, podobne možganski kapi.

pogosto povečanim znotrajlobanjskim tlakom.

Preiskave in diagnoza

Zaradi obilice simptomov in znakov je možganski vaskulitis težko ugotoviti. Številne

motnje lahko povzročijo raznoliko kombinacijo glavobola, encefalopatije, možganske

kapi, epileptičnih napadov in žariščnih izpadov z akutnim ali subakutnim začetkom.

Obvezen je tudi velik sum kljub natančni anamnezi in nevrološkemu pregledu, ki vključuje

široko diferencialno diagnozo in izključi posnemovalce vaskulitisa. Pri postavljanju

pravilne diagnoze je koristno, da možganskega vaskulitisa ni mogoče spoznati le z eno

enostavno preiskavo.

Rutinski krvni testi zaradi majhne specifičnosti niso v veliko pomoč. Kljub temu

pomagajo pri ugotavljanju, ali gre ali ne gre za vaskulitis (9). Anemija ni pogosta najdba,

levkocitoza brez eozinofilije pa je prisotna pri okoli 50 % bolnikov. Sedimentacija krvi

(SR) in C-reaktivni protein (CRP) sta pogosto nenormalna, še posebno pri sekundarnih

vaskulitisih sistemskega obolenja. Seveda parametra nista specifična. Nekateri navajajo

tudi normalno sedimentacijo krvi kot značilnost primarnega angiitisa osrednjega živčevja,

drugi pa poročajo o zmerno povečanih vrednostih pri dveh tretjinah bolnikov (9).

Serološki testi so pomembni, ker lahko z njimi izključimo nevropsihiatrični lupus oziroma

pomagajo pri opredelitvi sistemskega vzroka za možganski vaskulitis. Kljub temu so za

potrjevanje ali izključevanje možganskega vaskulitisa majhnega pomena. Rutinsko je

nujna ocena ANCA-e kot presejalni test za ugotavljanje sistemskega vaskulitisa. Občasno

vidimo pozitivno vrednost pri boleznih vezivnega tkiva, kot je lupus eritematodes, redko

pa jo zasledimo pri posameznikih brez očitne vaskulitične okvare (10).

Nenormalnosti likvorja so nespecifične. Kljub temu so koristne pri določanju vnetnega

procesa v osrednjem živčevju in za izključitev okužbe ter malignih obolenj, ki se kažejo

podobno. Pregled zbranih kliničnih primerov je pokazal povečano število celic, in sicer

predvsem limfocitov, ter proteinov pri 50 do 80 % bolnikov (8). Pritisk likvorja je povečan

pri približno 50 % bolnikov s primarnim angiitisom osrednjega živčevja. Oligoklonalne

imunoglobulinske trakove so redko proučevali. Ugotovili so, da so pozitivni pri 40 do

48 49

50 % bolnikov, zato jih je smiselno analizirati. Vzorec oligoklonalnih trakov znatno niha

in lahko med potekom bolezni celo izgine. Pomaga lahko pri diferencialni diagnozi

multiple skleroze.

Elektroencefalografija ni niti specifična niti občutljiva metoda, vendar pokaže, da je 80

% kliničnih primerov vaskulitisov nenormalnih. Pogosto se pojavljajo počasni valovi. Pri

vaskulitisu majhnih arterij, ki okvarja možganovino, nudi dodatne podatke, ki pomagajo

pri izključevanju drugih vzrokov, in omogoča spremljanje zdravljenja.

Magnetna resonanca (MR) je občutljiva, vendar nespecifična metoda za ugotavljanje

žilnih bolezni. Odkriva posledice žilnega vnetja, samega vnetja pa ne (11). Nastala

sprememba naj bi spodbudila nadaljnje raziskave. Njena vrednost je, da lahko izključi

nekatera druga stanja. Med magnetno resonanco in angiografskimi preiskavami je slaba

povezanost. V eni izmed raziskav so proučevali 50 žilnih povirij, ki jih je prizadel vaskulitis,

in s kontrastno angiografijo pri tretjini bolnikov ugotovili patološke spremembe na

magnetnoresonačni sliki (12). Druge raziskave so potrdile nepopolno občutljivost te

metode. Nekateri so tudi poročali o primerih z dokazanim možganskim vaskulitisom in

normalnim magnetnoresonančnim izvidom glave (13).

uporabna, vendar nespecifična prikazna metoda, ki zrcali, ne pa tudi opredeli vaskulitični

ni jasna.

Magnetnoresonančna angiografija ima svojo nišo v prikazovanju vaskulitisa velikih arterij,

srednjih in majhnih možganskih arterij. Pri ugotavljanju diagnostične vrednosti kontrastne

katetrske angiografije se je zapletlo v številnih raziskavah, ki so metodo uporabile kot zlati

standand. Publikacije s patološkimi izvidi so pokazale lažno negativne rezultate v 30 do

40 % angiografskih preiskav (9). Poleg tega so našli tudi primere s histološko dokazanim

angiitisom osrednjega živčevja in popolnoma normalnimi angiogrami (14), kar je lahko

posledica premajhne občutljivosti za prizadete žile. Pri ugotovljeni abnormalnosti lahko

ugotovimo segmentna, pogosto multifokalna območja zožitev s predeli lokaliziranih

razširitev. Pri primarnem angiitisu najdemo pogosteje posamezna območja zožitve

v številnih arterijah kot več zožitev v eni arteriji. Retrospektivne raziskave so pokazale,

da je občutljivost le 24 do 33 %. Specifičnost je podobna. Številne vnetne, metabolne,

maligne in druge vaskulopatije lahko na angiogramih oponašajo angiitis.

Z radioaktivnim indijem označeni levkociti so pomembni za odkrivanje vnetnih območij

pri sistemskih vnetjih. Redka uporaba kaže na njihovo uporabnost pri možganskem

vaskulitisu. Kaže, da je metoda v večini primerov neuporabna. Lahko pa je koristna pri

ugotavljanju tihih žarišč pri sistemskih vnetjih.

Koristna dodatna preiskava je snemanje eritrocitnega pretoka z mikroskopsko špranjsko

svetilko in z nizkoodmerno fluresceinsko angiografijo. Tipične spremembe so znatna

upočasnitev pretoka, multifokalna oslabitev arteriol in tvorjenje eritrocitnih agregatov

(15).

Možganska biopsija lahko histopatološko nesporno potrdi vaskulitis. Poleg tega zmore

razlikovati med primarnimi in sekundarnimi vaskulitisi ter izključiti druge vzroke.

Kljub temu je to preiskavo težko izvajati. Najprimerneje je, če vzorec odvzamemo s

prizadetega predela nedominatne možganske hemisfere, oziroma s slepo biopsijo iz

temporalnega pola . Vzorci možganske skorje so pogosto nezadostni in nepovedni, ker

obstaja možnost, da vzorec ne vsebuje leptomeningealnih arterij. Občutljivost metode

je omejena na približno 70 % (9). Zbolevnost zaradi izvajanja metode pa znaša od 0,5

do 2 %.

Povzetek diagnostike možganskega vaskulitisa

Čeprav je biopsija leptomening in možganov zlati standard za diagnostiko, postavimo

domnevno diagnozo na podlagi klinične slike in angiograma, ki se sklada s sliko vaskulitisa

centralnega živčevja. Odločitev za invazivne diagnostične postopke temelji izključno

na rezultatih neinvazivnih preiskav, kot so lumbalna punkcija, računalniška tomografija

možganov in magnetnoresonančno slikanje. Analiza likvorja pokaže nenormalnosti v 80

do 90 % patološko dokumentiranih primerov primarnega angiitisa osrednejga živčevja .

Te najdbe so običajno sestavljene iz blage pleocitoze z zvišano ravnijo proteinov. Občasno

najdemo povečano sintezo IgG in oligoklonalne trakove. Najpogostnejše najdbe na

slikovnih preiskavah možganov so multipli, bilateralni, supratentorialni infarkti v skorji

ali globoki beli možganovini. Z uporabo kontrasta lahko vidimo ojačenje lezij, vendar ta

najdba ni specifična. Toda pri bolnikih s pozitivnim angiogramom je bilo 35 % računalniško

tomgrafskih slikanj in 25 % magnetnoresonančnih slikanj slikanj popolnoma normalnih

(16). Kombinacija normalne magnetnoresonačne tomografske preiskave in preiskave

likvorja ima močno negativno napovedno vrednost in izključuje vaskulitis. Angiografske

najdbe pri vaskulitisu vključujejo multipla izmenjujoča se območja stenoze in ektazije.

Nadalje, multiple mikroanevrizme, ki so tako značilne za vaskulitis na abdominalnih in

ledvičnih angiogramih, so izrazito redke v osrednjem živčevju. Histološka potrditev ostaja

zlati standard za diagnozo vseh vrst vaskulitisa. Biopsija centralnega živčevja je posebno

pomembna pri diferenciaciji od različnih podobnih stanj, npr. limfoproliferativih bolezni,

okužb, sarkoidoze in drugih (16).

Vzroki možganskih vaskulitisov

Primarni vaskulitisi

Gigantocelični arteriitis je najpogostnejši sistemski arteriitis. Na novonastali glavobol,

izstopanje in občutljivost temporalne arterije, klavdikacija žvakalk, amaurosis fugax, trajna

izguba vida in ishemični infarkt so med najpogostnejšimi nevrološkimi manifestacijami

te bolezni. Laboratorijski testi odkrijejo povečano hitrost sedimentacije nad 50 mm/h.

stenotičnih poškodb in formacije trombusa v karotidni ali vertebralni arteriji lahko

povzroči ishemične simptome in znake.

Pri Kawasakijevi bolezni, ki je akutni sluznično-kožni sindrom bezgavk, je nevrološka

prizadetost redka, lahko pa pride do encefalopatije ali možganskega infarkta.

Za Wegenerjevo granulomatozo je značilno granulomatozno vnetje dihal in

nekrotizirajoči vaskulitis malih do srednje velikih žil. Nevrološka prizadetost je pogosta in

se lahko kaže kot periferna nevropatija, nevropatija možganskih živcev, možganska kap,

epileptični napadi ali encefalopatija.

VASKULITIS OSREDNJEGA ŽIVČEVJAVASKULITIS OSREDNJEGA ŽIVČEVJA

50 51

sistemskem eritematoznem lupusu najpogosteje vaskulopatijo z zadebelitvijo malih

žil, hialinizacijo, intramuralno depozicijo trombocitov in formacijo trombusa (23). Ko

se pri bolnikih s sistemskim eritematoznim lupusom pokažejo nevrološki dogodki,

je pomembno pomisliti tudi na nevaskulitični mehanizem, kot so npr. tromboza,

povezana z antifosfolipidnimi protitelesi, strdki iz srca in trombotična trombocitopenična

mononuklearna vnetna vaskulopatija, ki zajame male žile skorje in mening (25). Slika 1

navaja preiskave pri sumu na možganski vaskulitis.

SR – sedimentacija eritrocitov, CRP – C-reaktivni protein, CSL – likvor, MR – magnetna

resonanca, ANCA – antinevtrofilna citoplazmatska protitelesa , ACE – angiotenzin

konvertirajoči encim

Zdravljenje možganskega vaskulitisa

Možganski vaskulitis je stanje, ki ima veliko možnost ozdravitve, zato je pomembno hitro

ukrepanje. O zdravljenju obstajajo predvsem retrospektivne raziskave. V namen indukcije

je najprimernejše zdravljenje z intravenskim metilprednizolonom, in sicer z 1 g na dan tri

dni zaporedoma, ki mu sledi prednizolon po 60 mg/dan per os, katerega odmerek, če je

mogoče, zmanjšujemo po10 mg na teden do odmerka 10 mg/dan. To zdravljenje naj bi

bilo združeno z ciklofosfamidom po 2,5 mg/kg na dan (manjši odmerek damo starejšim

in bolnikom z ledvičnim popuščanjem). Tako indukcijsko kombinacijo priporočajo dajati

9 do 12 tednov, nekateri pa 4 do 6 mesecev (26). Kaže, da se pulzno tedensko zdravljenje

z intravenskim ciklofosfamidom po učinkovitosti pomembno razlikuje od dnevnega

peroralnega zdravljenja. Poleg tega ima manj stranskih učinkov. Potrebno je natančno

spremljanje hemograma zaradi možnega zavrtja kostnega mozga. Pri levkopeniji (število

belih krvničk manjše od 4,0 x 109) ali nevropenije (pod 2,0 x 109) moramo zmanjšati

odmerek ciklofosfamida.

Churg-Straussov sindrom je redkejša oblika vaskulitisa, za katero je značilno z eozinofilci

bogato granulomatozno vnetje dihal in nekrotizirajoči vaskulitis manjših do srednje

velikih žil. Periferna nevropatija se razvije pri več kot polovici zbolelih, medtem ko se

možganska kap ali nevropatija možganskih živcev razvijeta pri enem od 20 bolnikov.

IgA, ki prizadenejo male žile. Tipično se pojavi v koži, črevesju in ledvičnih glomerulih;

povezan je z artralgijami in artritisom. Nevrološka prizadetost je redka, poročali pa so o

možganski kapi, encefalopatiji in nevropatiji.

Kožni levkocitoklastični vaskulitis je opredeljen kot izolirani levkocitoklastični angiitis

brez sistemskega vaskulitisa ali glomerulonefritisa. Prizadetost osrednjega živčevja pa

izključuje to diagnozo.

Nodozni poliarteriitis, mikroskopski poliangiitis in kriptoglobulinemični vaskulitis

običajno ne kažejo znakov prizadetosti osrednjega živčevja, lahko pa se pojavi periferna

nevropatija.

Primarni angiitis osrednjega živčevja je najpogostnejši primarni vaskulitis tega

sistema. Bolezen velja za redko in običajno smrtno. Pojavlja se predvsem pri moških

v širokem razponu starosti. Ta angiitis je prvenstveno leptomeningealna in kortikalna

vaskulitična bolezen, ki prizadene male in srednje velike leptomeningealne kortikalne

arterije, manj pogosto vene in venule. Opažamo različne histološke oblike primarnega

angiitisa osrednjega živčevja: klasični granulomatozni arteriitis skupaj z nekrotizirajočim

vaskulitisom tipa nodozni poliarteriitis z normalnimi bližnjimi arterijami in venami. Pri

granulomatoznem angiitisu so lahko prisotni tako tujki kot Langhansove celice velikanke

ali samo nekrotizirajoči limfocitni vaskulitis. Pri večini bolnikov se razvije vrsta fokalnih

nevroloških primanjkljajev, največkrat v prisotnosti difuznih nevroloških disfunkcij, kot

sta npr. zmanjšana kognicija ali spremenjena zmožnost zavesti. Ker so manifestacije

primarnega angiitisa osrednjega živčevja zelo raznolike, so pričakovane nenavadne

klinične slike. Enostavna kap ali čista demenca sta zelo redki klinični sliki, vendar so o

njih občasno poročali. Glavobol je eden od najpogostnejšim simptomov. Občasno so

bili opisani klinični znaki prehodnih ishemičnih napadov, možganskih kapi, prizadetosti

hrbtenjače s paraparezo ali kvadriparezo, nevropatije možganskih živcev, epileptični

napadi in ataksija (17, 18, 19, 20).

Sekundarni vaskulitisi

Sekundarni vaskulitisi se pojavijo kot posledica zunanjega vpliva, npr. drog, toksinov,

okužb ali sistemske bolezni. Taka opredelitev je klinično pomembna, ker odstranitev

omenjenega vpliva ali nadzor pridružene sistemske bolezni lahko omili vaskulitis.

Mnogo mikroorganizmov, vključno z virusi, bakterijami, glivami, rikecijami in

praživalmi, je povezanih s sistemskim vaskulitisom in vaskulitisom osrednjega živčevja.

V mnogih primerih je organizem angioinvaziven, v preostalih pa lahko žilna vnetna

reakcija nastane zaradi spremenjene gostiteljeve obrambe s posledično sekundarno

poškodbo tkiv. Različne droge, predvsem tiste s simpatikomimetičnimi lastnostmi, so

povezane z vaskulitisom osrednjega živčevja. Patologi so opisovali najdbe, ki sežejo

od perivaskularnega ovoja malih možganskih žil do izrazitega vaskulitisa, z nekrozo

ali brez nje (21, 22). Vaskulitis osrednjega živčevja so našli v povezavi s Hodgkinovim

in ne-Hodgkinovim limfomom ter angioimunoproliferativnimi okvarami. Prizadetost

osrednjega živčnega sistema ni redka pri boleznih vezivnih tkiv, vključno s sistemskim

VASKULITIS OSREDNJEGA ŽIVČEVJAVASKULITIS OSREDNJEGA ŽIVČEVJA

SR – sedimentacija eritrocitov, CRP – C-reaktivni protein, CSL – likvor, MR – magnetna resonanca,

ANCA – antinevtrofilna citoplazmatska protitelesa , ACE – angiotenzin konvertirajoči encim

Slika 1. Preiskave pri sumu na možganski vaskulitis.

52 53

Med vzdrževalnim zdravljenjem izmenjujemo steroide (prednizolon 10 do 20 mg) in

azatioprin namesto ciklofosfamida (2g/kg/dan). Vzdrževalno zdravljenje je priporočljivo

po indukcijski fazi in ga nadaljujemo naslednjih 10 mesecev, ko zdravila postopno

ukinjamo. Menijo, da je azatioprin manj toksičen, vendar lahko povzroči reverzibilno

zavrtje delovanja krvnega mozga. Redko je hepatotoksičen, tudi tveganje za neoplazme

je majhno.

Zaradi morebitnega poslabšanje, neodzivnosti ali neprenašanja opisanega režima

zdravljenja je treba uporabiti drugo zdravilo. Med indukcijsko ali vzdrževalno fazo lahko

uporabimo metotraksat v odmerku 10 do 25 mg na teden v kombinaciji s steroidi (26).

Zdravljenje z intravenskim imunoglobulinom so proučevali samo kot rešilno možnost za

bolnike z refraktarno ali ponavljajočo se boleznijo. Intravenski imunoglobulini (0,4 mg/

kg/dan 5 dni zapored) so se izkazali za koristne pri sistemskem vaskulitisu, čeprav je bilo

izboljšanje le delno (27). Plazmafereza je koristna pri krioglobulinemiji. Na splošno jo

uporabljamo pri boleznih, ki ogrožajo življenje (pljučna krvavitev in hud glomerulonefritis),

in sicer 7 do10 zdravljenj v 14 dneh (28). Kljub temu, da je malo izkušenj, je znano, da

lahko v kombinaciji s steroidi povzroči izboljšanje pri možganskih boleznih, povezanih

s Henoch-Schonleinovo purpuro. Dolgoročne koristi pri sistemskih vaskulitisih naj bi

imel Campath-1H, ki je monoklonsko protitelo proti antigenu CD 52 na večini limfocitov;

uporabili so ga skupaj z monoklonskim protitelesom proti CD4 (29).

Sklep

Možganski vaskulitis je posledica vnetja žilne stene in različnih bolezni. Lahko je primarni

ali sekundarni. Primarne vaskulitise delimo na sistemske (večjih, srednje velikih in manjših

žil) in lokalizirane (izolirani angiitis centralnega živčnega sistema). Sekundarni vaskulitis

je lahko del bolezni vezivnega tkiva ali pa ga povzročajo infekcije, novotvorbe in zloraba

drog. V potogenezi možganskega vaskulitisa je pomemben tako humoralni kot celični

mehanizem. Biopsija s histopatološko analizo je zlati standard v diagnostiki. Pomembne

so tudi nevroradiološke slikovne metode in preiskava likvorja. Za vaskulitis osrednjega

živčevja še niso opravili nobenih kontroliranih raziskav o zdravljenju. Agresivno

kombinacijsko zdravljenje s kortikosteroidi in ciklofosfamidom je lahko koristno. Slednje

bi moralo biti rezervirano za bolnike z napredovalo nevrološko boleznijo. Predvidene

prihodnje terapevtske strategije vključujejo tarčno delovanje na dodatne patogene

citokine, adhezijske molekule in koaktivirajoče signalne poti.

Literatura

3. Salojin KV, Le TM, Nassovov EL. Anti-endothelial cell antibodies in patients with various

15: 203-23.

219-36.

1997; 90, 61-73.

questions. Ann Neurol, 2007; 62: 430-2.

10. Merkel PA. Part 1: The need for novel treatment regimens for ANCA-associated vasculitis.

Clin Exp Rheumatol, 2007; 25(Suppl 44): S72-3.

and MR imaging in cerebral vasculitis. Acta Radiol, 1999; 40: 83-7.

15. Scolding N. Chapter 44 Vasculitis and stroke. Handb Clin Neurol, 2008; 93: 873-86.

Rheumatol, 2007; 25 (Suppl 44): S52-6.

Medicine (Baltimore). 1987; 66: 157-80.

21. Fredericks RK, Lefkowitz DS, Challa CR, Troost BT. Cerebral vasculitis associated with cocaine

abuse. Stroke, 1991; 22: 1437–39.

22. Calabrese LH, Duna GF. Drug-induced vasculitis. Curr Opin Rheumatol, 1996; 8: 34-40.

194-9.

VASKULITIS OSREDNJEGA ŽIVČEVJAVASKULITIS OSREDNJEGA ŽIVČEVJA

54 55

VASKULITISU PODOBNA STANJA

Marjan Zaletel1, Igor Rigler2

1Univerzitetni Klinični center Ljubljana, Nevrološka klinika, Klinični oddelek za vaskularno nevrologijo in intenzivno nevrološko terapijo, Zaloška 2, 1525 Ljubljana

2Univerzitetni Klinični center Ljubljana, Nevrološka klinika, Zaloška 2, 1525 Ljubljana

5

Uvod

Za vaskulitis je značilno vnetje stene krvnih žil, ki lahko poškoduje tkivo zaradi zožitve,

anevrizme ali razpoka žile. Podobne žilne spremembe so lahko posledica drugih

bolezenskih procesov, ki niso nujno povezani z žilnim vnetjem. Pri večini teh bolezni so

klinične, laboratorijske, radiografske in patološke ugotovitve podobne kot pri vaskulitisu,

zato lahko zavedejo v diagnostično zmoto. Zavoljo tega moramo vaskulitis diagnosticirati

po skrbni analizi vseh ustreznih diagnostičnih podatkov. To velja tudi, kadar je vaskulitis

posledica sekundarnih vzrokov, kot so zdravila, okužbe in maligne bolezni. Kadar je

zdravljenje vaskulitisa z imunosupresivi neučinkovito ali se bolezen celo poslabša,

moramo preveriti natančnost diagnoze.

Možganski vaskulitis

Vaskulitisi, ki prizadenejo osrednji živčni sistem, se lahko pojavijo kot sestavni del

primarnega sistemskega vaskulitisa ali redkeje kot primarni angiitis tega sistema, pri

katerem so spremembe na žilah omejene prav na osrednji živčni sistem. Sekundarni

vaskulitis se na njem lahko pojavi tudi pri številnih sistemskih boleznih vezivnega tkiva,

tudi pri okužbah in malignih boleznih. Diferencialna diagnoza vaskulitisa osrednjega

živčnega sistema zahteva skrbno klinično oceno in dodatne slikovne nevroradiološke

preiskave ter analizo likvorja. Pri izbranih bolnikih sta nujni možganska angiografija in

biopsija. Možganski angiogram z veliko verjetnostjo nastanka vaskulitisa pogosteje

najdemo pri nevaskulitičnih procesih, ki so lahko posledica vazospazma ali ateroskleroze

(1). Možganska biopsija, ki je ‘zlati standard’ v diagnostiki vaskulitisa, lahko da lažne

negativne rezultate zaradi napačnega vzorčenja. Zaradi pomanjkljive diagnostične

vrednosti razpoložljivih metod moramo v diferencialni diagnostiki upoštevati veliko

različnih bolezni (tabela 1).

Reverzibilni možganski vazokonstrikcijski sindrom

V zgodnjih devetdesetih letih prejšnjega stoletja je bil primerni angiitis osrednjega

živčnega sistema, ki ni potekal tako intenzivno, prepoznan kot benigna angiopatija

osrednjega živčnega sistema (2). Podobne klinične ugotovitve in radiografske najdbe

so opisali tudi pri številnih bolnikih z drugimi sindromi, vključno s Call-Flemingovim

sindromom, poporodno angiopatijo, migrenskimi vazospazmi in z zdravili povzročenim

arteriitisom. Značilnosti teh stanj so pred kratkim proučili in združeno poimenovali

reverzibilni možganski vazokonstrikcijski sindrom (3). Bolniki s tem sindromom imajo

običajno nenaden hud glavobol, ki mu pri 40 % sledi možganski infarkt ali krvavitev (4).

Neurol 1987; 23: 380-4.

Med Interne, 2005; 26: 624-36.

215.

29. Mathieson PW, Cobbold SP, Hale G, Clark MR, Oliveira DB, Lockwood CM, Waldmann H.

1999; 323, 250-4.

VASKULITIS OSREDNJEGA ŽIVČEVJA

56 57

VASKULITISU PODOBNA STANJAVASKULITISU PODOBNA STANJA

Pregled likvorjaje normalen in možganska biopsija, če je bila opravljena, je negativna.

Arteriografija običajno pokaže izmenična območja razširjenj (ektazij) in zožitev v več

žilnih povirjih. Za izpolnitev diagnostičnih kriterijev reverzibilnega možganskega

vazokonstrikcijskega sindroma morajo arteriografske najdbe v 3 do 4 mesecih po nastopu

simptomov izzveneti, saj to bolezen pogosto zamenjamo za vaskulitis osrednjega

živčnega sistema zaradi kliničnih značilnosti in arteriografskih ugotovitev. Razlikovanje je

bistvenega pomena, ker reverzibilni možganskega vazokonstrikcijski sindrom zdravimo

z zaviralcem kalcijevih kanalčkov, ponavadi z verapamilom, medtem ko protivnetno

zdravljenje sploh ni indicirano.

Tabela 1. Stanja, ki posnemajo vaskulitis v osrednjem živčnem sistemu.

Preostale multisistemske

vnetne bolezni

Sarkoidoza

Susacov sindrom

Okužbe

Bakterijske

Gljivične

Virusne

Protozojske

Maligni procesi

Limfom osrednjega živčnega sistema

Gliom

Angiocentrični limfom

Vazospastične motnjeReverzibilni možganski vasokonstriktivni sindrom

Izpostavljenost zdravilu

Druge arterijske bolezni

Ateroskleroza

Fibromuskularna displazija

Arterijska disekcija

Hiperkoagulabilna stanjaTrombotična trombocitopenična purpura

Antifosfolipidni sindrom

Možganski kapi podobni

sindromi

Cerebralna avtosomna dominantna arteriopatija s

subkortikalnimi infarkti in levkoencefalopatijo (CADASIL)

Mitohondrijske bolezni

Anemija srpastih celic

Sneddonov sindrom

Levkoencefalopatije Progresivna multifokalna levkoencefalopatija

Sindrom reverzibilne posteriorne levkoencefalopatije

Znotrajmožganska

krvavitev

Hipertenzivna

Anevrizmatična

Amiloidna angiopatija

Arteriovenske malformacije

Embolične bolezni

Trombus

Miksom

Endokarditis

Možganska amiloidna angiopatija

Za možgansko amiloidno angiopatijo je značilno odlaganje kongofilnih precipitatov v

majhne in srednje velike možganske arterije. Navadno poteka asimptomatsko, lahko pa

povzroči lobarno znotrajmožgansko krvavitev. Lahko je povezana z znotrajlobanjskim

tumorjem in Alzheimerjevo bolezenijo. Poročajo o sporadični in družinski obliki

možganske amiloidne angiopatije. Ta bolezen je lahko povezana z različno stopnjo

infiltracije vnetnih celic: od nične oz. blagega perivaskularnega infiltrata do jasno

izraženega granulomatoznega angiitisa (5,6,7,8,). Zato je treba bolnikom s sumom na

vaskulitis osrednjega živčnega sistema, zlasti starejšim od 40 let, možganske bioptične

vzorce obarvati na amiloid.

Možganska avtosomno dominantna arteriopatija s subkortikalnimi infarkti in levkoencefalopatijo

Možganska avtosomno dominantna arteriopatija s subkortikalnimi infarkti in

levkoencefalopatijo (CADASIL) je redka bolezen, ki je bila prvotno opisana leta 1970.

Pred kratkim so ugotovili, da je povezana z mutacijami na genu notch 3 kromosoma

19 (9). To je generalizirana arteriopatija malih žil, klinični dogodki pa so v veliki meri

omejeni na osrednji živčni sistem. Najpogostnejši klinični znaki so migrena, ishemične

možganske kapi, prehodni ishemični napadi, kognitivne okvare, psihiatrične motnje,

epileptični napadi, koma in možganske krvavitve. Na to bolezen lahko posumimo na

podlagi navedenih kliničnih značilnosti in pozitivne družinske anamneze možganske

kapi. Značilne spremembe na magnetnoresonančnem slikanju glave pri tej bolezni so

lakunarni infarkti in na T2 hiperintenzivne spremembe v beli možganovini z relativno

manjšo prizadetostjo subkortikalne sivine in možganskega debla. Spremembe pri

tej bolezni so specifično lokalizirane obojestransko v beli možganovini sprednjega

senčničnega režnja in kapsule eksterne. Pri večini bolnikov je možno potrjevati diagnozo

z genetskim testiranjem. Pri preostalih lahko diagnozo potrdimo z ugotovitvijo

granularnega osmofiličnega materiala v bazalni lamini žil z elektronsko mikroskopijo

kožnih bioptičnih vzorcev (10). Resnost bolezni in trajanje preživetja sta močno

raznolika (11). Pri tej bolezni ni vnetne komponente, zato CADASILA ne zdravimo z

imunosupresivi.

Susacov sindrom

Susacov sindrom je mikroangiopatija z nejasno etiologijo. O njem so pogosteje poročali

pri mlajših odraslih ženskah. Za sindrom je značilna tipična klinična triada, ki vključuje

akutno in subakutno encefalopatijo, okluzijo veje retinalne arterije in senzorinevralno

izgubo sluha, ki je posledica manjših infarktov v možganih, mrežnici in polžu (12, 13).

Drugi kratici, ki se pojavljata v zvezi z obolenjem, sta SICRET (majhni infarkti v polžu,

mrežnici in možganovini) in sindrom REDM (retinopatija, encefalopatija, gluhost in z

njo povezana mikroangiopatija). Značilne spremembe na magnetnoresonančni sliki

glave so hiperintenzivna območja v beli možganovini, vidimo pa tudi spremembe v

sivi možganovini. Pogoste so okvare linearne oblike v korpus kalozumu, ki so dozdevno

relativno specifične za to bolezen. Analiza likvorja ponavadi pokaže limfocitno pleocitozo

58 59

in povečane vrednosti beljakovin. Histološko ugotovimo mikroangiopatične infarkte brez

znakov za vaskulitis ali trombozo. Pri bolnikih s Susacovim sindromom obstajajo poročila

o učinkovitosti glukokortikoidov in drugi imunosupresivov (14). Ocena učinkovitosti teh

zdravljenj ni zanesljiva, ker je lahko potek bolezni nihajoč.

Progresivna multifokalna levkoencefalopatija

Progresivna multifokalna levkoencefalopatija je hitro napredujoča nevrološka bolezen,

boleznimi vezivnega tkiva, še zlasti pri sistemskem eritematoznem lupusu, celo

ob minimalnem imunosupresivnem zdravljenju, kar kaže, da so motnje regulacije

imunskega odziva pomembne za pojav progresivne multifokalne levkoencefalopatije

(15). Na bolezen moramo misliti pri bolnikih z vaskulitisom ali sistemsko boleznijo

vezivnega tkiva, ki se kaže z napredujočim nevrološkim izpadom, tudi ko bolnik prejema

šibko imunosupresivno zdravljenje. Sum nanjo pa mora biti večji, če se progresivni

nevrološki izpad pojavi po vpeljavi agresivnega imunosupresivnega zdravljenja.

Diagnozo progresivne multifokalne levkoencefalopatije potrdimo z analizo likvorja na

sumu na to bolezen, in to kljub negativnemu izvidu PCR naj bi opravili še možgansko

biopsijo. Ko potrdimo diagnozo progresivne multifokalne levkoencefalopatije moramo

ukiniti imunosupresivno zdravljenje.

Sindrom reverzibilne posteriorne levkoencefalopatije

Sindrom reverzibilne posteriorne levkoencefalopatije so prvič opisali leta 1996. Klinično

sliko sestavljajo glavobol, epileptični napadi, spremenjeno stanje zavesti, vidni in

motorični izpadi (16). Značilna sprememba na magnetnoresonančnem prikazu glave za

ta sindrom je reverzibilni edem v beli možganovini, ki se pojavi v temenskem in zatilnem

režnju. V nedavnem pregledu so sindrom reverzibilne posteriorne levkoencefalopatije

opisali pri 13 bolnikih s sistemskimi avtoimunskimi obolenji, kot sta sistemski

eritematozni lupus in Wegenerjeva granulomatoza (17). Pri vseh zbolelih so bili navzoči

dodatni dejavniki, vključno z arterijsko hipertenzijo, ledvično odpovedjo in jemanjem

imunosupresivnih zdravil, kot sta ciklofosfamid in ciklosporin. Pri vseh bolnikih, razen pri

enem, se je stanje popravilo s podpornimi ukrepi: hemodializo, ureditvijo krvnega tlaka

in ukinitvijo imunosupresivnega zdravila.

Fabrijeva bolezen

Fabrijeva bolezen (pomanjkanje galaktozidaze A, angiokeratoma corporis diffusum) je

na kromosom X vezana bolezen z incidenco 1 : 40.000. Opredeljujejo jo angiokeratomi

na koži, akroparestezije z napadi bolečin in okvara avtonomnega živčnega sistema

s hipohidrozo. V lizosomih endotelijskih in gladkih mišičnih celic se nabirajo nevtralni

glikosfingolipidi (ceramidi), kar privede do diseminiranih okluzij malih arterij in arteriol

v ledvicah, srcu in možganih. Levkoencefalopatija in možganske kapi se pojavijo pri 13

% bolnikov. Zaradi nenadnih okluzij arterij se pojavljajo nenadne bolečine v abdomnu,

dispneje in celo nekroze kosti. Bolezen diagnosticiramo z dokazovanjem odsotnosti

alfagalaktozidaze A v levkocitih, fibroblastih ali solzah in z genskim testiranjem. Klinično

diagnozo postavimo na podlagi modro-rdečih teleangiektazij (angiokeratomov) po

koži, tipičnih napadov bolečine in ledvični bolezni. Magnetnoresonančno slikanje glave

pokaže subkortikalne ishemične lezije, ki so pri zbolelih moških prisotne kar v 100 %, pri

heterozigotnih ženskah pa v 25 %.

Simptomatično zdravljenje temelji na preventivnem zdravljenju napadov bolečine

z antiepileptiki, sicer pa sta potrebni hemodializa ali presaditev ledvic. Pomaga tudi

zgodnje nadomestno zdravljenje z rekombinantno alfagalaktozidazo A (18).

Sneddonov sindrom

Sneddonov sindrom je nevnetna arteriopatija, pri kateri je livedo retikularis povezan s

se lahko pojavi pri bolnikih z avtoimunsko boleznijo (kot sta npr. antifosfolipidni sindrom

ali sistemski eritematozni lupus) (19). Incidenca je približno 4/1.000.000 prebivalcev na

leto. Sprva so mislili, da je pomembna genetska etiologija, nadaljnja proučevanja pa niso

uspela dokazati družinske povezanosti pri najbolj prizadetih bolnikih (19). Bolezen se

razvija počasi. Več let pred pojavom liveda retikularis se pojavijo nespecifični simptomi

(glavobol, vrtoglavica). Sledijo nevrološki izpadi in progresivni izpad kognitivnih

sposobnosti. Sneddonov sindrom je opredeljen kot primaren, če nima jasnega vzroka,

oziroma kot sekundaren, če se pojavi kot del avtoimunske (poliarteriitis nodosa,

sistemski eritematozni lupus) ali trombofilične bolezni (npr. trombocitemija) (20).

Pogostna sočasna bolezenska stanja, ki spremljajo Sneddonov sindrom so: arterijska

hipertenzija, sistemske ishemične bolezni (vključno z ishemično boleznijo srca), bolezni

srčnih zaklopk in venska tromboza. Pri nekaterih zbolelih so ugotovili antifosfolipidna

in antiprotrombinska protitelesa, pri drugih pa ne. Magnetnoresonančno slikanje

glave, histološke, imunohistokemične in ultrazvočne preiskave so pri diagnosticiranju

koristne (21). Kožna biopsija razkrije vnetne spremembe malih in srednje velikih arterij,

ki jim sledita subendotelijska proliferacija in fibroza (19). Bolnikom z vensko trombozo

uvedemo antikoagulantno zdravljenje, sicer pa naj bi jim dajali antiagregacijska

zdravila, zlasti tistim z antifosfolipidnimi ali antiprotrombinskimi protitelesi. Azatioprin in

kortikosteroidi pri Sneddonovem sindromu niso učinkoviti (22).

Sindrom moya-moya

ali obeh notranjih karotidnih arterij v distalnem poteku. Poleg tega so vpleteni tudi deli

Willisijevega kroga ter občasno začetni deli možganskih arterij in bazilarna arterija. Po

postavitvi diagnoze lahko bolezen napreduje. Iz lentikulostriatnih, talamoperforantnih

in pialnih arterij se na bazi možganov razvijejo številne tanke kolaterale v povezavi z

orbitalno ter etmoidalno vejo zunanje karotidne arterije, leptomeningealno arterijo zadnje

možganske arterije in transduralnimi žilami, ki izhajajo iz vej zunanje karotidne arterije.

japonsko) v predelu bazalnih ganglijev. Pridružena je lahko možganska anevrizma (23).

VASKULITISU PODOBNA STANJAVASKULITISU PODOBNA STANJA

60 61

se pojavlja družinsko, prirojeno in pridobljeno skupaj z meningeomom na bazi lobanje,

nazofaringealno okužbo, vaskulitisom, po obsevanju, po poškodbi, fibromuskularno

displazijo, boleznijo srpastih celic, Downovim sindromom, nevrofibromatozo in

primarno oksalozo. Kljub temu pri večini zbolelih ne ugotovimo vzroka. Pri otrocih s

ponavljajočo se ishemijo in možganskimi infarkti lahko ugotovimo kognitivne motnje,

glavobol, epileptične napade in občasno nehotne gibe. Pri odraslih se lahko pojavijo

subarahnoidna, znotrajmožganska ali znotrajprekatna krvavitev, ki so posledica razpoka

možganskih kolateral ali anevrizem. Zdraviti so jih poskušali s kirurško revaskularizacijo

(23).

Sklep

Obstaja veliko bolezni, ki posnemajo klinične, laboratorijske, radiološke in patološke

značilnosti primarnega vaskulitisa. Ozaveščenost o tem je pomembna, da se lahko

izognemo nepotrebnemu in potencialno škodljivemu imunosupresivnemu zdravljenju

in da skušamo odpraviti osnovni vzrok bolezni.

Literatura

Rheum, 2002; 47: 662-9.

literature. Arthritis Rheum, 2003; 49: 421-7.

15.

stroke and dementia. Nature, 1996; 383: 707-70.

10. Dichgans M. Genetics of ischaemic stroke. Lancet Neurol, 2007; 6: 149-61.

1979; 29: 313-6.

2007; 86: 93-102.

in rheumatic diseases: Evolving clinical and pathologic patterns of disease. Arthritis Rheum,

2007; 56: 2116-28.

1996; 334: 494-500.

in connective tissue diseases. Semin Arthritis Rheum, 2006; 35: 388-95.

Lancet Neurol, 2004; 3: 752-6.

54.

Neurol, 2008; 7: 1056-66.

VASKULITISU PODOBNA STANJAVASKULITISU PODOBNA STANJA

63

MOŽGANSKA HIPOPERFUZIJA PRI OPERACIJAH SRCA Z AORTOKORONARNIMI OBVODI

Erih Tetičkovič1, Gorazd Košir2

1Univerzitetni klinični center Maribor, Oddelek za nevrološke bolezni, Ljubljanska ul. 5, 2000 Maribor

2Univerzitetni klinični center Maribor, Oddelek za kardiokirurgijo, Ljubljanska ul. 5, 2000 Maribor

6

Uvod

Oobtoka (ekstrakorporalne cirkulacije – EKC) in srčnopljučnega obvoda (cardiopulmonal

strokovni litetraturi uporabljamo zanjo izraz on-pump, kar pomeni metodo z uporabo

črpalke za zunajtelesni krvni obtok (ZTKO). Ta metoda je povezana s signifikantnim

utrpi 1 do 5 % operirancev možgansko kap, pri 30 % pa lahko še tri mesece po operaciji z

nevropsihološkim testiranjem ugotovimo postoperativno disfunkcijo (PKD) (2, 3).

Danes je vse več govora o možnosti operacije s koronarnimi obvodi brez uporabe

srčnopljučnega obvoda – metodi brez uporabe črpalke za ZTKO, ki je prav tako v tuji

kot domači strokovni literaturi poznana. kot off - pump metoda. Gre za operacijo na

funkcionalnem srcu, pri kateri je tudi posegov na ascendentni aorti bistveno manj.

Dosedanje raziskave intraoperativnega monitoriranja možganskega krvnega pretoka

pričajo o njegovi izraziti spremembi pri obeh metodah operacije. Pri on-pump medoti

je možganska perfuzija (cerebral perfusion – CP) nepulzatilna in z izgubo fiksne

stopnje pretoka zaradi uporabe zunajtelesnega krvnega pretoka. Pri off-pump metodi

je cerebralna perfuzija pulzatilna, za katero pa je znano, da se poveča, ker jo spremlja

večje tveganje za možgansko okvaro. Ali to pomeni, da se je takemu tveganju mogoče

z izbiro off-pump metode izogniti (4). Toda tudi pri off-pump metodi lahko manipulacije

s srcem povzročajo intermitentno oslabitev srčnega delovanja, zmanjšanje iztisnega

deleža srca in zmanjšanje možganskega perfuzijskega pritiska, kar spremlja tveganje

za pomembno možgansko hipoksijo (5). Caplan in Hennerici ugotavljata, da bi lahko

bili možganski mikroembolusi nevarnejši za nastanek perioperativnega ishemičnega

možganskega dogodka od zmanjšanja možganskega perfuzijskega pritiska (6). Nekatere

raziskave kažejo, da se postoperativna disfunkcija pojavlja v enaki meri pri obeh načinih

koronarnega premoščanja, druge pa navajajo, da je njegovo pojavljanje pogostejše pri

on-pump metodi. Osnovni cilj dosedanjih in tudi naših kliničnih raziskav so: pogostnost

in stopnja možganske hipoperfuzije, delež možganskih mikroembolij pri metodah on-

pump in off-pump ter najpogostnejša klinična posledična dogajanja teh možganskih

hemodinamičnih sprememb.

Zagotovo je multimodalno intraoperativno možgansko monitoriranje krvnega pretoka

zelo pomembno za zmanjšanje tveganja možganskega dogodka pri miokardni

revaskularizaciji (7). Pomen medoperativnega spremljanja možganskega krvotoka

s transkranialno dopplersko ultrasonografijo (TCD US) je povsem jasen, saj omogoča

takojšnje, neposredno zaznavanje sprememb možganske hemodinamike (8). Prva

raziskava o pomenu te preiskovalne metode pri odkrivanju možganske mikroembolije

64 65

MOŽGANSKA HIPOPERFUZIJA PRI OPERACIJAH SRCA Z AORTOKORONARNIMI OBVODIMOŽGANSKA HIPOPERFUZIJA PRI OPERACIJAH SRCA Z AORTOKORONARNIMI OBVODI

med operacijo je bila opravljena leta 1988 (9). Diegeler s sod. je leta 2000 poskušal

dokazati razliko med pomenom možganske hipoperfuzije in možganske mikroembolije

pri pojavljanju postoperativne disfunkcije pri metodah on-pump in off-pump(10).

Bolniki in preiskovalne metode

V prospektivno raziskavo smo doslej vključili 30 bolnikov s prvo revaskularizacijo

miokarda zaradi večžilne koronarne bolezni, med njimi je le en bolnik imel bolezen ene

koronarne arterije. Pol bolnikov (15) smo operirali po on-pump metodi, pol (15) pa po

off-pump metodi. Posebnih izključitvenih kriterijev nismo uporabili. Ogrožajoči dejavniki

za možganskožilno bolezen (MŽB) so bili v obeh skupinah bolnikov približno primerljivi,

pa tudi po povprečni starosti se bistveno niso razlikovali.

Pri vseh bolnikih smo preoperativno ugotavljali s tridimenzionalno ultrasonografijo

(3D US) aterosklerotične lehe v bifurkaciji skupne karotidne arterije (ACC) in začetnem

delu notranje karotidne arterije (ACI), ki pa niso povzročali hemodinamsko pomembne

zožitve arterije in so bili klinično nesimptomatični. Prav tako smo pri vseh bolnikih pred

operacijo s transkranialno dopplersko preiskavo preverili pretok v bazalnih možganskih

arterijah (TCD-evaluation). Intraoperativno smo spremljali hemodinamične spremembe

predvsem v začetnem delu srednje možganske arterije (SMA) ob upoštevanju normalne

vrednosti srednje hitrosti pretoka (MFV) v MCA 62 ± 12 cm/s (11). Pri tem smo uporabili

skozi temporalno akustično okno.

V večjem delu smo lahko pri monitoriranju uporabljali le eno sondo, ki smo jo

namestili na strani, kjer je bila s tridimenzionalno sonografijo ugotovljena sicer

hemodinamično nepomembna zožitev notranje karotidne arterije. Ročna namestitev

in monitoriranje pretoka sta bili potrebni zato, ker je bilo tako mogoče dobiti najboljši

transkranialni dopplerski signal, ki se sicer ob vsakem tudi manjšem premikanju glave

med operacijo izgubi. Seveda je takšen način monitoriranja zelo težaven in naporen,

poleg tega niti ne zagotavlja zanesljive ocene celokupne možganske hemodinamike.

Istočasno spremljanje hemodinamičnih sprememb v obeh intrakranialnih karotidnih

sistemih s pristopom skozi obe temporalni akustični okni omogoča šele novejši sistem

transkranialnih dopplerskih ultrasonografov. Poseben naglavni obroč, v katerega lahko

dobro pritrdimo dve transkranialni sondi, omogoča neprekidno spremljanje pretoka v

obeh srednjih možganskih arterijah. Monitoriranje karotidnega debla, v katerem so bile

prisotne aterosklerotične lehe, smo izvajali s tridimenzionalnim sonografom. Poseben

program M (mode) namreč poleg opazovanja karotidne lehe omogoča tudi prikaz

svetline notranje karotidne arterije in morebitno prisotnost emboličnih delcev, ki jih

navadno tvorijo hiperehogeni, odlomljeni delci aterosklerotične obloge iz aortne stene.

Morebitne možganske mikroembolije smo ugotovili s transkranialnim dopplerskim

– HITS) in z značilnim piskom.

Kognitivne funkcije smo ocenjevali z nevropsihološkim testiranjem en dan pred operacijo,

7 do 15 dni in tudi 1 mesec po njej. Podrobnejšo oceno posameznih kognitivnih funkcij

omogoča 9 podtestov, ki preverjajo: usmerjeno pozornost, ohranjanje pozornosti,

hitrost in ustreznost priklica starih spominskih sledi, novih spominskih sledi, hitrost in

asociativno povezanost toka mišljenja, receptivni in ekspresivni govor.

Rezultati

Srednje število koronarnih obvodov je bilo v obeh skupinah enako (p = 0,03). V skupini

15 bolnikov, operiranih po on-pump metodi, smo pri 9 ugotovili znake hipoperfuzije.

Izhodišče za hipoperfuzijo je vrednost MFV, ki je znašala 27 cm/s ali manj v srednji

možganski arteriji in trajala 4 do 9 min; v tem času je bila pri vseh bolnikih prisotna tudi

arterijska hipotenzija (od 80 /50 do 45/40 mm Hg).

V skupini 15 bolnikov, operiranih po on-pump metodi, smo pri 3 ugotavljali hipoperfuzijo

z vrednostjo MFV 20 do 27 cm/s, ki je trajala 49 min pri 3 bolnikih, pri 3 bolnicah pa 13

min in pri 3 bolnikih 4 min. Največ bolnikov je imelo hipoperfuzijo 10 do 15 cm/s, in sicer

v trajanju 3 do 32 min (sliki 1 in 2).

Slika 1. Transkranialni dopplerski

prikaz nepulzatilnega pre-

toka v srednji možganski

arteriji pri on-pump me-

todi (zgornji del slike), kjer

je izražena hipoperfuzija

(MFV 26 cm/s), medtem

ko amplituda (spodnji del

slike) ne odkriva prehod-

nih signalov velike jakosti

(HITS).

Slika 2. Transkranialni doppler-

ski prikaz pri off-pump

metodi, kjer je po rotaciji

in elevaciji srca prišlo do

izrazite, nekaj sekund

izražene hipoperfuzije z

vrednostjo MFV 9 cm/s.

V skupini off-pump pa smo zasledili le zelo kratkotrajno izrazito hipoperfuzijo 5 do 10

cm/s s trajanjem do 10 sekund, popolno prekinitev pretoka ali hudo hipoperfuzijo z

vrednostjo MFV 0 do 5 cm/s s trajanjem do 2 sekundi, in to le pri 2 moških in 3 ženskah.

Do teh izrazitih hemodinamičnih sprememb je prišlo neposredno po rotaciji in elevaciji

srca. V skupini on-pump smo le pri dveh bolnikih našli neposredno po sprostitvi stisnjenja

aorte ( declamping ) nekaj posameznih prehodnih signalov velike jakosti, v off-pump

skupini pa nobenega. Ocena kognitivnih funkcij po operaciji v primerjavi z oceno pred

njo je pokazala očiten upad predvsem hitrosti in ustreznega priklica novih spominskih

sledi v on-pump skupini, ki pa je bil v off-pump skupini pomembno manjši (sliki 3 in 4).

66 67

19) ugotavlja, da je off-pump operacija ob prisotnih navedenih dejavnikih tveganja veliko

bolj varna od on-pump načina. Poleg manjše pojavnosti postoperativne kognitivne

disfunkcije in cerebrovaskularnega insulta so nekateri avtorji poskušali potrditi tudi večjo

varnost off-pump metode še z nekaterimi drugimi kazalci. Tako je Kilger ugotavljal v off-

pump skupini 41-% manjše pooperativno sproščanje izoencima kreatin-kinaze tipa MB

kot v on-pump skupini (20). Magdi je poleg manjših vrednostih kreatinin-kinaze tipa MB

pri bolnikih, operiranih na funkcionalnem srcu, ugotovil tudi manjše vrednosti troponina

in mioglobina, hkrati pa tudi manjšo pogostnost pojavljanja atrijske fibrilacije (21). Dolgo

je prevladovalo prepričanje, da je treba iskati vzroke za pooperativne nevrološke zaplete

skupaj s postoperativno disfunkcijo v možganski mikroemboliji. Bolj kot makroembolusi, ki

navadno povzročijo cerebrovaskularni insult , so za postoperativno disfunkcijo odgovorni

mikroembolusi, ki lahko zamašijo žile manjšega premera, kot so arteriole in kapilare (22).

velike jakosti pojavlja pri on-pump metodi, zlasti v določenih tveganih operativnih fazah,

kot sta stisnjenje in sprostitev stisnjenja aorte, torej bistveno več kot pri off-pump metodi

(23). Srčnopljučni obvod je torej enako pomemben vzrok za intraoperativno možgansko

mikroembolijo kot za možgansko hipoperfuzijo (10) (slika 5).

Toda, ali je možganska mikroembolija pri on-pump posegu dejansko pogostnejši

vzrok nevroloških zapletov? Po podatkih večjega števila avtorjev je tako pri pojavljanju

ishemičnih možganskih okvar v smislu prehodnega ishemičnega napada ali celo

možganske kapi. Difuzna možganska hipoperfuzija je prav tako zelo pomemben vzrok

za razvoj perioperativnih nevroloških zapletov, zlasti za razvoj postoperativne disfunkcije.

V naši dosedanji raziskavi smo ugotavili večjo pogostnost hipoperfuzije s posledičnim

postoperativnimi disfuncijami v on-pump skupini, zlasti pri bolnikih, pri katerih je bila

hipoperfuzija izrazita in dolgotrajna. Le en primer izrazite in dolgotrajne hipoperfuzije

se je razvil v možganskožilni dogodek. Slaba prekrvitev možganskega parenhima ob

izraziti arterijski hipotenziji pri on-pump metodi sproži ishemične kaskade, ki lahko

Slika 3. Pomemben pooperativni upad določenih kognitivnih funkcij pri on-pump metodi.

Slika 4. Pri off-pump metodi je upad istih kognitivnih funkcij pomembno manjši.

Slika 5. Intraoperativni tridimenzionalni ultrazvočni monitoring karotidnega debla na vratu: poseben

program M (mode) omogoča odkrivanje hiperehogenih delcev v pretoku skozi notranjo

karotidno arterijo pri sprostitvi stisnjenj aorte, ki povzročajo prehodne signale velike jakosti.

Razprava

Nevrološki zapleti po miokardni revaskularizaciji pomenijo še vedno precejšen problem.

Scarborough in sod. jih razvrščajo v dve vrsti: nevrološki zapleti tipa I vključujejo

možgansko kap, prehodni ishemični napad, komatozna ali stuporozna stanja, tip II

pa prizadetost kognitivnih funkcij, zmedenost ali agitiranost. Precej pogostnejši so

nevrološki zapleti tipa II (12). Vse dosedanje raziskave (in doslej tudi naša) kažejo, da

se postoperativna disfunkcija pojavlja pogosteje pri bolnikih, ki so bili operirani po on-

pump metodi. Diegeler navaja celo statistično pomembno razliko med on-pump in off-

pump skupinama (p = 0,0001) (10). Pogostnost postoperativne disfunkcije je največja v

prvih pooperativnih dnevih (50 do 80 %), po 6 tednih se zmanjša na 20 do 40 % in po 6

mesecih na 10 do 30 % (13, 14). Njena večja pojavnost v on-pump skupini, ki jo ugotavlja

znanih dejavnikov tveganja za operacijo, ki jih je predvsem pri zelo ogroženih bolnikih

opredelil Meharwal s sodelavci. Mednje spadajo večžilna koronarna bolezen, starost prek

70 let, oslabljena funkcija levega srca, svež miokardni infarkt, poprejšnji cerebrovaskularni

insult,, dolgotrajna sladkorna bolezen, ledvično popuščanje in ponovna operacija zaradi

MOŽGANSKA HIPOPERFUZIJA PRI OPERACIJAH SRCA Z AORTOKORONARNIMI OBVODIMOŽGANSKA HIPOPERFUZIJA PRI OPERACIJAH SRCA Z AORTOKORONARNIMI OBVODI

68 69

povzročijo smrt možganske celice (sliki 3 in 4). V devetdesetih letih so Henze, Sthepan

in Sonntag ugotavljali, da ne obstaja pomembnejša razlika med varnostjo on-pump in

off-pump metodo (24). Takšnemu mnenju je pritrdilo še več drugih raziskav. V zadnjih

letih pa jih je vse manj. Randomizirana, dvojno slepa raziskava Karolaka in sod. sicer

ugotavlja, da ni moč prikazati večje prednosti ene od obeh metod (25), toda v zadnjih 8

letih je bistveno več raziskav pokazalo, da je off-pump metoda varnejša od drugih, tudi

v smislu preprečevanja miokardnega infarkta (26). Imren in sod. navajajo, da je mogoče

s predoperativno uporabo majhnih odmerkov betablokatorjev pri bolnikih, operiranih

na delujočem srcu, pomembno zmanjšati pogostnost perioperativne atrijske fibrilacije

(27). Prav tako je poznano, da zdravljenje s sinvastatinom pred on-pump operacijo

zmanjšuje število cirkulirajočih vnetnih pokazalcev (28). Operacije po on-pump metodi

pomenijo podaljšano sproščanje pentraksina 3 (PTX3), proteina, ki uravnava izločanje

tkivnega faktorja v humanih endotelijskih celicah in vpliva na proces trombogeneze ter

ishemične žilne bolezni (29). Zanimiv je Songov podatek, da predoperativno zdravljenje z

atorvastatinom signifikantno zmanjšuje pojavljanje postoperativne atrijske fibrilacije (AF)

funkcije pri bolnikih, operiranih po off-pump metodi, ki so dobili pred dokončanjem

distalnega dela obvoda ( na aorto ) intrakoronarno 1 ml (0,1 mg) nikardipina (31). Pri

bolnikih z disfunkcijo levega ventrikla je off-pump metoda varnejša in uspešnejša kot on-

pump poseg (32). Vendar je treba upoštevati, da sta smrtnost in zbolevnost pri bolnikih

po akutnem miokardnem infarktu, ki so bili operirani po on-pump revaskularizacijski

metodi, manjši (33). Pri odločanju o izbiri ene izmed obeh metod s koronarnimi odvodi

je treba vedno skrbno pretehtati vsa doslej poznana dejstva, ki govorijo v prid prve ali

druge metode, zlasti pri ogroženih bolnikih.

Sklep

Rezultati naših dosedanjih raziskav kažejo podobno kot velike tovrstne raziskave po

svetu, da je možganska hipoperfuzija najpomembnejša intraoperativna hemodinamiča

sprememba, predvsem pri on-pump metodi, in da je tudi v večji meri odgovorna

za nevrološke perioperativne dogodke, zlasti za postoperativno disfunkcijo, kot pa

intraoperativna cerebralna mikroembolija. Ali to pomeni, naj bi metoda off-pump postala

izbirni poseg? Odgovor je zelo verjetno pritrdilen, vendar le, če je le-ta seveda možna,

predvsem pri ogroženih in starejših bolnikih. Preprečevanje postoperativne disfunkcije

je vsekakor pomembno, saj pomeni nedvomno boljšo kakovost bolnikovega življenja po

operaciji srca s koronarnimi obvodi.

Literatura

1995; 43: 320-5.

-6.

3. Selnes OA, Goldsborough MA, Borowicz LM in sod. Neurobehavioural sequelae of

13: 698-702.

5. Lund C, Hol PK, Lundblad R in sod. Comparison of cerebral embolisation during off-pump

6. Caplan LR, Hennerici M. Impaired clearance of emboli (washout) is an important link

monitoring. Seminars in Cardiothoracic and Vascular Anesthesia, 2005; 9: 131-7.

8. Tetičkovič E, Košir G, Felser Rakovec Z in sod. Medoperativno ultrazvočno spremljanje

možganskega krvnega pretoka in pooperativno ugotavljanje kognitivne disfunkcije pri

operacijah z aortokoronarnimi obvodi. V: Tetičkovič E, Žvan B (ur). Sodobni pogledi na

možganskožilne bolezni. Maribor: Obzorja, 2003: 63-75.

256-6.

10. Diegeler A, Hirsch R, Schneider F in sod. Neuromonitoring and nevrocognitive outcome

1162-6.

11. Aaslid R, Markwalder TM, Nornes H. Noninvasive transcranial Doppler ultrasound recording

349-62.

14. Newman MF, Schell RM, Croughwell N in sod. Pattern and time coruse of cognitive

high–risk patients. Ann Thorac Surg, 2002: 74: 1353-7.

MOŽGANSKA HIPOPERFUZIJA PRI OPERACIJAH SRCA Z AORTOKORONARNIMI OBVODIMOŽGANSKA HIPOPERFUZIJA PRI OPERACIJAH SRCA Z AORTOKORONARNIMI OBVODI

70 71

1471-5.

alternative approach for treatment. Heart Surg Forum, 2001; 4: 147-51.

104 : 1743-5.

microembolic events. Stroke, 1998; 29: 660-7.

24. Henze T, Stephan H, Sonntag H. Cerebral disfunction following extracorporeal circulation

pulsatile versus nonpulsatile flow. Thorac Cardiovasc Surg, 1990; 38: 65-8.

28. Chello M, Anselmi A, Spadaccio C in sod. Sinvastatin increases neutrophil apoptosis and

156 (2): 373.

Cardiovasc Surg, 2008; 135: 521-6.

MOŽGANSKA HIPOPERFUZIJA PRI OPERACIJAH SRCA Z AORTOKORONARNIMI OBVODIPOVZETEK PRIMERJAVE PROTITROMBOTIČNIH ZDRAVIL V RAZISKAVI PRoFESS

Ale Algra

Univerzitetni klinični center Utrecht, Julius Center za medicinsko znanost in osnovno oskrbo, PO Box

85500, 3508 GA Utrecht, Nizozemska

7

Uvod

Nedavno so bili objavljeni izsledki raziskave PRoFESS (Prevention Regimen for

konferenci o možganski kapi v Nici maja 2008 (1).Raziskavo so izvedli v obliki velikega

multicentričnega kliničnega preskušanja. Zajela več kot 20.000 bolnikov z nedavno

(večinoma pred manj kot tremi meseci) ishemično možgansko kapjo, ki je bila praktično

pri vseh nekardioembolična. Raziskava je imela dva primerjalna dela, ki so ju proučevali

sočasno. V prvem delu so uporabili dva režima zdravljenja z antikoagulanti, v drugem

pa telmisartan v primerjavi s placebom (2). Pričujoča obravnava podatkov se nanaša

samo na primerjavo kombinacije acetilsalicilne kisline (Aspirina 25 mg) in dipiridamola s

podaljšanim sproščanjem (200 mg) (ASK-ERDP), dvakrat na dan, in klopidogrela (75 mg),

enkrat na dan. Za primarni izid je veljala ponovitev možganske kapi, za sekundarni pa

sestavljeni dogodek, kot ga opredeljuje raziskovalna skupina AntiPlatelet Trialists, in sicer

žilna smrt, neusodni miokardni infarkt ali neusodna možganska kap. Srednji čas sledenja

je bil 2,5 leta. Med bolniki, ki so jemali kombinacijo ASK-ERDP, jih je ponovno možgansko

kap doživelo 916 (primarni izid), med bolniki, ki so jemali klopidogrel, pa 898. Torej je

bilo razmerje tveganja (RT) 1,01 (95-odstotni interval zaupanja (IZ), 0,92 do 1,11). V obeh

skupinah je bilo 1333 žilnih dogodkov (možganska kap, miokardni infarkt ali žilna smrt);

razmerje tveganja je bilo 0,99 (95-odstotni IZ, 0,92 do 1,07), ustrezno relativno zmanjšanje

tveganja (RZT) pa 1 % (95-odstotni IZ, - 7 % do 8 %). V skupini, ki je jemala kombinacijo

ASK-ERDP, se je pojavilo več večjih krvavitev (419) kot v skupini, ki je jemala klopidogrel

(103; RT, 1,42 %; 95-odstotni IZ, 1,11 do 1,83). Pri terciarnem izidu, ‘možganska kap ali večja

krvavitev’, je bilo razmerje tveganja 1,03 (95-odstotni IZ, 0,95 do 1,12). Bolniki, ki so jemali

kombinacijo ASK-ERDP, so pogosteje zgodaj prenehali jemati preskušano zdravilo (29,1

%) kot bolniki, ki so jemali klopidogrel (22,6 %; 6,5-odstotna razlika; IZ, 5,3 % do 7,7 %).

Zaradi glavobola je preskušano zdravilo trajno prenehalo jemati 593 bolnikov v skupini s

kombinacijo ASK-ERDP, v skupini s klopidogrelom pa 87 (5,0-odstotna razlika; 4,5 do 5,5

%). Avtorji so ugotovili, da je raziskava PRoFESS pokazala podoben odstotek ponovitev

možganskih kapi in žilnih dogodkov pri obeh režimih zdravljenja in tudi podobno neto

korist zdravljenja, če upoštevamo sestavljeni izid, opredeljen kot ponovitev možganske

kapi ali večja krvavitev.

Prejšnje raziskave o antitrombotikih

Sekundarno preprečevanje novih žilnih dogodkov z antitrombotiki po prehodnem

ishemičnem napadu ali manjši ishemični možganski kapi arterijskega izvora je brez

dvoma upravičeno. Letna ogroženost zaradi novega žilnega dogodka je 4- do 11-

odstotna (3), pri čemer Aspirin, ki je dolgo veljal za standardno zdravilo za preprečevanje

72 73

POVZETEK PRIMERJAVE PROTITROMBOTIČNIH ZDRAVIL V RAZISKAVI PRoFESSPOVZETEK PRIMERJAVE PROTITROMBOTIČNIH ZDRAVIL V RAZISKAVI PRoFESS

ponovitev, zmanjša tveganje le za 13 % (4).Torej so potrebovali močnejšo učinkovino,

zato je več raziskovalcev začelo proučevati nove načine preprečevanja ponovitev žilnih

dogodkov. Učinkovitost peroralnih antikoagulantov so proučevali v raziskavah SPIRIT

(mednarodno normalizirano razmerje, 3,0 do 4,5), WARSS (mednarodno normalizirano

razmerje, 1,4 do 2,8) in ESPRIT (mednarodno normalizirano razmerje, 2,0 do 3,0) (5-7),

vendar nobena od njih ni pokazala, da so antikoagulanti učinkovitejši od Aspirina. Očitno

je bilo celo, da zelo intenzivno zdravljenje zaradi prevelikega števila večjih krvavitev ni

varno (5). V uvodnem besedilu v članku o raziskavi ESPRIT so tako menili, da mora ‘ostati

krsta zaprta’, dokler ne bodo odkrili antikoagulantov, ki povzročajo manj krvavitev (8).

Zdravljenje s protitrombocitnimi zdravili so proučevali v več velikih raziskavah. V tabeli

1 je povzetek učinkov zdravljenja na žilne dogodke in zaplete z večjimi krvavitvami. V

raziskavi CAPRIE (Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events) so

primerjali klopidogrel v dnevnim odmerku po 75 mg in 325 mg Aspirina pri bolnikih z

ishemično možgansko kapjo, ki ni povzročila nezmožnosti. V tej raziskavi se je relativno

tveganje zmanjšalo (RRR) za 7 % (95-odstotni IZ, - 6 % do 19 %) (9). Če so upoštevali tudi

bolnike, ki so imeli ob sprejemu v raziskavo periferno arterijsko bolezen ali miokardni

infarkt, je bil učinek zdravljenja enako velik (RZT, 8,7 %) in ravno še statistično značilen

(95-odstotni IZ, 0,3 % do 16,5 %).

V raziskavi MATCH so primerjali dodatno dajanje Aspirina (75 mg) ob klopidogrelu (75

mg) z jemanjem samega klopidogrela (75 mg) in ugotovili, da se je relativno tveganje

(RZT) ob kombinaciji Aspirina in klopidogrela zmanjšalo za 6 % (95-odstotni IZ, - 7 % do

17 %) (10). Tudi v raziskavi CHARISMA so proučevali Aspirin in klopidogrel, vendar je bil v

njej Aspirin primerjano zdravilo (11). Poročali so o 7-odstotnem relativnem zmanjšanju

tveganja (95-odstotni IZ, - 5 % do 17 %) pri bolnikih s klinično obliko žilne bolezni in

bolnikih, ki so imeli do takrat le veliko tveganje za žilno bolezen. V raziskavah MATCH

in CHARISMA je bilo več krvavitev ob kombinaciji Aspirina in klopidogrela kot med

samostojnim jemanjem enega ali drugega zdravila (preglednica 1) (19, 11), kar izniči

koristi kombinacije, če upoštevamo žilne dogodke.

ASK-ERDP pri enakem režimu odmerjanja, kot so ga uporabili v raziskavi PRoFESS, jasno

učinkovitejša od samega Aspirina (2-krat 25 mg na dan). Relativno zmanjšanje tveganja

je bilo 24-odstotno (95-odstotni IZ, 10 % do 35 %) (12, 13). Ker štiri prejšnje raziskave

niso pokazale takšne koristi kombinacije ASK-ERDP (14), so raziskovalci v raziskavi

ESPRIT (European/Australian Stroke Prevention in Reversible Ischemia Trial) ponovili

enako primerjavo zdravljenja. V njej se je relativno tveganje zmanjšalo za praktično enak

odstotek, in sicer za 22 % (95-odstotni IZ, 3 % do 37 %) (15).

Tabela 1. Učinki zdravljenja z različnimi režimi dajanja protitrombotičnih zdravil v novejših

raziskavah o sekundarnem preprečevanju možganske kapi.

*Ocenjeno na naslednji način: (št. bolnikov – 0,5*število smrti)*srednji čas sledenja (v letih).

† Dipiridamol s podaljšanim sproščanjem (ER) je jemalo 83 % bolnikov, ki so jemali dipiridamol.

KLO = klopidogrel; ASK = acetilsalicilna kislina; ER-dip = dipiridamol s podaljšanim sproščanjem,

RZT = relativno zmanjšanje tveganja; RT = relativno tveganje; IZ = interval zaupanja

Zdravljenje (dnevni

odmerki)

Število. bolnikov in

bolnik-leta

Število žilnih

dogodkov in

letne stopnje

Razlika

v letni

ogroženosti

(95-% IZ)

Raziskava IndeksReferenčno

zdraviloIndeks

Referenčno

zdraviloIndeks

Referenčno

zdravilo

RZT (95-%

IZ)

RT (95-%

IZ)

večje

krvavitve

CAPRIE 9599 9586 939 1021 0,50 % 8,7 % 0,88

CAPRIE-

stroke

stratum

KLO, 75 mgASK 325

mg17,636 17,519 5,32 % 5,83 % (0,01 do 1,00)

(0,3 do

16,5)

(0,70 do

1,12)

stratumKLO, 75 mg

KLO, 75

mg +

ASK 325

mg

3233

6054

3797

3198

5979

3802

433

7,15 %

445

461

7,71 %

473

0,56 %

(- 0,42 do 1,53)

0,54 %

7,3 %

(- 5,7 do

18,7)

5,9 %

1,9

MATCHASK, 75 mg

KLO, 75

mg +

KLO, 75 mg

ASK, 75 do

162

~ 5362*

7802

~ 5349*

7801

8,30 %

534

8,84 %

573

(- 0,57 do 1,65)

0,23 %

(- 7,1 do

17,3)

7,1 %

(1,39 do

2,76)

1,43

CHARISMA

ASK, 75 do

162 mg

ASK, 50

mg +

ASK, 75 do

162 mg

~ 17.582*

1650

~ 17.534*

1649

3,04 %

246

3,27 %

314

(- 0,14 do 0,60)

2,47 %

(- 4,6 do

17,4)

23,5 %

(1,20 do

1,71)

1,35

ESPS-2

ER-DIP 400

mg

ASK, 30 do

325 mg +

ASK, 50 mg

ASK, 30 do

325 mg

~ 3054*

1363

~ 2984*

1376

8,06 %

149

10,52 %

192

(0,93 do 4,01)

0,96 %

(9,5 do

35,2)

22 %

(0,76 do

2,40)

0,67

ESPRIT

ER-DIP, 400

mg†

ASK, 50

mg +

4498

10.181

4495

10.151

3,31 %

1333

4,27 %

1333

(0,15 do 1,76)

0,02 %

(3 do 37)

1 %

(0,44 do

1,03)

1,15

PRoFESSER-DIP, 400

mgKLO, 75 mg ~ 23.786* ~ 23.711* 5,60 % 5,62 % (- 0,41 do 0,44) (- 7 do 8)

(1,00 do

1,32)

Če so zbrali podatke iz vseh raziskav o kombinaciji ASK-ERDP v primerjavi s samim

Aspirinom, je bilo relativno zmanjšanje tveganja 18 % (95-odstotni IZ, 9 % do 26 %) (5).

18 – 7 = 1?

V metaanalizi podatkov o primerjavi med ASK-ERDP in Aspirinom se je relativno

tveganja za žilne dogodke zmanjšalo za 18 % (15). V raziskavi CAPRIE pa je bila korist

zdravljenja 7-odstotna v prid klopidogrela v primerjavi z enakim standardnim dajanjem

Aspirina (9). Enostaven izračun pokaže, da je RRR pri kombinaciji ASK-ERDP v primerjavi

s klopidogrelom 18 – 7 = 11 %. Izračun je zares zelo poenostavljen, saj na primer ne

upošteva količine dokazov za dve primerjani sestavini. Toda z veliko natančnejšo metodo,

in sicer spletno metaanalizo, so ocenili, da je korist kombinacije ASK-ERDP v primerjavi s

koristjo klopidogrela celo večja, saj je bilo relativno zmanjšanje obetov 16-odstotno (16).

Podatki iz teh posrednih primerjav se močno razlikujejo od le 1-odstotnega zmanjšanja

relativnega tveganja, o katerem so poročali v raziskavi PRoFESS pri neposredni

74 75

BOLEZNI MALIH MOŽGANSKIH ŽILBOLEZNI MALIH MOŽGANSKIH ŽIL

Ko ocenjujemo, ali so razlike med PRoFESS in drugimi raziskavami pomembne za

pojasnitev nepričakovanih izsledkov prve, so lahko podskupinske analize v pomoč. Kot je

za takšne analize običajno, je treba biti pri tolmačenju podatkov previden. Podskupinske

analize primarnega izida v raziskavi PRoFESS (ponovitev možganske kapi) niso odkrile

razlik v razmerju tveganja med preizkušanci različnih etničnih pripadnosti. Bilo je nekaj

podatkov, ki so kazali na večjo učinkovitost kombinacije ASK-ERDP pri bolnikih brez

hipertenzije in tistih, ki so jih sprejeli v raziskavo v desetih dneh po pojavu možganske

kapi, ki je bila vključitveno merilo. Pri bolnikih, ki so imeli na začetku raziskave bolezen

velikih arterij, in onimi, ki so imeli bolezen malih arterij, je bilo razmerje tveganja

nekoliko različno. Kazalo je na večje koristi zdravljenja s klopidogrelom v prvi skupini in s

kombinacijo ASK-ERDP pri bolnikih z boleznijo malih žil, vendar razlike niso bile statistično

značilne. Zanimivo bi bilo vedeti, ali sta se režima zdravljenja razlikovala po učinkih na

obliko ponovljene možganske kapi (mala ali velika žila). Toda do zdaj objavljena poročila

teh podatkov ne vsebujejo.

Ali bi lahko bili izsledki raziskave PRoFESS slučajni? Pri relativnem zmanjšanju tveganja

(RRR) za žilne dogodke je imel 95-odstotni IZ razpon od –7 do +8. Ta razpon ne zajame

niti enostavne posredne ocene, ki je 11 %, niti natančnejše posredne ocene, ki je 16 %.

Toda pri slednji sami je bil 95-odstotni IZ 3 % do 27 % (16). Izsledki bi torej lahko bili

slučajni.

Pomen izsledkov

Čeprav je od predstavitve izsledkov raziskave PRoFESS minilo že nekaj časa, ne bi bilo

dobro, če bi na njihovi podlagi prehitro sklepali, saj bo treba odgovoriti še na precej

vprašanj o tolmačenju raziskave. Postopek urejanja podatkov še poteka. Kljub temu je na

voljo že nekaj podatkov za prvi premislek o pomenu izsledkov te raziskave za smernice o

zdravljenju. Veljavne ameriške in evropske smernice navajajo, da sta priporočeni zdravili

kombinacija ASK-ERDP in klopidogrel, vendar nobenemu načinu ne dajejo prednosti (18,

19). Menim, da ni potrebe, da bi po raziskavi PRoFESS obstoječe smernice spreminjali.

Pravzaprav sodim, da je zdaj na voljo še več razlogov v prid enakovrednosti obeh načinov

preprečevanja, kot jih je bilo prej. Uporaba obeh zdravil bo v prihodnje med drugim

verjetno odvisna tudi od presoje lokalnih ekonomskih vidikov. Nove analize stroškovne

učinkovitosti so lahko v pomoč pri odločanju.

Sklep

Vprašanje, na katerega še nimamo odgovora, je, ali naj po ponovni možganski kapi

nadaljujemo s prvotnim režimom dajanja protitrombotičnega zdravila, ali kombinacije

ASK-ERDP ali klopidogrela. To klinično dilemo bi bilo vredno proučiti v klinični raziskavi.

primerjavi kombinacije ASK-ERDP in klopidogrela. Kaže tudi, da se razhajajo tudi podatki

(preglednica 1, desni stolpec) o večjih krvavitvah iz posrednih in neposrednih primerjav

zdravljenja s kombinacijo ASK-ERDP in klopidogrelom. Prvi ne dajejo veliko dokazov

o tem, da povzročata načina zdravljenja različno veliko krvavitev, medtem ko kaže

neposredna primerjava na več večjih krvavitev (RT, 1,15; 95-odstotni IZ, 1,00 do 1,32) in

možganskih krvavitev (RT, 1,42; 95-odstotni IZ, 1,11 do 1,83) pri kombinaciji ASK-ERDP

kot pri klopidogrelu. Kako bi lahko ta razhajanja pojasnili? Ali naj posredne primerjave

zavržemo, kot so storili raziskovalci v raziskavi PRoFESS v svojem ‘Razpravljanju’? To bi

bilo preveč enostavno. V ustreznih razmerah so lahko posredne primerjave uporabne

(16). Med najpomembnejšimi pogoji za zanesljivo posredno primerjavo je primerljivost

bolnikov in oblik raziskav. Seveda morajo imeti raziskave tudi veljavno obliko in izvedbo,

to je, upoštevati morajo ustrezna merila za primerljivost skupin bolnikov in pridobivanje

informacij (17). Kako bi torej lahko pojasnili nepričakovane izsledke raziskave PRoFESS?

Režimi dajanja zdravil so bili v raziskavah CAPRIE, ESPS2, ESPRIT in PRoFESS zelo podobni

(tabela 1). Tukaj torej razlage ni mogoče najti. Ali morda v štirih ključnih raziskavah niso

bili primerljivi bolniki? V tabeli 2 je naštetih več značilnosti bolnikov, ki so jih te raziskave

zajele. Porazdelitve po starosti in spolu so večinoma podobne, toda v raziskavi PRoFESS

je bilo manj bolnikov belcev. Veliko jih je izviralo iz Azije. V raziskavo PRoFESS so zajeli

po metodi naključne izbire več bolnikov kmalu po dogodku, ki je bil pogoj za vključitev

v raziskavo (40 % v 10 dneh), kot v drugih raziskavah, poleg tega je bilo v njej tudi

nekoliko več bolnikov s hipertenzijo. V raziskavi PRoFESS je skupni odstotek dogodkov

(5,6 %) med njihovim številom v raziskavah ESPS-2 (9,3 %) in ESPRIT (3,8 %). V slednjih

dveh raziskavah je bilo relativno zmanjšanje tveganja podobno veliko kljub tem precej

različnim odstotkom dogodkov.

Tabela 2. Značilnosti štirih ključnih raziskav.

*Bolniki v raziskavi CAPRIE, ki so imeli samo možgansko kap.

† vključeni po metodi naključne izbire v obdobju 10 dni po dogodku

‡ v skladu z opredelitvami v posameznih raziskavah

mRS = modificirana Rankinova lestvica; ŽD = žilni dogodek

CAPRIE* ESPS-2 ESPRIT PRoFESS

Leto objave 1996 1996 2006 2008

Srednja starost, leta 65 67 63 66

Moški, % 64 58 65 64

Belci, % 91 ~ 100 84 57

Dogodek – naključna izbira < 7 dni, % nekaj nekaj 11 40†

mRS > 2, % 31 6 24

Podtip možganske kapi, ‡ %

bolezen velikih žil

bolezen malih žil

drugo/neznana

27,520

39,4

33,1

30,5

50,3

19,2

28,6

52,1

19,4

Hipertenzija, % 65 61 59 74

Možganska kap v anamnezi, % 18 11 18

Sladkorna bolezen v anamnezi, % 26 15 18 28

Odstotek ŽD, %/leto 7,4 9,3 3,8 5,6

76 77

BOLEZNI MALIH MOŽGANSKIH ŽILBOLEZNI MALIH MOŽGANSKIH ŽIL

Literatura

359:1238-51.

design and baseline data of a randomized, double-blind, controlled trial comparing two

plus ASA with clopidogrel) and telmisartan versus placebo in patients with strokes: the

Dis, 2007; 23: 368-80.

of anticoagulants versus aspirin after cerebral ischemia of presumed arterial origin. Ann

Neurol, 1997; 42: 857-65.

Group. A comparison of warfarin and aspirin for the prevention of recurrent ischemic

ischaemia of arterial origin (ESPRIT): a randomised controlled trial. Lancet Neurol, 2007;

6:115-24.

Lancet Neurol, 2007; 6:97-9.

9. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of Clopidogrel versus Aspirin in

Patients at Risk of Ischaemic Events (CAPRIE). Lancet,1996; 348: 1329-39.

clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high-risk

patients (MATCH): randomised, doubleblind, placebo-controlled trial. Lancet, 2004; 364:

331-7.

11. Bhatt DL, Fox KA, Hacke W in sod. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the

Neurol Sci, 1996; 143: 1-13.

1997; 151(suppl): S1–S77.

557-9.

ischaemia of arterial origin (ESPRIT): a randomised controlled trial. Lancet, 2006; 367: 1665-

73.

29: 1086-92.

2008: 270-87.

prevention of stroke in patients with stroke and transient ischemic attack. Stroke, 2008; 39:

1647-52.

19. The European Stroke Organisation (ESO) Executive Committee and the ESO Writing

Committee. Guidelines for management of ischaemic stroke and transient ischaemic attack

2008. Cerebrovasc Dis, 2008; 25: 457-507.

Stroke, 2006; 37: 134-8.

79

EVROPSKE SMERNICE ZA PREVENTIVO ISHEMIČNEGA MOŽGANSKEGA DOGODKA

Bojana Žvan

Univerzitetni klinični center Ljubljana, Nevrološka klinika, Klinični oddelek za vaskularno nevrologijo in intenzivno

nevrološko terapijo, Zaloška 2, 1525 Ljubljana

8

Uvod

Možganskožilne bolezni so drugi vzrok umrljivosti v svetu in tretji v Evropi, hkrati

pa veljajo za vodilni vzrok oviranosti (1, 2). Delež ishemične možganske kapi (IMK)

je 75 do 80 % vseh oblik možganskih kapi, v Združenih državah Amerike pa celo več

kot 90 % (3). Stroški, povezani z možganskožilnimi boleznimi, so med najvišjimi v svetu.

Ocenjujejo, da je 20 do 50 % ishemičnih možganskih kapi in prehodnih ishemičnih

napadov (TIA) posledica zožitve karotidne arterije ali njene zapore (3, 4).

Epidemiologija možganskožilnih bolezni v Sloveniji

Po podatkih Inštituta za varovanje zdravja se v Sloveniji v zadnjih letih zdravi zaradi

možganskožilnih bolezni okoli 4400 oseb letno, okoli 2100 jih umre. Delež možganske

kapi znaša okoli 10 % vseh smrti in v Sloveniji zavzema tretje mesto kot njihov vzrok.

Zaradi staranja prebivalcev se stopnja umrljivosti zaradi možganske kapi vsakih pet let

podvoji. V posameznih starostnih skupinah moški umirajo pogosteje kot ženske, razlika

pa je najizrazitejša v starosti do 65. leta. Ženske zbolevajo za možgansko kapjo starejše

kot moški. Umrljivost zaradi možganske kapi povsod v svetu in tudi v Sloveniji blago

upada. V zadnjih devetih letih se je zmanjšala za nekaj manj kot 20 % (5, 6).

Evropske smernice za preventivo ishemične možganske kapi

Članek predstavlja nove izpopolnjene Evropske smernice za preventivo ishemične

možganske kapi in prehodnega ishemičnega napada. Razlika med njima zadnja leta ni

več tako pomembna, ker so mnogi preventivni ukrepi namenjeni obema. Po definiciji je

ishemična možganska kap skupina nevroloških simptomov in znakov žilnega izvora, ki

trajajo več kot 24 ur, prehodni ishemični napad pa skupina žariščnih nevroloških znakov

žilnega izvora, ki trajajo manj kot 24 ur.

Smernice so pripravili člani EUSI (European Stroke Initiative) in ESO (European

Stroke Organisation). Prevedene so v vsaj deset evropskih jezikov (7).

Možganska kap ni samo vodilni vzrok umrljivosti in zbolevnosti v svetu (9) ter prvi vzrok

dolgotrajne oviranosti, je tudi drugi vzrok demence, pogost vzrok epilepsije pri starejših

in depresije. Med vzhodnimi in zahodnimi evropskimi državami so še vedno velike razlike

v incidenci in prevalenci možganske kapi. Do teh razlik prihaja zaradi večje pojavnosti

arterijske hipertenzije in drugih dejavnikov tveganja v državah Vzhodne Evrope (10, 11, 12).

80 81

EVROPSKE SMERNICE ZA PREVENTIVO ISHEMIČNEGA MOŽGANSKEGA DOGODKAEVROPSKE SMERNICE ZA PREVENTIVO ISHEMIČNEGA MOŽGANSKEGA DOGODKA

Tabela 1. Razvrstitev dokazov za diagnostična in terapevtska merila (8).

Tabela 3. Nadzor dejavnikov tveganja.

Primarna preventiva

Namen primarne preventive je zmanjšati tveganje za možgansko kap pri

nesimptomatičnih osebah.

Razred Shema diagnostičnih meril Shema terapevtskih meril

Razred I

Prospektivna raziskava

pri širokem spektru oseb,

pri katerih uporabljamo

definicijo ‘zlati standard’ ob

dvojno slepem preverjanju.

randomiziranih kontroliranih (kliničnih) raziskav,

z dovolj veliko statistično močjo: temelji na

multicentričnih raziskavah, metaanalizah izbranih

raziskav po kriteriju kakovosti.

Podpora iz dobro izvedenih randomiziranih

kontroliranih kliničnih raziskav z dovolj veliko

statistično močjo: temelji na dobro izvedenih

raziskavah v enem ali več centrih, metaanalizah z

izborom raziskav po kriteriju kakovosti.

Razred II

Prospektivna raziskava pri

ozkem spektru oseb ali dobro

zasnovana retrospektivna

raziskava pri širokem spektru

oseb z znano diagnozo (‘zlati

standard’), ki jih primerjamo

s širokim spektrom oseb ob

dvojno slepem preverjanju.

Podpora iz dobro izvedenih kohortnih opazovalnih

raziskav: temelji na prospektivnih raziskavah kohort

ali registrov, ali metaanalizah kohortnih raziskav.

Razred III

Podpora iz retrospektivnih

raziskav pri ozkem spektru

preiskovanih oseb in

kontrolne skupine ob dvojno

slepem preverjanju.

Podpora iz slabo kontroliranih ali nekontroliranih

raziskav: ki so randomizirane, vendar z eno ali več

napakami, ki lahko vplivajo na rezultat.

Podpora iz opazovalnih raziskav z možno napako.

Podpora iz serije primerov ali poročil o primerih.

Sporen dokaz v prid priporočilu.

Razred IV

Podpora iz nekontroliranih

raziskav, serij primerov,

posameznih primerov,

lasten konsenz izvedenca ali

delovne skupine.

Podpora iz nekontroliranih raziskav, serij primerov,

posameznih primerov, lasten konsenz izvedenca

ali delovne skupine.

Raven AZahteva vsaj eno prepričljivo raziskavo iz razreda I ali vsaj dve raziskavi razreda

II.

Raven BZahteva vsaj eno prepričljivo raziskavo iz razreda II ali pridruženo raziskavo

razreda III.

Raven C Zahteva vsaj dve raziskavi razreda III.

Dobra klinična

praksa (DKP)

Priporočila temeljijo na izkušnjah skupine, ki razvija smernice.

Običajno temelji na dokazih razreda IV, kar pomeni veliko klinično

nezanesljivost.

Priporočila

1.

Priporočamo redno nadzorovanje krvnega tlaka. Uravnavamo ga s spremembo življenjskega

sloga in z zdravili, ki jih izberemo individualno (Razred I, Raven A) do normalne vrednost

120/80 mm Hg (Razred IV, DKP). Za bolnike s povišanim krvnim tlakom (120 do 139/80 do

90 mm Hg), s srčnim popuščanjem, miokardnim infarktom, sladkorno boleznijo in kronično

ledvično odpovedjo priporočamo zdravljenje z zdravili (Razred I, Raven A).

2.

Priporočamo redne nadzore krvne glukoze. Uravnavamo jo jo s spremembo življenjskega

sloga in z zdravili, ki jih izberemo individualno (Razred IV, Raven C ). Bolnikom s sladkorno

boleznijo moramo intenzivno nadzorovatikrvni tlak (Razred I, Raven A).

Zanje je priporočljiva vrednost krvnega tlaka <130/80 mm Hg (Razred IV, Raven C). Če

je mogoče, uvedemo zaviralce konvertaze angiotenzina ali zaviralce renin-angiotenzin-

aldosteronskega sistema (Razred I, Raven A).

3.Priporočamo redne nadzore ravni serumskega holesterola. Uravnavamo ga s spremembo

življenjskega sloga (LDL >3,9 mmol/l ) (Razred IV, Raven C) in statini (Razred I, Raven A).

4. Priporočamo opustitev kajenja (Razred III, Raven B).

5. Priporočamo opustitev čezmernega pitja alkohola (Razred III, Raven B).

6. Priporočamo redno telesno dejavnost (Razred III, Raven B).

7.Priporočamo dieto z malo soli in zasičenih maščob, z veliko sadja in zelenjave ter hrano,

bogato z vlakninami (Razred III, Raven B).

8.Priporočamo zmanjšanje telesne teže osebam s povečanim indeksom telesne mase

(Razred III, Raven B).

9. Ne priporočamo antioksidantov in vitaminskih nadomestkov (Razred I, Raven A).

10. Ne priporočamo hormonskega nadomestnega zdravljenja (Razred I, Raven A).

Tabela 2. Ravni priporočil (8).

Tabela 4. Protitrombotično zdravljenje v primarni preventivi ishemičnega možganskega dogodka.

Priporočila

11.

Priporočamo majhne odmerke Aspirina za ženske, stare ≥45 let, ki jih ne spremlja tveganje

za znotrajmožgansko krvavitev, in če zdravilo dobro prenašajo. Učinek je majhen (Razred

I, Raven A).

12.Priporočamo majhne odmerke Aspirina za moške kot primarno preventivo miokardnega

infarkta. Zdravilo ne zmanjša tveganja za ishemično možgansko kap (Razred I, Raven A).

13.Ne priporočamo drugih protiagregacijskih zdravil za primarno preventivo možganske kapi

(Razred IV, DKP).

14.Lahko priporočimo Aspirin bolnikom z nevalvularno atrijsko fibrilacijo, starim med 65 do 75

let, brez drugih dejavnikov tveganja (Razred I, Raven A).

15.

Priporočamo Aspirin ali protikoagulacijsko zdravljenje (INR 2,0 do 3,0), če ni kontraindikacij,

in sicer bolnikom z nevalvularno atrijsko fibrilacijo, starejšim od 75 let, ali mlajšim, ki imajo

tudi druge dejavnike tveganja: povišan krvni tlak, disfunkcijo levega prekata ali sladkorno

bolezen (Razred I, Raven A).

16.Priporočamo, naj bolniki z atrijsko fibrilacijo, ki ne morejo prejemati protikoagulacijskih

zdravil, prejemajo Aspirin (Razred I, Raven A).

17.Priporočamo, naj bolniki z atrijsko fibrilacijo, ki imajo mehansko umetno srčno zaklopko,

dolgotrajno prejemajo protikoagulacijska zdravila (INR 2,0 do 3,0) (Razred II, Raven B).

18.Priporočamo majhne odmerke Aspirina bolnikom z nesimptomatično zožitvijo notranje

karotidne arterije > 50 % (Razred II, Raven B).

82 83

Tabela 5. Karotidna trombendarterektomija in angioplastika.

Tabela 6. Nadzor dejavnikov tveganja.

Tabela 7. Protitrombotično zdravljenje v sekundarni preventivi

ishemičnega možganskožilnega dogodka.

Tabela 8. Karotidna trombendarterektomija in angioplastika.

Priporočila

19.

Ne priporočamo karotidne trombendarterektomije nesimptomatičnim bolnikom s

možgansko kap (Razred I, Raven C).

20.

Ne priporočamo karotidne angioplastike z vstavljeno žilno opornico ali brez nje za

nesimptomatične bolnike, ki imajo pomembno zožitev notranje karotidne arterije (Razred

IV, DKP).

21. Priporočamo Aspirin pred trombendarterektomijo in po njej (Razred I, Raven A).

Priporočila

1.

Priporočamo redno nadzorovanje krvnega tlaka. Znižujemo ga po akutnem

obdobju možganske kapi, tudi pri bolnikih z normalno vrednostjo krvnega tlaka

(Razred I, Raven A).

2.

Priporočamo redne nadzore krvne glukoze. Uravnavamo jo s spremembo

življenjskega sloga in z zdravili, ki jih izberemo individualno (Razred IV, DKP).

Priporočamo zdravljenje s pioglitazonom pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2,

ki ne potrebujejo insulina (Razred III, Raven B).

3.Priporočamo zdravljenje s statini za bolnike, ki niso doživeli možganske kapi zaradi

srčne embolije (Razred I, Raven A).

4. Priporočamo opustitev kajenja (Razred III, Raven C).

5. Priporočamo opustitev čezmernega pitja alkohola (Razred IV, DKP).

6. Priporočamo redno telesno dejavnost (Razred IV, DKP).

7.Priporočamo dieto z malo soli in zasičenih maščob, z veliko sadja in zelenjave ter

hrano, bogato z vlakninami (Razred IV, DKP).

8.Priporočamo zmanjšanje telesne teže in redukcijsko dieto za osebe s povečanim

indeksom telesne mase (Razred IV, Raven C).

9. Ne priporočamo antioksidantov in vitaminskih nadomestkov (Razred I, Raven A).

10. Ne priporočamo hormonskega nadomestnega zdravljenja (Razred I, Raven A).

11.Priporočamo zdravljenje motenj spanja, kot je obstrukcijska apneja, z metodo

dihanja s pozitivnim tlakom (Razred III, DKP).

12.

Priporočamo endovaskularno zapiranje odprtega ovalnega okna pri bolnikih s

kriptogeno možgansko kapjo in odprtim ovalnim oknom z velikim tveganjem za

možgansko kap (Razred IV, DKP).

Priporočila

13. Priporočamo protitrombotično zdravljenje (Razred I, Raven A).

14.

Bolnikom, ki ne zahtevajo protikoagulacijskega zdravljenja, priporočamo

protiagregacijska zdravila (Razred I, Raven A). Priporočamo kombinacijo Aspirina in

dipiridamola, ali samo klopidogrel. Namesto omenjenih zdravil lahko uporabimo

samo Aspirin ali triflusal (Razred I, Raven A).

15.

Ne priporočamo kombinacije Aspirina in klopidogrela. Izjema so bolniki s

specifičnimi indikacijami, kot so: nestabilna angina pektoris, miokardni infarkt brez

zobca Q ali nedavna angioplastika z vstavitvijo žilne opornice. Zdravila dajemo do

9 mesecev po ishemičnem dogodku (Razred I, Raven A).

16.

Priporočamo, da pri bolnikih z vnovičnim ishemičnim možganskim dogodkom

in kljub protiagregacijskemu zdravljenju ponovimo diagnostične preiskave ter

ponovno preverimo dejavnike tveganja za možgansko kap (Razred IV, DKP).

17.

Za bolnike z atrijsko fibrilacijo po ishemični možganski kapi priporočamo

oralna protikoagulacijska zdravila (INR 2,0-3,0) (Razred I, Raven A). Oralnih

protikoagulacijskih zdravil ne priporočamo za bolnike s sočasnimi boleznimi, kot

soepileptični napadi, neustreznost zdravila, nekontrolirana epilepsija ali krvavitve

iz prebavil (Razred III, Raven C). Samo visoka starost ni kontraindikacija za oralno

protikoagulacijsko zdravljenje (Razred I, Raven A).

Priporočila

18.

Bolnikom s 70- do 99-% zožitvijo notranje karotidne arterije priporočamo karotidno

trombendarterektomijo (Razred I, Raven A).

Karotidna trombendarterektomija mora biti izvedena v centrih s perioperativno stopnjo

zapletov (vse možganske kapi in smrt) < 6 % (Razred I, Raven A).

19.Priporočamo karotidno trombendarterektomijo, kolikor je mogoče hitro po možganskem

ishemičnem dogodku; če je mogoče, že znotraj dveh tednov (Razred II, Raven B).

20.

Pri nekaterih bolnikih s 50- do 69-% zožitvijo priporočamo karotidno trombendarterektomijo;

to so moški z nedavnimi hemisfernimi ishemičnimi dogodki (Razred III, Raven C).

Trombendarterektomijo pri 50- do 69-% zožitvi lahko izvedejo le v centrih s perioperativno

stopnjo zapletov (vse možganske kapi in smrt) < 3 % (Razred I, Raven A).

21.Karotidne trombendarterektomije pri bolnikih z < 50 % zožitvijo ne priporočamo (Razred

I, Raven A).

22.Priporočamo protiagregacijska zdravila pred trombendarterektomijo in po njej (Razred I,

Raven A).

23.

Karotidno angioplastiko brez vstavitve žilne opornice ali z njo priporočamo le za izbrane

bolnike (Razred I, Raven A). To so bolniki, ki imajo hudo simptomatično karotidno zožitvijo,

kontraindikacijo za trombendarterektomijo, kirurško nedosegljivo mesto zožitve, ponovno

zožitev po trombendarterektomiji ali postiradiacijsko karotidno zožitev (Razred IV, DKP).

24.Priporočamo kombinacijo protiagregacijskih zdravil Aspirin + klopidogrel pred karotidno

angioplastiko z vstavitvijo žilne opornice in vsaj en mesec po njej (Razred IV, DKP).

25.Endovaskularno zdravljenje lahko izvedemo pri bolnikih s simptomatično znotrajlobanjsko

zožitvijo (Razred IV, DKP).

Sekundarna preventiva

Namen sekundarne preventive je zmanjšati tveganje za vnovični možganski ishemični

dogodek. Osebe, ki so preživele prehodni ishemični napad ali ishemično možgansko

kap, ogroža ponovni ishemični možganski dogodek, ki močno poveča umrljivost in

oviranost.

EVROPSKE SMERNICE ZA PREVENTIVO ISHEMIČNEGA MOŽGANSKEGA DOGODKAEVROPSKE SMERNICE ZA PREVENTIVO ISHEMIČNEGA MOŽGANSKEGA DOGODKA

84 85

Tabela 9. Splošno zdravljenje bolnikov z ishemično možgansko kapjo. Tabela 10. Preprečevanje in zdravljenje zapletov pri bolnikih z ishemično možgansko kapjo.

Tabela 11. Enota za možgansko kap in služba za obravnavo možganske kapi

Priporočila

1.

Za bolnike s trajajočo pomembno nevrološko simptomatiko priporočamo reden nadzor

nevrološkega statusa, srčnega utripa, krvnega tlaka, telesne temperature in zasičenosti

kisika v krvi prvih 72 ur (Razred IV, DKP).

2. Priporočamo dovajanje kisika, če pade zasičenost kisika v krvi pod 95 % (Razred IV, DKP).

3.Pri bolnikih s hudo možgansko kapjo ali z motnjo požiranja priporočamo reden nadzor

tekočin in krvnih elektrolitov (Razred IV, DKP).

4.Prvih 24 ur po možganski kapi priporočamo dajanje fiziološke raztopine (0,9-%) (Razred

IV, DKP).

5.Pri akutni ishemični možganski kapi ne priporočamo zniževanja krvnega tlaka (Razred IV,

DKP).

6.

Priporočamo previdno zniževanje krvnega tlaka pri bolnikih z zelo visokim krvnim tlakom (>

220/120 mm Hg) glede na kontrolne meritve, ali pri bolnikih s hudim srčnim popuščanjem,

z disekcijo aorte ali hipertenzivno encefalopatijo (Razred IV, DKP).

7. Ne priporočamo hitrega zniževanja krvnega tlaka (Razred II, Raven C).

8.

Priporočamo zniževanje krvnega tlaka zaradi hipovolemije ali nevrološke okvare pri

bolnikih z akutno možgansko kapjo, in sicer z volumskimi plazemskimi nadomestki

(Razred IV, DKP).

9. Priporočamo zdravljenje hiperglikemije (> 10 mmol/l) s titracijo insulina (Razred IV, DKP).

10.Bolnika s hudo hipoglikemijo (< 2,8 mmol/l) zdravimo z dekstrozo ali infuzijo 10- do 20-%

glukoze (Razred IV, DKP).

11.V primeru povečane telesne temperature (> 37,5 st. C) takoj poiščemo vzrok okužbe

(Razred IV, DKP).

12.Priporočamo zdravljenje povečane telesne teže s paracetamolom in hlajenjem (Razred III,

Raven C).

13. Ne priporočamo preventive z antibiotiki pri imunsko zdravih bolnikih (Razred II, Raven C).

Priporočila

14.Priporočamo zdravljenje okužbe pri bolnikih po možganski kapi z ustreznimi antibiotiki

(Razred IV, DKP).

15.Ne priporočamo antibiotikov za preprčevanje morebitne okužbe. Levofloksacin je lahko za

bolnike z akutno možgansko kapjo škodljiv (Razred II, Raven B).

16.Priporočamo zgodnje nadomeščanje tekočin in kompresijske nogavice zaradi zmanjšanja

venske trombembolije (Razred IV, DKP).

17.Priporočamo zgodnjo mobilizacijo zaradi preventive zapletov, kot so aspiracijska pljučnica,

preležanine in globoka venska tromboza (Razred IV, DKP).

18.

Priporočamo subkutano vnašanje majhnih odmerkov nizkomolekularnega heparina za

bolnike, ki jih spremlja veliko tveganje za globoko vensko trombozo ali pljučno embolijo

(Razred I, Raven A).).

19.

Priporočamo uporabo protiepileptičnih zdravil za preventivo ponovnih simptomatičnih

epileptičnih napadov po možganski kapi (Razred I, Raven A).

Ne priporočamo preventivne uporabe protiepileptičnih zdravil pri bolnikih z vnovično

možgansko kapjo, ki niso imeli epileptičnih napadov (Razred IV, DKP).

20.Priporočamo dajanje kalcija in vitamina D bolnikom z možgansko kapjo, pri katerih obstaja

tveganje za padce (Razred IV, DKP).

21.Priporočamo uporabo bifosfonatov (alendronata, etidronata, risedronata) pri bolnicah s

predhodnimi zlomi kosti (Razred II, Raven B).

22. Priporočamo zdravljenje hiperglikemije (> 10 mmol/l) s titracijo insulina (Razred IV, DKP).

23.Priporočamo specialistično obravnavo bolnikov z urinsko inkontinenco (Razred III, Raven

C).

24.Priporočamo oceno požiranja, čeprav je na voljo premalo podatkov za specifično

obravnavo (Razred III, DKP).

25.Samo za bolnike brez motenj požiranja, ki so slabo prehranjeni, priporočamo dietetične

nadomestke (Razred II, Raven B).

26.Za bolnike z motnjo požiranja priporočamo zgodnje uvajanje nazogastrične sonde (v 48

urah) (Razred II, Raven B).

27.Zaradi motenj požiranja v prvih dveh tednih po možganski kapi ne priporočamo perkutane

enteralne gastrostome (Razred II, Raven B).

Priporočila

28.Priporočamo, da je treba vse bolnike z možgansko kapjo zdraviti v enoti za možgansko kap

(Razred I, Raven A).

29.Priporočljivo je, da bi vsi bolniki z akutno možgansko kapjo imeli dostop do visokotehnološke

medicinske in kirurške oskrbe (Razred III, Raven B).

30.Priporočamo razvoj kliničnih povezav, vključno s telemedicino, z dostopom do

visokotehnološke medicinske in kirurške oskrbe (Razred II, Raven B).

EVROPSKE SMERNICE ZA PREVENTIVO ISHEMIČNEGA MOŽGANSKEGA DOGODKAEVROPSKE SMERNICE ZA PREVENTIVO ISHEMIČNEGA MOŽGANSKEGA DOGODKA

86 87

Sklep

Primarna in sekundarna preventiva pomembno zmanjšata oviranost in umrljivost zaradi

ishemičnega možganskega dogodka. Tudi zgodnja obravnava bolnikov, ki so doživeli

prehodni ishemični napad ali manjšo ishemično možgansko kap, pomembno zmanjša

vnovični pojav ishemičnega možganskega dogodka, saj povprečno 80-% zmanjša

tveganje za ponovno kap (13). Raziskave, ki bodo bolnike po ishemičnem možganskem

dogodku spremljale daljše obdobje, so nujne. Nadvse pa je pomembno tudi neprestano

izobraževanje vseh ljudi o možnostih zdravljenja akutne oblike obeh obravnavanih

bolezni ter o veliki koristi preventive, hitrega prepoznavanja bolezenskih znakov in

hitrega ukrepanja.

Literatura

Lancet, 2004; 3: 391-3.

2. Kings College London, European Register of Stroke (EROS). ttp//:www.ktl.fi/eros. 2005.

E, ur. Spoznajmo in preprečimo možgansko kap. Društvo za zdravje srca in ožilja Slovenije:

Ljubljana, 2006: 38-43.

kardiološki dnevi Srce in možgani. Zbornik prispevkov. Združenje kardiologov Slovenije:

Ljubljana, 2007: 10-2.

7. The European Stroke Organisation (ESO) Executive Committee and the ESO Writing

Committee. Guidelines for Management of Ischaemic Stroke and Transient Ischaemic

Attack 2008. Cerebrovasc Dis, 2008; 25: 457-507.

367: 1747-57.

2003; 2: 89-98.

13. Rothwell PM, Giles MF, Chandratheva A in sod. Effect of urgent treatment of transient

population-based sequential comparison. Lancet, 2007; 370:1432-42.

EVROPSKE SMERNICE ZA PREVENTIVO ISHEMIČNEGA MOŽGANSKEGA DOGODKAATEROTROMBOTIČNA BOLEZEN V VEČ ARTERIJSKIH POVIRJIH

Zlatko Fras

Univerzitetni klinični center Ljubljana, Interna klinika, Zaloška 7, 1525 Ljubljana

9

Uvod

Ateroskleroza je napredujoča bolezen, ki prizadene vse dele arterijskega žilnega

sistema v človeškem telesu. Klinično najpomembnejša so povirja koronarnih,

karotidnih in perifernih arterij na okončinah, saj lahko zapleti te bolezni na prizadetih

organih privedejo do življenjsko ogrožujočih stanj, zlasti močno pa vplivajo na kakovost

življenja zbolelih. Če aterotrombotično bolezen gledamo kot enovito obolenje, je daleč

pred vsemi drugimi tudi kot vodilni razlog smrti; v letu 2000 so ocenili, da ji je mogoče

pripisati kar 24 % vseh smrti, ki so prvenstveno posledica ishemične bolezni srca in

možganov (1). Tudi predvidevanja do leta 2020 kažejo, da bosta oba vzroka kljub vsem

naporom za izboljšanje primarne in sekundarne preventive pri dovzetnih posameznikih

še naprej pomenila glavni vzrok umiranja (2).

Aterosklerotični bolezenski proces v arterijski žilni steni je dinamičen in biološko

zelo zapleten. Po trenutno veljavnem konceptu velja za prvo možnost v aterogenezi

(nastanku/razvoju) stabilne aterosklerotične lehe oziroma z vezivom utrjene spremembe

v žilni steni. Ko se žila zelo zoži, se zmanjša pretok, ki pri aterosklerozi koronarnih

arterij vodi v stabilno angino pektoris, pri prizadetosti periferne arterije na udih pa v

klavdikacijsko bolečino. Druga možnost je razvoj nestabilne žilne lehe, ki je nagnjena

k raztrganju ali eroziji, kar privede do aktivacije koagulacijske kaskade. Končni rezultat

je akutni aterotrombotični dogodek: v koronarnem povirju nastane akutni koronarni

sindrom (nestabilna angina pektoris ali akutni srčni infarkt), v povirju možganskih arterij

ishemična aterotrombotična možganska kap, v povirju perifernih arterij pa akutna

ishemija okončine (3, 4).

Ateroskleroza je sistemska bolezen, ki je kronični substrat potencialnih aterotrombotičnih

zapletov. Razvijati naj bi se začela že v zgodnjem življenjskem obdobju in nato

napreduje z različno hitrostjo, s sočasnimi, a različnimi izraznimi oblikami v različnih

arterijskih žilnih povirjih (5, 6). Vzroka ateroskleroze ne poznamo, vemo le, da na njen

nastanek, razvoj in zaplete vplivajo številna patofiziološka oziroma bolezenska stanja. V

ospredje postavljamo predvsem tiste, ki povečujejo nevarnost za napredovanje bolezni

– skupno smo jih poimenovali dejavniki tveganja. Mehanizmi njihovega prepletenega

medsebojnega delovanja in sosledja, ki je pogosto sinergistično in potencialno usodno,

še niso dokončno pojasnjeni. Zato se za prepoznavanje in obravnavo zelo ogroženih

oseb poslužujemo znanstveno potrjenih izsledkov in statistično ugotovljenih dejstev o

delovanju posameznega izmed njih ter upoštevamo pomen njihove sočasne prisotnosti

na zbolevnost in umrljivost.

Sodobne smernice priporočajo, da je treba za izhodišče preprečevanja prvih zapletov

ateroskleroze določiti t. im. absolutno, celokupno srčnožilno ogroženost (7, 8).

88 89

Klinično je taka ocena pomembna zlasti za (9):

(predvsem spremembe življenjskega sloga) in

stopnjo celokupne ogroženosti).

Določanje srčnožilne ogroženosti je praktično uporabno za kratkoročno preprečevanje

napredovanja in zapletov ateroskleroze. Zajema agresivno zmanjševanje dejavnikov

tveganja pri zelo ogroženih osebah in tudi bolnikih (v 5 letih lahko ogroženost zmanjšamo

celo za 33 do 50 %), ter dolgoročno preprečevanje, zlasti pri mlajših odraslih.

Bolniki s klinično izraženo boleznijo srca in ožilja spadajo v eno najbolj življenjsko

ogroženih skupin prebivalstva. Pri njih je pogostnost vnovičnega pojava/ponovitve

katerega od srčnožilnih dogodkov običajno > 40 % v prihodnjih 10 letih, oziroma je

v primerjavi s skupino domnevno zdravih, odraslih posameznikov v povprečju 5- do

7-krat večja. Ta podatek pomeni tudi najustreznejše izhodišče za razmislek o obravnavi

dolgoročne oziroma doživljenjske srčnožilne ogroženosti po konceptu, ki se je začel

uveljavljati šele pred nekaj leti. Nastal je na osnovi številnih podatkov, ki so jih pridobili

v sloviti dolgoletni framinghamski kohortni raziskavi, opravljeni pri prebivalcih mesteca

Framingham blizu Bostona v ZDA (10). Ugotovili so, da je doživljenjska ogroženost za

bolezen koronarnih arterij pri povprečnem, na videz zdravem 40-letnem moškem skoraj

50-%, pri ženski iste starosti pa > 30 %; v starosti 70 let znašajo vrednosti za moške še

vedno 34,9 %, za ženske pa 24,2 %.

Vemo tudi, da takrat, ko se pri določeni osebi razvijejo simptomi klinično izražene

ateroskleroze, dejavniki tveganja še naprej vplivajo na napredovanje in poslabšujejo

prognozo bolezni. Za označevalce ogroženosti ali prisotnosti ali obeh, ki kažejo

na klinično še neizražene obliko bolezni, upoštevamo poleg klasičnih dejavnikov

tveganja tudi nekatere druge pato/fiziološke značilnosti, ki so povezane s sindromom

aterotromboze. Uporabljamo jih lahko za prepoznavanje bolj ogroženih oseb (mednje

sodijo na primer kazalniki spremenjenega delovanja endotelija), pato/fiziološki

dokaz ateroskleroze (znižan gleženjski indeks – GI) ali neinvaziven morfološki dokaz

prisotnosti ateroskleroze (kot je na primer zadebeljena intima medija vratnih arterij

in kalcinacije koronarnih arterij). Znižanje GI je dobro povezano s stopnjo bolezni

in funkcionalnimi simptomi, uporabljamo pa ga lahko tudi za oceno napredovanja

bolezni in napovedovanje srčnožilne umrljivosti (11). Tudi vse druge navedene metode

so za oceno ogroženosti sicer obetavne, vendar njihove splošne široke uporabnosti v

okvirih primarnega preprečevanja še niso dovolj obširno preizkusili, zlasti ne njihove

praktične uporabnosti in učinkovitosti (predvsem stroškovno). S pridom pa jih lahko

že danes uporabimo pri odločanju o večjem ali manjšem ukrepanju pri osebah, ki jih

na podlagi klasične ocene opredelimo za zmerno (srednje) ogrožene (12). Ne glede na

vse navedeno ostaja neodgovorjeno tudi vprašanje, ali je potrebno številnim bolnikom

s t. im. subklinično prizadetostjo arterij (ki so pogosto popolnoma brez simptomov)

uvesti vse farmakološke ukrepe, kot veljajo v priporočilih za sekundarno preprečevanje

dogodkov pri bolnikih s simptomatsko aterosklerotično boleznijo.

Prekrivanje aterosklerotične bolezni in sočasna prizadetost arterij v dveh ali več arterijskih

povirjih

Sistemska narava ateroskleroze pomeni, da je pri številnih srčnožilnih bolnikih

prizadetost arterij izražena v dveh ali več glavnih žilnih povirjih. V preteklosti so se številni

registri bolnikov osredotočali zlasti na bolnike s prizadetostjo koronarnih arterij, tako

da so številna vprašanja v zvezi s profilom ogroženosti in prekrivanja možganskožilne

bolezni (MŽB) s koronarno boleznijo (KB) in periferno arterijsko boleznijo (PAB) ostala

neodgovorjena.

Bolniki s simptomatsko aterosklerozo vseh treh osrednjih povirij (MŽB, KB in PAB) so

še posebej (izjemno) ogrožena skupina prebivalstva. Različne raziskave so pokazale

prisotnost večžilne arterijske bolezni pri 30 do 60 % bolnikov. Zaradi večje prezgodnje

srčnožilne umrljivosti je večžilna bolezen pri moških pogostejša v starostnem obdobju

60 do 65 let kot pri starejših (od 75 do 80 let). Ženske imajo manj večžilne bolezni kot

moški, tudi ko so starejše (13, 14). Podatki kažejo, da je mogoče že z uporabo sorazmerno

preprostih neinvazivnih preiskovalnih metod pri mnogih bolnikih brez kliničnih znakov

zaporne arterijske prizadetosti odkriti večžilno prizadetost. Gre za uporabo nekaterih

metod kliničnega pregleda (tipanje pulzov, osluškovanje nad povrhnjimi, perifernimi

arterijami), merjenje perfuzijskih tlakov v arterijah na okončinah (in izračunavanje GI)

ter dvojni ultrazvočni prikaz arterij, ki so blizu površine telesa (vratne in stegenske

arterije). To se je izkazalo pri bolnikih s periferno arterijsko boleznijo brez intermitentne

klavdikacije ali z ‘nemim’ srčnim infarktom ali aterosklerotično boleznijo karotidnih arterij

in arterij aortnega loka (15).

V prospektivni raziskavi CAPRIE, v katero je bilo vključenih 19.185 odraslih z anamnezo

nedavne ishemične možganske kapi, srčnega infarkta ali klinično izražene periferne

arterijske bolezni, so ugotovili prekrivanje prisotnosti ateroskleroze različnih lokalizacij

pri 26,3 % preiskovancev (16). Medtem ko je bila PAB prisotna pri 19,2 % preiskovancev,

KB pri 29,9 % in MŽB pri 24,6 %, so sočasno prisotnost PAB in KB beležili pri 11,9 %, PAB

in MŽB pri 3,8 %, KB in MŽB pa pri 7,3 %. Sočasno bolezensko prizadetost v vseh treh

proučevanih arterijskih žilnih povirjih so ugotavljali pri 3,3 % proučevane populacije. Na

podlagi 5-letnega spremljanja 2180 preiskovancev s periferno arterijsko boleznijo so

potrdili obratno sorazmerno povezanost med vrednostjo GI in pojavljanjem srčnožilnih

dogodkov (srčni infarkt, ishemična možganska kap) ter srčnožilnih smrti. Izkazalo se je,

da relativna ogroženost za oboje narašča za okoli 10 % za vsako desetinko zmanjšanja

vrednosti GI.

Med najobsežnejše zbirke podatkov s področja proučevanja ogroženosti in splošne ter

srčnožilne zbolevnosti bolnikov z aterotrombotičnimi boleznimi sodi v zadnjih 5 letih

oblikovan register REACH (The Reduction of Atherothrombosis for Continued Health), v

okviru katerega so do leta 2006 zbrali podatke za skoraj 70.000 zaporedno obravnavanih

bolnikov, starejših od 45 let; podatke je prispevalo 5473 zdravnikov iz 44 držav vsega

sveta. Pri bolnikih z različnimi izraznimi oblikami aterotrombotične žilne bolezni so

ugotavljali prizadetost posameznega arterijskega žilnega povirja pri 81 % vključenih (KB

pri 54 %, MŽB pri 21 % in PAB pri 6 %), večžilno prizadetost pa pri skupno 19 % bolnikov

(17). Sočasno prizadetost 2 arterijskih povirij so beležili pri 18 % bolnikov (KB + MŽB

= 11 %, KB + PAB = 6 %, MŽB + PAB = 2 %), vsa tri ključna povirja pa so bila prizadeta

pri skupno 2 % simptomatičnih bolnikov. Bolniki z aterotrombotično boleznijo so imeli

ne glede na okolje, iz katerega prihajajo, podobno pogostnost klasičnih neodvisnih

dejavnikov tveganja za nastanek, napredovanje in pojavljanje zapletov ateroskleroze, ki

pa so bili glede na trenutno veljavna priporočila v številnih mednarodnih smernicah

nezadovoljivo obravnavani (tabela 1).

ATEROTROMBOTIČNA BOLEZEN V VEČ ARTERIJSKIH POVIRJIH ATEROTROMBOTIČNA BOLEZEN V VEČ ARTERIJSKIH POVIRJIH

90 91

Tabela 1. Značilnosti in nekateri vidiki obravnave dejavnikov tveganja za

aterotrombotično žilno bolezen pri populaciji bolnikov vključenih v

register REACH (povzeto in prirejeno po literaturi pod 18).

Tabela 2. Srčnožilni izidi (v odstotkih proučevane populacije po enem letu opazovanja) pri bolnikih z

izraženo aterosklerotično boleznijo glede na prizadetost posameznega žilnega povirja ali

večižlne bolezni. Podatki so prilagojeni spolu in starosti. Prirejeno po literaturi pod 20.

KB – koronarna bolezen, MŽB – možganskožilna bolezen, PAB – periferna arterijska bolezen,

DT – dejavnik tveganja

KB – koronarna bolezen, MŽB – možganskožilna bolezen, PAB – periferna arterijska

bolezen, * = prehodni ishemični napad, nestabilna angina pektoris, poslabšanje PAB

Dejavniki tveganja Skupno KB MŽB PABBrezsimptomne

ogrožene osebe (z zgolj > 3 sočasno prisotnimi DT)

moški (%) 63,7 69,8 59,5 70,7 49,5

sladkorna bolezen (%) 44,3 38,3 37,4 44,2 74,9

arterijska hipertenzija (%) 81,8 80,3 83,3 81,0 90,3

hiperholesterolemija (%) 72,4 77,0 58,2 66,7 82,2

kajenje kadarkoli (%) 41,6 47,1 38,6 50,9 28,4

kajenje trenutno (%) 15,3 13,0 14,3 24,5 19,2

DogodekSamo

KB

Samo

MŽB

Samo

PAB

Posamezno

žilno

povirje –

skupaj

KB +

MŽB

KB +

PAB

MŽB +

PAB

KB +

MŽB +

PAB

Večžilna

bolezen -

skupaj

umrljivost iz

vseh vzrokov2,42 2,55 2,39 2,45 3,61 4,58 3,58 5,37 4,08

srčnožilna smrt 1,58 1,62 1,37 1,58 2,40 3,23 2,15 3,93 2,78

neusodni srčni

infarkt1,37 0,51 1,00 1,12 1,72 1,49 1,08 1,83 1,60

neusodna

možganska kap0,86 3,60 0,81 1,54 3,54 1,24 4,93 4,39 3,07

srčnožilna smrt,

srčni infarkt ali

možganska kap

3,64 5,54 3,06 4,07 7,35 5,54 7,76 9,21 7,05

srčnožilna smrt,

srčni infarkt,

možganska

kap ali hospi-

talizacija zaradi

aterotrombo-

tičnega

dogodka/ov*

13,04 9,87 17,44 12,58 19,81 23,11 21,95 26,29 21,68

Izsledki enoletnega spremljanja celotne skupine bolnikov v registru REACH so bili bolj

ali manj pričakovani (18). Pokazalo se je, da je sočasna prizadetost več žilnih povirij zelo

pomemben prognostični dejavnik za bolnike z aterotrombotično boleznijo kateregakoli

žilnega povirja, zlasti še za periferno arterijsko bolezen. Število kliničnih dogodkov se

je dramatično povečevalo glede na število sočasno prisotnih simptomatskih lokalizacij

bolezni, od 2,2 % pri osebah z zgolj veliko celokupno ogroženostjo (tj. z > 3 dejavniki

tveganja) do 9,2 % pri bolnikih s simptomatsko boleznijo v vseh treh ključnih arterijskih

žilnih povirjih (19) (tabela 2).

Na osnovi predstavljenih podatkov danes vemo, da celokupne ogroženosti bolnikov

z aterotrombotično boleznijo ne opredeljuje zgolj povirje, ki je (bilo) prizadeto

najprej, temveč jo določa zlasti razsežnost bolezni oziroma medsebojno

prekrivanje simptomatskih povirij. Podobne rezultate so posredovali na osnovi

analize podatkov dveh kanadskih registrov. V primerjavi z osebami brez izražene bolezni

so bili v času zgolj 6-mesečnega spremljanja na primer bolniki s periferno arterijsko

boleznijo skoraj 2-krat bolj ogroženi za pojav pomembnega srčnožilnega dogodka (7,3

% proti 4,1 %) (20).

Koronarna bolezen in večžilna aterotrombotična prizadetost

V metaanalizi projekta ALLIANCE so proučevali vpliv večžilne prizadetosti na klinične

značilnosti, zdravljenje in izide pri skoraj 10.000 bolnikih, obravnavanih zaradi srčnega

infarkta (21). Med njimi je bilo 13 % takih, ki so imeli v anamnezi prej že prehodni ishemični

napad (TIA), možgansko kap ali PAB ali obe. Izkazalo se je, da so bolniki z večžilno boleznijo

v primerjavi s tistimi, ki so imeli žilje prizadeto v posameznem povirju, praviloma starejši,

pogosteje so že preboleli srčni infarkt ali potrebovali perkutani koronarni poseg oziroma

kirurško premostitev, imajo pogosteje ledvično okvaro, pa tudi več prisotnih dejavnikov

tveganja za aterosklerozo (hipertenzijo, dislipidemijo, kajenje, sladkorno bolezen). Tudi v

tem primeru so bili bolniki z večžilno boleznijo zdravljeni manj agresivno (kar je po svoje

presenetljivo) in običajno kasneje sprejeti v bolnišnico. Pri njih so v diagnostični namen

redkeje uporabili angiografijo in manj jih je bilo ob odpustu deležnih z dokazi jasno

podprtih oz. zelo učinkovitih načinov zdravljenja. Ne glede na starost je bila pri bolnikih

z večžilno boleznijo umrljivost večja, v multivariantni analizi pa so pokazali, da sta bili

tako anamneza periferne arterijske bolezni (razmerje obetov 1,3) kot tudi prehodnega

ishemičnega napada oz. možganske kapi (razmerje obetov 1,7) neodvisna napovednika

večje znotrajbolnišnične umrljivosti (tabela 3).

ATEROTROMBOTIČNA BOLEZEN V VEČ ARTERIJSKIH POVIRJIH ATEROTROMBOTIČNA BOLEZEN V VEČ ARTERIJSKIH POVIRJIH

92 93

Tabela 3. Bolnišnična umrljivost bolnikov s srčnim infarktom glede na starost ter

bolezensko prizadetost posamičnega ali več arterijskih žilnih povirij.

Povzeto in prirejeno po literaturo pod 21.

Tabela 4. Primerjava bolnišničnih izidov glede na predhodno prizadetost 0,

1, 2 ali 3 arterijskih žilnih povirij pri bolnikih z akutnim koronarnim

sindromom. Povzeto in prirejeno po literaturi pod 22.

Stanje/Starost < 60 let 60 do 75 let > 75 let Skupno

prizadetost enega

žilnega povirja (%)1,7 4,6 11,8 5,7

prizadetost več žilnih

povirij hkrati (%)3,7 7,2 17,4 11,5

Število predhodno prizadetih arterijskih

povirij ob vključitvi v register0 1 2 3

prizadetost enega

žilnega povirja (%)

smrt (%) 3,4 4,2 6,3 7,3

srčni infarkt (%) 1,9 2,3 3,2 3,2

možganska kap (%) 0,6 0,8 0,9 1,4

srčno popuščanje (%) 5,8 8,4 12,3 14,9

sestavljeni izid (%) 9,9 13,4 18,9 21,9

Verjetnost klinično pomembne koronarne bolezni je večja ob izraženi periferni arterijski

ali možganskožilni bolezni. V okviru registra CRUSADE (Can Rapid Risk Stratification of

the ACC/AHA Guidelines) so na podlagi podatkov, zbranih pri 95.749 bolnikih z akutnim

koronarnim sindromom (AKS) brez dviga veznice ST, ugotavljali pogostnost sočasne

prizadetosti več arterijskih žilnih povirij ter vpliv razširjenosti bolezni na nekatere

pomembne klinične izide (22). Ugotovili so, da večžilna prizadetost pri bolnikih z

akutnim koronarnim sindromom (prisotna pri 13 %) dramatično poveča ogroženost

za pojavljanje bolnišničnih ishemičnih dogodkov, vključno z večjo umrljivostjo (tabela

4). Med bolniki, vključenimi v register, jih je imelo sočasno prisotno PAB 11,9 %, MŽB

10,4 %, predhodno znano KB pa kar 43,2 %. Brez predhodno znane aterotrombotične

bolezni jih je bilo med vključenimi skoraj polovica (48,9 %), eno izmed osrednjih žilnih

povirij je imelo prizadeto 38,3 % bolnikov, 11,2 % dve, 1,6 % pa vsa tri povirja (KB +

MŽB + PAB) (22). Ogroženost za pojav znotrajbolnišničnega ishemičnega dogodka se je

glede na predhodno prizadetost enega, dveh oziroma treh arterijskih povirij statistično

pomenljivo povečevala, bila je za 7 %, 25 % oziroma 30 % večja v primerjavi s skupino,

v kateri bolniki niso imeli predhodno znane bolezni (p < 0,0001). Ugotavljali so tudi, da

se ogroženost poveča ob prisotnosti sladkorne bolezni (+ 16 %), pa tudi pri bolnikih s

spustom veznice ST, vidnim na EKG (+ 32 %).

Sočasno prisotnost koronarne in periferne arterijske bolezni potrjujejo številne

epidemiološke, patološke in klinične raziskave. Pri bolnikih, ki so bili napoteni na

koronarno arteriografijo zaradi suma koronarne bolezni, so ugotovili povezanost

med njeno razsežnostjo in ultrazvočno izmerjeno debelino intime medije vratnih in

stegenskih arterij (23). Zadebljena intima medija v vratnih arterijah je dober napovednik

zlasti prizadetosti srednjih in distalnih, ne pa tudi proksimalnih segmentov koronarnih

arterij (24). Ugotovili so tudi, da je povezanost z izidi veliko večja, če gre pri bolniku za

sočasno obsežnejšo prizadetost arterijske žilne stene na več lokalizacijah hkrati (skupna

oz. notranja vratna arterija, razcepišče vratnih arterij ali stegenska arterija ali oboje) (25).

Številni bolniki s klinično izraženo obliko ishemične bolezni srca imajo sočasno tudi

periferno arterijsko bolezen, ki pa je pri mnogih brez simptomov, tako da ostanejo v

praksi mnogi brez diagnoze. Pri bolnikih, ki so bili sprejeti v bolnišnico zaradi akutnega

koronarnega sindroma, so na podlagi znižanega GI ugotavljali periferno arterijsko bolezen

v 39,8 %, najpomembnejši dejavniki, povezani z njeno prisotnostjo, pa so bili starost,

kajenje, sladkorna bolezen ter poprej znani srčna oziroma možganskožilna bolezen.

Izkazalo se je, da je znižan GI pri teh bolnikih povezan z večjo srčnožilno umrljivostjo

(razmerje obetov 5,45) in pomenljivo večjo možnostjo srčnožilnih zapletov (26).

Bolniki, ki so zaradi koronarne bolezni prestali perkutani koronarni poseg, so pogosteje

imeli sočasno prizadete vratne (90 %) in stegenske arterije (72 %) (27). Ugotovili so tudi,

da je s tem neodvisno povezana pogostnost pojavljanja vnovičnih zožitev koronarnih

arterij po posegu (28). Avtorji so prepričani, da pomeni ultrazvočno preiskovanje teh

žilnih območij stroškovno učinkovito metodo pred elektivnim perkutanim koronarnim

posegom, saj so aterosklerotične spremembe označevalke večje ogroženosti in

usmerjajo k agresivnejši in doslednejši obravnavi dejavnikov tveganja (28).

Možganskožilna bolezen in večžilna aterotrombotična prizadetost

Pojavnost možganske kapi narašča, povečevanje njenega pomena pa je mogoče

pričakovati, ker je povezana z veliko sočasno zbolevnostjo, predvsem pa ogromnim

socialnoekonomskim bremenom. Približno tretjina zbolelih umre v prvih 6 mesecih po

izhodiščnem dogodku, druga tretjina bolnikov pa ostane odvisnih od dolgoletne tuje

pomoči, kar zahteva zelo veliko sredstev, še zlasti za institucionalno in domačo oskrbo

ali za obe (29-31). Eden izmed najpomembnejših neodvisnih dejavnikov tveganja

za možgansko kap je starost, pojavnost možganske kapi se namreč podvoji z vsakim

desetletjem po 55. letu starosti (32, 33).

Patologija možganske kapi je bistveno bolj heterogena kot pri srčnem infarktu. Okoli 20

% vseh ishemičnih kapi je posledica bolezenske prizadetosti velikih vratnih (karotidnih) in

znotrajmožganskih arterij (možganski ekvivalent raztrganja koronarne aterosklerotične

lehe), v okoli 25 % je za kap odgovoren kardioembolični zaplet, v 20 % mikroangiopatije,

preostale možganske kapi (30 %) pa so posledica različnih drugih, redkejših vzrokov, in

jih imenujemo tudi kriptogene možganske kapi (34).

Navkljub takšnemu, dokaj logičnemu razločevanju možganske kapi od srčnega

infarkta (in periferne arterijske bolezni) pa smo v splošnem privzeli paradigmo, da

različni poglavitni neodvisni dejavniki tveganja enako učinkujejo na vse izrazne oblike

ATEROTROMBOTIČNA BOLEZEN V VEČ ARTERIJSKIH POVIRJIH ATEROTROMBOTIČNA BOLEZEN V VEČ ARTERIJSKIH POVIRJIH

94 95

aterotromboze. To v resnici ne drži povsem – v zvezi s pojavljanjem možganske kapi

naj bi bila najpomembnejša arterijska hipertenzija, medtem ko hiperholesterolemija

prispeva večjo ogroženost za koronarne žilne dogodke (35, 36).

Med bolniki z možganskožilno prizadetostjo (53,7 % jih je utrpelo možgansko kap, 27,7

% TIA, 18,5 % pa oba možganskožilna dogodka), zbranih v okviru že predstavljenega

registra REACH, jih je imelo 40 % dodatno simptomatsko aterotrombotično prizadetost

vsaj enega od preostalih dveh ključnih arterijskih povirij (36 % KB, 10% PAB, 6 % obeh)

(36, 37). Zanimiv in pomemben je tudi podatek, da številni bolniki z možganskožilno

boleznijo ne dosegajo v priporočilih opredeljenih ciljnih vrednosti dejavnikov tveganja –

ob vključitvi v register jih je imelo na primer kar 54,5 % zvišan krvni tlak (37). Pri bolnikih z

ishemično možgansko kapjo so ugotavljali pomembne zožitve koronarnih arterij pri 25,4

%, povezane zlasti z njihovo starostjo in sočasnimi zoženimi zunajlobanjskimi vratnimi

arterijami (razmerje obetov je bilo kar 11,4!) (38). Zanimivo je, da ob tem niso ugotavljali

povezanosti med koronarnimi in zožitvami znotrajlobanjskih možganskih arterij.

Klinično pomembna prizadetost vratnih arterij je povezana s sicer v splošnem razširjeno

aterosklerotično boleznijo. Pri 70 % bolnikov z zaporo notranje karotidne arterije so

ugotavljali žilno prizadetost v vsaj še enem arterijskem povirju (aorta, koronarne arterije,

arterije spodnjih udov), v dveh pri 35 %, v vseh treh osrednjih pa pri 9 % bolnikov.

Dokaj pogosta je bila sočasna prizadetost

možganskega žilja na drugih lokalizacijah (39):

Odkritje zapore notranje karotidne arterije torej jasno usmerja na preiskovanje drugih

arterijskih povirij v telesu ter agresivno obvladovanje prisotnih dejavnikov tveganja.

Podobne rezultate so pokazale tudi druge raziskave. V skupini bolnikov z aterosklerotično

zožitvijo zunajlobanjskih vratnih arterij so pri bistveno večjem številu, skupno kar pri 73 %,

ugotavljali sočasno angiografsko potrjene zožitve arterij na drugih lokalizacijah v telesu

(koronarne, ledvične oziroma periferne arterije na udih) (40). Največkrat je šlo za sočasno

koronarno bolezen (68 %), medtem ko so bile zožitve ledvičnih oziroma perifernih arterij

prisotne pri 20 % oziroma 21 % bolnikov. Statistično pomenljivo sočasno prisotnost

ateroskleroze v dodatnem povirju so povezovali s starostjo, sladkorno boleznijo,

anamnezo angine pektoris, intermitentno klavdikacijo in asimetričnimi vrednostmi

krvnega tlaka, izmerjenega na zgornjih udih. Tudi v tem primeru je zanimiva in uporabna

ugotovitev, da je bila sočasna koronarna bolezen pri kar 41 % bolnikov popolnoma brez

simptomov (40). Tovrstni izsledki dodatno potrjujejo pomen globalne ocene sistemske

aterosklerotične prizadetosti pri teh bolnikih za optimalnejšo klinično obravnavo (41).

Med bolniki, ki so utrpeli ishemični možganskožilni dogodek, so ugotavljali tudi večjo

pogostnost znižanega GI (42). Njegovo znižanje je bilo neposredno povezano s sočasno

prisotnostjo več tradicionalnih dejavnikov tveganja za aterosklerozo, izkazalo pa se je

tudi, da je ‘nema’ (asimptomatična) periferna arterijska bolezen pri teh bolnikih dejansko

kazalec razširjenosti možganskožilne ateroskleroze. Zdi se, da bi bilo merjenje GI tudi

pri bolnikih z možganskožilno boleznijo koristno, zlasti pri načrtovanju ustreznejše

preventivne obravnave.

Periferna arterijska bolezen in večžilna aterotrombotična prizadetost

V nedavnih epidemioloških napovedih ocenjujejo, da ima periferno arterijsko bolezen

v Evropi in Severni Ameriki kar okoli 27 milijonov ljudi (16 % prebivalstva, starejšega od

55 let), ki pa je sicer pri večini brez simptomov (43). Ker ostaja ta bolezen pri (pre)veliki

večini neugotovljena in tako seveda tudi nezdravljena, jo nekateri strokovnjaki razumejo

kot kritičen javnozdravstveni problem, ki potrebuje znatno več pozornosti, še zlasti na

primarni ravni zdravstvene oskrbe (44, 45).

Bolniki s periferno arterijsko boleznijo (tudi tisti z zgolj zmerno napredovalo obliko) so

bistveno bolj ogroženi za usodne in neusodne srčnožilne ishemične dogodke različnih

lokalizacij in imajo bistveno krajšo pričakovano življenjsko dobo. Ker je zelo pogosto

brez simptomov (do 50 % primerov), je tudi tipična, klinično izražena oblika bolezni

običajno že odraz razširjene in hudo napredovale aterosklerotične bolezni. Sistemsko

žilno prizadetost so na primer potrdili tudi z meritvami zadebeljene intime medije in

ugotovitvijo večjega števila aterosklerotičnih leh v vratnih arterijah (46). V raziskavi iz San

Diega so pri osebah s klinično izraženo periferno arterijsko boleznijo odkrili bolezni srca

in žilja drugih lokacij 2- do 3-krat pogosteje kot pri tistih brez nje (29,4 % proti 11,5 % pri

moških in 21,2 % proti 9,3 % pri ženskah (47).

Pogostnost srčnega infarkta pri bolnikih s periferno arterijsko boleznijo je večja, pojavlja pa

se tudi bolj zgodaj pri moških kot pri ženskah. Tako osebe s periferno arterijsko boleznijo,

ki sicer nimajo klinično izraženih oblik koronarne bolezni, spadajo med zelo ogrožene

za pojav koronarnega dogodka. Pri tem periferno arterijsko bolezen razumemo kot

‘koronarni ekvivalent’. To pomeni, da o ukrepanju veljajo zanje dokaj stroga priporočila

smernic za sekundarno preprečevanje koronarne bolezni.

Zaradi poznejšega začetka aterosklerotične bolezenske prizadetosti možganskih arterij

narašča pogostnost možganske kapi tudi pri bolnikih s periferno arterijsko boleznijo, in to

predvsem s starostjo. Zgodnje odkrivanje teh oseb in agresivnejše ukrepanje lahko zelo

zmanjšata tako zbolevnost zaradi drugih kliničnih oblik aterosklerotične žilne bolezni

kakor tudi njihovo preživetje. Izražena periferna arterijska bolezen je močno povezana

z večjo pogostnostjo brezsimptomne možganskožilne bolezni. Pri 36,7 % bolnikov s

simptomatično periferno arterijsko boleznijo so ugotavljali hemodinamično pomembno

zožitev na vratnih arterijah (> 60 % zožitev ali zapora), pri 29 % pa > 70 % zožitev (48).

Pri bolnikih s klavdikacijo, starejših od 65 let, z nižjim GI od 0,7 in avskultatorno prisotnim

šumom nad vratno arterijo je bila pojavnost pomembne karotidne bolezni 45 % (z >

50 % arterijsko zožitvijo) (49). Delež bolnikov s hemodinamično pomembno zožitvijo

vratnih arterij se povečuje z zniževanjem GI; pri bolnikih z GI < 0,40 so tako ugotavljali

> 50 % zožitev vratnih arterij pri kar 59 % (50). Na podlagi teh ugotovitev je mogoče

sklepati, da bi bilo kljub sorazmerno počasnemu napredovanju bolezni do klinično

izražene oblike verjetno smiselno presejanje na brezsimptomno zožitev vratnih arterij

ATEROTROMBOTIČNA BOLEZEN V VEČ ARTERIJSKIH POVIRJIH ATEROTROMBOTIČNA BOLEZEN V VEČ ARTERIJSKIH POVIRJIH

96 97

pri bolnikih z izraženo aterosklerotično prizadetostjo arterij na spodnjih udih.

Kako pri bolnikih z aterotrombotično žilno boleznijo v praksi ustrezno opredeliti celotno

ogroženost oziroma že izraženo srčnožilno prizadetost?

Pri bolnikih s katerokoli ‘enožilno’ obliko aterotrombotične žilne bolezni moramo najprej

opredeliti klinično stopnjo njene izraženosti, sledi ocena, kateri izmed morebiti prisotnih

dejavnikov tveganja bi lahko in koliko prispevali k napredovanju bolezni. Ne nazadnje pa

je potreben tudi ustrezen pregled celotnega srčnožilnega sistema. Pri tem velja opozoriti,

da lahko že osnovne neinvazivne preiskave, npr. merjenje gleženjskega indeksa, ki

ugotavljajo povezanost stopnje bolezni in funkcionalnih simptomov, uporabljamo

tudi za določanje napredovanja bolezni in povečanja srčnožilne in možganskožilne

umrljivosti. Poglaviten diagnostični cilj je ugotoviti, ali so bolezenske težave posledica

zgolj prizadetosti posameznega aterijskega žilnega odseka oziroma do katere mere na

celokupno ogroženost vplivajo sočasno prisotna bolezenska stanja.

Celoten diagnostični postopek lahko strnemo v nekaj točk:

zdravstvene dejavnosti) tudi nekaterih novejših dejavnikov tveganja (kajenje, krvni

tlak, krvne maščobe, krvni sladkor, albuminurija, hs-CRP, fibrinogen, homocistein).

ateroskleroze (na primer sladkorna bolezen tipa 2, bolezenska prizadetost ledvic).

bolezni (koronarnih arterij, možganskih, zlasti karotidnih arterij ali arterij v udih)

je smiselno opraviti dodatne, neinvazivne diagnostične preiskave za odkrivanje

sočasne prizadetosti drugih osrednjih žilnih povirij:

preiskavo opredelitve srčnomišične ishemije (obremenitveni testi) oziroma

koronarografijo,

dvojnim prikazom (pri čemer velja omeniiti, da je mogoče pri bolnikih s pomembno

zožitvijo notranje karotidne arterije le v 40 % z avskultacijo ugotoviti prisoten šum

(51),

tlakov na okončinah,

za žilne bolezni.

Ali je smiselno in kdaj bomo uvedli presejalno pregle-dovanje prebivalstva?

Ne glede na vse podatke, ki jih imamo na voljo o pomenu in bremenu aterotrombotičnih

žilnih bolezni (ki je na primer znatno večje od celotnega bremena raka), se zaenkrat še

nikjer na svetu ni uveljavil koncept splošnega, univerzalnega presejalnega pregledovanja

populacije na prisotnost subkliničnih oblik ateroskleroze. Največ, kar trenutno zmoremo,

je ocenjevanje ogroženosti za bolezni srca in žilja na podlagi prisotnosti in izraženosti

klasičnih dejavnikov tveganja, ki pa je v resnici precej ‘posredna’ metoda. V bistvu je v igri

nov koncept opredelitve t. im. ‘dovzetnega’ bolnika, ki izhaja iz rezultatov številnih, tudi v

tem prispevku opisanih raziskav. Strokovna delovna skupina projekta SHAPE (Screening

for Heart Attack Prevention and Education Task Force) v ZDA je kot ciljno brezsimptomno

skupino za presejalni način ugotavljanja in zdravljenja subklinične aterotrombotične

žilne bolezni opredelila vse moške v starosti od 45 do 75 let in vse ženske od 55 do

75 let (razen tistih, ki so na osnovi profila klasičnih dejavnikov tveganja opredeljeni kot

malo ogroženi) (52). Pregledovali naj bi jih s katero od že uveljavljenih in preizkušenih

slikovnih preiskavnih metod (kot so ultrazvočne meritve debeline intime medije vratnih

arterij ali meritve kalcifikacij koronarnih arterij z računalniško tomografijo). Slikovno

ugotovljeno prisotnost subklinične ateroskleroze in upoštevanje izraženosti klasičnih

dejavnikov tveganja je mogoče stroškovno učinkovito uporabiti za razvrščanje dovzetnih

bolnikov glede na stopnjo ogroženosti in temu primerno intenziteto zdravljenja. Po

mnenju delovne skupine SHAPE bo samo tako mogoče zajeziti naraščajočo epidemijo

aterosklerotičnih žilnih bolezni.

Dolgoročna obravnava bolnikov z izraženo aterotrombotično boleznijo in sekundarno preprečevanje zapletov ateroskleroze

Bolniki z znano, klinično izraženo boleznijo srca in žilja spadajo v eno najbolj življenjsko

ogroženih skupin prebivalstva, zlasti če ugotovimo, da imajo sočasno bolezensko

prizadetih več osrednjih arterijskih povirij (53). Prav zaradi izjemno velike absolutne

ogroženosti za pojavljanje vnovičnih kliničnih dogodkov so postopki sekundarne

preventive tako zelo pomembni in potencialno izjemno klinično, pa tudi stroškovno

učinkoviti. Poimenovanje sekundarna preventiva zajema vse postopke opredeljevanja

bolnikov z aterotrombozo, njihovega zdravljenja in rehabilitacije, z namenom, da bi

zmanjšali ogroženost za ponovitev bolezni, izboljšali kakovost življenja in povečali

celokupno preživetje (54, 55). Prvenstveni način izvajanja učinkovite sekundarne

preventive je dosledno obvladovanje dejavnikov tveganja, pri čemer upoštevamo

priporočila najsodobnejših mednarodnih in nacionalnih smernic klinične prakse

(56–60). Nujnost izvajanja sekundarne preventive po akutnih srčnožilnih dogodkih je

splošno sprejeta, saj imamo na voljo številne trdne dokaze o njeni klinični in stroškovni

učinkovitosti. Kljub temu je udejanjanje v splošnem slabši del sprejetih strategij in

smernic ter priporočil klinične prakse, pa tudi najrazličnejših programov, ki izhajajo iz

njih, tudi v razvitih državah (61, 62).

ATEROTROMBOTIČNA BOLEZEN V VEČ ARTERIJSKIH POVIRJIH ATEROTROMBOTIČNA BOLEZEN V VEČ ARTERIJSKIH POVIRJIH

98 99

Literatura

Organization, 2002.

3: 225-9.

6. Droste DW, Ringelstein EB. Evaluation of progression and spread of atherothrombosis.

Cerebrovasc Dis, 2002; 13Suppl 1: 7-11.

7. Wood D in sod. Preventiva koronarne bolezni v klinični praksi. Povzetek priporočil Druge

delovne skupine evropskih in drugih združenj za koronarno preventivo. Ljubljana: Združenje

kardiologov Slovenije, 1998: 1-12.

use of multiple-risk-factor assessment equations. A statement for healthcare professionals

1999; 100: 1481-92.

disease. , 1999; 353: 89-92.

2004; 109: 733-9.

24(Suppl III): 8-12.

2005; 258: 238-43.

15. Guillot F. Atherothrombosis as a marker for disseminated atherosclerosis and a predictor of

16. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in

patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet, 1996; 348: 1329-39.

prevalence, recognition, and treatment of cardiovascular risk factors in outpatients with

578.

949-52.

96.

27. Romano G, Corrado E, Muratori I in sod. Carotid and peripheral atherosclerosis in patients

with multifocal atherosclerosis. Int Angiol, 2006; 25: 389-94.

28. Novo G, Maniglia D, Corrado E in sod. Peripheral atherosclerosis is associated with the

18: 627-31.

Arch Neurol, 1999; 56: 748-54.

31. Duvall WL, Vorchheimer DA. Multi-bed vascular disease and atherothrombosis: scope of the

trends in Rochester, Minnesota, through 1989. Stroke, 1996; 27: 373-80.

ischemic stroke: the German stroke data bank. Stroke, 2001; 32: 2559-66.

35. Prospective Studies Collaboration. Cholesterol, diastolic blood pressure, and stroke: 13.000

strokes in 450.000 people in 45 prospective cohorts. Lancet, 1995; 346: 1647-53.

ATEROTROMBOTIČNA BOLEZEN V VEČ ARTERIJSKIH POVIRJIH ATEROTROMBOTIČNA BOLEZEN V VEČ ARTERIJSKIH POVIRJIH

100 101

2005; 20: 139-40.

366-74.

Neurol, 2008; 59: 292-8.

329-35.

Imaging, 2007; 23: 433-9.

41. Khot UN, Khot MB, Bajzer CT in sod. Prevalence of conventional risk factors in patients with

disease in stroke patients with a low ankle-arm index. Neurologia, 2008; 23: 10-4.

of the lower extremities: a critical review. Circulation, 1996; 94: 3026-49.

issues in peripheral arterial disease detection and management: a call to action. Arch Intern

Med, 2003;163: 884-92.

2003; 22: 83-7.

with obliterative arteriosclerosis of the lower extremities. Srp Arh Celok Lek, 2002; 130: 258-

64.

2002; 36: 75-82.

52. Naghavi M, Falk E, Hecht HS; SHAPE Task Force. From vulnerable plaque to vulnerable

62.

in sekundarna preventiva po srčnem infarktu. Nacionalna klinična smernica. Ljubljana:

Ministrstvo za zdravje RS – Projekt razvoja upravljanja sistema zdravstvenega varstva, 2004:

pp. 1-77.

Guideline From the American Heart Association/American Stroke Association Stroke

60. Sacco RL, Adams R, Albers G in sod. Guidelines for Prevention of Stroke in Patients With

Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack. A Statement for Healthcare Professionals

From the American Heart Association/American Stroke Association Council on Stroke Co-

113: 409-49.

62. Pearson TA, Laurora I, Chu H in sod. The Lipid Treatment Assessment Project (L-TAP): a

2000; 160: 459-67.

ATEROTROMBOTIČNA BOLEZEN V VEČ ARTERIJSKIH POVIRJIH ATEROTROMBOTIČNA BOLEZEN V VEČ ARTERIJSKIH POVIRJIH

103

UČINKOVITOST IN VARNOST INTRAVENSKE TROMBOLIZE 3 DO 4,5 URE PO ZAČETKU AKUTNE ISHEMIČNE MOŽGANSKE KAPI –REZULTATI RAZISKAVE ECASS III

Matija Zupan, Viktor Švigelj

Univerzitetni klinični center Ljubljana, Nevrološka klinika, Klinični oddelek za vaskularno nevrologijo in intenzivno nevrološko terapijo, Zaloška 7, 1525 Ljubljana

10

Uvod

Možganska kap je tretji najpogostnejši vzrok smrtnosti, posamično pa invalidnosti

v večini zahodnih družb. Pomeni tudi precejšnje breme za zdravstvene blagajne

posameznih držav, saj po nekaterih ocenah porabi več kot 5 % zdravstvenih sredstev

(1). Glede na to bi že majhno zmanjšanje invalidnosti bolnikov omogočilo precejšnje

finančne prihranke. Večina možganskih kapi je ishemičnih in nastanejo zaradi zapore

arterije, bodisi in situ tromboze bodisi trombembolije. Čeprav se zapora arterije

klinično pokaže praktično takoj, so številne raziskave (1) razkrile, da okvara možganov

ob nastopu simptomov ni dokončna. Znan je koncept ishemične penumbre, v kateri

tkivo ni ireverzibilno okvarjeno. Po nekaterih ocenah v tem območju vsako minuto

zaradi ishemije odmre do 2 milijona nevronov (1). S pravočasno vzpostavitvijo krvnega

pretoka je mogoče omejiti obseg ireverzibilne okvare tkiva. Tako stanje je racionalna

osnova za (intravensko) trombolizo in druge možne strategije rekanaliziranja arterije.

Kljub dokazani učinkovitosti in varnosti intravenske trombolize je v 3 urah po nastopu

simptomov kapi njena uporaba še vedno (pre)redka, saj jo v večini držav prejme manj

kot 2 % bolnikov z akutno ishemično možgansko kapjo (2). Najpogostnejši razlog za to

je nepravočasen prihod v bolnišnico.

V prispevku predstavljava raziskavo ECASS III in njene nedavno objavljene rezultate, ki

so pokazali, da je intravenska tromboliza v 3 do 4,5 ure po začetku simptomov akutne

ishemične možganske kapi učinkovita in varna.

Pregled kliničnih raziskav intravenske trombolize pri akutni ishemični možganski kapi

Leta 1995 je raziskava NINDS (National Institute of Neurological Disorders and Stroke)

pokazala izboljšan izid zdravljenja po akutni ishemični možganski kapi pri bolnikih, ki

so jih v 3 urah po začetku simptomov zdravili z intravensko trombolizo z alteplazo (2).

možnosti intravenske trombolize v okviru 6 ur po začetku simptomov kapi, vendar

nista dokazali njene učinkovitosti (2). Naknadna analiza rezultatov raziskave NINDS in

še nekaterih drugih podobnih raziskav je pokazala, da je krajši časovni presledek od

začetka simptomov do začetka zdravljenja povezan z večjo učinkovitostjo zdravljenja. V

skupni analizi so ugotavljali učinkovitost intravenske trombolize v primerjavi s placebom

tudi v času od 3 do 4,5 ure po začetku simptomov kapi. Podaljšano časovno okno ni

bilo povezano niti z večjo pojavnostjo simptomatičnih znotrajlobanjskih krvavitev

niti s povečano smrtnostjo (2). Mednarodne smernice trenutno še vedno priporočajo

intravensko trombolizo z alteplazo v 3 urah po začetku simptomov kapi. Evropska agencija

104 105

UČINKOVITOST IN VARNOST INTRAVENSKE TROMBOLIZE 3 DO 4,5 URE PO ZAČETKU AKUTNE ISHEMIČNE MOŽGANSKE KAPI – REZULTATI RAZISKAVE ECASS III

UČINKOVITOST IN VARNOST INTRAVENSKE TROMBOLIZE 3 DO 4,5 URE PO ZAČETKU AKUTNE ISHEMIČNE MOŽGANSKE KAPI – REZULTATI RAZISKAVE ECASS III

za zdravila (EMEA) je odobrila intravensko trombolizo z alteplazo leta 2002. Obenem

je zahtevala izvedbo opazovalne raziskave varnosti in učinkovitosti alteplaze v klinični

praksi in randomizirano, s placebom kontrolirano raziskavo, v kateri bi bilo časovno okno

za trombolizo podaljšano nad 3 ure. Raziskava SITS – MOST (Safe Implementation of

enako varna in učinkovita kot v randomiziranih raziskavah (2).

Protokol raziskave ECASS III (2)

ECASS III je bila randomizirana, dvojno slepa, s placebom kontrolirana raziskava o

učinkovitosti intravenske trombolize pri akutni ishemični možganski kapi od 3 do 4,5

ure po začetku simptomov kapi. Zajela je bolnike iz več evropskih centrov. Glavna

vključitvena in izključitvena merila navajamo v tabelah 1 in 2. Pred razporejanjem

bolnikov so s slikovnimi tehnikami (računalniško tomografijo ali magnetno resonanco

glave) izključili znotrajlobanjsko krvavitev in obsežno ishemično možgansko kap. Bolnike

so po razporeditvi v razmerju 1 : 1 razdelili v dve skupini: alteplazno ali placebno.

po 0,9 mg/kg telesne mase z največjim skupnim odmerkom 90 mg. Od skupnega

odmerka so 10 % alteplaze dali v bolusu, 90 % pa v kontinuirani infuziji eno uro. V

drugi skupini so bolniki prejemali placebo, ki je bil po videzu in opremi povsem enak

alteplazi.

V prvih 24 urah po prejetju testne učinkovine ni bilo dovoljeno zdravljenje z intravenskim

heparinom, oralnimi antikoagulanti in nadomestki plazme (dekstrani, HES). Za zaščito

pred globoko vensko trombozo so uporabljali nefrakcionirani heparin subkutano

(≤10.000 IE) ali enakovreden odmerek nizkomolekulnega heparina.

Klinični nevrološki status bolnikov so ocenjevali ob vključitvi v posamezno skupino, nato

po 1, 2 in 24 urah od prejetja testne učinkovine. Začetni pregled bolnika je obsegal

klinično nevrološko in internistično preiskavo, oceno nevrološkega primanjkljaja po

lestvici NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale

(15-stopenjska ocenjevalna lestvica, razpon med 0 in 42 točk, več točk pomeni hujši

primanjkljaj) in slikanje glave (CT/MR).

Slikanje glave so ponovili po protokolu v času med 22 in 36 uro po prejetju testne

učinkovine, po presoji raziskovalcev pa tudi zunaj navedenega časa. V prvih 24 urah so

natančno spremljali višino krvnega tlaka, zasičenost arterijske krvi s kisikom in frekvenco

srčnega utripa. Z nevrološkim kliničnim pregledom so bolnike ocenjevali še po 7, 30

in 90 dneh od prejetja testne učinkovine. Oceno po lestvici NIHSS so ponovili 24 ur po

vnosu testne učinkovine, nato še po 7, 30 in 90 dneh.

Tabela 1. Vključitvena merila (prirejeno po 2).

Tabela 2. Izključitvena merila (prirejeno po 2).

Simptomi in znaki akutne ishemične možganske kapi

Starost med 18 in 80 leti

Začetek simptomov med 3 in 4,5 urami pred začetkom vnosa testne učinkovine

Simptomi trajajo vsaj 30 minut brez pomembnega spontanega izboljšanja pred

zdravljenjem.

Znotrajlobanjska krvavitev

Neznan čas začetka simptomov

Hitro izboljševanje simptomov ali samo minimalni simptomi pred začetkom

vnašanja testne učinkovine

Hud začetni nevrološki primanjkljaj (ocena po lestvici NIHSS > 25)

Območje ishemije, ki zajema več kot eno tretjino povirja srednje možganske arterije

glede na izvid računalniške ali magnetonoresonančne tomografije glave

Epileptični napad hkrati z začetkom možganske kapi

Možganska kap ali huda poškodba glave v zadnjih 3 mesecih

Kombinacija pretekle kapi in sladkorne bolezni

Dajanje heparina v 48 urah pred začetkom kapi, z aPTČ* nad zgornjo mejo normale

Koncentracija trombocitov manj kot 100.000/mm3

Sistolni tlak > 185 mm Hg ali diastolni tlak >110 mm Hg ali oba zvišana ali potreba

po energičnem intravenskem zdravljenju za znižanje tlaka

Glukoza v krvi < 2,8 mmol/l ali >23 mmol/l

Simptomi, značilni za subarahnoidno krvavitev, kljub normalnemu izvidu CT glave

Oralno antikoagulantno zdravljenje

Večji operativni poseg ali huda poškodba v zadnjih 3 mesecih

Druga hujša bolezenska stanja s povečanim tveganjem za krvavitev

*aktivirani parcialni tromboplastinski čas

Za oceno invalidnosti so uporabljali lestvico mRS (modified Rankin Scale, ki ima 7 stopenj,

0 brez simptomov, 6 smrt) po 30 in 90 dneh. V tem času so med spremljanjem stanja

ocenili še bolnikovo sposobnost za opravljanje vsakodnevnih aktivnosti po Barthelovem

indeksu (0 popolna odvisnost, 100 popolna neodvisnost) in izid zdravljenja po lestvici

GOS (Glasgow Outcome Scale, ki ima 5 stopenj: 1 neodvisnost, 3 huda invalidnost in 5

smrt) po 90 dneh.

Merila učinkovitosti in varnosti zdravljenja (2)

Primarno merilo učinkovitosti zdravljenja je bila invalidnost po 90 dneh, ocenjena po

lestvici mRS, opredeljena kot ugoden (0 in 1) ali neugoden izid (2, 3, 4, 5, 6). Sekundarno

merilo učinkovitosti zdravljenja je bil globalni izid zdravljenja po 90 dneh. Za ugodnega

je štela kombinacija ocene 0 ali 1 po mRS, najmanj 95 točk po Barthelovem indeksu, 0 ali

1 točka po NIHSS in 1 točka po GOS.

Merila za varnost zdravljenja so: celotna smrtnost po 90 dneh, kakršnakoli znotrajlobanjska

krvavitev, simptomatska znotrajlobanjska krvavitev in simptomatski možganski edem.

Slednjega so definirali za možganski edem z masnim učinkom kot glavnim vzrokom

kliničnega poslabšanja, znotrajlobanjsko krvavitev pa so šteli za simptomatsko, kadar je

bila glavni razlog za poslabšanje nevrološkega primanjkljaja (porast za najmanj 4 točke

po NIHSS) ali če je povzročila smrt.

106 107

Rezultati

Raziskava je potekala od julija 2003 do novembra 2007. Zajela je skupno 821 bolnikov iz

19 evropskih držav (2), med katerimi ni bilo Slovenije. Osnovne demografske in klinične

značilnosti obeh skupin se statistično niso značilno razlikovale, ugotovili pa so statistično

značilne razlike pred prilagoditvijo za multiple primerjave (2) glede na začetno stopnjo

nevrološkega primanjkljaja in prebolelo kap v anamnezi. Podrobnosti navaja tabela 3.

Značilnost Skupina bolnikov Vrednost p

Alteplaza

(N = 418)

Placebo

(N = 403)

Starost (leta) 64,9 ± 12,2 65,6 ± 11,0 0,36

Moški spol (%) 63,2 57,3 0,10

Telesna masa (kg) 78,5 ± 15 78,0 ± 16 0,62

Ocena po NIHSS 0,03

povprečna 10,7 ± 5,6 11,6 ± 5,9

mediana 9 10

Sistolni tlak (mm Hg) 152,6 ± 19,2 153,3 ± 22,1 0,63

Diastolni tlak (mm Hg) 84,4 ± 13,5 83,9 ± 13,6 0,58

Sladkorna bolezen (%) 14,8 16,6 0,47

Bolniki, ki so v preteklosti bili na

antiagregacijski zaščiti (%)31,1 32,5 0,65

Hipertenzija (%) 62,4 62,8 0,88

Atrijska fibrilacija ali undulacija

(%)12,7 13,6 0,67

Kap v anamnezi (%) 7,7 14,1 0,03

Kajenje (%) 0,93

nikoli 48,6 46,2

nekdanji kadilec 20,6 24,6

kadilec 30,6 28,8

Čas do začetka zdravljenja

mediana 3 ure 59 minut 3 ure 58 minut 0,49

po 0,5-urnem presledku 0,44

med 3 in 3,5 ur (%) 9,6 10,4

med 3,5 in 4,0 ur (%) 45,7 47,9

med 4,0 in 4,5 ur (%) 41,6 36,7

Tabela 3. Demografske in druge osnovne značilnosti bolnikov (prirejeno po 2).

Vsi v raziskavo vključeni bolniki zaradi različnih neskladnosti z določili protokola niso bili

vključeni v kohorto bolnikov po protokolu. Podrobnosti prikazuje slika 1.

Učinkovitost zdravljenja (2)

V skupini z alteplazo je ugoden izid zdravljenja (0 ali 1 po mRS po 90 dneh) doseglo 52,4

% bolnikov, v skupini s placebom pa 45,2 %, kar pomeni absolutno izboljšanje za 7,2 %

(OR 1,34, 95-% CI od 1,02 do 1,76, P = 0,04; OR-razmerje obetov, CI-interval zaupanja).

V post hoc prilagojeni analizi rezultatov je zdravljenje z alteplazo prikazalo še nekoliko

večjo prednost pred placebom (OR 1,42, 95-% CI od 1,02 do 1,98, P = 0,04). Zdravljenje

z alteplazo se je izkazalo za učinkovitejše od placeba tudi po sekundarnem merilu

učinkovitosti, torej globalnem izidu zdravljenja po 90 dneh. Globalno razmerje obetov

za ugoden razplet je bilo 1,28 (95-% CI od 1,00 do 1,65, P < 0,05).

Verjetnost ugodnega globalnega izida zdravljenja z alteplazo (popolna bolnikova

neodvisnost) je bila za 28 % večja v primerjavi z doseženo v placebni skupini. Naknadna

analiza ocene invalidnosti bolnikov po mRS po 90 dneh s prilagoditvijo na začetno

vrednost ocene nevrološkega primanjkljaja po NIHSS je pokazala ugodnejši izid

zdravljenja v skupini z alteplazo (P = 0,02). Primerjavo razporeditve točk po lestvici mRS

med skupinama v kohorti bolnikov po protokolu prikazuje slika 2.

Slika 2. Primerjava invalidnosti bolnikov v kohorti po protokolu raziskave 90 dni po zdravljenju –

prirejeno po (2).

UČINKOVITOST IN VARNOST INTRAVENSKE TROMBOLIZE 3 DO 4,5 URE PO ZAČETKU AKUTNE ISHEMIČNE MOŽGANSKE KAPI – REZULTATI RAZISKAVE ECASS III

UČINKOVITOST IN VARNOST INTRAVENSKE TROMBOLIZE 3 DO 4,5 URE PO ZAČETKU AKUTNE ISHEMIČNE MOŽGANSKE KAPI – REZULTATI RAZISKAVE ECASS III

Slika 1. Število vseh vključenih bolnikov, randomiziranih v obe skupini, izključenih zaradi nesklad-

nosti z določili protokola raziskave, in kohorta bolnikov po protokolu (prirejeno po 2).

108 109

Varnost zdravljenja (2)

Skupno je umrlo 66 bolnikov, smrtnost v skupini z alteplazo je bila 7,7 %, v skupini

s placebom pa 8,4 % (P = 0,68). V prvi skupini je bilo več znotrajlobanjskih krvavitev

kot v drugi (27,0 % proti 17,6 %, P = 0,001). Incidenca simptomatske znotrajlobanjske

krvavitve v skupini z alteplazo je bila 2,4 %, v skupini s placebom pa 0,3 % (P = 0,008). Vse

simptomatske znotrajlobanjske krvavitve so se pojavile med prvimi 22 in 36 urami po

začetku zdravljenja. Incidenca simptomatskega možganskega edema je bila v skupini z

alteplazo 6,9 %, v skupini s placebom pa 7,2 % (P = 0,88). Drugi resni zapleti (nevrološki,

srčni, okužbe) se niso statistično značilno razlikovali med skupinama.

Razprava

Zdravljenje z alteplazo v 3 do 4,5 ure po nastopu simptomov kapi je pomembno

izboljšalo klinično stanje v primerjavi s placebom. V skupini z alteplazo je bila incidenca

simptomatskih znotrajlobanjskih krvavitev večja kot v skupini s placebom, ne da bi

se smrtnost ob tem povečala. Rezultati so primerljivi z rezultati drugih podobnih

randomiziranih kontroliranih raziskav. Začetna stopnja prizadetosti po kapi je močan

napovedni dejavnik funkcionalnega in nevrološkega izida zdravljenja, a tudi smrtnosti.

Zaradi protokola raziskave so bili bolniki s hudim začetnim nevrološkim primanjkljajem

izključeni iz raziskave. Manjši začetni nevrološki primanjkljaj pri bolnikih v raziskavi ECASS

III je verjetni vzrok za večje izboljšanje kliničnega stanja v placebni skupini, kot je bil

dosežen v raziskavi NINDS (2). V zadnjih letih so zaznavne težnje za uporabo intravenske

trombolize pri bolnikih z vse manjšim nevrološkim primanjkljajem, na kar je, denimo,

opozorila že raziskava SITS – MOST (2). Čedalje večja pogostnost enot za možgansko kap

in boljša oskrba bolnikov v njih sta veliko prispevali k izboljšanju zdravljenja.

Znotrajlobanjska krvavitev je najnevarnejši zaplet tromboliznega zdravljenja.

Simptomatsko znotrajlobanjsko krvavitev so v raziskavi ECASS III opredelili kot glavni

vzrok poslabšanja bolnikovega nevrološkega stanja. V skupini z alteplazo so ugotovili

statistično značilno večjo incidenco simptomatskih znotrajlobanjskih krvavitev, ki jo še

vedno ocenjujejo za majhno (2). Incidenca simptomatskih znotrajlobanjskih krvavitev

kljub podaljšanemu časovnemu oknu za intravensko trombolizo ni bila nič večja kot

v preteklih randomiziranih raziskavah, vključno z raziskavo SITS - MOST (2). Povečana

incidenca simptomatskih znotrajlobanjskih krvavitev v skupini z alteplazo pa ni povzročila

večje smrtnosti v primerjavi s placebno skupino. Celotna smrtnost je bila manjša kot v

preteklih raziskavah, verjetno zaradi vključitve bolnikov z manjšim začetnim nevrološkim

primanjkljajem (2).

Bistveno ostaja zgodnje zdravljenje, saj je učinek intravenske trombolize odvisen od časa.

Zdravljenje je skoraj dvakrat učinkovitejše v 1,5 ure po nastopu simptomov kot med 1,5

in 3 urami od začetka simptomov, kar ponazarja slika 3. Za ugoden izid zdravljenja pri

enem bolniku (ocena po lestvici mRS 0 ali 1) moramo v času med 3 in 4,5 urami po

začetku simptomov zdraviti 14 bolnikov (2). Ta učinek je klinično pomemben in razširi

časovno okno za bolnike, ki ne pridejo pravočasno v bolnišnico. Pri razlagi rezultatov

raziskave ECASS III je potrebna previdnost. Razširjeno časovno okno za intravensko

trombolizo namreč ne pomeni, da lahko zdravljenje bolnikov, ki pridejo v bolnišnico v

treh urah, odložimo. Čas od prihoda v bolnišnico do začetka zdravljenja mora ostati čim

krajši.

Slika 2. Primerjava invalidnosti bolnikov v kohorti po protokolu raziskave 90 dni po zdravljenju –

prirejeno po (2).

Sklep

Rezultati raziskave ECASS III kažejo, da je intravenska tromboliza med 3 in 4,5 urami po

nastopu simptomov akutne ishemične možganske kapi učinkovita in varna metoda

zdravljenja za bolnike, ki v bolnišnico ne prispejo znotraj treh ur. V primerjavi s placebom

pomembno izboljša izid zdravljenja. Kljub povečanju incidence simptomatske

znotrajlobanjske krvavitve ne poveča smrtnosti. Pri razlagi rezultatov raziskave ECASS III

je potrebna previdnost. Razširjeno časovno okno za intravensko trombolizo ne pomeni,

da zdravljenje bolnikov, ki pridejo v bolnišnico znotraj treh ur, lahko odložimo na

pozneje. Zgodnje zdravljenje ostaja bistvenega pomena za čim ugodnejši izid. Akutna

ishemična možganska kap še vedno ostaja urgentno nevrološko stanje, ki zahteva hitro

ukrepanje ekip nujne medicinske pomoči in usklajeno delovanje pristojnih nevroloških

oddelkov bolnišnic. Najpomembnejša v ‘verigi preživetja’ je hitra prepoznava simptomov

možganske kapi, kar je naloga očividcev. Potrebna je bistveno večja osveščenost laične

in medicinske javnosti o simptomih možganske kapi in čedalje učinkovitejših možnostih

zdravljenja.

Literatura

Expert Rev Neurotherapeutics, 2008; 8: 181-92.

UČINKOVITOST IN VARNOST INTRAVENSKE TROMBOLIZE 3 DO 4,5 URE PO ZAČETKU AKUTNE ISHEMIČNE MOŽGANSKE KAPI – REZULTATI RAZISKAVE ECASS III

UČINKOVITOST IN VARNOST INTRAVENSKE TROMBOLIZE 3 DO 4,5 URE PO ZAČETKU AKUTNE ISHEMIČNE MOŽGANSKE KAPI – REZULTATI RAZISKAVE ECASS III

111

EVROPSKE SMERNICE ZA OBRAVNAVO AKUTNE ISHEMIČNE MOŽGANSKE KAPI IN ZNOTRAJLOBANSKIH KRVAVITEV

Viktor Švigelj

Univerzitetni klinični center Ljubljana, Nevrološka klinika, Klinični oddelek za vaskularno nevrologijo in intenzivno nevrološko terapijo, Zaloška 2, 1525 Ljubljana

Uvod

Akutna možganska kap je po vsem svetu najpogostnejša akutna nevrološka

bolezen, ki je na tretjem mestu (v nekaterih državah celo na drugem) po smrtnosti

in na prvem po invalidnosti. Obstajajo pa razlike med pojavnostjo, prevladovanjem in

umrljivostjo pri narodih Vzhodne in Zahodne Evrope, in sicer zaradi različnih dejavnikov

tveganja za njen nastanek. V Vzhodni Evropi je več bolnikov, ki imajo zvišan krvni tlak ali

druge dejavnike tveganja, kar vse vodi v pojavljanje hujših in usodnejših oblik možganske

kapi. Ta bolezen je tudi druga najpogostnejša povzročiteljica demenc in drugih poznih

zapletov, kot je npr. epilepsija. Neposredno po nastopu možganske kapi je pogosta

težava depresija, ki je dolgoročna posledica po njeni preboleli akutni obliki.

Obstajajo številna priporočila za obravnavo bolnikov z možgansko kapjo, ki so jih

predlagali v zadnjem desetletju. Nanašajo se na njihovo akutno zdravljenje ali posebne

vidike, kot je npr. vladni interes v sklopu skrbi za zdravje naroda. Prav slednje še

posebej poudarja zadnja Helsingborška deklaracija iz leta 2006, ki predlaga standarde

za obravnavo bolnikov z možgansko kapjo in raziskave tega področja v Evropi. Naloga

Svetovne organizacije za možgansko kap, ki jo podpirajo tudi Evropska organizacija za

možgansko kap in druga nacionalna združenja pa je globalna uskladitev in poenotenje

obravnave bolnikov z možgansko kapjo po vsem svetu.

Namen prispevka je prikazati aktualne evropske smernice akutne obravnave bolnikov z

ishemično možgansko kapjo in znotrajlobanjskimi krvavitvami.

Ishemična možganska kap

Akutna možganska kap in pomembnost urgentne obravnave

Delež akutne ishemične možganske kapi je 75 do 80 % vseh oblik možganskih kapi.

Vzrok zanjo je zapora možganske žile, ki prekine preskrbo možganskih struktur s kisikom

in glukozo, čemur sledi razpad metabolizma. Posledica je infarkt, ki pomeni strukturno

okvaro predela osrednjega živčevja in je ireverzibilno stanje. Da bi preprečili večjo

okvaro, kot nastane zaradi zapore žile, so uvedli koncept ‘čas so možgani’. To pomeni, da

je akutna možganska kap urgentno stanje, zato moramo takega bolnika obravnavati po

načelih najvišje stopnje nujnosti. Vse postopke moramo opraviti hitro in korektno ter se

hkrati izogniti vsakršni zamudi pri obravnavi. Zapoznela obravnava je možna na različnih

ravneh, in sicer zaradi:

kapi ter nepravočasnega obvestila dispečerske službe (telefon 112), za kar je lahko

kriv bolnik, njegov svojec ali očividec;

11

112 113

EVROPSKE SMERNICE ZA OBRAVNAVO AKUTNE ISHEMIČNE MOŽGANSKE KAPI IN ZNOTRAJLOBANSKIH KRVAVITEV

EVROPSKE SMERNICE ZA OBRAVNAVO AKUTNE ISHEMIČNE MOŽGANSKE KAPI IN ZNOTRAJLOBANSKIH KRVAVITEV

ustanov;

sistemu znotrajbolnišničnega premeščanja.

Zato je za urgentno obravnavo bolnika z akutno možgansko kapjo zelo pomembna

pravočasna zaznava njenih simptomov in znakov. Prepozavo lahko izboljšamo in

skrajšamo čas obravnave, tako da prebivalstvo intenzivno in pogosto obveščamo o tej

bolezni. Učenje poznavanja opozorilnih znakov, ki je namenjeno potencialnim bolnikom

in njihovim svojcem, je najpomembnejša naloga splošnega/družinskega zdravnika. Tako

znanje sodi tudi v splošno izobrazbo zaposlenih v dispečerski službi 112. Raziskave so

pokazale, da so za prebivalstvo najpogostnejši vir informacij o poznavanju in prepoznavi

simptomov in znakov možganske kapi masovni mediji (televizija, radio, dnevni časopisi),

sledijo jim prijatelji ali svojci tovrstnih bolnikov, le redko jih o tem seznanjajo splošni/

družinski zdravniki ali pa črpajo podatke iz knjig. Pridobivanje informacij je različno

glede na starostno skupino. Medtem ko starejši širijo svoje znanje bolj s podatki iz javnih

zdravstvenih akcij ali jih o njih pouči osebni zdravnik, se mlajše osebe seznanjajo bolj iz

medijev, npr. televizije. Več randomiziranih raziskav je proučevalo vpliv predhodnega znanja

na učinkovitost fibrinolitičnega zdravljenja glede na porabljeni čas za predbolnišnično

obravnavo. V šestih raziskavah so primerjali učinkovitost poduka splošne populacije,

zdravstvenih delavcev (brez zdravnikov) in posebej zdravnikov o uspešnosti urgentne

obravnave. Toda le v dveh raziskavah so proučevali samo poučevanje splošne populacije

in učinkovito obravnavo v predbolnišničnem okolju. Druga raziskava (Morgenstern in

sod.) pa je izpričala, da je poraslo število bolnikov z akutno možgansko kapjo, ki so bili

zdravljeni s fibrinolizo, vendar je po 6 mesecih ponovno upadlo. Podatek dokazuje, da

je treba splošno populacijo stalno obveščati o tej bolezni, če hočemo obdržati visoko

stopnjo zavedanja.

V predbolnišničnem okolju je pomembno stalno obveščanje strokovne javnosti o

postopkih nujne obravnave bolnikov z akutno možgansko kapjo. Prav tako je z njo treba

seznaniti že študente medicine v prvem letniku , kar se je izkazalo kot zelo učinkovito za

splošno rabo in poznejše znanje. Tudi študijski program Medicinske fakultete Univerze

v Ljubljani že v okviru predmeta prva pomoč vsebuje seznanjanje študentov s to

boleznijo. Učimo jih prepoznati akutno možgansko kap s preprostim testom FAST (Face-

Arm-Speech-Test), ki opredeli osnovne simptome in znake, in sicer nezmožnost govora,

dviga rok, povešenost obraza.

Pomembno je tudi obvladovanje aktivacije kode akutna možganska kap, da bi lahko

nadaljnja obravnava v predbolnišničnem in bolnišničnem okolju potekala čim hitreje.

Natančnejši postopki obravnave so opisani v knjigi Akutna možganska kap (2006) in

Akutna možganska kap III (2008). V nadaljevanju navajam priporočila za učinkovito

predbolnišnično obravnavo bolnikov z akutno možgansko kapjo za potrebe

izobraževanja laične ali strokovne javnosti, kot tudi priporočila o bolnišnični obravnavi.

Tabeli 1 in 2 vsebujeta kriterije za priporočila z dokazi podprte medicine.

Tudi kar zadeva bolnišnično obravnavo bolnikov z akutno možgansko kapjo, je sedaj

jasno, da so specializirane enote (za možgansko kap) učinkovitejše, saj je zdravljenje v njih

skupinsko, v primerjavi z enotami brez te možnosti. Zato se zavzemamo za ustanavljanje

takšne infrastrukture, da bodo lahko vsi bolniki z akutno možgansko kapjo obravnavani na

najboljši možni način. Prav tako je smiselno razviti mrežo, ki bo omogočala konzultacije

tudi bolnišnicam, ki nimajo možnosti posvetovanja z lastnim strokovnjakom s področja

obravnave bolnikov z možgansko kapjo. Možen način je t. i. telemedicina. Nedavna

klinična raziskava je namreč pokazala, da je fibrinolitično zdravljenje na tak način lahko

učinkovito in predvsem varno, hkrati pa poveča tudi število tako obravnavanih bolnikov

z akutno možgansko kapjo.

Slikovne preiskave možganov in njihovih oskrbovalnih žil so ključne pri obravnavi bolnika

z akutno možgansko kapjo in prehodnim ishemičnim napadom (TIA). Tako lahko ločimo

ishemično akutno možgansko kap od znotrajlobanjske krvavitve ali bolezni, ki se kaže s

podobnimi znaki kot možganska kap., Obenem ugotovimo njeno vrsto in pogosto tudi

njen vzrok ter lahko ločimo reverzibilno od ireverzibilne okvare zaradi akutne zapore

krvne žile, kar vse je osnova za uspešno fibrinolitično zdravljenje in predvidevanje izida

zdravljenja. Lahko ocenimo mesto in vzrok zapore krvne žile in verjetnost ponovitve

možganske kapi.

Pomembno je tudi zavedati se, da imajo bolniki z akutno možgansko kapjo pri

nevroradiološki obravnavi prednost, saj je prav čas najpomembnejši dejavnik. Preiskava

mora biti opravljena korektno in zanesljivo ter tehnično brezhibno. Načrtovanje

preiskave mora upoštevati tudi bolnikovo stanje (npr. 45 % z akutno možgansko kapjo

jih ne bi zmoglo prestati magnetnoresonačne preiskave zaradi slabšega zdravstvenega

stanja ali kontraindikacij).

Za bolnike, ki prispejo pravočasno v ustanovo, kjer zdravijo s trombolizo, je ponavadi

računalniška tomografija možganov (CT) zadostna in hitra preiskava za uvedbo rutinske

trombolize. Za pozneje prispele bolnike, čeprav so možni kandidati za vključitev v

raziskavo, ki obravnava akutno možgansko kap zunaj konvencionalnega protokola,

pa CT največkrat ne zadošča. Nekontrastna CT preiskava zanesljivo izključi večino

stanj, podobnih možganski kapi, in loči njeno ishemično obliko od hemoragične v

prvih 5 do 7 dneh po nastanku. Slaba stran CT preiskave je, da je slabše senzitivna

kot magnetnoresonančna tomografija (MRT) za stanja po krvavitvi v preteklosti. Pri

2/3 bolnikov s srednje hudo ali hudo obliko akutne možganske kapi prikaže CT vidne

spremembe že v prvih nekaj urah, toda le okoli 50 % bolnikov z blažjo ishemično obliko

ima na tej preiskavi vidno relevantno ishemijo, zlasti v prvih urah po nastanku. Iz tega sledi,

da je učenje branja računalniškotomografskih slik pri ugotavljanju zgodnjih radioloških

znakov ishemije izjemno pomembno, prav tako tudi uporaba ustreznih točkovnih lestvic.

Zgodnji znaki, ki jih prikaže CT, so: upad ojačenega prehoda rentgenskih žarkov skozi

ishemično tkivo, oteklina tkiva z ojačenimi signali likvorskih prostorov, znak povečane

jakosti signala zaprte arterije, ki kaže na prisotnost znotrajžilnega tromba. Poznavanje

teh znakov in ocena volumna okvare sta pomembni zato, da bolnikom, ki imajo

manjši volumen okvare od 1/3 območja, katerega oskrbuje zaprta arterija, izvedemo

trombolitično zdravljenje.

Nekateri centri v svetu uporabljajo pri akutni možganski kapi kot rutinsko preiskavo

magnetnoresonančno tomografijo, zlasti z difuzijo obteženo sekvenco, ki je še

senzitivnejša za zgodnje znake te bolezni. Preiskava je še posebej pomembna pri

obravnavi bolnikov z akutno možgansko kapjo v zadnji cirkulaciji ali lakunarnih

možganskih kapeh., Posebna t. i. magnetnoresonančna tomografija T2* obtežena

sekvenca pa zazna tudi majhne in stare krvavitve. Magnetnoresonančna tomografija je

manj uporabna zaradi predolge priprave bolnika in ni primerna za preiskavo agitiranih

bolnikov ali takih, ki bruhajo, oz. katerim se klinična slika naglo slabša.

114 115

Tehnike, ki uporabljajo perfuzijo (tako CT kot MRT), so uporabne pri nekaterih izbranih

bolnikih, kjer npr. ni povsem jasen čas nastanka bolezni ali pa je prišlo do zakasnitve

obravnave, a bi vseeno želeli opraviti trombolitično zdravljenje. Tudi žilne preiskave je treba

opraviti hitro, da lahko odkrijemo bolnike z veliko stenozo arterije in bi jim lahko opravili

endarteriektomjo ali angioplastiko. Pomagamo si z neinvazivno, npr.. barvno dopplersko

preiskavo, računalniško tomografsko (CTA) ali kontrastno magnetnoresonančno (MRA)

angiografijo. Poleg teh tehnik je na razpolago še digitalna subtrakcijska angiografija (DSA),

ki pa je invazivna preiskava in ima določene dejavnike tveganja (1 do 3 %) pri bolnikih s

simptomatično zožitvijo notranje karotidne arterije, vendar je pri določenih okoliščinah

neizbežna, ko z drugimi žilnimi preiskavami stanja ne moremo opredeliti. Transkranialna

dopplerska preiskava (TCD) je uporabna za diagnostiko nenormalnosti v območju velikih

možganskih arterij na bazi možganov, čeprav je pri velikem odstotku določenih etničnih

skupin ne moremo uporabiti, ker nima akustničnega okna. To pomanjkljivost je z uporabo

kontrastnih sredstev mogoče zmanjšati, Tehniko lahko uporabimo tudi za kontinuirano

proučevanje dogajanja v znotrajmožganski cirkulaciji. Rezultati kombinacije preiskav

TCD in MRA so povsem primerljivi tudi z rezultati, dobljenimi z DSA možganskega žilja.

Metoda prikaza cirkulacije s TCD je tudi edina metoda, ki zazna potovanje embolusa po

krvni žili; uporabna je tudi za diagnostiko odprtega ovalnega okna.

Druge urgentne preiskave

Že v zgodnji fazi akutne možganske kapi pogosto opažamo spremembe v srčnih

encimih ali repolarizacijske in ritmične motnje srca, ki jih pri bolnikih pred nastopom

ponavadi ni bilo. Take motnje so: podaljšana doba QTc, znižanje ali zvišanje spojnice

ST, opažamo tudi obrnjene valove T; zlasti izrazite so pri okvarah skorje inzule. Torej

moramo vsakemu bolniku z znaki akutne možganske kapi posneti elektrokardiogram

(EKG), prav tako je smiselno kontinuirano spremljanje srčnega ritma, da bi lahko odkrili

resne zaplete. V ta namen bodisi ponavljamo EKG snemanja ali kontinuirano izvajamo

monitoriranje srčne frekvence.

Tudi z ehokardiografijo lahko ugotovimo številne dejavnike tveganja za nastanek

možganske kapi, čeprav še vedno obstajajo nesoglasja o indikacijah za to preiskavo

(tudi o vrsti te preiskave – transtorakalna vs. transezofagealna tehnika) pri bolnikih s

prehodnim ishemičnim napadom. Preiskavo je vendarle treba opraviti, če:

med pregledom in kot spremembo na EKG;

cirkulacije ali sočasno v sistemski cirkulaciji);

Raven A

Dokaz, za katerega ugotovimo, da je koristno/napovedno ali nekoristno/

nenapovedno merilo za diagnostični ukrep, ali za katerega ugotovimo, da

je učinkovito, neučinkovito ali škodljivo merilo za terapevtsko obravnavo;

opraviti je treba vsaj eno prepričljivo raziskavo kategorije I ali vsaj dve

konsistentni, prepričljivi raziskavi kategorije II.

Raven B

Dokaz, za katerega ugotovimo, da je koristno/napovedno ali nekoristno/

nenapovedno merilo za diagnostični ukrep, ali za katerega ugotovimo, da

je učinkovito, neučinkovito ali škodljivo merilo za terapevtsko obravnavo;

opravljena mora biti vsaj ena prepričljiva raziskava kategorije II ali na voljo

zelo veliko dokazov kategorije III.

Raven C

Dokaz, za katerega ugotovimo, da je koristno/napovedno ali nekoristno/

nenapovedno merilo za diagnostični ukrep, ali za katerega ugotovimo,

da je učinkovito, neučinkovito ali škodljivo za terapevtsko intervencijo:

opravljeni morata biti vsa dve raziskavi kategorije III.

Raven DTočke po priporočilih

dobre klinične prakse

Priporočena najboljša praksa temelji na izkušnjah skupine za razvoj

smernic. Točke dobre klinične prakse običajno temeljijo na dokazih

kategorije IV, ki kažejo na veliko klinično negotovost, in so lahko koristna

merila pri delu zdravstvenih delavcev.

Tabela 1. Merila za kategorizacijo ravni dokaza za klinična priporočila

EVROPSKE SMERNICE ZA OBRAVNAVO AKUTNE ISHEMIČNE MOŽGANSKE KAPI IN ZNOTRAJLOBANSKIH KRVAVITEV

EVROPSKE SMERNICE ZA OBRAVNAVO AKUTNE ISHEMIČNE MOŽGANSKE KAPI IN ZNOTRAJLOBANSKIH KRVAVITEV

116 117

Shema razvrstitve dokazov

za diagnostični ukrep

Shema razvrstitve dokazov za

terapevtsko obravnavo

Razred I

Prospektivna raziskava, ki zajame

širok spekter oseb z domnevnim

obolenjem. Za proučevanje

uporablja zlati standard za

opredelitev bolezni in poteka

po metodi slepega ocenjevanja

ter omogoča oceno ustreznih

preizkusov diagnostične točnosti.

Prospektivna, nadzorovana klinična raziskava z

ustrezno močjo preizkušanja pri naključno izbranih

bolnikih, s prikritim ocenjevanjem izida, ki zajame

reprezentativno populacijo, ali

sistematična analiza prospektivnih, nadzorovanih

kliničnih raziskav ustrezne moči in z naključno

izbiro ter prikritim ocenjevanjem izida, ki zajame

reprezentativne populacije.

Zahteve so naslednje:

a) prikritost naključne izbire,

b) jasno opredeljen(i) primarni izid(i),

c) jasno opredeljena vključitvena in

izključitvena merila,

d) ustrezno vodenje osipa

(preizkušancev, ki prekinejo raziskavo), in

preizkušancev, ki zamenjajo zdravljenje, tako da

je njihovo število dovolj majhno in pomeni le

minimalno pristranost; ter

e) navedba pomembnih osnovnih značilnosti in

njihova velika ekvivalentnost med skupinami; ali

ustrezna statistična prilagoditev za razlike.

Razred II

Prospektivna raziskava, ki zajame

ozek spekter preizkušancev z

domnevnim obolenjem, ali dobro

načrtovana retrospektivna raziskava,

ki zajame širok spekter oseb z

razvitim obolenjem (opredeljenim

po zlatem standardu). Bolnike

primerjajo s širokim spektrom oseb

v kontrolni skupini, v kateri izvedejo

preiskavo po metodi prikrite ocene

in ki omogoča oceno ustreznih

preizkusov diagnostične točnosti.

Prospektivna kohortna raziskava z izenačenimi

skupinami, ki zajame reprezentativno populacijo, s

prikritim ocenjevanjem izida, ki izpolnjuje zgornja

merila od a do e, ali nadzorovana raziskava, ki zajame

naključno izbrano reprezentativno populacijo in ne

izpolnjuje enega merila od a do e.

Razred III

Dokazi iz retrospektivne raziskave

z ozkim spektrom bodisi oseb

z razvitim obolenjem ali oseb v

kontrolni skupini, v kateri je izvedba

preiskave prikrita.

Vse druge nadzorovane raziskave (tudi dobro

opredeljene kontrolne preizkušance z naravnim

potekom ali bolnike, ki so samim sebi kontrola), v

katerih je ocena izida neodvisna od bolnikovega

zdravljenja.

Razred IV

Dokazi iz nenadzorovanih raziskav,

raziskav serij primerov, poročil o

primerih ali mnenj strokovnjakov

Dokazi iz nenadzorovanih raziskav, raziskav serij

primerov, poročil o primerih ali mnenj strokovnjakov.

vedenje o možganski kapi (Razred II, Raven B).

zdravniki v predbolnišničnih ustanovah in zdravniki urgentne medicine), ki bo ustrezno

dvignil védenje o možganski kapi (Razred II, Raven B).

(Razred II, Raven B).

ustanovo, kjer je možno izjemno hitro zdravljenje (Razred III, Raven B).

usposobljeni za hitro spoznavo znakov možganske kapi npr. s testom Face-Arm-Speech-

Test (Razred IV, Raven D).

laboratorijska in nevroradiološka obravnava in zanesljiva diagnoza ter ustrezno zdravljenje

na ravni sprejemne bolnišnice (Razred III, Raven B).

dostopnem kraju, ker izboljša razpoložljive možnosti zdravljenja (Razred III, Raven C).

napotimo v posebno kliniko za TIA ali ustanovo, ki ima ustrezno enoto za možgansko

kap, kjer lahko takega bolnika takoj prevzame ustrezen strokovnjak in ga ustrezno zdravi

(Razred III, Raven B).

bolnikov z akutno možgansko kapjo (koda možganska kap) (Razred III, Raven C).

dostopnost visoke tehnologije, popolne medicinske in kirurške oskrbe, kadar jo potrebujejo

(Razred III, Raven B).

visoko tehnološko opremljenih centrov za obravnavo možganske kapi (Razred II, Raven

B).

je priporočljiva takojšnja uporaba računalniške tomografije (Razred I) ali alternativno

magnetnoresonančne tomografije (Razred II) (Raven A).

tudi z difuzijo obteženo sekvenco (DWI) in s T2* obteženo eho gradient sekvenco (Razred

II, Raven A).

zgodnjim spontanim izboljšanjem znakov možganske kapi je priporočljivo takoj opraviti vse

preiskave, vključno urgentne slikovne (ultrazvok vratnih arterij, računalniško tomografsko

angiografijo ali magnetnoresonančno tomografsko angiografijo) (Razred I, Raven A).

priporočljivo je tudi kontinuirano monitoriranje srčne frekvence za bolnike z možgansko

kapjo in s prehodnim ishemičnim napadom (Razred I, Raven A).

24-urno holtersko monitoriranje srčne frekvence, če sumimo na motnje srčnega ritma in

nismo ugotovili drugega vzroka za klinično sliko (Razred I, Raven A).

kapjo ali prehodnim ishemičnim napadom (Razred III, Raven B).

Tabela 2. Merila za kategorizacijo ravni dokazov za diagnostične in terapevtske postopke Priporočila 1

EVROPSKE SMERNICE ZA OBRAVNAVO AKUTNE ISHEMIČNE MOŽGANSKE KAPI IN ZNOTRAJLOBANSKIH KRVAVITEV

EVROPSKE SMERNICE ZA OBRAVNAVO AKUTNE ISHEMIČNE MOŽGANSKE KAPI IN ZNOTRAJLOBANSKIH KRVAVITEV

118 119

Tabela 3. Nujne preiskave, ki jih je treba opraviti pri bolniku z akutno možgansko kapjo

Tabela 3. Specialne preiskave, ki jih potrebujejo bolniki z akutno

možgansko kapjo glede na njen možni vzrok

Vsi bolniki z akutno možgansko kapjo potrebujejo:

1 Nevroradiološke preiskave, kot sta računalniška ali magnetnoresonančna

tomografija

2 Elektrokardiogram

3 Laboratorijske preiskave: Hemogram, število trombocitov, protrombinski čas in INR, delni tromboplastinski čas, serumski elektroliti,

krvna glukoza, C-reaktivni protein (CRP) ali sedimentacija eritrocitov, jetrni testi, dušični retenti

Če je indicirano, so potrebne še preiskave:

4 Dopplerska preiskava vratnih arterij, transkranialna dopplerska preiskava

5 Magnetnoresonančna tomografska angiografija ali računalniškotomografska

angiografija

6 Difuzijska in perfuzijska magnetnoresonančna tomografija ali perfuzijska

računalniška tomografija

7 Ehokardiografija (transtorakalna ali transoezofagealna ali obe)

8 Rentgensko slikanje organov prsnega koša

9 Pulzna oksimetrija in analiza plinov v arterijski krvi

10 Lumbalna punkcija

11 Elektroencefalografija

12 Toksikološke osnovne preiskave

Vsi bolniki

Hemogram, število trombocitov, protrombinski

čas in INR, delni tromboplastinski čas, serumski

elektroliti, krvna glukoza, C-reaktivni protein (CRP)

ali sedimentacija eritrocitov, jetrni testi, dušični

retenti

Tromboza ven in venskih

sinusov, hiperkoagulabilno

stanje

Test za trombofilijo, AT3, faktor II in V, mutacije,

faktor VIII, protein C, protein S, antifosfolipidna

protitelesa, d-dimer, homocistein

Vaskulitis ali sistemske motnje

Likvor, ocene stanja protiteles, prisotnosti

specifičnih protiteles ali polimerazne verižne

reakcije (PCR) za HIV, sifilis, boreliozo, tuberkulozo,

glivice, določene droge ter za kulturo bakterij in

glivice

Možne genske okvare, npr.

mitohondrijske motnje

(MELAS), multipli kavernomi,

bolezen srpastih celic,

Fabryjeva bolezen, CADASIL

itd. 7

Genetsko testiranje

Specifično zdravljenje akutne ishemične možganske kapi

Intravensko trombolitično zdravljenje

Trombolitično zdravljenje z rekombinantnim tkivnim aktivatorjem plazminogena (rtPA)

pomembno izboljša izid zdravljenja, če ga izvedemo v 3 urah po jasnem nastanku

simptomov in znakov akutne možganske kapi (0,9 mg/kg telesne mase, 10 % v bolusu,

preostanek pa v trajni enourni infuziji, maksimalno 90 mg). Število bolnikov, ki jih moramo

vključiti v raziskavo, da bi dobili dober izid zdravljenja, je 7. Raziskave, ki so proučevale

zdravljenje z rtPA pri bolnikih z akutno možgansko kapjo (skupno so jih zajele 2889), so

pokazale pomembno zmanjšanje števila od druge osebe odvisnih bolnikov ali umrlih.

Rezultat je bil zlasti ugoden, če so jih začeli zdraviti v prvih 90 minutah po nastopu znakov

ali simptomov akutne možganske kapi. Da bi zmanjšali možnost nastanka stranskih

učinkov, moramo natančno poznati indikacije in kontraindikacije za zdravljenje ishemične

akutne možganske kapi z rtPA. Prav tako pomembno je, da bolniku in njegovim svojcem

pojasnimo slabosti in prednosti takega zdravljenja, kadar je le-to možno. Raziskava je po

uvedbi trombolitičnega zdravljenja tudi pokazala, da so nekateri dejavniki povezani z

večjo verjetnostjo nastanka znotrajmožganske krvavitvepo trombolizi, vendar noben ne

zmanjša splošne učinkovitosti zdravljenja akutne možganske kapi z rtPA.

Dejavniki, ki vplivajo na nastanek znotrajmožganske kapi:

Druga intravenska trombolitična zdravila niso pokazala statistično pomembne prednosti

v primerjavi s placebom ali pa so bili njihovi stranski učinki tako pogosti, da jih zato ne

uporabljajo. Mednje sodita streptokinaza in dezmoteplaza.

Intraarterijsko in kombinirano intravensko in intraar-terijsko trombolitično zdravljenje

Intraarterijsko trombolitično zdravljenje proksimalne zapore srednje možganske arterije

s prourokinazo v 6 urah po nastanku simptomov in znakov akutne možganske kapi

je bila statistično pomembno učinkovitejše od placeba. Tak je rezultat raziskave Pro-

urokinase for Acute Ischemic Stroke trial, enakega je prikazala tudi metaanaliza več

raziskav, v katerih so uporabili prourokinazo ali urokinazo. Randomizirana raziskava,

EVROPSKE SMERNICE ZA OBRAVNAVO AKUTNE ISHEMIČNE MOŽGANSKE KAPI IN ZNOTRAJLOBANSKIH KRVAVITEV

EVROPSKE SMERNICE ZA OBRAVNAVO AKUTNE ISHEMIČNE MOŽGANSKE KAPI IN ZNOTRAJLOBANSKIH KRVAVITEV

120 121

kjer so uporabili intravensko in intraarterijsko zdravljenje z rtPA pri bolnikih z akutno

možgansko kapjo v primerjavi samo z intravenskim vnosom tega zdravila, pa še poteka

(Interventional Management of Stroke).

Intraarterijsko zdravljenje akutne zapore bazilarne arterije z urokinazo ali rtPA je znano že

več kot 20 let, vendar ga doslej še niso preverili v dovolj obsežni randomizirani raziskavi,

in to kljub temu, da.so bili rezultati drugih raziskav obetavni., Toda sistematična analiza ni

pokazala nikakršne statistične razlike med intravenskim in intraarterijskim zdravljenjem

zapore bazilarne arterije.

Uporaba mehaničnih intraarterijskih naprav za rekanalizacijo okludirane arterije

Raziskava MERCI (Mechanical Embolus Removal in Cerebral Embolism) je proučila

uporabnost intraarterijske mehanske naprave in dokazala njeno uporabnost, saj je bila

rekanalizacija uspešna pri 48 % (68/141) bolnikov, pri katerih so napravo uporabili v 8

urah po nastopu simptomov in znakov akutne možganske kapi. Niso pa izvedli nobenih

randomiziranih raziskav, ki bi dokazale uspešnost katerekoli metode v primerjavi z

rezulati izida tega zdravljenja.

Protiagregacijsko zdravljenje v akutni fazi možganske kapi

Rezultati dveh velikih randomiziranih raziskav so pokazali, da je acetilsalicilna kislina

varna in učinkovita, če jo začnemo dajati bolniku z akutno možgansko kapjo čez 48 ur

po nastopu te kapi.

Na splošno ostane 13 na 1000 zdravljenih bolnikov več živih in funkcionalno neodvisnih

na koncu njihovega spremljanja. Zdravljenje izboljša tudi verjetnost popolnega okrevanja

po možganski kapi (za 10 več na 1000 zdravljenih bolnikov), čeprav raziskava poroča tudi

o nekaj več simpotmatičnih znotrajlobanjskih krvavitvah in 1 pljučno emboliji na 1000

zdravljenih bolnikov z možgansko kapjo.

Randomizirana, dvojno slepa in s placebom nadzorovana raziskava pa je pokazala, da

acetilsalicilna kislina v odmerku 325 mg, ki ga bolnik prejme enkrat na dan, 5 zaporednih

dni in z začetkom dajanja 48 ur po nastanku akutne ishemične kapi, statistično

nepomembno zmanjša napredovanje te bolezni v primerjavi s placebom pri bolnikih,

ki niso imeli kompletne hemipareze. Drugih primerljivih rsziskav s klopidogrelom,

dipiridamolom ali drugimi protiagreagicjskimi zdravili niso opravili.

Dvojno slepa raziskava (II. faza II) o uporabi zaviralca glikoproteina-IIb-IIIa (abciksimab)

je izpričala statistično nepomembno izboljšanje po 3 mesecih (ocenjeno z prirejeno

Rankinovo lestvico (mR) (tabela 5) v primerjavi s placebom. Toda v III. fazi so jo prekinili

po obravnavi približno 800 bolnikov zaradi povečanja nastanka simptomatične

znotrajmožganske kapi in celo smrtnih izidov zdravljenja v primerjavi s placebom (5,5

% vs 0,5 %; p = 0,002). Prav tako niso ugotovili izboljšanja po 3 mesecih v primerjavi s

skupino, ki je prejemala placebo.

Zgodnje antikoagulantno zdravljenje

Raziskave o uporabi subkutano danega nefrakcioniranega heparina (NFH) v majhnem

ali srednje majhnem odmerku, kot so nadroparin, certoparin, tinzaparin, dalteparin

in intravenski danaparoid, niso pokazale nobenega izboljšanja antgikoagulantnega

zgodnjega zdravljenja, začetega 24 do 48 ur po nastopu akutne možganske kapi. Zasledili

pa so več zapletov zaradi krvavitev. Metaanaliza 22 raziskav je sicer ugotovila okoli 9

ponovitev ishemične možganske kapi manj na 1000 zdravljenih bolnikov, a tudi okoli 9

bolnikov več, ki so utrpeli simptomatično znotrajlobanjsko krvavitev, na1000 zdravljenih

bolnikov z akutno možgansko kapjo. Randomizirane raziskave niso potrdile učinkovitosti

zdravljenja s heparinom pri katerikoli obliki ishemične akutne možganske kapi, niti pri

kardioembolični možganski kapi. Kljub tem ugotovitvam nekateri strokovnjaki vseeno

priporočajo poln odmerek heparina za zdravljenje izbrane populacije bolnikov z akutno

možgansko kapjo, kadar ugotovimo srčni izvor embolizmov z visoko stopnjo ponovnega

embolzma, pri disekciji stene arterije ali subtotalni zožitvi arterije pred endarteriektomijo.

Kontraindikacija za uporabo heparina pa je obsežen infarkt (npr. več kot 50 % območja, ki

ga oskrbuje srednja možganska arterija) ali pri bolnikih z neobvladljivo zvišanim krvnim

tlakom ali napredovalimi mikrovaskularnimi spremembami v možganih.

Nevroprotektivno zdravljenje

Doslej se še nobeno nevroprotektivno zdravilo ni izkazalo za učinkovito. Nedavni

magnezijevim sulfatom sta bili statistično negativni. Tretja faza dvojno slepe raziskave

o intravenski uporabi rtPA, ki ji sledi antioksidantno zdravljenje z urično kislino in je

nadljevanje II. faze, še poteka. Metaanaliza raziskav o uporabi citoholina kaže na pozitiven

učinek, vendar še poteka.

Ocena OPIS

0 Bolnik nima nobenih nevroloških simptomov ali znakov.

1 Bolnik kljub nekaterim nevrološkim izpadom zmore opravljati vse dnevne

dejavnosti.

2 Manjša prizadetost pomeni, da bolnik ne zmore izvajati vseh prejšnjih

dejavnosti, vendar skrbi zase brez pomoči.

3 Zmerna prizadetost pomeni, da bolnik potrebuje tudi pomoč, vendar lahko

sam hodi.

4 Srednje huda prizadetost pomeni, da bolnik ne zmore hoje brez pomoči in jo

potrebuje tudi za osebne potrebe.

5 Huda prizadetost je ocena za bolnika, ki je vezan na posteljo, inkontinenten in

potrebuje stalno nego in pozornost.

6 Bolnik je preminil.

Tabela 5. Prirejena Rankinova lestvica za oceno uspešnosti 3-mesečnega zdravljenja po nastopu

ishemične možganske kapi

EVROPSKE SMERNICE ZA OBRAVNAVO AKUTNE ISHEMIČNE MOŽGANSKE KAPI IN ZNOTRAJLOBANSKIH KRVAVITEV

EVROPSKE SMERNICE ZA OBRAVNAVO AKUTNE ISHEMIČNE MOŽGANSKE KAPI IN ZNOTRAJLOBANSKIH KRVAVITEV

122 123

mg/kg telesne teže do maksimalno 90 mg, 10 % odmerka v bolusu, 90 % v 60-minutni

infuziji, je priporočljiv odmerek za bolnike z akutno ishemično možgansko kapjo v 4 in

pol urah po jasnem nastanku simptomov in znakov možganske kapi (Razred I, Raven A).

Čeprav uradna evropska priporočila še ne navajajo zdravljenja v 3 do 4 in pol urah, so le-ta

zapisana v priloženem navodilu o zdravilu.*

trombolitično zdravljenje, vendar niso priporočljivi za rutinsko klinično uporabo (Razred III,

Raven C).

(Razred IV, Raven D).

ishemične možganske kapi epileptični napad, če je nevrološki primanjkljaj posledica te

kapi (Razred IV, Raven D).

od 80 let, čeprav ga uradna evropska priporočila ne navajajo (Razred III, Raven C).

je ena izmed opcij zdravljenja (Razred II, Raven B).

populacijo bolnikov (Razred III, Raven B). Intravenska tromboliza z rtPA je sprejemljivo

alternativno zdravljenje celo 3 ure po nastopu zapore bazilarne arterije (Razred III, Raven

B).

ishemični možganski kapi (Razred I, Raven A).

ali drugo protitrombotično zdravilo po 24 urah od nastopa akutne ishemične možganske

kapi (Razred IV, Raven D).

priporočljiva v akutni fazi akutne ishemične možganske kapi (Razred III, Raven C).

ni priporočljiva za zdravljenje akutne ishemične možganske kapi (Razred I, Raven A).

Raven A).

Priporočila 2

*Raziskava ECASS III je januarja 2009 spremenila citirano priporočilo, ker je obveljal sklep, da

je zdravljenje z rtPA v do 4 in pol urah lahko enako učinkovito, kot je bilo dokazano v drugih

randomiziranih raziskavah za uporabo rtPA v 3 urah po nastopu akutne možganske kapi.

Edem možganov in zvišan znotrajlobanjski tlak

Razsežen edem možganov je glavni vzrok za zgodnje in naglo poslabšanje klinične slike

pri bolnikih z obsežno ishemično supratentorialno akutno možgansko kap. Tak edem se

razvije ponavadi med 2. in 5. dnevom, vendar pri 1/3 bolnikov lahko nastopi že v prvih

24 urah po nastanku akutne možganske kapi.

Zdravljenje z zdravili

Zdravljenje z zdravili temelji predvsem na dosežkih opazovalnih raziskav. Smiselni ukrepi

so: bolnik naj ima dvignjeno zglavje na 30°, zdravi in preprečuje naj morebitne bolečine;

potrebuje primerno oksigenacijo in normalizacijo telesne temperature. Če imamo

na razpolago merilnik znotrajlobanjskega tlaka (ZLT), je priporočljivo, da vzdržujemo

znotrajmožganski perfuzijski tlak (MPT) nad 70 mm Hg. Intravensko dajanje glicerola

(4-krat 250 ml 10-% glicerola v 30 do 60 minutah) ali manitola (25 do 50 g vsake 3 do 6 ur)

je smiselno zdravljenje prve izbire, če ugotovimo klinične ali radiološke znake malignega

edema možganov. Enak učinek ima tudi intravensko dajanje hipertoničnega natrijevega

kllorida. Izogibati pa se moramo dajanju hipotoničnih in glukozo vsebujočih raztopin

za nadomeščanje tekočin, prav tako se odpovemo deksametazonu in kortikosteroidom,

ker niso učinkoviti.

Tiopental v bolusnih odmerkih hitro im učinkovito zniža znotrajlobanjski tlak in ga

je mogoče uporabiti tudi pri akutnem zvišanju tega tlaka (med akutno krizo). Med

zdravljenjem s tiopentalom so potrebni ukrepi: merjenje znotrajlobanjskega tlaka,

elektroencefalografija in natančen hemodinamični nadzor.

Hipotermija

Blaga hipotermija (npr. temperatura možganov med 32 in 33 °C) zmanjša smrtnost

pri bolnikih z razsežnim infarktom v povirju srednje možganske arterije, čeprav lahko

nastopijo resni stranski učinki prav v času, ko se telo ogreva na normalno telesno

temperaturo (povišanje znotrajlobanjskega tlaka). Els T. in sod. poročajo o dognanjih

raziskave, v kateri so bolnike ohladili na 35 °C in obenem uporabili še dekompresivno

kirurgijo. Ugotovili so, da je bil izid takega zdravljenja ugodnejši kot v skupini, ki so jo

zdravili samo z dekompresivno kirurgijo.

Dekompresivna kirurgija

Maligni infarkt v povirju srednje možganske arterije: Analiza treh raziskav DECIMAL

threatening Edema Trial) je pokazala, da je eno leto po depresivni kirurgiji dosegla tako

obravnavana skupina boljši izid zdravljenja (mR > 3 oz. 4). Več jih je tudi preživelo v

primerjavi z zdravili zdravljeno skupino, število bolnikov v vegetativnem stanju (mR 5)

pa je bilo enako.

Vključitveni kriteriji za dekompresivno kirurgijo:

EVROPSKE SMERNICE ZA OBRAVNAVO AKUTNE ISHEMIČNE MOŽGANSKE KAPI IN ZNOTRAJLOBANSKIH KRVAVITEV

EVROPSKE SMERNICE ZA OBRAVNAVO AKUTNE ISHEMIČNE MOŽGANSKE KAPI IN ZNOTRAJLOBANSKIH KRVAVITEV

124 125

učinkovita, pa njihova korist pri tistih z akutno ishemično možgansko kapjo ni

dokazana. Dokazano pa je učinkovito preprečevanje teh zapletov z majhnimi

odmerki nizkomolekulnih heparinov, brez dodatnega dejavnika tveganja za nastanek

znotrajlobanjske ali druge vrste krvavitev. Dajemo majhen odmerek heparina (2-krat na

dan po 5000 enot) ali odmerek nizkomolekulnega heparina enkrat na dan.

Preprečevanje razjed zaradi pritiska na telo

Pomembni ukrepi so: pogosto obračanje bolnika, ustrezna kalorična prehrana, vlaženje

kožnih predelov, ki so najbolj izpostavljeni. Koža inkontinentnih bolnikov mora biti suha.

Za preprečevanje razjed uporabljamo tudi posebne, antidekubitusne blazine.

Epileptični napadi

Parcialni ali sekundarno generalizirani epileptični napadi se lahko pojavijo v akutni fazi

možganske kapi. V takem primeru uporabimo standardna protiepileptična zdravila, ni pa

dokazov o potrebnosti preventivnega protiepileptičnega zdravljenja.

Vznemirjenost

Vznemirjenost in zmedenost sta lahko posledici akutne možganske kapi, pa tudi

zapletov, kot so zvišana telesna temperatura, dehidracija ali okužbe. Vzroke teh stanj je

treba ustrezno podraviti, preden damo bolniku sedativna zdravila ali antipsihotike.

Padci

Bolniki so nagnjeni k pogostnim padcem tako v akutni fazi možganske kapi, kot tudi

pozneje. Dejavniki tveganja za padce so kognitivne motnje, depresija, številna zdravila

in senzorične motnje. Pri 5 % bolnikov so zapleti resni (npr. zlom kolka), kar poslabša

možnost ugodne rehabilitacije, čeprav jih je z nekaterimi zdravili (nadomestki kalcija,

bifosfonati, vitaminom D) in telesno aktivnostjo mogoče preprečiti celo pri starejših

bolnikih z akutno možgansko kapjo.

Preprečevanje okužbe sečil in inkontinence

Večina bolnišnično pridobljenih okužb sečil nastane zaradi nepotrebnega zadrževanja

urinskih katetrov, vendar jih ne preprečijo niti občasne kateterizacije. Ko se razvije

okužba, potrebuje bolnik antibiotik, medtem ko profilaktično zdravljenje ni priporočljivo.

Inkontinenca seča je po možganski kapi pogosta, zlasti pri starejših bolnikih, ki imajo

tudi kognitivne motnje. Prevalenca je okoli 40 do 60 % pri bolnikih z akutno možgansko

kapjo, kar pomeni tudi slabši izid zdravljenja.

Motnje požiranja

Orofaringealne motnje požiranja ima okoli 50 % bolnikov z enostransko hemiplegično

akutno možgansko kapjo; prevalenca je najvišja v akutni fazi bolezni, med katero je tudi

največ posledičnih zapletov. Da bi preprečili nedohranjenost bolnikov ter s tem slabši izid

zdravljenja in večjo umrljivost, je smiselna zgodnja uvedba enteralne prehrane, čeprav

ni ustreznih raziskav, ki bi podprle to priporočilo. Tudi zgodnje predpisano hranjenje po

perkutani gastrostomi v primerjavi s tistim po nazogastrični sondi ni prineslo izboljšanja.

V zvezi z zapleti pa so celo ugotovili slabši rezultat zdravljenja ob hranjenju po perkutani

gastrostomi.

znakov akutne ishemične možganske kapi pri bolnikih, mlajših od 60 let, z razvijajočimi se

znaki malignega infarkta v povirju srednje možganske arterije (Razred I, Raven A).

znotrajlobanjskega tlaka še pred predvidenim kirurškim posegom (Razred III, Raven C).

možganov ni priporočil (Razred IV, Raven D).

zdravljenje razsežne možganske kapi v malih možganih, ki vtiskuje na možgansko deblo

(Razred III, Raven C).

Priporočila 3

Preprečevanje in zdravljenje zapletov

Aspiracija in pljučnica

Bakterijska pljučnica je eden izmed najpogostnejših in najpomembnejših zapletov pri

bolnikih z akutno možgansko kapjo in je večinoma posledica aspiracije. Preprečujemo

jo tudi tako, da bolnika ne hranimo po žlici, dokler ne doseže zadovoljivega pitja manjših

količin vode in zadovoljivega izkašljevanja, ki ga bolnik izvede na ukaz. Do takrat je treba

bolnike hraniti po nazogastrični sondi ali perkutani gastrostomi. Bolnika je treba pogosto

obračati (spreminjati položaj) in izvajati respiratorno fizioterapijo. Profilaktična uporaba

antibiotikov ni smiselna.

Preprečevanje globoke venske tromboze in pljučne embolije

Preprečevanje globoke venske tromboze in pljučne embolije je možno že s primerno

hidracijo in hitro mobilizacijo bolnika po nastanku akutne možganske kapi. Čeprav je

uporaba nogavic za preprečevanje globoke venske tromboze pri kiruških bolnikih

arterije ali volumen > 145 cm³ na difuzijsko obteženi sekvenci MRT

poseg < 48 ur po začetku njenih simptomov in znakov)

Pregled 12 retrospektivnih raziskav je pokazal, da je starost > 50 let slab prognostični

znak, medtem ko čas začetka kirurškega posega, stran lezije, klinični znaki herniacije

pred izvedbo posega in prizadetost drugih žilnih območij niso bistveno vplivali na izid

zdravljenja.

Infarkt malih možganov: Zunanja ventrikularna drenaža (ZVD) in dekompresivna kirurgija

sta izbirni zdravljenji, kadar se pojavijo znaki zvišanega tlaka v tem območju, čeprav o

tem manjkajo randomizirane klinične raziskave. Kot pri supratentorialnem edemu je tudi

tukaj pomembno, da kirurško zdravljenje opravimo, preden se pojavijo znaki herniacije.

Prognoza je lahko zelo ugodna, tudi če je bolnik pred kirurškim posegom nezavesten.

EVROPSKE SMERNICE ZA OBRAVNAVO AKUTNE ISHEMIČNE MOŽGANSKE KAPI IN ZNOTRAJLOBANSKIH KRVAVITEV

EVROPSKE SMERNICE ZA OBRAVNAVO AKUTNE ISHEMIČNE MOŽGANSKE KAPI IN ZNOTRAJLOBANSKIH KRVAVITEV

126 127

IV, Raven D).

jemanje levofloksacina, ker lahko poslabšajo stanje bolezni (Razred II, Raven B).

možnosti nastanka globoke venske tromboze (Razred IV, Ravne D).

pljučnica, globoka venska tromboza ali pljučna embolija in rane zaradi pritiska na telo

(Razred IV, Raven D).

priporočljivo dajati majhne subkutane odmerke heparina ali nizkomolekulnega heparina

(Razred I, Raven A).

napadov (Razred I, Raven A), medtem ko profilaktična uporaba za bolnike z akutno

možgansko kapjo, ki niso imeli epileptičnega napada, ni priporočljiva (Razred IV, Raven

D).

(Razred IV, Raven D).

vitamina D (Razred II, Raven B).

patološke zlome (Razred II, Raven B).

priporočljiva poseben postopek in oskrba (Razred III, Raven C).

specifični metodi (Razred III, Raven D).

kapjo, ki so nedodhranjeni in zmorejo požirati (Razred II, Raven B).

kapi) je priporočljiva za bolnike z akutno možgansko kapjo in motnjo požiranja (Razred II,

Raven B).

priporočljiva (Razred II, Raven B).

Priporočila 4

Splošno zdravljenje akutne možganske kapi

To zdravljenje obsega stabilizacijo kritičnega stanja bolnika z akutno možgansko kapjo,

ki vključuje nadziranje sistemskih težav, katere lahko preprečujejo uspešno rehabilitacijo.

drugim zajema tudi skrb za respiratorno in kardialno funkcijo, tekočinsko in metabolično

obravnavo, obvladovanje višine krvnega tlaka, preprečevanje opisanih stanj v Priporočilih

4 in tudi zdravljenje zapletov, ki nastanejo kot posledica edema možganov. Nevrološko

stanje lahko spremljamo in ocenimo z že uveljavljenimi lestvicami (NIHSS), nimamo

pa ustreznih priporočil za obseg in stopnjo spremljanja bolnika z akutno možgansko

kapjo. Priporočajo vsaj spremljanje osnovnih življenjskih funkcij vsake 4 ure v prvih 72

urah po nastopu akutne možganske kapi. Toda nekatere raziskave kažejo, da je nadzor

nastanka možnih zapletov učinkovitejši, če neprekinjeno merimo osnovne življenjske

funkcije. V praksi izvajamo pogostnejše monitoriranje pri bolnikih z zoženo zavestjo,

poslabševanjem nevrološkega stanja ali motnjami dihanja, pri njih je monitoriranje tudi

bolj invazivno.

Dihanje in zaščita dihalnih poti

Normalna dihalna funkcija in zadovoljiva oksigenacija sta pomembni v akutni fazi

možganske kapi, zato da lahko zagotovljamo dovolj kisika ishemični možganovini.

Čeprav nimamo nobenega dokaza o tem, da stalno dovajanje kisika izboljša prognozo

akutne možganske kapi, sta prepoznava in zdravljenje hipoksije zelo pomembni pri

bolnikih z obsežno možgansko kapjo v možganski hemisferi ali v možganskem deblu, z

epileptično aktivnostjo ali zapleti, kot so pljučnica, srčno popuščanje, pljučna embolija

ali poslabšanje kronične obstruktivne pljučne bolezni (KOPB). Bolniki z močno moteno

dihalno funkcijo potrebujejo intubacijo in umetno predihavanje (kar velja tudi za

nekatere bolnike z oceno nezavesti 8 ali manj po glasgowski točkovni lestvici). Preden

se odločimo za ta ukrep,,moramo oceniti splošno prognozo bolezni, druga sočasna

bolezenska stanja in predhodno izraženo bolnikovo voljo.

Srce in srčna funkcija

Aritmije srca, zlasti atrijska fibrilacija, so sorazmerno pogostne motnje po akutni možganski

kapi, enakovredno jim sledijo srčno popuščanje, infarkt in nenadna srčna smrt. Pogosto

odkrijemo tudi povečane vrednosti encimov, ki povzročajo razpadanje srčne mišice.

Vzdrževanje minutnega volumna srca z ohranjanjem zgornje vrednosti normalnega

krvnega tlaka in normalne srčne frekvence je standarden postopek po akutni možganski

kapi. Inotropna zdravila niso rutinsko priporočljiva, utrezna je volumsko nadomestno

zdravljenje za korekcijo hipovolemije, kar dosežemo tako, da s povečanjem minutnega

volumna srca izboljšamo možgansko perfuzijo. Pogosto je potrebna tudi normalizacija

srčnega ritma.

Tekočinsko nadomestno zdravljenje

Veliko bolnikov z akutno možgansko kapjo je ob sprejemu dehidriranih, kar vpliva tudi

na slabši izid zdravljenja. Izkušnje pri zdravljenju hiperglikemije kažejo, da se moramo

izogibati glukoznim raztopinam v zgodnji fazi po akutni možganski kapi. Ugotovili so

tudi, da specialne tekočine, ki povzročijo hemodilucijo, ne napovedujejo boljšega izida

zdravljenja.

Zdravljenje krvnega tlaka

Krvni tlak (KT) moramo redno spremljati. Njegovo zdravljenje pa je še vedno sporno, kar

zadeva akutno možgansko kap. Bolniki z najvišjim in najnižjim krvnim tlakom imajo v

prvih 24 urah najslabši izid zdravljenja. Če je vrednost krvnega tlaka nizka ali na spodnji

meji normale ob nastopu možganske kapi, je to neobičajno stanje, ki ponavadi pomeni

razsežno možgansko kap, ali pa je posledica srčne odpovedi, ishemije, hipovolemije ali

septičnega stanja. Povišanje krvnega tlaka običajno dosežemo s primerno rehidracijo s

kristaloidi. Bolniki z majhno vrednostjo minutnega volumna srca poleg vnosa ustreznih

tekočin včasih potrebujejo tudi inotropno podporo. Toda o tem ukrepu klinične

raziskave, ki so proučevale aktivno zviševanje krvnega tlaka, niso dale izrecnih dokazov.

Številne raziskave, ki so proučevale vpliv krvnega tlaka na pretok krvi skozi možgane,

so pokazale, da niti perindopril niti losartan ne zmanjšata pretočnosti skozi možgane,

če je bolnik prejel zdravilo v prvih 2 do 7 dneh po nastanku akutne možganske kapi.

EVROPSKE SMERNICE ZA OBRAVNAVO AKUTNE ISHEMIČNE MOŽGANSKE KAPI IN ZNOTRAJLOBANSKIH KRVAVITEV

EVROPSKE SMERNICE ZA OBRAVNAVO AKUTNE ISHEMIČNE MOŽGANSKE KAPI IN ZNOTRAJLOBANSKIH KRVAVITEV

128 129

Vprašanje pa je, ali je treba ukiniti protihipertenzivna zdravila v akutni fazi možganske

kapi. Številni centri so oblikovali svoje protokole za uravnavanje krvnega tlaka v akutni

fazi možganske kapi.

Uravnavanje ravni sladkorja v krvi

Hiperglikemijo ugotovimo pri skoraj 60 % bolnikov z akutno možgansko kapjo, ki

predhodno niso imeli zvišane vrednosti krvnega sladkorja. Hkrati pomeni tudi večji

volumen infarkta in prizadetost možganske skorje, zaradi česar je izid zdravljenja slabši.

Vprašanje je, ali lahko aktivno zniževanje ravni sladkorja v krvi pri bolnikih z akutno

ishemično možgansko kapjo izboljša izid zdravljenja. Največja randomizirana raziskava o

uporabi koktejla glukoza-kalij-insulin namreč v primerjavi s standardno infuzijo natrijevega

klorida ni pokazala nobenega zmanjšanja umrljivosti ali izboljšanja funkcionalnega izida

zdravljenja pri bolnikih, ki so imeli blago do zmerno zvišano raven sladkorja v krvi (v

povprečju 7,6 mmol/l). Trenutno ni priporočljiva rutinska uporaba insulinskih infuzij pri

bolnikih s srednje hudo hiperglikemijo, vendar je obveljala splošna praksa v enotah za

možgansko kap, da je treba zmanjšati koncentracijo krvnega sladkorja, če je večja od 10

mmol/l. Priporočljivo je dati intravensko solucijo natrijevega klorida, v prvih 24 urah po

nastopu akutne možganske kapi, ker ustrezno zniža raven sladkorja v krvi. V tem času pa

ni priporočljiva uporaba intravenske infuzije glukoze.

Hipoglikemija (< 2,8 mmol/l) lahko posnema znake akutne možganske kapi, zato jo je

treba zdraviti z intravenskimi odmerki glukoze ali jo dajati v infuziji.

Uravnavanje telesne temperature

V eksperimentalnih študijah so dokazali, da zvišana telesna temperatura poveča velikost

infarkta. Njeno zvišanje je lahko posledica osrednjega dogajanja ali sočasne okužbe in

pomeni slabši izid zdravljenja. Raziskave, ki so proučevale učinek rutinske preventivne

uporabe antipiretičnih zdravil, niso dale zadovoljivih sklepov, čeprav je klinično

zdravljenje zvišane telesne temperature (> 37,5 °C ) s paracetamolom pogosta praksa pri

bolnikih z akutno možgansko kapjo.

izmeriti pulz, krvni tlak, telesno temperaturo in saturacijo kisika v arterijski krvi v prvih 72 urah, če

njihov nevrološki deficit vztraja (Razred IV, Raven D).

možgansko kapjo ali takih, ki imajo tudi težave s požiranjem (Razred IV, Raven D).

tekočin (Razred IV, Raven D).

Raven D).

višina ekstremno visoka (> 220/120 mm Hg), in to pri večkratnem merjenju, ali če imajo sočasno

hudo srčno popuščanje, disekcijo aorte ali hipertenzivno encefalopatijo (Razred IV, Raven D).

nizek krvni tlak zdraviti z volumskimi ekspanderji, če je nizek krvni tlak posledica hipovolemije in

je nastopilo poslabšanje klinične nevrološke slike (Razred IV, Raven D).

IV, Raven D).

infuzije 10- do 20-% glukoze (Razred IV, Raven D).

(Razred IV, Raven D).

(Razred III, Raven C).

telesno odpornost (Razred II, Raven B).

Priporočila 5

ZNOTRAJMOŽGANSKE KRVAVITVE

Delež znotrajmožganskih krvavitev in subarahnoidne krvavitve je okoli 20 % vseh

oblik možganske kapi. Raziskave v zadnjih letih so spremenile koncept razmišljanja

o patofizioloških mehanizmih zotrajmožganske krvavitve, predvsem tistih, ki kažejo

na povečanje volumna krvavitve. V primerjavi z belci je pojavnost znotrajmožganske

krvavitve večja pri črnski, španski in azijski populaciji. Smrtnost v prvih 30 dneh po

njenem nastopu je odvisna od lokacije in velikosti krvavitve. Večja je med bolniki, pri

katerih odkrijemo krvavitev v globokih možganskih strukturah. Retrospektivne raziskave

sicer poročajo, da skupna umrljivost v prvem mesecu po nastopu znotrajmožganske

krvavitve znaša med 35 in 52 % in da funkcionalno neodvisnost doseže le okoli 20 %

bolnikov. Zdravljenje v specializiranih nevroloških ali nevrokirurških enotah intenzivne

medicine oziroma v obojih lahko zmanjša umrljivost za 28 do 38 %, v primerjavi z rezultati

v splošnih enotah intenzivne medicine, kjer je smrtnost med 25 in 83 %.

Zgodnji zaplet po primarni znotrajmožganski krvavitvi je povečan volumen krvavitve.

Pojavnost tega povečanja je velika, čeprav ni povsem jasno, ali nastane kot posledica

ponovne krvavitve ali pa je le nadaljevanje primarne krvavitve. Raziskava je ugotovila, da je

povečanje hematoma največje v prvih 4 urah (33 % primerov) po nastopu znotrajmožganske

EVROPSKE SMERNICE ZA OBRAVNAVO AKUTNE ISHEMIČNE MOŽGANSKE KAPI IN ZNOTRAJLOBANSKIH KRVAVITEV

EVROPSKE SMERNICE ZA OBRAVNAVO AKUTNE ISHEMIČNE MOŽGANSKE KAPI IN ZNOTRAJLOBANSKIH KRVAVITEV

130 131

krvavitve, nadaljnjih 12 % pa v prvih 20 urah te kapi, kar je tudi največji vzrok za poslabšanje

klinične slike. Slabši izid zdravljenja je tudi pri bolnikih, ki so poleg znotrajmožganske

krvavitve imeli še znotrajventrikularno krvavitev ali poleg nje še hidrocefalus.

Vzroki za znotrajmožgansko krvavitev

Vzroke za znotrajmožgansko krvavitev lahko razdelimo na primarne (80 do 85 %) in

sekundarne (15 do 20 %). Pri primarnih je v več kot 50 % vzrok visok krvni tlak, v 30

% pa možganska amiloidna angiopatija. Sekundarne krvavitve pa so posledica razpoka

anevrizme, arteriovenske malformacije (AVM), protikoagulantnega ali protiagreagacijskega

zdravljenja, koagulopatij, jetrne ciroze, malignih obolenj, poškodbe, vaskulitisa, bolezni

Pojav znotrajmožganske krvavitve je glede na vzrok krvavitve povezan s specifičnim

mestom nastanka. Globoko lokalizacijo (bazalni gangliji) ponavadi ugotovimo pri

bolnikih z zvišanim krvnim tlakom, medtem ko so lobarne krvavitve pogostejše pri

starejših bolnikih, ki imajo možgansko amiloidno angiopatijo.

Dejavniki tveganja

Zvišan krvni tlak je najpogostnejši dejavnik tveganja za spontano znotrajmožgansko

krvavitev, verjetno celo pri 80 % zbolelih. To je potrdila tudi raziskava PROGRESS (The

znižanje krvnega tlaka in posledično zmanjšanje verjetnosti nastanka znotrajmožganske

krvavitve za skoraj 50 % v opazovanem 4-letnem obdobju. Drugi dejavniki tveganja

so poleg starosti še: etnična pripadnost, kajenje, škodljivo pitje alkohola, debelost in

majhne vrednosti serumskega holesterola. Znano je tudi, da zdravljenje s statini ne

povečuje tveganja za nastanek znotrajmožganske krvavitve, povečuje pa ga jemanje

oralnih protikoagulacijskih zdravil za 8- do 11-krat v primerjavi s populacijo, ki teh

zdravil ne prejema. Metaanaliza 16 randomiziranih raziskav (n = 55.462) o zdravljenju

z acetilsalicilno kislino pa je pokazala, da se znotrajmožganska krvavitev pojavi pri 12

od 10.000 uporabnikov tega zdravila. Zajete raziskave pa niso ocenjenjevale pozitivnih

učinkov na preprečevanje srčnega infarkta ali ishemične možganske kapi.

Možganska amiloidna angiopatija je pogosten vzrok znotrajmožganske krvavitve v

zatilnih in parietalnih režnjih, zlasti pri starejših bolnikih (> 70 let) (178). Ugotovili so tudi

večjo verjetnost nastanka lobarne krvavitve v povezavi z motnjami apolipoproteina E4.

Tudi nekatere prepovedane droge (amfetamini, kokain, fenilpropanolamin), predvsem pri

mladih bolnikih z znotrajmožgansko krvavitvijo, so dejavniki tveganja za njen nastanek,

kjer so bili drugi vzroki zanjo izključeni (npr. poškodbe, arteriovenske malformacije itd.).

Nevroradiološke preiskave pri znotrajmožganski krvavitvi

Občutljvost računalniške tomografije za dokaz znotrajmožganske krvavitve so dokazale

številne raziskave. Pri akutni obliki te kapi ugotovimo na mestu krvavitve hiperdenzno

spremembo, katero ocenimo z enotami HE (Haunsfildove enote) od 40 do 60.

Ocenjevanje postane nezanesljivo pri bolnikih z majhnimi vrednostmi hemoglobina,

zaradi katerih je lahko tudi akutna krvavitev hiperdenzna. Sčasoma pa se vrednost HE

zmanjša (približno za 2 enoti dnevno), krvavitev postane izodenzne gostote s preostalo

možganovino in sčasoma preide v hipodenzno gostoto. Z magnetnoresonančno

preiskavo lahko dokažemo tudi starejšo znotrajmožgansko krvavitev, kar je odvisno od

uporabljene preiskovalne tehnike in bioloških značilnosti, kot so jakost magnetnega

polja, sekvence in tudi starost krvavitve. Praviloma je akutna znotrajmožganska krvavitev

vidna na uporabljenem aparatu jakosti 1,5 T (enotaTesla) kot izointenzivna na T1 obteženi

sekvenci in hiperintenzivna na T2 obteženi sekvenci. V tej fazi krvavitve moramo vedno

opraviti tudi preiskavo s sekvenco T2* ali sekvenco protonske gostote (PD) ali z obema.

Čez 7 dni po nastanku znotrajmožganske krvavitve postane methemoglobin svetel na T1

in T2 obteženi sekvenci. V kronični fazi te kapi se pojavi temen hemosiderinski obroč, ki

ga najzanesliveje prikaže T2 ali T2* obtežena sekvenca. Namen slikovnih preiskav je tudi

ločiti krvavitev, ki je posledica zvišanega krvnega tlaka, od spontane krvavitve pri bolnikih

z normalnim krvnim tlakom. Znotrajmožganske krvavitve, ki jih ugotovimo v območju

putamna, globus paliduma, talamusa, kapsule interne, periventrikularne bele substance,

možganskega debla (mostiča) ali malih možganov, so ponavadi posledica neurejenega

in zvišanega krvnega tlaka. Pri teh bolnikih ni potrebna nadaljnja slikovna diagnostična

obravnava za ugotavljanje vzroka krvavitve, vendar je treba preiskave ponoviti, če se

poslabša njihovo klinično stanje, zlasti tistim z znotrajventrikularno krvavitvijo.

Mlajši bolniki, katerim računalniška tomografija prikaže vidno krvavitev na tipičnih mestih,

in bolniki z zvišanim ali nezvišanim krvnim tlakom, potrebujejo dodatne preiskave, in

sicer MRA ter CTA ali DSA ali obe. Za bolnike, pri katerih na T2* sekvenci vidimo znake

amiloidne angiopatije ter znake številnih kortikalnih in subkortikalnih starih krvavitev in

ugotovimo svežo lobarno krvavitev, dodatne žilne preiskave niso potrebne.

Če je potrebna urgentna kirurška odstranitev hematoma, sta najprimernejši preiskavi

računalniškotomografska (CTA) ali magnetnoresonančna angiografija (MRA) za dokaz

morebitne žilne spremembe, za kar običajno digitalna subtrakcijska angiografija (DSA) ni

potrebna. Z MRA lahko dokažemo tudi žilne spremembe z majhnim pretokom, kot je npr.

kavernom, ali žilne tumorje in drugo žilno patologijo, medtem ko je DSA najprimernejša

za dokaz žilne spremembe s hitrim pretokom krvi. S preiskavama CT in MR angiografijo

(oz. s CT ali MR venografijo) pa dokažemo tudi trombozo venskih sinusov, ki lahko

povzroči možgansko krvavitev.

Priporočila 6

dokaz znotrajlobanjske krvavitve sta praktično enaki, če MR protokol vsebuje tudi sekvenco

T2* ali sekvenco protonske gostote ali obe. Toda zaradi bolnikovega nadzora je še vedno

laže uporabiti CT preiskavo (Raven A).

pri bolnikih z lokalizacijo, tipično za hipertenzivno krvavitev, in s podatkom, da je bolnik

imel zvišan krvni tlak (Razred B). Slikovne preiskave je treba ponoviti pri vseh drugih

bolnikih z znotrajmožgansko krvavitvijo čez 4 tedne po njenem nastopu.

krvnega tlaka, je treba za dokaz morebitne žilne spremembe opraviti CTA ali namesto nje

tudi MRA ali DSA (Razred IV).

posega (evakuacije hematoma), je treba opraviti:

(Razred IV).

EVROPSKE SMERNICE ZA OBRAVNAVO AKUTNE ISHEMIČNE MOŽGANSKE KAPI IN ZNOTRAJLOBANSKIH KRVAVITEV

EVROPSKE SMERNICE ZA OBRAVNAVO AKUTNE ISHEMIČNE MOŽGANSKE KAPI IN ZNOTRAJLOBANSKIH KRVAVITEV

132 133

Nujno ukrepanje in simptomatično zdravljenje

Simptomatično zdravljenje znotrajmožganske krvavitve se bistveno ne razlikuje kot za

ishemično možgansko kap, enako velja tudi za način spremljanja kliničnega stanja in

fizioloških parametrov. Tudi preprečevanje nevroloških zapletov je enako kakor za vse

druge, kot so npr. globoka venska tromboza, pljučna embolija, aspiracija hrane, okužbe ali

rane zaradi pritiska. Razlikuje se le preprečevanje ponovne znotrajmožganske krvavitve,

kjer z uravnavanjem krvnega tlaka, enako kot ravnamo pri ishemični možganski kapi,

preprečujemo njeno ponovitev, ne da bi na začetku uporabili protitrombotična zdravila.

Pomembna je tudi zgodnja rehabilitacija. Specifično zdravljenje, s katerim preprečimo

povečanje krvavitve (kirurško in z zdravili), pa v končanih raziskavah ni pokazalo dovolj

velike učinkovitosti, da bi ga lahko priporočali za rutinsko uporabo. Enako kot za bolnike z

ishemično možgansko kapjo priporočajo tudi za bolnike z znotrajmožgansko krvavitvijo

zdravljenje v enoti za možgansko kap ali enoti intenzivne medicine, kadar klinična slika

potrjuje, da je to potrebno. Dokazano pa je, da preživeli bolniki z znotrajmožgansko

krvavitvijo dosegajo boljši končni izid zdravljenja kot tisti po ishemični možganski kapi.

Zdravljenje zvišanega krvnega tlaka

Randomiziranih raziskav, ki bi jasno odgovorile na vprašanje, ali zvišan krvni tlak zniževati

ali ne, niso opravili. Znižanje krvnega tlaka pri bolnikih z znotrajmožgansko krvavitvijo

lahko sicer prepreči ali upočasni povečanje hematoma in zmanjša verjetnost ponovne

krvavitve, vendar se hkrati zniža tudi perfuzijski tlak skozi možgane in okvari možganski

pretok. Bolniki z možgansko krvavitvijo imajo pogosto kronično zvišan krvni tlak, zaradi

česar je krivulja avtoregulatornega mehanizma pretoka krvi skozi možgane pomaknjena

v desno. To pomeni, da je pri osebah z normalim krvnim tlakom pretok skozi možgane

konstanten ob srednjem arterijskem tlaku med 50 in 150 mm Hg, medtem ko bolniki z

zvišanim krvnim tlakom prenesejo večje vrednosti kot tisti z normalnim krvnim tlakom.

Priporočljivo je, da srednjega arterijskega krvnega tlaka ne znižamo pod 120 mm Hg

pri bolnikih, ki so ga imeli sicer kronično zvišanega. Priporočljivo je, da krvni tlak ni višji

od 180/105 mm Hg, ciljna vrednost pa 160/100 mm Hg (ali srednji arterisjki krvni tlak

120 mm Hg). Pri bolnikih, ki ga niso imeli zvišanega, pa je ciljna vrednost 150/90 mm

Hg (oziroma srednji arterijski tlak 110 mm Hg). Kadar je zvišan znotrajlobanjski tlak, je

treba vzdrževati višjo raven krvnega tlaka, in sicer zaradi vzdrževanja možganskega

perfuzijskega tlaka.

Druge indikacije za hitro nižanje krvnega tlaka so: če je sočasno prisotna še ishemija srčne

mišice, popuščanje srca, akutna ledvična odpoved, akutna hipertenzivna encefalopatija

in disekcija aorte.

Uporabljamo zdravila s kratko razpolovno dobo, in sicer v intravenski obliki (esmolol,

labetalol, urapidil, enalapril, nikardipin).

Preprečevanje globoke venske tromboze in pljučne embolije

Tako kot pri ishemični možganski kapi je tudi pri znotrajmožganski krvavitvi zelo

pomembno preprečevanje globoke venske tromboze in pljučne embolije. Nošnja

nogavic za preprečevanje venske tromboze tudi pri bolnikih z znotrajmožgansko

krvavitvijo verjetno ni učinkovita. Heparin in nizkomolekulni heparin pri nestabilnih

bolnikih z znotrajmožgansko krvavitvijo odsvetujejo v prvih dneh po nastopu krvavitve,

ju pa priporočajo za zdravljenje bolnikov, ki imajo več dejavnikov tveganja za nastanek

globoke venske tromboze, vendar naj prejemajo le polovični odmerek. Dokazana pa

je učinkovitost pnevmatičnih kompresijskih naprav. Če je bolnik z znotrajmožgansko

krvavitvijo stabilen, mu lahko začnemo dajati odmerke nizkomolekulnega heparina že

drugi dan po nastopu krvavitve.

Zdravljenje zapletov

Zdravljenje zapletov, kot je zvišan znotrajlobanjski tlak, je enako kot za bolnike z ishemično

možgansko kapjo. Pojav epileptičnih napadov je pri bolnikih z znotrajmožgansko

krvavitvijo pogostejši kot pri tistih z ishemično obliko, vendar je pojavnost odvisna od

lokacije krvavitve.

enoti intenzivne medicine, če to zahteva njihovo klinično stanje. Zdravljenje v enoti za

možgansko kap zmanjša umrljivost in poveča verjetnost dobrega izida na splošno vsem

bolnikom z možgansko kapjo. Potrebno je ustrezno spremljanje (monitoriranje) krvnega

tlaka, srčne frekvence in nasičenosti krvi s kisikom (Raven C).

če ugotovimo še akutni srčni infarkt, akutno ledvično odpoved, akutno srčno popuščanje

ali disekcijo aorte, vendar ga tudi v teh primerih znižujemo previdno (Razred IV).

samo:

ima sistolični krvni tlak > 180 mm Hg ali diastolični krvni tlak > 105 mm Hg ali oba. Kadar je potrebno zdravljenje,

je priporočljivo doseči ciljni krvni tlak 170/100 mm Hg, oziroma srednji arterijski tlak 125 mm Hg).

Hg ali oba. Če je potrebno zdravljenje, je ciljna vrednost 150/90 mm Hg (oziroma srednji arterijski tlak 110 mm

Hg).

vzdržujemo možganski perfuzijski tlak nad 70 mm Hg. Intravenska zdravila za znižanje krvnega tlaka so: labetalol,

urapidil, natrijev nitroprusid in nitroglicerin, oralno zdravilo pa je kaptopril. Odsvetujemo zdravila, ki naglo znižajo

krvni tlak (npr. nifedipin).

umetno predihavani, če so potrebni dodatni terpevtski ukrepi (Razred IV).

treba zdraviti z zdravili (Razred IV).

hiper-HAES in s kratkotrajno intermitentno hiperventilacijo (Razred IV).

naprave za posebno intermitetno pnevmatično kompresijo od začetka zdravljenja (Razred

IV). Majhne odmerke heparina ali nizkomolekulnega heparina lahko uvedemo čez 24 ur

po nastopu bolezni.

pri bolnikih z lobarno znotrajmožgansko krvavitvijo. Pri drugih bolnikih je smiselno le

zdravljenje epileptičnih napadov (Raven C). Če se pojavijo epileptični napadi, uvedemo

antiepileptično zdravilo v postopnih odmerkih in ga vzdržujemo 30 dni. Potem odmerek

zdravila zmanjšamo ali ga ukinemo. Če se epileptični napadi ponovijo, predpišemo

protiepileptično zdravilo doživljenjsko.

hidracija, napačna prehrana, preprečevanje aspiracijske pljučnice) poteka na enak način

kot pri bolnikih z ishemično možgansko kapjo.

kapjo.

Priporočila 7

EVROPSKE SMERNICE ZA OBRAVNAVO AKUTNE ISHEMIČNE MOŽGANSKE KAPI IN ZNOTRAJLOBANSKIH KRVAVITEV

EVROPSKE SMERNICE ZA OBRAVNAVO AKUTNE ISHEMIČNE MOŽGANSKE KAPI IN ZNOTRAJLOBANSKIH KRVAVITEV

134 135

Kirurško zdravljenje znotrajmožganske krvavitve

Znotrajmožganska krvavitev je heterogena bolezen, zato je tudi indikacija za

njeno kirurško zdravljenje različna (kar je odvisno od tega, ali je krvavitev supra- ali

infratentrorialna, če je prisotna anevrizma ali drug vzrok). Če je prisoten hidrocefalus,

je treba vedno narediti zunanjo ventrikularno drenažo. Odstranitev cerebelarnega

hematoma in zunanja ventrikularna drenaža sta smiselna posega, če je prisoteen

hidrocefalus in hematom s premerom 2 do 3 cm. Slabši izid zdravljenja ugotovimo

pri bolnikih z znotrajmožgansko krvavitvijo, kadar je prisotna tudi znotrajventrikularna

krvavitevoz. prodor krvi v ventrikularni sistem. Kljub namestitvi zunanje ventrikularne

drenaže pa kri pogosto zamaši drenažni kateter. Za vzdrževanje odprtega katetra je

smiselna uporaba urokinaze ali rekombinantnega tkivnega aktivatorja plazminogena.

Približno 50 % možganskih arteriovenskih malformacij povzroči znotrajmožgansko

krvavitev, katere ponovitev je približno 18 % v prvem letu po prvem nastanku., Pri tem je

ponovna takojšnja krvavitev redka, zato kirurško ali endovaskularno urgentno zdravljenje

ponavadi ni potrebno (razen, če je sočasno prisotna še anevrizma). Zdravljenje je

smiselno čez 4 do 12 tednov po nastanku znotrajmožganske krvavitve. Način zdravljenja

žilne spremembe je odvisen od njene lokacije in vrste.

Kavernozni angiom je strukturna žilna sprememba, ki včasih povzroči znotrajmožgansko

krvavitev ali krvavitev v hrbtenjačo. Zdravljenje spremembe je smiselno zato, da

preprečimo ponovno krvavitev, odvisno pa je od lokacije in dostopnosti patološke

spremembe za poseg.

Uporaba hemostatskega zdravljenja

Zdravljenje s traneksamično kislino, aminokaproično kislino in aprotininom ni učinkovito

pri bolnikih z znotrajmožgansko krvavitvijo. Rekombinantni faktor VIIa, ki ga sicer

uporabljamo pri bolnikih s hemofilijo, je v II. fazi učinkovito preprečeval povečanje

hematoma, če ga je bolnik prejel v prvih 4 urah po nastopu znotrajmožganske krvavitve.

Tretja faza pa ni potrdila enake učinkovitosti, saj je bil izid zdravljenja v skupini, ki je

prejemala to zdravilo, enak kot v placebni skupini. Ugotovili so le, da je bilo povečanje

hematoma statistično manjše pri bolnikih, ki so prejeli rekombinantni faktor VIIa.

priporočeno samo opazovanje (Razred IV).

(Razred IV).

kirurško zdravljenje ni možno (Razred IV).

nezavest), ocenjeno na 8 točk ali manj, če je znotrajmožganska krvavitev subkortikalna in

manj kot cm pod površjem lobanje in ne sega do bazalnih ganglijev ali pa je krvavitev v

malih možganih, je smiselno kirurško zdravljenje krvavitve(Raven C).

Kiruška stereotaktična aspiracija je učinkovitejša (Razred IV), zlasti če je prisoten učinek

mase.

ekscizijo ali radiokirurško zdravljenje ali pa kombinacijo vseh navedenih obravnav. Kirurško

zdravljenje je smiselno v 2 do 3 mesecih po krvavitvi (Razred IV). Če ugotovimo zoženo

zavest in je premer hematoma velik vsaj 3 cm, je smiselna takojšnja kirurška evakuacija

hematoma in ekscizija arteriovenske malformacije (Razred IV).

je priporočljiva samo v III: fazi raziskave (avtorjeva opomba: raziskava ni pokazala

učinkovitosti).

ventrikularna ali lumbalna, če je le-ta komunikanten (Razred IV). Lumbalna drenaža je

kontraindicirana pri obstruktivnem hidrocefalusu ali če etiologija ni jasna

bolnikih z intraventrikularno krvavitvijo (Razred IV), vendar ne pri otrocih

vrednostjo INR (International Normalisation Ratio) > 1,4:

kompleksa ali sveže zmrznjeno plazmo. Potrebno je dati tudi vitamin K (Razred IV).

Evropske iniciative za možgansko kap) ter glede na verjetnost trombemboličnega dogodka in možne ponovitve

znotrajmožganske krvavitve (Razred IV).

preventivna ukrepa za preprečitev ponovne krvavitve. Tako je mogoče zmanjšati umrljivost

in zbolevnost zaradi znotrajmožganske krvavitve (Raven A).

konvertaze angiotenzina ne glede na višino krvnega tlaka, vendar z upoštevanjem stranskih

učinkov teh zdravil (Raven A). Randomizirane raziskave še niso dokazale učinkovitosti

drugih vrst zdravil za tovrstno zdravljenje.

shujšajo, vsi z visokim krvnim tlakom naj uživajo malo soljeno hrano,, kadilci pa prenehajo

kaditi (Razred IV).

smiselna, če obstaja večja verjetnost trombotičnih bolezni kot možnost ponovne

znotrajmožganske krvavitve (Razred IV).

Priporočila 8

Priporočila 9

EVROPSKE SMERNICE ZA OBRAVNAVO AKUTNE ISHEMIČNE MOŽGANSKE KAPI IN ZNOTRAJLOBANSKIH KRVAVITEV

EVROPSKE SMERNICE ZA OBRAVNAVO AKUTNE ISHEMIČNE MOŽGANSKE KAPI IN ZNOTRAJLOBANSKIH KRVAVITEV

136 137

Preprečevanje ponovitve znotrajmožganske krvavitve in uravnavanje njenih dejavnikov tveganja

Antihipertenzivno zdravljenje: Raziskave so sprva pokazale, da je pri znotrajmožganski

krvavitvi ponovitev krvavitve redka, vendar zadnje raziskave že kažejo, da se le-ta lahko

ponovi v 4 do 5,4 % letno. Kaže, da je največji vzrok za njeno ponovitev zvišan krvni tlak,

zato ga je smiselno zdraviti in tako obenem preprečiti ponovno krvavitev.

SklepPrispevek obravnava del smernic Evropske iniciative za možgansko kap in Evropske

organizacije za možgansko kap, ki je bila ustanovljena nedavno. Navaja smernice za

akutno obravnavo ishemične možganske kapi in zadnja priporočila za obravnavo

bolnikov z akutno znotramožgansko krvavitvijo.

Literatura

1. The European Stroke Initiative Executive Committee and the EUSI Writing Committee.

European Stroke Initiative Recommendations for Stroke Management – Update 2003.

Cerebrovasc Dis, 2003; 16: 311-37.

2. The European Stroke Initiative Writing Committee and the Writing Committee for the

EUSI Executive Committee. Guidelines for Management of Ischaemic Stroke and Transient

Ischaemic Attack 2008. Cerebrovasc Dis, 2008; 25: 457-507.

4. Steiner T, Kaste M, Forsting M in sod. Recommendations for the management of intracranial

haemorrhage - part I: spontaneous intracerebral haemorrhage. The European Stroke

Initiative Writing Committee and the Writing Committee for the EUSI Executive Committee.

Cerebrovasc Dis, 2006; 22: 294-316.

Temple Foundation Stroke Project. Stroke, 2002; 33: 160-6.

Med, 2003; 163: 2198-202.

7. Švigelj V, Žvan B (ur). Akutna možganska kap: učbenik za zdravnike in zdravstvene delavce.

Ljubljana: Aventis Pharma, 2006.

8. Švigelj V, Žvan B (ur). Akutna možganska kap III: učbenik za zdravnike in zdravstvene delavce.

Ljubljana: Boehringer Ingelheim Pharma, Podružnica, 2008.

alone in patients with malignant ischemic stroke. Cerebrovasc Dis, 2006; 21: 79-85.

Uvod

Kljub napredku zdravljenja arterijske hipertenzije (AH), bo to področje kritična

točka pri zaustavljanju napovedane epidemije srčnožilnih zapletov v prihodnjih

desetletjih. Še vedno namreč velja, da le približno 30 % zdravljenih bolnikov doseže

ciljne vrednosti krvnega tlaka (KT), tretjina jih je slabo zdravljenih, preostalih 30 % pa

sploh ne ve, da ga ima visokega.

V razvitih državah je takšno stanje nedopustno, če naj verjamemo dokazom o koristnosti

zniževanja krvnega tlaka. Njegov dober nadzor pri hipertonikih namreč zmanjša

možganske kapi za 35 do 45 %, srčne infarkte za 20 do 25 %, srčno popuščanje za 45 % in

tveganje za razvoj sladkorne bolezni, ki je pri takih bolnikih 2-5-krat pogostejša (1).

Med pomembnejše vzroke za neuspeh štejemo: slabo bolnikovo sodelovalnost v

zdravljenju, prehitro zdravnikovo sprijaznjenje z nedoseženim ciljnim krvnim tlakom

(zdravniška inercija), njegove vse nižje priporočene ciljne vrednosti in načrtovanje

zdravljenja, ki pa skriva številne pasti.

Priporočila

V Evropi sledimo priporočilom evropskih smernic, ki so priporočale že leta 2003 in tudi v

najnovejši izdaji leta 2007 (2) tri strategije zdravljenja hipertenzije z zdravili.

Prva je stopenjska (priljubljena V ZDA), kjer uvedemo monoterapijo, ki jo začnemo z

majhnim odmerkom in ga postopoma zvišujemo do maksimalnega. Druga strategija

je zamenjevalna, kjer neučinkovito monoterapijo zamenjamo z drugim zdravilom v

majhnem odmerku in iščemo uspešnejšo, ki jo po potrebi maksimiramo. V obeh primerih

potem dodamo še druga zdravila, če ciljna vrednost krvnega tlaka ni bila dosežena..

Težava teh obravnav je, da je uporaba samo enega zdravila uspešna le pri 50 do 60 %

bolnikov, saj je v razvoj hipertenzije vpletenih več patofizioških mehanizmov (3).

Heterogenost te bolezni botruje neučinkovitosti posameznih monoterapij in je

nemogoče govoriti o univerzalni učinkovini, dobri za vse podskupine in vrste bolnikov

z arterijsko hipertenzijo.

Zato je smiselna in utemeljena tretja možnost, ki jo predvidevajo evropske smernice, to

je kombinacija 2 zdravil v majhnih odmerkih, ker je zaradi sinergijskih in aditivnih

učinkov neproporcionalno močnejša, vendar z minimalnimi stranskimi pojavi. Tako kot

pri prvih dveh zdravljenjih lahko tudi pri tretjem povečamo odmerek do maksimalnega

in nato dodamo po potrebi tretje zdravilo.

12IZBIRA STALNE KOMBINACIJE PROTIHIPERTEN-ZIVNIH ZDRAVIL ZA BOLJŠE REZULTATE

Borut Kolšek

Univerzitetni klinični center Ljubljana, Interne klinike, Klinični oddelek za

hipertenzijo, Vodnikova 62, 1000 Ljubljana

EVROPSKE SMERNICE ZA OBRAVNAVO AKUTNE ISHEMIČNE MOŽGANSKE KAPI IN ZNOTRAJLOBANSKIH KRVAVITEV

138 139

IZBIRA STALNE KOMBINACIJE PROTIHIPERTENZIVNIH ZDRAVIL ZA BOLJŠE REZULTATEIZBIRA STALNE KOMBINACIJE PROTIHIPERTENZIVNIH ZDRAVIL ZA BOLJŠE REZULTATE

Slaba stran stopenjske in zamenjevalne strategije je izguba časa in zapravljanje

bolnikovega zaupanje v zdravljenje (pogosto naročanje na kontrolo, postopnost, večanje

odmerka do stranskih učinkov, menjava zdravila zaradi neučinkovitosti itd.).

Vse več je dokazov, da je potrebno hitro doseganje ciljnih vrednosti krvnega tlaka, kot

je (med preostalimi pomembnimi rezultati) pokazala raziskava VALUE (4). Njeni izsledki

potrjujejo, da je tudi čas zelo pomemben dejavnik v zdravljenju arterijske hipertenzije.

V začetni fazi te raziskave je amlodipin hitreje znižal krvni tlak kot valsartan. V prvem

mesecu je bila razlika pri meritvah sistoličnega krvnega tlaka 4 mm Hg, nato je do konca

raziskave ostala pri 2 mm Hg (vedno v prid amlodipina). Ciljno vrednost krvnega tlaka

v skupini z valsartanom je doseglo 58 %, z amlodipinom pa 64 % bolnikov. Kaplan-

Meierjeva krivulja je takoj pokazala zmanjševanje števila kapi v prid bolnikom, ki so

jemali amlodipin, kar je pripisano tudi njegovemu hitrejšem učinku.

Dosežene koristi kažejo, da je kombinirano zdravljenje racionalna metoda zdravljenja

arterijske hipertenzije, ki jo zato uporabljamo vse pogosteje, čeprav ideja ni nova.

Kombinacijo dveh zdravil v majhnih odmerkih (tudi v stalni obliki) so kot možnost

ISH).

Kombinirano zdravljenje izniči učinek monoterapije, ki se vplete v delovanje enega

mehanizma in dovoli drugim, da stanje uravnotežijo (kompenzirajo).

Seveda je potrebna izbira prave kombinacije zdravil iz ustreznih skupin, ki zmore zavreti

različne patofiziološke mehanizme in tako nasprotovati poskusom homeostatične

kompenzacije (protiregulacijskim mehanizmom), ki omejujejo učinkovitost zdravljenja.

Sodobna obravnava zahteva tudi zmanjšanje neželenih učinkov do najmanjše

možne mere, zato težimo k vse manjšim odmerkom zdravil ob primerljivem uspehu.

Zasledujemo osnovno vprašanje o komplementarnosti in antagonizmu zdravil, ki

nastopajo v kombinacijah. To vprašanje pojasni način delovanja posameznega zdravila.

Optimalno kombiniranje zdravil temelji na teoretičnih trditvah, saj je bilo v raziskavah, ki

so uporabile več zdravil za nadzor hipertenzije, dodajanje zdravil nestrukturirano. Težimo

torej k komplementarnosti in se izogibamo kombinacijam, kjer se mehanizmi prekrivajo.

So pa nekatere kombinacije dovoljene, čeprav manj smiselne od drugih (2).

Nesporno je, da bomo prej ali slej segli po kombiniranju zdravil. Številne raziskave so

namreč pokazale, da bomo pri večini bolnikov za doseganje ciljne vrednosti potrebovali

najmanj dve zdravili za zniževanje krvnega tlaka (5, 6).

Ameriške smernice na primer priporočijo takojšnjo uporabo kombinacije dveh zdravil če

je krvni tlak višji od 20/10 mm Hg nad njegovo ciljno vrednostjo (1).

Do danes je bila najpogosteje predpisovana ‘klasična’ kombinacija blokatorja receptorjev

beta in tiazidnega diuretika, ki v zadnjem času doživlja hude kritike v delu strokovne

javnosti, češ da ni primerna za začetno zdravljenje pri nezapleteni arterijski hipertenziji

(7, 8, 9). Zelo uveljavljena in nesporno izjemno uspešna pa je kombinacija zaviralcev

konvertaze ali antagonistov receptorjev A2 s tiazidnim diuretikom (10, 11, 12).

Problemi s sodelovalnostjo hipertenzivnih bolnikov v zdravljenju in sočasne bolezni, ki jih

pogosto spremljajo, so spodbudile razvoj in uvedbo številnih fiksnih kombinacij zdravil,

ki so pred tem nastopala v prostih kombinacijah. Pred kratkim opravljena metaanaliza je

namreč pokazala, da je tveganje za opustitev zdravljenja s stalno (fiksno) kombinacijo v

primerjavi s prosto kombinacijo istih zdravil za 24 % manjše (13).

Prelomni raziskavi ASCOT–BPLA (14) in EUROPA (15) sta postavili v žarišče kombinacijo

dveh zdravil: perindoprila in amlodipina. Zaradi njunih rezultatov se je povečalo

predpisovanje obeh zdravil v prosti kombinaciji, nato so ponudbo antihipertenzijskih

možnosti obogatili tudi s stalno kombinacijo __ perindopril/amlodipin.

Kaj je pokazala raziskava ASCOT, da so se njeni rezultati odrazili v evropskih smernicah

2007 in odigrali najpomembnejšo vlogo pri utrditvi mnenja, da je postalo kombinacijsko

zdravljenje vse bolj pomembno, da so se spremenile britanske smernice (16) in da bo

tudi vpliv na nove ameriške smernice občuten?

Najprej je treba poudariti, da je ta raziskava prva pokazala razliko v celokupni umrljivosti

in srčnožilni zbolevnosti v neposrednem soočenju dveh antihipertenzivnih režimov

zdravljenja. Zajela je okrog 20.000 hipertonikov z veliko srčnožilno ogroženostjo, a brez

bolezni srca. Prva skupina je dobila ‘nova’ zdravila: amlodipin s po potrebi dodanim

perindoprilom, druga pa ‘klasična starejša’ zdravila: atenolol s po potrebi dodanim

tiazidnim diuretikom (bendroflumetiazidom). Ciljni tlak za bolnike s hipertonijo je bil <

140/90 mm Hg in < 130/80 mm Hg za tiste, ki imajo tudi pridruženo sladkorno bolezen.

Pomembno je poudariti, da je 78 % celotne obravnavane populacije v raziskavi dočakalo

njen konec s kombinacijskim zdravljenjem. Le 15 % bolnikov, ki so prejemali amlodipin,

je ostalo na monoterapiji.

Preiskavo so morali predčasno prekiniti (po 5,5 letih), ker so takrat dosegli za 11 % manjšo

smrtnost iz vseh razlogov v skupini, ki je prejemala amlodipin/perindopril. V primerjavi

skupino, ki je prejemala ‘klasična’ zdravila, je bila za 24 % manjša tudi srčnožilna smrtnost,

število vseh koronarnih dogodkov pa manjše za 13 % ter za 23 % manjše število usodnih

in neusodnih možganskih kapi.

Raziskovalci menijo, da je raziskava ASCOT izkazala učinkovitost kombinacije amlodipin/

perindopril pri uravnavanju krvnega tlaka in boljšo zaščito pred srčnožilnimi dogodki

kot kombinacija blokatorjev receptorjev beta s tiazidnim diuretikom. Uspešnost

kombinacijeje samo delno mogoče pripisati tudi razliki v tlakih, ki so jo zabeležili med

raziskavo in je znašala 2,7/1,9 mm Hg. Multivariatna analiza podatkov je pokazala, da

manjša pojavnosti koronarnih in možganskožilnih dogodkov ni mogoče v

celoti razložiti z razliko v krvnih tlakih med obema skupinama.

Primerjava z nekaterimi raziskavami, ki so direktno primerjale posamezne monoterapije

(17,4), nakazuje, da je zaščitni učinek posledica prav kombinacije antagonista kalcijevih

kanalov in zaviralca konvertaze. Da ne gre za splošni učinek skupine zdravil, je razvidno

iz raziskave INVEST (18), kjer je bila kombinacija verapamil/trandolapril pri bolnikih s

koronarno boleznijo enako učinkovita kot kombinacija blokatorja receptorjev beta in

tiazidnega diuretika.

Očitno je, da učinkuje kombinacija amlodipin/perindopril komplementarno

na zniževanje krvnega tlaka in sinergistično pri zaščiti srčne mišice (na ravni

miocita in endotelija).

Razlike med skupinama v raziskavi ASCOT razlagajo tudi z različnim učinkom dveh režimov

zdravljenja na centralni krvni tlak. Različen učinek različnih skupin antihipertenzivnih

zdravil na centralni krvni tlak je znan. Meritev brahialnega krvnega tlaka podceni učinke

zaviralcev konvertaze in antagonistov kalcijevih kanalov in preceni učinke blokatorjev

receptorjev beta.

140 141

V ASCOTOVI podraziskavi CAFE (6) so 4 leta opazovali približno 1000 bolnikov v vsaki

skupini. Razlika pri brahialnem krvnem tlaku je bila ves čas raziskave neznačilna, centralni

krvni tlak pa je bil statistično značilno nižji (4,3 mm Hg).

Rezultati podraziskave CAFE lahko potencialno razložijo izsledke raziskave ASCOT,

ker je centralni krvni tlak povezan s povečanim tveganjem za koronarne dogodke in

možgansko kap.

Pomen centralnega krvnega tlaka potrjuje tudi raziskava REASON (19), kjer je bila

kombinacija perindopril/indapamid boljša od blokatorja receptorjev betaatenolola. Pred

kratkim objavljena raziskava ACOMPLISH (20) pa je ocenjevala korist fiksnih kombinacij

dveh zdravil amlodipina/benazeprila proti benazeprilu/hidroklorotiazidu v enkratnem

dnevnem odmerku v zdravljenja hipertonikov z velikim tveganjem za vaskularni dogodek.

Kombinacija zaviralcev konvertaze in antagonistov kalcijevih kanalov je učinkoviteje

znižala krvni tlak ter zmanjšala relativno tveganje za srčnožilne dogodke za 20 %.

V raziskavi ASCOT je 78 % bolnikov doseglo ciljne vrednosti krvnega tlaka v razumnem

času. Ta odstotek je enkrat večji, kot ga dosegamo v splošni populaciji bolnikov z

arterijsko hipertenzijo. Menimo, da obstaja dovolj solidnih dokazov o dobrih lastnostih

fiksne kombinacije antagonista kalcijevih kanalov in zaviralca konvertaze. Dosegla je

odlično sodelovalnost bolnikov v zdravljenju, optimalno sinergijo, komplementarnost

in izničevanje stranskih učinkov.

Literatura

Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure:

cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE

randomised trial. Lancet, 2004; 19; 363 (9426): 2022-31.

5. Hansson L, Zanchetti A, Carrutheres SG in sod. Effects of intensive blood-pressure lowering

1755-62.

6. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in

(7160): 703-13.

has no clothes: an open letter to present and prospective drafters of new guidelines for the

868-73.

13. Bangalore S, Kamalakkannan G, Parkar S in sod. Fixed-dose combinations improve

14. Dahlof B, Sever PS, Poulter NR in sod. ASCOT Investigators. Prevention of cardiovascular

versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac

Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised

controlled trial. Lancet, 2005; 366: 895–906.

19. London GM, Asmar RG, O’Rourke MF, Safar ME, on behalf of the REASON Project Investigators.

Cardiol, 2004; 43: 92-9.

IZBIRA STALNE KOMBINACIJE PROTIHIPERTENZIVNIH ZDRAVIL ZA BOLJŠE REZULTATEIZBIRA STALNE KOMBINACIJE PROTIHIPERTENZIVNIH ZDRAVIL ZA BOLJŠE REZULTATE

143

Uvod

Možganskožilne bolezni so drugi najpogostnejši vzrok smrti (1,2) in eden glavnih

vzrokov invalidnosti (3, 4) v razvitem svetu. Arterijska hipertenzija je verjetno

njihov najpomembnejši dejavnik tveganja. Letno utrpi možgansko kap 20 milijonov ljudi,

četrtina zbolelih umre (1), od treh četrtin preživelih pa tretjina ostane trajno invalidnih

(1,4). Bolnike po možganski kapi spremlja zelo veliko tveganje za ponovni možganskožilni

dogodek, kar vsak šesti pa v prvih petih letih utrpi ponovno možgansko kap (4).

Pri bolnikih z možgansko kapjo pogosto ugotavljamo sočasno prisotnost ishemične

bolezni srca; pri tistih samo z ishemično boleznijo srca pa, da utrpijo možgansko

kap. Vzrok pogostne sočasnosti bolezni je difuzna aterosklerotična prizadetost žilja.

Zmanjšanje tveganja ene bolezni hkrati zmanjša tveganje tudi za drugo bolezen (5).

Kar četrtina vseh ishemičnih možganskih kapi je delež njenih ponovitev (6), vendar je

njihovo pojavnost mogoče zmanjšati z ustreznimi preventivnimi ukrepi. Vsekakor je

breme možganske kapi zaradi velike prevalence in posledične velike invalidnosti zelo

obremenjujoče. Zato so ukrepi za zmanjšanje incidence možganske kapi (prve epizode

in ponovitev) izjemno pomembni (7,8) .

Arterijska hipertenzija je verjetno najpomembnejši ogrožajoči dejavnik in zelo dober

napovednik tveganja za možgansko kap in njeno ponovitev; nižji krvni tlak je povezan

z manjšim tveganjem za možgansko kap tako pri bolnikih z arterijsko hipertenzijo kot

pri tistih brez nje (9-14). Perindopril in indapamid sta že dobro uveljavljeni zdravili za

zdravljenje hipertenzije. V članku so predstavljeni rezultate treh pomembnih raziskav

o preprečevanju možganske kapi, v katerih so uporabili perindopril (Bioprexanil®) in

indapamid (Tertensif®).

Raziskava PROGRESS

Raziskava PROGRESS (The Perindopril pROtection aGainst REcurent Stroke Study)

je prva pokazala, da zniževanje krvnega tlaka s perindoprilom in indapamidom po

možganskožilnem dogodku zmanjša nadaljnje možganskožilne zaplete ne glede na

izhodiščno vrednost krvnega tlaka (15). Znano je, da je pri bolnikih z arterijsko hipertenzijo

znižanje krvnega tlaka učinkovita primarna preventiva. Le malo kliničnih raziskav pa je

raziskovalo učinke zmanjšanja krvnega tlaka pri bolnikh po preboleli možganski kapi

(16). V raziskavi PROGRESS se je zdravljenje s perindoprilom in indapamidom izkazalo za

učinkovito preprečevanje ponovitve možganske kapi. Tudi pri normotenzivnih bolnikih

so ugotavljali zmanjšanje tveganja za možgansko kap, ne da bi bil pri tem moten krvni

pretok v možganih (17, 18).

13RAZISKAVE PROGRESS, EXPRESS IN HYVET – DOKAZI ZA UKREPANJE PO MOŽGANSKI KAPI

Mišo Šabovič

Univerzitetni klinični center Ljubljana, Interne klinike, Klinični oddelek za žilne

bolezni, Zaloška 7, 1525 Ljubljana

144 145

RAZISKAVE PROGRESS, EXPRESS IN HYVET – DOKAZI ZA UKREPANJE PO MOŽGANSKI KAPI

RAZISKAVE PROGRESS, EXPRESS IN HYVET – DOKAZI ZA UKREPANJE PO MOŽGANSKI KAPI

PROGRESS je prva večja raziskava, ki je specifično ugotavljala vlogo zaviranja angiotenzinske

konvertaze v sekundarni preventivi možganske kapi pri bolnikih z možganskožilno

boleznijo (19). Zajela je 6105 bolnikov po možganski kapi ali prehodnem ishemičnem

napadu. Naključno so jih razvrstili v dve skupini, prvo so zdravili s perindoprilom (in po

potrebi indapamidom), druga pa je prejemala placebo. Vključitvenih kriterijev glede

na na višino krvnega tlaka ni bilo; bolniki z arterijsko hipertenzijo so lahko prejemali

antihipertenzivna zdravila, vendar ne iz skupine zaviralcev ACE.

Po povprečno 3,9 leta so ugotavljali 28-% relativno zmanjšanje tveganja v skupini, ki je

prejemala perindopril, v primerjavi s placebno skupino (P = 0,0001). Pomembno se je

zmanjšala pojavnost vseh podtipov kapi; za 50 % hemoragične in 24 % ishemične kapi.

Pri skupini, zdravljeni s perindoprilom, se je tveganje za srčnožilne dogodke zmanjšalo

za 27 % (miokardni infarkt brez smrtnega izida ali smrt zaradi srčnožilne bolezni) in za

38 % za miokardni infarkt brez smrtnega izida. Zmanjšanje števila kapi in koronarnih

dogodkov v skupini, zdravljeni s perindoprilom, je bilo podobno pri hipertenzivnih in

normotenzivnih podskupinah bolnikov.

V raziskavi ASCOT so ugotavljali zaščitne učinke zdravljenja s kombinacijo amlodipina

in perindoprila. Pri bolnikih, ki so prejemali amlodipin/perindopril, se je tveganje za

možgansko kap s smrtnim izidom ali brez smrti v primerjavi s skupino, ki je prejemala

beta blokatorje/diuretike zmanjšalo za 23 % (p < 0,0005). Bolniki v obeh skupinah so

dosegali enak ciljni brahialni (periferni) krvni tlak, medtem ko je bil centralni arterijski tlak

pomembno nižji med zdravljenjem z amlodipinom/perindoprilom (20).

Raziskava EXPRESS

klinične učinke hitrejšega zunajbolnišničnega zdravljenja oz. hitrejše uvedbe zdravil po

prehodnem ishemičnem napadu (TIA) ali po manjši ishemični možganski kapi (IMK).

Tveganje za ponovni možganskožilni ishemični dogodek v prvih 90 dneh je približno

10 %; največje je v prvem tednu; v prvem letu po dogodku pa ga znova utrpi do 20

% bolnikov. Skupno tveganje v prvih petih letih znaša od 30 do 40 % (21). Raziskava

so pri celotnem prebivalstvu območja Oxfordshire v Veliki Britaniji opazovali pojavnost

in ponovitev prehodnih ishemičnih napadov in manjših ishemičnih možganskih kapi.

Pred začetkom raziskave EXPRESS so ustanovili dnevno kliniko (kliniko EXPRESS), v

kateri so splošni zdravniki sprejemali vse bolnike s sumom na prehodni ishemični

napad ali manjšo ishemično možgansko kap. V kliniki EXPRESS niso uvajali zdravljenja,

temveč so po temeljitem pregledu in potrditvi diagnoze bolnika z vsemi natančnimi

priporočili napotili nazaj k njegovemu zdravniku. Njihova priporočila o zdravljenju so

bila individualna, vključevala pa so zdravljenje s protiagregacijskim in antikoagulacijskim

zdravilom, statinom in antihipertonikom. Za bolnike s sistoličnim krvnim tlakom, višjim

od 130 mm Hg so priporočili povečanje odmerka njihovega obstoječega zdravila ali

uvedbo 5 mg perindoprila z 1,25 mg indapamida ali brez slednjega. Opisana obravnava

je prva faza raziskave EXPRESS. V drugi fazi so bolnike v kliniki EXPRESS obravnavali brez

predhodnega naročila, zdravila so jim uvajali neposredno na kliniki, takoj po potrditvi

diagnoze. Zato je bil čas do uvedbe zdravljenja v drugi fazi bistveno krajši kakor v prvi.

Priporočila o zdravljenju so bila v obeh fazah enaka. Primarni opazovani izid je bil delež

bolnikov s ponovno možgansko kapjo v prvih 90 dneh.

Srednji čas od začetka bolnikovega iskanja zdravniške pomoči do potrditve

zdravstvenega stanja v kliniki EXPRESS je bil v prvi fazi 3 dni in v drugi pa 1 dan. Srednji

čas do prvega predpisa priporočenega zdravljenja z zdravili (razen protiagregacijske

terapije) v prvi fazi je bil 20 dni in v drugi pa le 1 dan (p < 0,0001). Uvedeni odmerek

prvega antihipertenzivnega zdravila je bil 2-krat večji v drugi fazi kot v prvi. Skoraj 60

% bolnikov v drugi fazi je prejelo priporočeno antihipertenzivno zdravilo že v prvem

tednu po obisku klinike EXPRESS. Uporaba enega, dveh ali več antihipertenzivnih zdravil

se je v drugi fazi pomembno povečala v primerjavi z obravnavo v prvi fazi. Vrednosti

krvnega tlaka so bile posledično nižje v drugi fazi (136/75 mm Hg) kakor v prvi (142/80

mm Hg).

Tveganje za možgansko kap znotraj prvih 90 dni po začetku iskanja zdravniške pomoči

je bilo v celotni populaciji regije Oxfordshire pomembno manjše v obdobju druge faze

(4,2 %) kot med prvo (9,9%) (p <0,0001). Pri bolnikih, sprejetih v kliniko EXPRESS, pa so

bile razlike med obema fazama še pomembnejše (2,1 % v drugi fazi proti 10,5 % v prvi;

p < 0,0001). Celokupno tveganje za možgansko kap brez smrtnega izida, srčni infarkt ali

smrt je po 90 dneh znašalo za drugo fazo 3,6 % in 11,9 % za prvo (p = 0,0002).

Raziskava EXPRESS je pokazala, da urgentna obravnava bolnikov s prehodnim ishemičnim

napadom ali manjšo ishemično možgansko kapjo zmanjša tveganje za zgodnjo

ponovitev slednje celo za 80 do 90 %. Zmanjšanje tveganja ni odvisno od starosti ali spola

bolnikov. Zgodnje zdravljenje ni povečalo tveganja za notranjo možgansko krvavitev

ali druge krvavitve (21). Protiagregacijska zaščita, antikoagulacijsko zdravljenje (če je

potrebno), doseganje ciljnega krvnega tlaka z dokazano učinkovitim antihipertenzivnim

zdravljenjem in ustrezno zdravljenje s statini je učinkovita farmakološki metoda za

preprečevanje vnovične ishemične možganske kapi ali prehodnega ishemičnega

napada pri bolnikih, ki so ju že doživeli (manjšo IMK) (21-24). Raziskava EXPRESS je

pokazala, da je omenjeno farmakološko zdravljenje treba začeti čimprej.

Slika 1. Tveganje za ponovitev možganske kapi v prvih 90 dneh od pojava prehodnega ishemičnega

napada ali ishemične možganske kapi (zgornja krivulja – prva faza; spodnja krivulja – druga

faza).

146 147

Raziskava HYVET

Učinki in koristi zdravljenja arterijske hipertenzije pri bolnikih, starih nad 80 let, do

nedavnega niso bili podrobneje raziskani. Raziskav, ki bi selektivno obravnavale takšno

populacijo, je malo, saj je pričakovano preživetje sorazmerno kratko, umrljivost zaradi

razlogov, ki niso povezani z arterijsko hipertenzijo, pa velika. Zato so še nedavno

prevladovali dvomi o učinkovitosti zdravljenja arterijske hipertenzije pri starejših

osebah od 80 let. Novejša metaanaliza sedmih raziskav, ki so obravnavale podskupino

starejših bolnikov od 80 let, je zajela podatke o 1670 bolnikih in nakazala pozitiven

učinek zdravljenja arterijske hipertenzije pri starostnikih (15). Pozitivni učinek pomeni

zmanjšanje števila možganskih kapi, pomembnih srčnožilnih dogodkov in nastanka

popuščanja srca (zmanjšanje relativnega tveganja za 34, 22 in 39 %). Nezadostni podatki

o učinkih zdravljenja arterijske hipertenzije v visoki starosti so ovirali ustrezno obravnavo

2007, je odgovorila na tovrstna vprašanja (18).

je bilo vključenih 3845 bolnikov z nenadzorovano arterijsko hipertenzijo (sistolični krvni

tlak > 160 mm Hg). Bila je dvojno slepa in nadzorovana s placebom. Aktivno zdravljeni

so prejemali indapamid, ki jim je bil po potrebi dodan perindopril. Za doseganje ciljnega

krvnega tlaka (< 150/80 mm Hg) je ob koncu raziskave 72 % bolnikov prejemalo obe

zdravili. Obravnavani bolniki so bili bolj zdravi od splošne populacije te starosti, saj jih

je samo 12 % pred vključitvijo že utrpelo večji srčnožilni dogodek. Raziskava je trajala

povprečno 1,8 leta.

Glavni opazovani dogodek je bila možganska kap. Raziskava je bila prekinjena zaradi

etičnih razlogov, saj je vmesna analiza rezultatov pokazala pomembno zmanjšanje

incidence možganske kapi (39 %) in celokupne umrljivosti (21 %) v aktivno zdravljeni

skupini.

hipertenzije tudi pri starostnikih, starih 80 let in več.

Sklep

Arterijska hipertenzija je zelo pomemben dejavnik tveganja za nastanek možganske

kapi in njeno ponovitev, zato je učinkovito zdravljenje hipertenzije nujno za

preprečevanje možganske kapi. Perindopril in indapamid sta uveljavljeni zdravili za

zdravljenja hipertenzije s perindoprilom in indapamidom na pojavnost možganske kapi.

V raziskavi PROGRESS so dokazali, da dodatek perindoprila in indapamida k obstoječi

antihipertonični terapiji zmanjša pogostnost ponovitev možganske kapi. V raziskavi

EXPRESS so potrdili domneve, da hitro diagnostično in terapevtsko ukrepanje, ki zajema

tudi ustrezno zdravljenje hipertenzije, pomembno zmanjša pojavnost možganske kapi

pri bolnikih, ki so preboleli prehodni ishemični napad ali manjšo ishemično možgansko

starejših bolnikih (celo prek 80 let), saj pomembno zmanjša pojavnost možganske kapi,

koronarnih dogodkov in srčnega popuščanja

Literatura

1. World Health Organization: The World Health Report. WHO 1999, Geneva.

(1994).

effects on individuals and populations. Lancet, 1999; 354: 1457-63.

83.

Pharmacoeconomics, 1999; 16: 577-93.

Am Med Assoc, 2002; 288(11): 1388-95.

Neurol Sci, 1996; 143: 1-13.

1, prolonged differences in blood pressure: prospective observational studies corrected for

the regression dilution bias. Lancet, 1990; 335: 765-74.

11. Asia Pacific Cohort Studies Collaboration: Blood pressure and cardiovascular diseases in the

12. PROGRESS Collaborative Group: Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-

lowering regimen among 6,105 individuals with previous stroke or transient ischaemic

attack. Lancet, 2001; 358(9287): 1033-41.

cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the

14. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration: Effects of ACE inhibitors, calcium

overviews of randomised trials. Lancet, 2000; 356: 1955-64.

15. PROGRESS Collaborative Group: Effects of a perindopril based blood pressure lowering

2003; 24: 475-84.

16. Fox K. Benefits of perindopril all along the cardiovascular continuum: the level of evidence.

flow in patients with recent cerebral ischemic stroke. Stroke, 1997; 28: 580-3.

RAZISKAVE PROGRESS, EXPRESS IN HYVET – DOKAZI ZA UKREPANJE PO MOŽGANSKI KAPI

RAZISKAVE PROGRESS, EXPRESS IN HYVET – DOKAZI ZA UKREPANJE PO MOŽGANSKI KAPI

148 149

trial. Cerebrovasc Dis, 2005; 19: 77-83.

19. PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of a perindopril based blood-pressure-

lowering regimen among 6.105 individuals with previous stroke or transient ischaemic

attack. Lancet 2001; 358: 1033-41.

20. Dälhof B, Sever PS, Poulter NR in sod.; ASCOT Investigators. Prevention of cardiovascular

versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac

Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised

controlled trial. Lancet, 2005; 366: 895-906.

2007; 20; 370: 1432-42.

22. http://www.eso-stroke.org (2008)

23. Žvan B. Preventiva ishemičnih možganskožilnih dogodkov. V: Švigelj V, Žvan B (ur). Akutna

možganska kap. Aventis Pharma: Ljubljana, 2006: 119–31.

24. Ralph L, Sacco RL in sod. Guidelines for prevention of stroke in patients with ischemic stroke

or transient ischemic attack. Stroke, 2006; 37: 577-717.

according to age, sex, blood pressure, and previous cardiovascular disease in patients over

the age of 60. Lancet, 1986; 2(8507): 589-92.

793-6.

Uvod

Možganska kap je najpogostejši vzrok smrti v Evropi. Prav tako je tudi najpogostejši

vzrok invalidnosti v odrasli življenjski dobi. Čeprav lahko možganska kap človeka

prizadene kadarkoli, je to predvsem bolezen odraslih. Obolevnost za možgansko kapjo

se s starostjo povečuje in prizadene skoraj četrtino prebivalstva, starejšega od 85 let in

polovico starejšega od 70 let. Leta so pomemben predznak za izid po možganski kapi.

Starejši bolniki se počasneje usposabljajo in za razliko od mlajših bolnikov večina od njih

potrebuje tujo pomoč. Domnevamo lahko, da se bo zaradi vse starejše populacije število

možganskih kapi še povečalo.

Za zmanjšanje števila bolnikov z možgansko kapjo je potrebno razviti strategijo čim

boljše zaščite in terapije možganske kapi. Boljše razumevanje patofiziologije možganske

kapi je pripeljalo do tega, da je kap prepoznana kot urgentno stanje. Dokazano je, da

je zdravljenje v specializiranih enotah za zdravljenje možganske kapi bolj učinkovito

kot zdravljenje na splošnih oddelkih. Trombolitična terapija ima veliki vpliv na izid po

možganski kapi, medtem ko je zdravljenje v enotah za možgansko kap predvideno

za vse bolnike z možgansko kapjo, ne glede na težo in vrsto, zato mora trombolitično

zdravljenje potekati v skladu s strogimi indikacijami.

Deset let po sprejetju Helsinborške deklaracije (1) je bila marca 2006 izdana Druga

Helsinborška deklaracija o strategijah oskrbe možganske kapi v Evropi, v kateri so

določeni cilji glede oskrbe možganske kapi do leta 2015, in sicer na petih področjih:

organizacija oskrbe, zdravljenje akutne možganske kapi, zaščita, rehabilitacija, evaluacija

izida možganske kapi in ocena kvalitete (2). Domnevamo lahko, da se bo število

možganske kapi v Evropi v naslednjem desetletju povečalo, obstajajo pa tudi dokazi,

da glavni dejavniki rizika za nastanek možganske kapi niso adekvatno nadzorovani, kar

še posebej velja za hipertenzijo. Organizacija oskrbe za bolnike z možgansko kapjo ima

ključno vlogo pri omogočanju učinkovite terapije, vendar je število enot za zdravljenje

možganske kapi in oddelkov za trombolitično terapijo še vedno suboptimalno. Poleg

tega so dolgotrajne kognitivne posledice možganske kapi in naporno delo negovalca

področja, ki jim doslej nismo posvečali dovolj pozornosti. Ocena kakovosti kot integralni

del obravnave možganske kapi na mnogih področjih še vedno ni uveljavljena. Nekateri

cilji prve Helsinborške deklaracije do leta 2005 niso bili doseženi, zato so ti cilji delno

modificirani in zajeti z drugo Helsinborško deklaracijo.

Delovna skupina Evropske federacije nevroloških društev je leta 2000 objavila podatke

o oskrbi možganske kapi v Evropi (3). Zbrani so podatki iz 22 dežel, v katerih se oskrbuje

skoraj milijon bolnikov z možgansko kapjo. Epidemiološki podatki so pokazali razlike

med vzhodnim in zahodnim delom Evrope. V vzhodnih državah je večja incidenca in

30-dnevna umrljivost zaradi možganske kapi (v večini vzhodnih držav je večja od 20

%, v večini zahodnih držav pa manjša od 20 %). V vzhodnih državah se bolnišnično

14TROMBOLIZA V REGIJI

Vida Demarin

Klinika za nevrologijo Klinične bolnišnice “Sestre milosrdnice”, Referenčni center za nevrovaskularne motnje Ministrstva za zdravje in socialno skrbstvo

Republike Hrvaške, Vinogradska 29, Zagreb, Hrvaška

RAZISKAVE PROGRESS, EXPRESS IN HYVET – DOKAZI ZA UKREPANJE PO MOŽGANSKI KAPI

150 151

TROMBOLIZA V REGIJITROMBOLIZA V REGIJI

zdravi manj bolnikov, slabša je tudi dostopnost računalniške tomografije, tehnološki

standardi so nižji. Niso pa bile opažene razlike v skupnem številu enot za zdravljenje

možganske kapi in številu akutnih oddelkov za možgansko kap v sklopu nevroloških

oddelkov. Večja 30-dnevna umrljivost zaradi možganske kapi je verjetno posledica težje

klinične slike ishemične možganske kapi in večjega števila znotrajmožganskih krvavitev

v vzhodnih državah. To je verjetno posledica večje prevalence dejavnikov tveganja za

nastanek možganske kapi, kar povzroča težje klinične slike možganske kapi. Ugotovljeno

je, da v večini vzhodnih držav obstajajo dobro organizirane nevrološke službe za oskrbo

možganske kapi, velike pa so tudi tehnološke in socioekonomske potrebe.

Leta 2003 so bili objavljeni rezultati delovne skupine Evropske federacije nevroloških

društev, ki so zajeli 22 dežel (4). Ena izmed najpomembnejših ugotovitev je bila, da v

številnih državah manjkajo sistematični podatki o praksi zdravljenja možganske kapi,

da pa v večini držav obstajajo nacionalne smernice za zdravljenje možganske kapi,, da

imajo pri uporabi teh terapijskih smernic glavno vlogo nevrologi in da obstajajo velike

variacije pri uporabi različnih terapijskih procedur v različnih državah. Leta 2004 je bila

objavljena Manheimska deklaracija o oskrbi možganske kapi v vzhodni Evropi (5).

Czlonkowska in sodelavci so leta 2006 objavili podatke o oskrbi možganske kapi v

srednji in vzhodni Evropi (6), iz katerih je razvidno, da incidenca možganske kapi variira

od 150 do 400 na 100.000 prebivalcev ter da imajo le tri države nacionalne registre o

možganski kapi. Vse države so imele enote za zdravljenje možganske kapi, vendar se je v

njih zdravilo od 1-70 % bolnikov z možgansko kapjo, znaten del bolnikov se je zdravil na

splošnih nevroloških oddelkih, od 1-60 % bolnikov z možgansko kapjo pa se je zdravilo

na ostalih oddelkih. V celotni regiji je bilo 250 enot za zdravljenje možganske kapi, kar

je premalo za skoraj 650.000 bolnikov z možgansko kapjo. Telemedicinska mreža je bila

organizirana v treh državah, v eni pa je bila še v fazi organiziranja. Pri skoraj vseh bolnikih

je bila narejena računalniška tomografija možganov v prvih 24 urah po sprejemu, razen

v treh državah. Ultrazvočne preiskave karotidnih arterij so se v štirih državah opravljale

rutinsko, v petih redko. V vseh državah, razen v eni, se je opravljala trombolitična terapija,

vendar je bil odstotek vseh bolnikov z možgansko kapjo majhen (0,2 do 0,9%). V vseh

državah, razen v dveh, so se uporabljala tudi nootropična in vazodilatatorna sredstva. Od

15% do 80% bolnikov s prebolelo možgansko kapjo je bilo napotennih na rehabilitacijo

po možganski kapi.

Metode

V drugi polovici leta 2008 so bili poslani vprašalniki o možganski kapi, s katerimi so bili

zbrani podatki iz Gradca, Avstrija, Padove, Italija, Prage, Češka Republika, Bukarešte,

Romunija, Budimpešte in Debrecena, Madžarska, Beograda, Srbija, Sarajeva in Tuzle,

Bosna in Hercegovina, Podgorice, Črna gora, Ljubljane in Maribora, Slovenija, Prištine,

Kosovo, Sofije, Bolgarija in Klinike za nevrologijo Klinične bolnice “Sestre milosrdnice”,

Zagreb, Hrvaška. Vprašanja v vprašalniku so se nanašala na incidenco možganske kapi,

na število hospitalizacij v posameznem centru, na umrljivost pri možganski kapi, na

število postelj na nevroloških oddelkih, na število enot za zdravljenje možganske kapi

in na število postelj v enotah za zdravljenje možganske kapi, na diagnostične preiskave

ter na trombolitično terapijo: od kdaj se uporablja in koliko tromboliz je bilo narejenih

v zadnjih osmih letih, tj. od leta 2000. Podatki iz izpolnjenih vprašalnikov so obdelani in

prikazani v tem delu.

Rezultati

Po podatkih iz vprašalnika je bila incidenca možganske kapi od 183/100.000 prebivalcev

na Kosovu do 623/100.000 prebivalcev v Bolgariji. Umrljivost zaradi možganske kapi je

bila v Srbiji približno 8 odstotkov, v Italiji 24 odstotkov. V vseh državah, z izjemo Kosova in

Črne gore, so obstajale organizirane enote za zdravljenje možganske kapi, število postelj

v enotah za zdravljenje možganske kapi je znašalo od približno 4 postelj v Padovi do 20

v Debrecenu (tabela 1).

MK = možganska kap

EZMK = enota za zdravljenje možganske kapi

BiH = Bosna in Hercegovina

Tabela 1. Podatki o možganski kapi.

V vseh državah je bila skoraj vsem bolnikom (93-100%) narejena računalniška tomografija

možganov (CT), edino v Sofiji je bila CT možganov narejena pri 85% bolnikov. Magnetna

resonanca možganov je bila narejena od 3% bolnikov v Debrecenu do 80% bolnikov v

Padovi. Magnetna angiografija je bila narejena v vseh centrih, razen v Ljubljani in Prištini,

od 2% bolnikov v Debrecenu do 70% bolnikov v Padovi. CT-angiografijo so opravljali

v vseh centrih, razen v Podgorici, Ljubljani in Prištini, od 5% v Pragi, Bukarešti ter

Budimpešti do 50% bolnikov v Padovi. Digitalno subtrakcijsko angiografijo so opravljali v

vseh centrih, razen v Podgorici, Ljubljani in Prištini, od 1% v Debrecenu do 70% bolnikov v

Bukarešti. Doplerske ultrazvočne preiskave ekstrakranialnih krvnih žil so bile opravljene v

vseh centrih, razen v Prištini, in sicer od 10% bolnikov v Pragi do 100% bolnikov v Gradcu,

Padovi, Debrecenu in Podgorici. Transkranialni dopler se je vršil v vseh centrih, in sicer

od 10% bolnikov v Pragi ter Mariboru do 100% bolnikov v Gradcu, Padovi, Debrecenu.

Transtorakalna ehokardiografija je bila narejena v vseh centrih, razen v Sarajevu, in to

od 10% bolnikov v Tuzli do 85% bolnikov v Sofiji. Transezofagealna ehokardiografija je

bila narejena v večini centrov, razen v Beogradu, Sarajevu, Tuzli, Ljubljani ter Sofiji, in to v

glavnem med 5% bolnikov, razen v Bukarešti, kjer je bila narejena 10% bolnikov, Padovi

20% bolnikov in Gradcu med 50% bolnikov (Tabela 2).

Incidenca MK Umrljivost EZMK Število postelj Tromboliza

Gradec, Avstrija 485 11 Da 6 Da,od 1990

Padova, Italija 452 24 Da 4 Da, od 2002

Praga,

Republika Češka25 9 Da 5 Da, od 2002

Bukarešta, Romunija 20 Da 10 Ne

Debrecen, Madžarska 500 17 Da 20 Da, od 2000

Beograd, Srbija 8 Da 6 Da, od 2006

Sarajevo, BiH 216 17 Da 12 Da, od 2008

Tuzla, BiH 190 18 Da 6 Da, od 2008

Podgorica, Črna gora 200 20 Ne Ne

Ljubljana, Slovenija 200 12 Da 7 Da, od 1997

Priština, Kosovo 183 20 Ne Ne

Maribor, Slovenija 220 12 Da 6 Da, od 2003

Sofija, Bolgarija 623 16 Da 10 Da, od 2005

Budimpešta, Madžarska 450 13 Da 34 Da, od 1994

Zagreb, Hrvaška 300 20,7 Da 12 Da, od 2004

152 153

Tabela 2. Diagnostične preiskave. Tabela 3. Število opravljenih tromboliz.

CT = računalniška tomografija CTA = CT angiografija MR = magnetna resonanca MRA = MR

angiografija DSA = digitalna subtrakcijska angiografija CDFI = Color Doppler Flow Imaging

(Doplerske ultrazvočne preiskave ekstrakranialnih krvnih žil) TCD = Transkranialni dopler TT eho =

Transtorakalna ehokardiografija TE eho = Transezofagealna ehokardiografija

Trombolitična terapija je bila dostopna v vseh centrih, razen v Bukarešti, Podgorici in

Prištini. S trombolitično terapijo so začeli: v Gradcu leta 1990, v Budimpešti leta 1994, v

Ljubljani leta 1997, v ostalih centrih pa leta 2000 ali pozneje, medtem ko so v Sarajevu in

Tuzli s to terapijo začeli v letu 2008.

CT CTA MR MRA DSA CDFI TCD TT

eho

TE

eho

Gradec, Avstrija 100 10 35 25 5 100 100 70 50

Padova, Italija 100 50 80 70 10 100 100 60 20

Praga,

Češka Republika100 5 15 10 10 10 10 20 5

Bukarešta, Romunija 100 5 15 25 70 80 80 30 10

Debrecen, Madžarska 100 20 3 2 1 100 30 90 5

Beograd, Srbija 100 20 50 30 3 65 100 35

Sarajevo, BiH 98 10 30 20 5 70 50

Tuzla, BiH 93 8 10 4 3 40 35 10

Podgorica, Črna gora 100 23 7 100 20 5

Ljubljana, Slovenija 99 40 70 15

Priština, Kosovo 100 10,8 21,7

Maribor, Slovenija 100 5 30 5 5 40 10 30 5

Sofija, Bolgarija 85 5 15 5 3 50 50 85

Budimpešta, Madžarska 90 15 10 15 100 80 30 5

Zagreb, Hrvaška 100 30 40 30 10 100 100 30

Center/Leto 2008 2007 2006 2005 2004 2003 2002 2001 2000

Gradec, Avstrija 70 40

Padova, Italija 63 55 48 35 35 30

Praga,

Češka Republika16 18 12 9 7

Bukarešta, Romunija

Debrecen, Madžarska 72 40 30 25 50 15 25 16

Beograd, Srbija 30

Sarajevo, BiH 1

Tuzla, BiH 7

Podgorica, Črna gora

Ljubljana, Slovenija 30 25 29 24 28 25 18 16

Priština, Kosovo

Maribor, Slovenija 5 12 8 12 10 3

Sofija, Bolgarija 7 33 19 24

Budimpešta, Mad 38 14

Zagreb, Hrvaška 12 9 11 10 2

V vseh centrih je v zadnjih letih zabeležena rast števila opravljenih tromboliz, prednjači

pa Debrecen z 72 opravljenimi trombolizami v letu 2007, Gradec s 70 opravljenimi

trombolizami v letu 2008 in Padova s 63 opravljenimi trombolizami v letu 2007 (Tabela

3).

Diskusija

Vsaka analiza podatkov, zbranih s prejetiimi vprašalniki, ima nekaj inherentnih slabosti.

Zbrani podatki so namreč odvisni od strukture vprašalnika, poleg tega pa dobljenih

podatkov ni mogoče preveriti. S temi težavami so se srečevali tudi avtorji prejšnjih analiz

(3, 4, 6). Navzlic temu je bilo iz zbranih podatkov možno analizirali stanje in priti do

veljavnih sklepov.

Iz analize zbranih podatkov je razvidno, da obstajajo velike razlike v incidenci in

umrljivosti zaradi možganske kapi. Sklepamo lahko, da še vedno obstaja razlika med

centri v zahodni Evropi (npr. Gradec, Padova) in centri v srednji in vzhodni Evropi. Centri

v zahodni Evropi imajo na voljo vse diagnostične metode in jih pri diagnostični obdelavi

svojih bolnikov tudi pogosto uporabljajo. Prav tako so centri v zahodni Evropi začeli z

zdravljenjem s trombolitično terapijo veliko prej kot centri v vzhodni Evropi, mnogo

večje pa je tudi število opravljenih tromboliz v času opazovanja, k čemur verjetno

prispeva tudi organizacija enot za zdravljenje možganske kapi.

Podatki, dobljeni s to analizo, pa kažejo, da tudi v centrih v srednji in vzhodni Evropi

vse pogosteje uporabljajo sofisticirane diagnostične preiskave, posebej še v primerjavi

z izsledki prejšnjih analiz (3, 4, 6). V večini centrov so organizirane enote za zdravljenje

možganske kapi, s čimer so zagotovljeni osnovni pogoji za kvalitetno oskrbo bolnikov z

TROMBOLIZA V REGIJITROMBOLIZA V REGIJI

154 155

možgansko kapjo. Tudi podatki o uporabi trombolitične terapije v prejšnjih letih kažejo,

da se v večini centrov število opravljenih tromboliz v glavnem povečuje iz leta v leto.

Upamo lahko, da bo bodo centri v srednji in vzhodni Evropi v relativno kratkem času

dosegli standarde zahodnoevropskih centrov.

ki uspešno deluje in je do sedaj organizirala dva kongresa ter več izobraževalnih tečajev

v različnih deželah srednje in vzhodne Evrope. Poleg tega so v številnih državah srednje

in vzhodne Evrope potekali tudi izobraževalni tečaji Evropske federacije nevroloških

društev o različnih aspektih oskrbe možganske kapi.

Številni centri iz srednje in vzhodne Evrope so sodelovali v projektu Safe Implementation

zagotovo pripomoglo k dviganju kakovosti oskrbe bolnikov z možgansko kapjo.

Mnogi centri iz srednje in vzhodne Evrope so aktivno vključeni tudi v klinične raziskave

novih zdravil za možgansko kap, kot je na primer uporaba rekombiniranega faktorja VII

pri akutni hemoragijski možganski kapi (8, 9), uporaba cerebrolizina pri akutni ishemijski

možganski kapi ter uporaba terutrobana pri zaščiti pred možgansko kapjo, kar prav tako

prispeva k izboljšanju kakovosti oskrbe bolnikov z možgansko kapjo.

Pozitiven vpliv ima tudi to, da so v večini dežel srednje- in vzhodnoevropskih držav, torej

tudi na Hrvaškem, sprejeli nacionalne smernice za oskrbo bolnikov z možgansko kapjo

(10). Sprejetje nacionalnih smernic za oskrbo bolnikov z možgansko kapjo lahko veliko

prispeva k dvigu kakovosti oskrbe bolnikov z možgansko kapjo.

Literatura

1. Aboderin I, Venables G. Stroke management in Europe. Pan European Consensus Meeting

on Stroke Management. The 2006 Helsingborg Consensus Conference on European Stroke

4. Thomassen L, Brainin M, Demarin V, Grond M, Toni D, Venables GS; EFNS Task Force on Acute

(3): 199-204.

Eastern Europe. Accepted at the 13th European Stroke Conference, Mannheim-Heidelberg,

6. Czlonkowska A, Skowroñska M, Niewada M. Stroke service in Central and Eastern Europe.

358 (20): 2127-37.

9. Demarin V, Lovrenčić-Huzjan A, Šerić V, Vargek-Solter V, Trkanjec Z, Vuković V, Lupret V,

Management. Acta Clin Croat, 2001; 40: 127-154.

10. Demarin V, Lovrenčić-Huzjan A, Trkanjec Z in sod. Recommendations For Stroke

Management – update 2006. Acta Clin Croat, 2006; 45: 219-85.

TROMBOLIZA V REGIJITROMBOLIZA V REGIJI

157

Uvod

Transkranialna Dopplerjeva sonografija (TCD) je pomembna ultrazvočna diagnostična

metoda za spremljanje možganskega krvnega pretoka med trombolitičnim

zdravljenjem. Z njo lahko sledimo potek popolne ali delne rekalizacije v možganski

arteriji, hkrati pa jo uporabljamo tudi v terapevtske namene, saj ultrazvok zaradi svojih

biofizikalnih učinkov pospeši proces trombolize.

Leta 1989 je Kudo prvi opisal, da hkratno delovanje t-PA in ultrazvočne energije na

tromb pospeši trombolizo (1). Pozneje so na različnih živalskih modelih proučevali ta

učinek na trombembolične okluzije v femoralnih in koronarnih arterijah. Ugotovili so,

da vpliva na hitrejšo in verjetnejšo rekanalizacijo ( 2, 3). Proučevali so tudi učinek na

trombolizo samo z ultrazvokom (4) ter njegovo kombinacijo s t-PA ( 5). Raziskave in

vitro ter na živalih so pokazale, da je učinek v veliki meri odvisen od frekvence in jakosti

ultrazvočne energije. Raziskovali so vplive različnih frekvenc (od 20 kHz do 3 MHz) ter

jakost ultrazvoka (od 0,003 do 8 W/cm2) na tkiva. Nižje ultrazvočne frekvence so imele

močnejši učinek na trombolizo kot višje, medtem ko so zelo nizke od 100 do 300 kHz

povzročile celo krvavitve, zato so jih prenehali uporabljati v kliničnih raziskavah. Do sedaj

je bilo narejenih tudi nekaj kliničnih raziskav o učinku sonotrombolize pri bolnikih z

ishemično možgansko kapjo.

Transkranialni Dopplerjev ultrazvok (TCD) in tromboliza

Ultrazvok (UZ) ima različne biofizikalne učinke na tkiva:

1. Toplotni učinek: Ultrazvočna energija se absorbira v tkivu, kar vodi v segrevanje. Čim

večji sta ultrazvočna frekvenca in jakost ter čim daljši je čas insoniranja, tem večji je

termični potencial, poimenovan termični indeks (TI).

2. Kavitacija je citoliza in poškodba tkiva, ki nastane zaradi ultrazvočnih valov. Ultrazvok

s svojimi alternirajočimi valovi pozitivnih in negativnih pritiskov povzroča pri

prehodu skozi tkiva nastanek, raztezanje in razpad mehurčkov, ob čemer se sprošča

energija. Kavitacija nastane najpogosteje na meji med različnimi tkivi, kot so trda

tkiva (npr. pljuča in prebavila). Njen učinek se poveča, če uporabimo pulzni ultrazvok

in kontrastna sredstva ter visoke negativne pritiske.

3. Akustični tok: Gre za ultrazvočne učinke na molekularni ravni, kar vodi v ultrastrukturne

spremembe membran, proteinov ter drugih makromolekul.

15SONOTROMBOLIZA

Marija Menih, Jožef Magdič, Erih Tetičkovič

Univerzitetni klinični center Maribor, Oddelek za nevrološke bolezni, Ljubljanska ul. 5, 2000 Maribor

158 159

SONOTROMBOLIZASONOTROMBOLIZA

Sonotromboliza je posledica naštetih biofizikalnih učinkov na tkivo. Pri trombolizi je

predvsem pomembna kavitacija, ki povzroči mikrostrukturne spremembe v trombu,

kar hkrati večjo trombovo površino izpostavi delovanju endogenim in eksogenim

fibrinolitičnim dejavnikom iz krvi (slika1) (5). Ultrazvok pospešuje tudi molekularno

gibanje, kar ojači delovanje fibrinolitikov (6, 7).

Raziskave so pokazale, da so pri sonotrombolizi poleg jakosti in frekvence ultrazvočnega

vala pomembni tudi drugi dejavniki, kot sta npr. sestava in starost tromba. Ugotovili so

tudi, da tromboliza učinkuje že samo zaradi prisotnosti ultrazvoka (4), vendar je hitrejša

in verjetnejša v kombinaciji s fibrinolitikom.

Rekanalizacijo srednje možganske arterije je možno spremljati s transkranialnim

dopplerskim ultrazvokom. Popolna ali delna rekanalizacija prinese klinično izboljšanje,

ki ga pogosto zasledimo pri nekaterih bolnikih med infuzijo trombolitika ali takoj po

njej (14). Klinične raziskave o učinkovitosti trombolize pri akutni ishemični možganski

kapi so pokazale 30- do 40-odstotno uspešnost rekanalizacije popolne arterijske zapore,

potrjeno s transkranialno dopplersko ultrazvočno preiskavo (8).

Za oceno hemodinamičnih sprememb po trombolizi v srednji možganski arteriji

ishemiji) (9). Po njej delimo s transkranialno dopplersko ultrazvočno preiskavo ugotovljeni

pretok v srednji možganski arteriji na 6 stopenj:

stopnja 0 – odsotnost pretoka (slika 2),

stopnja 1 – minimalni, komaj zaznavni pretok (slika 3),

stopnja 2 – dokaj zmanjšani (atenuirani) pretok (slika 4),

stopnja 3 – zmanjšani pretok (slika 5),

stopnja 4 – stenotični pretok (slika 6),

stopnja 5 – normalni pretok (slika 7) (9).

Slika 1. Sonotromboliza: (1) em-

bolus v srednji možganski

arteriji, ultrazvočna sonda

nad temporalnim akustičnim

oknom; (2) insonacija mesta

embolične zapore žile; (3)

sonotromboliza povzroči

mikrofragmentacijo embo-

lusa.

Slika 2. Odsotnost pretoka v srednji možganski arteriji (TIBI 0).

Slika 3. Minimalni pretok v srednji možganski arteriji (TIBI 1)

Slika 4. Zmanjšan (atenuirani) pretok v srednji možganski arteriji (TIBI 2).

Slika 5. Zmanjšan pretok v srednji možganski arteriji (TIBI 3).

Slika 6. Stenotični pretok v srednji možganski arteriji (TIBI 4).

Slika 7. Normalni pretok v srednji možganski arteriji (TIBI 5).

160 161

Klinična raziskava je pokazala, da pride po končani trombolizi pri bolnikih z začetno

oceno TIBI od 0 do 1 v 35 % do izboljšanja ocene na 4 do 5, pri bolnikih z začetno oceno

2 do 3 pa do enakega izboljšanja celo pri 52 %. Bolniki z oceno 0 imajo 20-% možnost za

popolno rekanalizacijo. O njej je možno govoriti, če je hitrost pretoka vsaj 70 % hitrosti

pretoka v nasprotni srednji možganski arteriji (11). Popolno rekanalizacijo doseže 30 %,

delno pa 40% s trombolizo zdravljenih bolnikov. Do dramatičnega kliničnega izboljšanja

pride pri 20 % bolnikov, kar je povezano s popolno rekanalizacijo srednje možganske

arterije. Če je le-ta okludirana, se rekanalizira povprečno v 45 ± 20 minutah po začetku

infuzije s tkivnim aktivatorjem plazminogena (t-PA). Redko pa se rekanalizira zelo hitro,

že v prvi minuti, po bolusu t-PA. Pojavljanje minimalnega pretoka v srednji možganski

arteriji v 2 do 3 minutah po bolusu t-PA je napovednik dobrega kliničnega izboljšnja (8,

9,10, 11, 12).

akutno ishemično možgansko kap zaradi okluzije srednje možganske arterije. Bolnike so

zdravili z intravensko t-PA 3 ure ter naključno razvrstili v tarčno skupino, spremljano

s transkranialno dopplersko ultrazvočno preiskavo, ter v kontrolno skupino brez

spremljanja s to preiskavo. Raziskava je pokazala kompletno rekanalizacijo in dramatično

klinično izboljšanje v 2 urah po vnosu bolusa t-PA, in sicer pri 49 % bolnikov, zdravljenih

s fibrinolitikom, ter spremljano s transkranialno dopplersko ultrazvočno preiskavo.

V primerjalni kontrolni skupini pa so dosegli izboljšanje 30 %. Tudi poznejše klinično

izboljšanje je bilo statistično pomembno večje v skupini, zdravljeni s sonotrombolizo,

v primerjavi s kontrolno skupino. Po 3 mesecih je 42 % bolnikov, ki so bili zdravljeni s

sonotrombolizo, doseglo po modificirani Rankinovi lestvici (mRL) boljši izhod (0 do 1

točke), v primerjavi s kontrolno skupino, kjer je bilo takšnih bolnikov 29 % (13, 14).

Sočasna uporaba ultrazvoka in kontrasta z mikromehurčki še poveča fibrinolitični učinek

intravenskega tPA (15), kar vodi do višje stopnje rekanalizacije v srednji možganski arteriji.

Mikromehurčki so napihnjeni z zrakom ali plinom in imajo posebne akustične lastnosti,

ki jih uporabljamo kot kontrastna sredstva pri ultrazvočnih pregledih. Poskusne raziskave

so pokazale, da z ultrazvokom pospešeno trombolizo lahko še povečajo kontrastna

sredstva, predvsem zaradi učinka kavitacije na tromb (16, 17, 18, 19).

Tachibana (16) je prvi opisal učinek kontrastnih sredstev na strdek. Pri in vitro modelu je

kombinacija urokinaze, nizkofrekvenčnega ultrazvoka (170 kHz) in kontrasta povzročila

povečano stopnjo fibrinolize, v primerjavi s kombinacijo ultrazvoka in urokinaze ali pri

uporabi samo urokinaze. Skupni učinek ultrazvoka in kontrastnega sredstva na strdek je

bil dokazan celo v odsotnosti trombolitika (17).

Sinergični učinek jakosti 2-MHz pulznih valov transkranialnega dopplerskega ultrazvoka

in mikromehurčkov na trombolizo je potrdila tudi klinična raziskava pri bolnikih z

akutno ishemično možgansko kapjo in ugotovljeno zaporo srednje možganske arterije.

Uporabljali so kontrastno sredstvo Levovist z galaktozo (15).

Bolniki so prejeli 3 boluse po 400 mg/ml Levovista, ne da bi imeli sistemske zaplete.

Niti samo kontinuirano 2-MHz ultrazvočno spremljanje niti kombinacija ultrazvoka s

kontrastom ni povečala tveganja za možganske krvavitve v primerjavi s tPA.

Več krvavitev so pred tem sicer opisovali v drugi klinični raziskavi pri bolnikih, zdravljenih

s tPA in z ultrazvokom nizkih frekvenc (300 kHz) (20). Varnejšo in še vedno dovolj

učinkovito se je pokazala diagnostična 2-MHz ultrazvočna preiskava že v raziskavi

CLOTBUST (stopnja krvavitev 4,8 %). Tudi ugotovitve Moline s sodelavci ter drugih

kliničnih raziskav pri bolnikih z akutno ishemično možgansko kapjo kažejo, da je 2-MHz

transkranialni dopplerski ultrazvok ter ultrazvok in kontrastna sredstva mogoče varno

uporabljati pri sonotrombolizi (15, 21), medtem ko je nevarnejši le ultrazvok nizkih

frekvenc (20).

Sočasna uporaba ultrazvoka in kontrasta z mikromehurčki poveča fibrinolitični učinek

intravenskega tPA tudi v bazilarni arteriji (22).

Sklep

Rezultati dosedanjih raziskav izpričujejo pomembno diagnostično in terapevtsko vlogo

transkranialnega dopplerskega ultrazvoka med trombolizo, saj pride pri akutni zapori

možganske arterije zaradi dodatnih biofizikalnih ultrazvočnih učinkov na tromb do

hitrejše in popolnejše rekanalizacije.

Klinične raziskave so pokazale, da dodatna hkratna uporaba ultrazvoka in kontrastnih

sredstev, transkranialnega dopplerskega ultrazvoka in tPA pospeši trombolizo pri akutni

ishemični možganski kapi, kar vodi k verjetnejši rekanalizaciji možganske arterije.

Literatura

2. Kornowski R, Meltzer RS, Chernine A in sod. Does external ultrasound accelerate

thrombi in vivo. Circulation, 1996; 94: 775-8.

4. Rosenschein U, Furman V, Kerner E in sod. Ultrasound imaging-guided noninvasive

Thromb Haemost, 1995; 73: 495-8.

fibrin: effect of ultrasound. Blood, 1998; 91: 2019-25.

8. Alexandrov AV, Demchuk AM, Felberg RA in sod. . High rate of complete recanalization and

transcranial doppler monitoring. Stroke, marec 2000; 31(3): 610-4.

patients treated with intravenous tissue plasminogen activator. Stroke, 2001; 32: 89-105.

SONOTROMBOLIZASONOTROMBOLIZA

162 163

10. Labiche LA, Malkoff M, Alexandrov AV. Residual flow signals predict complete recanalization

11. Burgin WS, Malkoff M, Feldberg RA in sod. Transcranial Doppler ultrasound criteria for

44.

short-term improvement. Circulation, 2001; 103: 2897-914.

during continuous 2-MHz ultrasound monitoring in stroke patients treated with intravenous

tissue plasminogen activator. Stroke, 2006; 37: 425-9.

16. Tachibana K, Tachibana S. Albumin microbubble echo-contrast material as an enhancer for

17. Mizushige K, Kondo I, Ohmori K, Hirao K, Matsuo H. Enhancement of ultrasound-accelerated

Med Biol, 1999; 25: 1431-7.

intravenous microbubbles and transcranial ultrasound in swine. Stroke, 2004; 35: 2407-11.

plasminogen activator: results of a phase II clinical trial. Stroke, 2005; 36: 1441-6.

21. Viguier A, Petit R, Rigal M, Cintas P, Larrue V. Continuous monitoring of middle cerebral

2007; 38: 2931-4.

SONOTROMBOLIZA

Uvod

Levkopatija oz. levkoaraioza označuje difuzne spremembe bele možganovine.

Opazimo jih s slikovnimi diagnostičnimi preiskavami, in sicer z računalniško

tomografijo glave (CT) in magnetno resonanco glave (MR). Pogosto jih zasledimo pri

zdravih starejših osebah v povezavi z žilnimi dejavniki tveganja (1).

Levkoariazo pogosto najdemo pri bolnikih z demenco, ishemično možgansko kapjo,

znotrajmožgansko krvavitvijo in kognitivnim upadom ali odkrijemo tudi v sklopu klinične

slike pogostnih padcev in motenj hoje (2).

Opredelitev

Levkoariozo opredelimo kot difuzne, konfluentne spremembe bele možganovine

(hipodenzne na CT, hiperintenzivne na T2- obteženih ali FLAIR sekvencah MR), pogosto

nepravilnih robov. Beseda izhaja iz grščine (leuko = belo, araisos = razredčenje).

Poimenovanje je leta 1987 prvič uporabil Hatchinski s sod. za opis spremenjene

subkortikalne bele možganovine na CT posnetku možganov (3). Spremembe v beli

možganovini so bile obojestranske, simetrične, difuzne in omejene na periventrikularno

območje oz. so se širile v predel semiovalnega centra (2). V začetku so menili, da so

radiološki korelat Binswangerjeve bolezni, vendar se je pozneje izkazalo, da je povezava

med spremembami bele možganovine in patologijo zapletenejša. Danes uporabljamo

poimenovanje levkoarioza predvsem opisno za spremembe bele možganovine, ki jih

vidimo na slikovnih preiskavah. Zanjo obstajajo tudi različni sinonimi, kot so: spremembe

bele možganovine, neznane svetle spremembe, slučajne subkortikalne lezije.

Prevalenca

Pogostnost levkoaraioze narašča značilno s starostjo (1). Ugotovljena na CT možganov

pred 50. letom znaša le nekaj odstotkov, zatem pa narašča z vsakim desetletjem za 2- do

3-krat.

Levkoarioza predisponira možgansko kap in demenco. Laussannski register navaja med

možganskimi kapmi, da je približno 7 % bolnikov z ishemično kapjo imelo levkoaraiozo,

zlasti v povezavi z lakunarnimi ishemičnimi kapmi, katerih delež je okoli 20 % vseh

možganskih kapi. Najdemo jo tudi pri dementnih bolnikih: v zgodnjih neselekcioniranih

raziskavah je bila prisotna v 30 do 40 % vseh primerov, v kliničnih proučevanjih vaskularnih

demenc novejšega datuma pa so jo ugotavili pri 2/3 preiskovancev. Prisotna je bila tudi

pri čisti Alzheimerjevi demenci v 30 %. V skupini starejših, zdravih preiskovancev, starih

16VASKULARNA MOŽGANSKA LEVKOPATIJA IN VASKULARNA DEMENCA

Serđo Mofardin, Marjan Zaletel

Univerzitetni klinični center Ljubljana, Nevrološka klinika, Klinični oddelek za vaskularno nevrologijo in intenzivno nevrološko

terapijo, Zaloška 7, 1525 Ljubljana

164 165

VASKULARNA MOŽGANSKA LEVKOPATIJA IN VASKULARNA DEMENCAVASKULARNA MOŽGANSKA LEVKOPATIJA IN VASKULARNA DEMENCA

med 50 in 75 leti, ki so bili asimptomatični, so s slikovnimi preiskavami našli zlivajoče se

okvare bele možganovine pri približno

10 % pregledanih z računalniško tomografijo glave, ter pri 27 % z magnetno resonanco.

Patologija

Bela možganovina

V območju levkoaraioze opažamo naslednje patološke spremembe: bledico mielina,

povečanje perivaskularnega prostora, gliozo in izgubo aksonov. Domnevali so, da je

selektivna demielinizacija posledica nepopolne ishemije, vendar je raziskava z elektronsko

mikroskopijo pokazala, da je bledica posledica izgube živčnih vlaken. Podobne patološke

spremembe se vidijo v območju prave levkoaraioze pri asimptomatičnih starejših osebah.

Z razvojem zlivajočih se sprememb se spreminja patološka slika, ki postane podobnejša

ishemičnim spremembam – izgubi mielina, gliozi in mikroinfarktom. Nasprotno pa

so periventrikularni trakovi videti bolj neishemični, kot npr. subependimalna glioza in

prekinitev ependimalne podlage.

Spremembe na krvnih žilah

Belo možganovino oskrbujejo s krvjo predvsem dolge, ozke, penetrantne arterije in

arteriole, ki izhajajo iz vej glavnih možganskih arterij. Spremembe na krvnih žilah so lahko

raznolike: od zadebelitve hialine membrane in arterioloskleroze do lipohialinoze, kar

kaže na bolj dezorganizirano strukturo žilne stene s penastimi makrofagi in fibrinoidno

nekrozo. Pri asimptomatičnih starejših osebah nastanejo spremembe na krvnih žilah

najpogosteje v okviru koncentrične zadebelitve hialine membrane in arterioloskleroze.

Slika 1. Patologija levkoaraioze. Prikazana je krvna žila s koncentrično zadebelitvijo hialina, izgubo

gladkih mišičnih celic in zožitvijo svetline (z dovoljenjem prof. dr. Mare Popović, dr.med.).

Tabela 1. Žilni vzroki za levkoaraiozo pri starejših bolnikih.

TIA (tranzitorna ishemična ataka) – prehodni ishemični napad

CADASIL - možganska avtosomno dominantna arteriopatija s subkortikalnimi infarkti in

levkoencefalopatijo

Diagnostična

skupina

Klinične

značilnostiDiagnoza

Značilne

patološke

spremembe

malih žil

Dodatne

radiološke

značilnosti

Ishemična

levkoaraioza

lakunarni infarkt, TIA,

nespremenljivi

dejavniki tveganja:

starost, hipertenzija

Drugi dejavniki

tevganja: homocistein

kombinacija

predhodnih

lakunarnih

infarktov in

TIA

arterioskleroza,

lipohialinozalakunarni infarkti

Sporadična

možganska

amiloidna

angiopatija

Lobarna krvavitev,

prehodni nevrološki

simptomi zaradi

petehialnih krvavitev

ter žariščnih

epinapadov

bostonski

kriteriji: > 55

let, številne

kortikalne

krvavitve

amiloidni

depoziti v

proksimalnih

predelih

penetrantnih

artreriol

kortikalne/

jukstakortikalne

mikrokrvavitve

CADASILLakunarni infarkt/TIA

migrena, depresija

genetsko

testiranje

Notch3,

kožna

biopsija

granularni

osmiofilni

material in

izguba gladkih

mišičnih celic

v mediji malih

arterij

hiperdenznost

na sprednjem

temporalnem polu

na T2 sekvenci

magnetnoresonančne

tomografije, lakune in

mikrokrvavitve

Alzheimerjeva bolezen in amiloidna angiopatija

Najverjetnejši vzrok nastanka levkoaraioze pri Alzheimerjevi bolezni (AB) je amiloidna

angiopatija. Vendar so zgodnje patološke raziskave pokazale, da je povezana

z neamiloidno hialino zadebelitvijo žilne stene, ki jo opažamo pri staranju in

možganskožilnih boleznih (4). Niso ugotovile niti povezave med spremembami bele

možganovine in degenerativno patologijo v neokorteksu. Obsežnost sprememb bele

možganovine pri Alzheimerjevi bolezni korelira z neamiloidno arteriosklerozo, ne pa tudi

s stopnjo amiloidne angiopatije. Lahko rečemo, da je levkoaraioza značilnost sporadične

amiloidne angiopatije možganov, brez izražene Alzheimerjeve bolezni. Amiloidne

depozite najdemo v bolj proksimalnih delih malih penetrantnih arterij, pri čemer nismo

zasledili arterosklerotičnih sprememb.

Levkoaraioza in bolezen malih žil

Patološke raziskave kažejo, da je levkoaraioza kazalo bolezni malih možganskih žil. To

domnevo podpirajo patološke in klinične povezave z drugo obliko odražanja bolezni

166 167

malih žil, in sicer z lakunarnimi infarkti. Čeprav se večkrat lahko pojavijo skupaj pri različnih

bolnikih, večinoma prevladuje ena od bolezni malih žil, ki jo ugotovimo s slikovnimi

preiskavami. Oba izrazna tipa bolezni malih žil se razlikujeta po dejavnikih tveganja, med

katerimi sta starost in hipertenzija bolj povezana z ishemično levkoaraiozo. Dokler so

hiperholesterolemija, sladkorna bolezen in ishemična bolezen srca dejavniki tveganja

za lakunarne infarkte. To kaže, da verjetno obstaja razlika v patofiziologiji levkoaraioze,

morda bolj v prid neateromatozne patologije, kakršna je značilna za lakunarne infarkte.

Klinična slika

Pri bolnikih z levkoaraiozo pogosto opažamo upad umskih sposobnosti, motnje hoje in

pogoste padce.

Upad umskih sposobnosti

V zgodnjih raziskavah umskih sposobnosti so menili, da je levkoaraioza benigno stanje, ki

bolnikom ne povzroča posebnih težav. Domneva je bila predvsem posledica neuporabe

baterije nevropsiholoških testov, ki niso pregledovali eksekutivnih dejavnosti. Novejša

dognanja ugotavljajo povezanost med levkoaraidozo in hitrostjo procesiranja informacije

ter eksekutivnimi dejavnostmi, s katerimi se prilagajamo kompleksnim situacijam, ki

zahtevajo vključitev več kot ene umske sposobnosti.

Hoja

Približno 80 % bolnikov z levkoaraiozo ima motnjo/e pri hoji, ki ne pogojujejo starost,

spol, predhodne možganske kapi in hipertenzija (5), temveč, je odvisna od stopnje

napredovale levkoaraioze (6). Mehanizmi nastanka motnje hoje še niso povsem raziskani,

čeprav bi jo lahko pojasnili z atrofijo čelnega režnja in spremembami bele možganovine,

ki pripeljejo do prekinitve povezav z notranjim delom čelnega režnja. Številne raziskave

podpirajo povezavo med levkoaraiozo in motnjami hoje ter pogostnimi padci pri

starejših osebah, kar vse prispeva k pogostnim poškodbam in bolniščnični obravnavi (7).

Zaradi tega je treba pravočasno prepoznati bolnike z motnjami hoje in jim preventivno

uvesti fizioterapijo, ter z njo preprečevati padce in hujše poškodbe.

Druge klinične značilnosti

Od preostalih kliničnih znakov pri bolnikih z levkoaraiozo je potrebno omeniti nezmožnost

kontrole sečnega mehurja in motnje raspoloženja. Zgodnji znak motnje rasploženja

je tipična značilnost genetskega vzroka levkoaraioze, in sicer CADASILA (možganske

avtosomno dominantne arteriopatije s subkortikalnimi infarkti in levkoencefalopatijo).

povezavo med depresijo in levkoaraiozo pri starejših osebah (8).

Diagnostične preiskave

Diagnostične preiskave opravimo v kliničnem sklopu, v katerem smo ugotovili, da ima

bolnik levkoaraiozo.

1. Možganska kap in prehodni ishemični napad (TIA)

Diagnostična obravnava je enaka kot pri drugih bolnikih z možgansko kapjo. Med

dejavniki tveganja za nastanek levkoaraioze je treba dodatno določiti raven serumskega

homocisteina. Poleg tega je koristno opraviti ultrazvočno dopplersko preiskavo vratnih

žil, saj bolniki z levkoaraidozo lahlo občutijo izboljšanje po opravljeni endarterekotmiji

pri hudi zožitvi karotidnih arterij (9).

2. Upad umskih sposobnosti

Večina standardnih presejalnih testov za začetno oceno upada umskih sposobnosti

(npr. Kratek preizkus spoznavnih sposobnosti – KPSS) niso primerni, ker z njimi ne

moremo uspešno oceniti eksekutivnih dejavnosti. Zato je treba opraviti še dodatne

risanje ure. Nevropsihloški pregled je zelo koristen zlasti za mlade bolnike z izraženim

upadom umskih sposobnosti.

3. Motnje hoje

Opraviti moramo preiskave, s katerimi razločimo, ali so motnje hoje in občasno

spremljajoči upad umskih sposobnosti posledica levkoaraioze ali nekaterih drugih

bolezni, kot sta Parkinsonova bolezen in normotenzivni hidrocefalus.

Slikovne preiskave

Poimenovanje levkoaraioza so najprej uporabili za opis sprememb bele možganovine

na računalniškotomografskih slikah možganov. Potem so ga uvedli še za spremembe

bele možganovine na novejših slikovnih metodah, kot je MR. Tako ostaja levkoaraioza

predvsem radiološka diagnoza. Slikovne preiskave pa se razlikujejo po občutljivosti. S

CT preiskavo prikažemo najbolj poudarjene spremembe, z MR pa manjše okvare bele

možganovine in tiste v zgodnjem obdobju. Še posebej občutljivi sta dve sekvenci: T2 –

obtežena MR in FLAIR. Stopnjo levkoaraioze pri slikovnih preiskavah določamo z vidnimi

stopenjskimi lestvicami, ki jih je na voljo več različnih.

1. van Swietenova lestvica obsega le dve stopnji.

2. Fazekasova lestvica razlikuje naslednje stopnje sprememb bele možganovine: punktiformne,

zgodnje konfluentne ali zlivajoče se spremembe.

3. Sheltenova lestvica razlikuje od 0- do 6-stopenjske spremembe bele možganovine.

Novejše MR slikovne tehnike omogočajo pridobivanje dodatnih podatkov o spremembah

v območju bele možganovine. Tako lahko na primer difuzijsko obremenjene sekvence

MR razlikujemo sveže lakunarne infarkte od levkoaraioze starejšega datuma. Pri bolnikih

z znotrajmožgansko krvavitvijo je koristno opraviti T2*-sekvenco MR, s katero lahko

ugotovimo znake starejših krvavitev oz. mikrokrvavitev. Prisotnost številnih kortikalnih

krvavitev pri starejših bolnikih od 55 let je dober kazalec patologije osrednjega živčevja.

Pri večini ugotovljenih primerov je vzrok zanjo amiloidna angiopatija (10), ki je lahko

substrat za levkoaraiozo ali pa jo lahko najdemo ob arteriosklerotičnih spremembah

malih krvnih žil.

VASKULARNA MOŽGANSKA LEVKOPATIJA IN VASKULARNA DEMENCAVASKULARNA MOŽGANSKA LEVKOPATIJA IN VASKULARNA DEMENCA

168 169

Slika 2. 64-letni moški z miselno upočasnjenostjo in levostransko zmerno hemiparezo.

Mehanizmi levkoaraioze

Ishemija

Pri levkoaraiozi so z različnimi metodami ugotavili zmanjšan pretok v beli možganovini.

Glavna težava je razlikovanje med hipoperfuzijo in sekundarnim zmanjšanjem krvnega

pretoka zaradi zmanjšanega delovanja, kljub intaktni živčnožilni sklopitvi. Torej je težko

trditi, ali je zmanjšan krvni pretok vzrok ali posledica okvare tkiva. Zanimivo je dejstvo,

da je možganski pretok, ki ga lahko izmerimo z MR perfuzijskim prikazom v beli

možganovini, zmanjšan ob normalnem prikazu možganovine na T2-sekvencah. Stanje

je torej bolj celostno, kot se na prvi pogled zdi, in sicer zaradi dveh vzrokov:

1. Nove metode za prikaz strukture so pokazale, da imajo predeli možganovine,

ki so s prostim očesom na T2-sekvencah videti normalni, pogosto pomembne

spremembe v integriteti bele substance.

2. Strukturno popolnoma normalna bela možganovina še ne pomeni, da normalno

deluje. Torej obstaja možnost, da je možganski pretok sekundarno zmanjšan.

Disfunkcija krvno-možganske pregrade

Po vodeči neishemični teroriji okvara krvno-možgansko pregrade povzroči okvaro

bele možganovine zaradi delovanja toksičnih učinkov serumskih proteinov (13). Pri

bolnikih z levkoaraiozo so v beli možganovini ugotovili ekstravazacijo proteinov (kot so

IgG, komplement in fibrinogen), ki jo običajno najdemo v plazmi. Najdba je sovpadala

z vzorcem levkoaraioze (13). Pri bolnikih z demenco so ugotovili tudi spremembe

v likvorju, in sicer povečano razmerje serumskih albuminov, ki je bilo povezano s

stopnjo levkoaraioze. Najdba kaže, da bi lahko bila okvara bele substance mesto, kjer

pušča krvno-možganska pregrada (14). Magnetnoresonančne raziskave s privzemom

tkivnega kontrasta in vivo so pokazale zmanjšano integriteto krvno-možganske

pregrade. Rezultati so bili povezani s stopnjo izraženosti vidnih okvar bele možganovine

(15). V longitudinalnih raziskavah so ugotovili nova območja levkoaraioze na mestih

nenormalne prekrvitve ali spremenjene prepustnosti krvno-možganske pregrade. Oba

mehanizma se lahko pojavita sočasno, vendar brez možnosti, da bi lahko vplivali na

enega ali drugega in tako dokazali vzročnost.

Endotelij

Teoriji o ishemiji in krvno-možganski pregradi se izključujeta. Novi dokazi o endotelijski

disfunkciji pri levkoaraiozi pa odpirajo možnost, da sta navedeni teoriji medsebojno

povezani (16). Torej so lahko spremembe v krvnem pretoku in delovanju krvno-

možganske pregrade lahko posledica motenega endotelijskega delovanja.

Levkoaraioza in betaamiloid

Pri bolnikih z Alzheimerjevo demenco in blago kognitivno motnjo so ugotovili, da so

spremembe v beli možganovini povezane s serumskimi vrednostmi peptida Aβ1-40 –

najpogostnejšega peptida, ki ga najdemo v depozitih krvnih žil pri amiloidni angiopatiji

(17). V rotterdamski raziskavi so ugotovili, da je stopnja okvare bele možganovine povezana

s ravnijo plazemskega Aβ. Slednje kaže, da Aβ vpliva na okvare bele možganovine tudi

pri bolnikih z okvaro malih možganskih arterij brez dokazane možganske amiloidne

angiopatije (18). Mehanizem te povezave ni jasen. Patološke raziskave Alzheimerjeve

bolezni kažejo, da lahko aterosklerotične majhne možganske žile omogočajo več

amiloidnih depozitov in tvorbe nevrofibrilarnih pentelj (19). Ugotovitve se skladajo z

izsledki epidemioloških raziskav, ki potrjujejo, da so žilni dejavniki tveganja pomembni

in kažejo na medsebojno delovanje v obeh smereh.

Zdravljenje

Postopke zdravljenja levkoaraioze (LA) je mogoče razvrstiti v tri glavne skupine:

1. obvladovanje dejavnikov tveganja za njen nastanek,

2. zdravljenje, ki lahko upočasni ali ustavi njen razvoj ali izboljša stanje,

3. zmanjšanje posledic levkoaraioze.

Prognoza levkoaraioze pri posameznem bolniku je nepredvidljiva. Ta diagnoza, zlasti

najhujši primeri, poslabšajo prognozo v splošni populaciji (20). Zato so potrebni primarni

in sekundarni preventivni ukrepi (21). S staranjem prebivalstva se bo pomen levkoaraioze

še povečal, zato bo treba čim prej oblikovati strategijo za njeno preprečevanje in

VASKULARNA MOŽGANSKA LEVKOPATIJA IN VASKULARNA DEMENCAVASKULARNA MOŽGANSKA LEVKOPATIJA IN VASKULARNA DEMENCA

170 171

zdravljenje. Zaradi pomanjkanja podatkov o zdravljenju, ki bi temeljilo na dokazih,

zaenkrat ne obstaja najboljši način obravnave, obstaja pa nekaj upoštevanja vrednih

osnovnih smernic (22). Poleg tega lahko predvidimo tudi nove strategije zdravljenja.

Protiagregacijska zdravila, Aspirin z dipiridamolom ali brez njega in klopidogrel lahko

pomembno pomagajo v preprečevanju, zlasti pri bolnikih z dejavniki tveganja za

možganskožilne bolezni. Kot je znano, varfarin poveča tveganje za znotrajmožgansko

krvavitev pri bolnikih z levkoaraiozo. Podobno reakcijo lahko pričakujemo za

protitrombotična zdravila. Vendar se zdi, da je kronična ishemija vzrok za levkoaraiozo in

da je slednja že sama po sebi dejavnik tveganja za ishemično možgansko kap. Zato je

uporaba protiagregacijskih zdravil lahko koristna (2).

Enako pomembno je agresivno zdravljenje dejavnikov tveganja za možganskožilne

bolezni, zlasti arterijske hipertenzije, dislipidemije, sladkorne bolezni in bolezni srca.

Raziskava PROGRESS, ki je proučevala znižanje krvnega tlaka z perindoprilom, je ugotovila,

da je učinek na napredovanje okvare bele možganovine največji pri podskupini bolnikov,

ki je imela levkoaraiozo že na začetku. Bolnike moramo motivirati, naj prenehajo kaditi

in čezmerno piti alkohol. Zdravljenje s stabilizatorji endotelija, kot so statini in zaviralci

angiotenzinske konvertaze, imajo lahko vlogo pri zdravljenju bolnikov z levkoaraiozo

(16). Poleg tega lahko dolgoročno popravljanje trombocitne hiperagregabilnosti pri

bolnikih s to težavo pozitivno vpliva na levkoaraiozo (23).

Ni znanstvenih dokazov, da karotidna endarterektomija pri bolnikih s hudo zožitvijo

karotidnih arterij upočasni napredovanje levkoaraioze, čeprav nekateri rezultati

nakazujejo tudi možne koristi (24). Nedavna raziskava (25) je pokazala, da so nestabilne

karotidne obloge povezane s hujšo obliko levkoaraioze. Zato bi bilo pri teh bolnikih

vredno raziskati dolgoročne učinke karotidne endarterektomije in angioplastike na

napredovanje levkoaraioze in upad kognitivnih dejavnosti. Ugotovili so, da jo imajo bolniki

s hudo enostransko zožitvijo karotidne arterije bolj izraženo na isti strani (24). Poraja se

vprašanje, ali karotidna endarterektomija/angioplastika lahko upočasni napredovanje

bolezni ali celo izboljša stanje. Prav tako bi bilo zelo zanimivo proučiti razlike v hitrosti

napredovanja levkoaraioze med operiranimi in neoperiranimi bolniki. Pri neoperiranih

bi morali slediti potek procesa v rednih časovnih presledkih z magnetnoresonančnimi

preiskavami glave in analizirati napredovanje levkoaraioze.

Zaviralce holin-esteraze, s katerimi zdravimo Alzheimerjevo bolezen, vedno bolj

uporabljamo v kliničnih raziskavah pri bolnikih z žilno demenco in demenco mešanega

tipa. Domnevali so, da se zaviralci holin-esteraze bolje odzivajo pri demenci s sočasno

v retrospektivni raziskavi ugotovili, da levkoaraioza in arterijska hipertenzija pri bolnikih

z Alzheimerjevo boleznijo negativno vplivata na njen izid in da zaviralci holin-esteraze

poslabšajo stanje (26). De Leeuw in sod. (27) še naprej poudarjajo pomen sočasnosti

levkoaraioze in Alzheimerjeve bolezni za hitro napredovanje kognitivnega upada.

Levkoaraiozo je mogoče pojmovati kot kazalko za agresivnejše zdravljenje bolnikov z

Alzheimerjevo boleznijo.

Med manjšimi raziskavami zdravljenja levkoaraioze so v eni pilotski raziskavi ugotovili

pozitiven učinek nicergolina na kognitivne sposobnosti (28). Nicergolin je namreč

derivat ergota, ki ga široko uporabljajo v mnogih državah za zdravljenje kognitivnih,

čustvenih in vedenjskih motenj pri starejših ljudeh. Čeprav z metaanalizo vseh preskušanj

z nicergolinom pri demenci sicer niso prišli do dokončne mnenja, je vendarle dala nekaj

dokazov o pozitivnih učinkih (29). Podobno je manjša raziskava odprtega tipa pokazala,

da je nimodipin za dolgoročno zdravljenje bolnikov z levkoaraiozo varen in da ugodno

vpliva na kognitivne sposobnosti (30). Pregled učinkovanja zdravil v povezavi z žilno

demenco, ki niso holinergična, je zelo omejen (31). Viri pa navajajo tudi pozitivne učinke

različnih neholinergičnih zdravil, kot so nicergolin (glejte zgoraj), memantin, posatirelin,

propentofilin in pentoksifilin. Izsledke teh raziskav omejujejo majhni vzorci, heterogena

skupina s podtipi žilne demence in neustrezni testi za kognitivne sposobnosti.

Raven plazemskega homocisteina je mogoče preprosto zmanjšati z multvitaminsko

terapijo, ki je poceni in netvegana. Pri bolnikih z ishemično možgansko kapjo in

homocisteinemijo tako zdravljenje ne zmanjša tveganja za ponovno možgansko kap.

Kljub temu bi morali učinek zmanjšanja koncentracije homocisteina na potrebno raven

preskusiti v randomiziranih raziskavah pri bolnikih z levkoaraiozo (32).

Ena raziskava je pokazala, da zmerno pitje alkohola zmanjša tveganje za levkoaraiozo

pri bolnikih z možgansko kapjo, medtem ko ga pretirano pitje poveča (33). Vloga

telesne vadbe, zmanjšanje telesne mase in kognitivne rehabilitacije v preprečevanju

levkoaraioze ni jasna. Tudi razlika med spoloma bi lahko vplivala na napredovanje te

bolezni. V eni raziskavi poročajo, da je napredovanje v levkoaraiozo pri starejših ženskah

v primerjavi z moškimi dvakrat hitrejše (34). Ta ugotovitev poudarja pomen hormonov

za njeno zdravljenje.

Multicentrična raziskava LADIS je potekala v 11 centrih po vsej Evropi (35). Namenjena je

bila oceni vloge s starostjo povezanih sprememb v beli možganovini kot neodvisnemu

napovedniku za invalidnost pri starejših ljudeh. Vanjo so vključili 639 bolnikov, ki so

jih spremljali tri leta (35). Raziskava je pokazala, da so levkoaraioza in lakunarni infarkti

neodvisno povezani s kognitivnim upadom. Poleg tega so ugotovili, da ima kombinacija

atrofije srednjega dela senčničnega režnja in okvare bele možganovine aditiven učinek

na kognitivni upad (36).

Zlasti pomembna je povezava levkoaraioze z znotrajmožganskimi krvavitvami v

povezavi z zdravljenjem, o katerem je treba skrbno pretehtati vse možnosti. V raziskavi

SPIRIT so proučevali peroralno antikoagulantno zdravljenje po možganski ishemiji, ki

ni povzročila invalidnosti pri bolnikih s sinusnim ritmom, le-ti so prejeli antikoagulans s

ciljnim INR 3 do 4,5 ali Aspirin. Raziskavo so predčasno ustavili zaradi nesprejemljivega

povečanja notranjemožganskih krvavitev . Ugotovili so, da je levkoaraioza močan,

neodvisni dejavnik tveganja za ta zaplet s pribitkom 9,2 (37); prav tako pri bolnikih s

predhodno ishemično možgansko kapjo, kjer je močan ogrožajoči dejavnik za kasnejšo

simptomatsko, bodisi lobarno ali globoko subkortikalno notranjemožgansko krvavitev

(38). Ni še jasno, ali je tveganje za notranjemožgansko krvavitev mogoče predvideti

po vzorcu ali izraženost levkoaraioze, katere stopnja pri tem je verjetno pomembna. V

raziskavi SPIRIT je bilo tveganje za krvavitev pri bolnikih s hudo levkoaraiozo 2,5-krat

večje kot pri tistih z zmerno obliko. Poleg tega so opazili povezavo med odmerkom

zdravila in notranjemožgansko krvavitvijo.

Vse raziskave, ki so proučevale tveganje za notranjemožgansko krvavitev, so zajele bolnike

z levkoaraiozo 1. in 2. stopnje po van Swietenovi lestvici (ocenjeno s CT preiskavo glave).

Vloga MR preiskave glave in njenih dodatnih tehnik, kot je odkrivanje mikrokrvavitev,

ostaja nejasno. Kaže, da se tveganost razlikuje glede na klinične razmere. Na primer:

velika razlika v tveganju obstaja pri bolnikih z ishemijo arterijskega vzroka in možgansko

kapjo zaradi atrijske fibrilacije, kar je odraz patološke heterogenosti (37).

VASKULARNA MOŽGANSKA LEVKOPATIJA IN VASKULARNA DEMENCAVASKULARNA MOŽGANSKA LEVKOPATIJA IN VASKULARNA DEMENCA

172 173

Ob upoštevanju navedenih glavnih nejasnosti bi lahko izpeljali naslednje smernice.

Varfarina naj ne bi uporabljali za zdravljenje ponavljajoče se ishemične možganske kapi

(kot so prehodni ishemični napad pri bolnikih z levkoaraiozo, ki so v sinusnem ritmu

in nimajo drugih jasnih indikacij); kot visoko intenzivno antikoaguantno terapijo (INR >

3), ker je nevaren za te bolnike, ki imajo 7-odstotno letno tveganje za večjo krvavitev.

Varfarin naj bi predpisovali bolnikom z možgansko kapjo in atrijsko fibrilacijo, pri čemer

moramo biti previdni. Vpliv levkoaraioze na tveganje v tej skupini je manj jasno, zato je

treba skrbno oceniti kognitivne sposobnosti in tveganje za padce.

Sklep

Na podlagi zbranih podatkov in prakse lahko strnemo, da levkoaraioza povečuje splošno

zbolevnost in smrtnost ter tveganje za ishemično in hemoragično možgansko kap (39).

Skrajšuje pričakovano življenjsko dobo in prispeva k padcem in drugim poškodbam (40).

Povezana je z znatno invalidnostjo in je ne smemo obravnavati kot benigno stanje.

Glede na naravni potek te bolezni in njen vpliv na družbo se povečuje potreba po

prepoznavanju in razumevanju njenega nastanka in razvoja. V tej luči moramo oceniti

dejavnike tveganja, ki jih je potrebno ugotoviti tako za posameznika kot tudi za določeno

populacijo. Poleg tega moramo uvesti dovolj zgodaj ustrezno zdravljenje. Na srčnožilne

dejavnike tveganja je treba delovati že na začetku ali sredi življenja, da bi pri starejših

preprečili funkcionalne okvare, povezane z levkoaraiozo. Čeprav rezultati prospektivnih

raziskav še niso na voljo, trenutni podatki kažejo, da odločno zdravljenje srčnožilnih

dejavnikov tveganja lahko prepreči razvoj levkoaraioze in spremljajoče tveganje za

možgansko kap in demenco (41). Njeno preprečevanje in napredovanje lahko prepreči

znotrajmožganske krvavitve zaradi jemaja varfarina in prisotne trombolize. Vse navedene

ukrepe je treba uvesti čim prej, saj je bolnikova obrambna zmožnost proti okvari bele

možganovine in pojavu kognitivnih motenj za izboljšanje stanja zmanjšana.

Literatura

2007, 8, 839-845.

I. Case – control comparison. Arch Neurol, 1995; 52; 970-4.

8. Pantoni L, Poggesi A, Basile AM in sod. Leukoaraiosis predict hidden global functioning

59: 321-6.

2307-10.

responsible for lacunar stroke, leukoaraiosis, and dementia? Stroke, 2003; 34: 806-12.

blood-brain barrier function in relation to CT white-matter changes in dementia. Eur

Neurol, 2000; 44: 229-35.

leukoaraiosis. Brain, 2003; 126: 424-32.

Neurol, 2004; 55: 570-5.

20. Longstreth WT, Arnold AM,in sod.. Incidence, manifestations, and predictors of worsening

VASKULARNA MOŽGANSKA LEVKOPATIJA IN VASKULARNA DEMENCAVASKULARNA MOŽGANSKA LEVKOPATIJA IN VASKULARNA DEMENCA

174 175

27. de Leeuw FE, Barkhof F, Scheltens P. Progression of cerebral white matter lesions in

1286-8.

nimodipine in patients with cognitive impairment and leukoaraiosis. Clin Neuropharmacol,

1996; 19: 497-506.

31. Pantoni L. Treatment of vascular dementia: evidence from trials with non-cholinergic drugs.

35. Pantoni L, Basile AM, Pracucci G in sod. Impact of age-related cerebral white matter changes

1497-500.

factors. Stroke Prevention In Reversible Ischemia Trial (SPIRIT). European Atrial Fibrillation

Cardiovasc Med, 2005; 7: 173-7.

AKUTNA ISHEMIJA OČESA

Brigita Drnovšek-Olup

Univerzitetni klinični center Ljubljana, Očesna klinika, Zaloška 29A, 1525 Ljubljana

17

Uvod

Akutna ishemija očesa je urgentno stanje v oftalmologiji in zahteva takojšnjo

obravnavo bolnika. Mrežnica (retina) je namreč sestavljena zelo kompleksno in

zelo občutljiva na preskrbo s kisikom. Sestavlja jo enajst plasti. Notranje plasti mrežnice

preskrbuje s krvjo centralna retinalna arterija, ki se odcepi od oftalmične arterije in vstopa

v oko skozi beločnico v predelu sitke (lamine kribroze). Centralna retinalna arterija je

prava arterija s premerom le 0,1 mm, je končna in brez anastomoz ter se v očesu deli

v 4 veje. Glede na anatomijo ima tudi značilne klinične znake in posledice v primeru

zapore. Zunanje plasti mrežnice so brez kapilar in se prehranjujejo z difuzijo iz bogato

kapilarno prekrvljene žilnice. Pri nekaterih osebah je prisotna tudi cilioretinalna arterija,

ki se odcepi iz ciliarnih arterij in ne iz centralne retinalne arterije. Pri njih je centralni del

mrežnice še dodatno prekrvljen. V očesu enako kot arterije potekajo tudi vene, ki se iz

štirih glavnih vej združijo v centralno retinalno veno, ki prav tako zapušča oko skozi sitko

(lamino kribrozo). Pojasnitev preskrbe mrežnice je pomembna za razumevanje kliničnih

slik, ki nastanejo pri akutni zapori.

Vzroki in klinične slike akutne očesne ishemije

Glede na opisano anatomijo očesne arterijske oskrbe se lahko pojavljajo tri različne

oblike akutne ishemije, in sicer: ishemija kot posledica zapore centralne retinalne arterije,

veje retinalne arterije ali zapora cilioretinalne arterije.

Vzroki, ki privedejo do zapore in s tem do akutne ishemije pa so lahko:

1. tromboza, povezana z aterosklerozo, na ravni sitke-lamine kribroze. Ta je vzrok približno v

80 % za zapore centralne retinalne arterije.

2. Kot drug najpogostnejši vzrok se pojavljajo emboli iz karotidne arterije, najpogosteje iz

bifurkacije skupne karotidne arterije.

Emboli so lahko različni po sestavi in izvoru. Najpogostnejši so kalcijevi, ki so bele barve

in izvirajo iz ateromatoznih oblog arterije karotis ali srčnih zaklopk. Holesterolski emboli

so rumeni in prav tako najpogosteje izvirajo iz ateromatoznih plakov karotidne arterije.

Fibrinsko-trombocitni emboli so sivi in so posledica infarkta srčne mišice ali srčnih operacij.

Pri mlajših bolnikih so lahko posledica prirojenih okvar naravnih antikoagulantov. Emboli

so lahko tudi bakterijski ali mikotični in se pojavljajo pri endokarditisu ali septikemiji.

Najpogostnejši vzroki za zaporo arterije ali njene veje so emboli, redkeje pa jo povzroči

VASKULARNA MOŽGANSKA LEVKOPATIJA IN VASKULARNA DEMENCA

176 177

AKUTNA ISHEMIJA OČESAAKUTNA ISHEMIJA OČESA

vnetna sprememba v žili, kot nastane npr. pri temporalnem arteriitisu, ali t. i. morbus

Horton. Pri akutni zapori arterije moramo zato vedno pomisliti tudi na to možnost.

Zapora se lahko pojavi tudi pri periarteriitisu v sklopu drugih sistemskih obolenj, kot

so dermatomiozitis, sistemski lupus eritematodes, poliarteriitis nodosa, Wegenerjeva

granulomatoza in Behçetova bolezen. V teh primerih je pogostejša zapora veje arterije

centralis retine.

Redek vzrok za zaporo je lahko tudi t. i. retinalna migrena. Pojavi pri mlajših in je povzroči

zaporo centralne retinalne arterije. Diagnozo je mogoče postaviti le na podlagi izključitve

preostalih bolj pogostnih vzrokov.

Zapora centralne retinalne arterije v predelu, ko le-ta vstopa prek beločnice v oko (lamina

kribrosa-sitka) povzroči infarkt mrežnice, oziroma akutno ishemijo mrežnice. Mrežnica je

zelo občutljiva za preskrbo s kisikom, zato pri zapori centralne arterije pride do nenadne

enostranske slepote, brez vsakršnih bolečin. Čeprav je izguba vida neboleča, je kjub

temu nedvomno zelo dramatična, zato bolnik vedno poišče pomoč pri zdravniku. Čas, ki

preteče od izgube vida do uvedbe zdravljenja, je seveda izredno pomemben. Če traja

ishemija le nekaj dlje od 60 do 120 minut, povzroči nepopravljive okvare v mrežnici.

Diagnozo lahko postavi očesni zdravnik po pregledu očesnega ozadja. Klinična slika je

tipična. Mrežnica oteče in ni več prozorna zaradi edema v plasti živčnih vlaken. Postane

belo-siva. Le njen centralni del v rumeni pegi (fovei centralis), ki te plasti živčnih vlaken

nima, ostane češnjevo rdeč zaradi prosevanja žilnice. Zaradi zapore je prekinjena preskrba

s krvjo. Včasih je viden celo embolus. Pri redkih bolnikih s prisotno cilioretinalno arterijo,

ki se odcepi iz ciliarnih arterij in ne iz centralne retinalne arterije, ostane centralni predel

kljub zapori centralne arterije prekrvljen in izguba vida je v teh primerih manjša. Prisotna

je aferentna pupilarna okvara, ki je lahko celo totalna.

Slika 1. Zapora centralne retinalne arterije. Prisoten je izrazit edem mrežnice,

v prizadetih žilah so vidni embolusi.

Zapora veje centralne retinalne arterije povzroči ishemijo dela mrežnice, katero

ta veja prehranjuje. Pri zapori arterijske veje nastane nenaden izpad vidnega polja v

predelu, ki ga le-ta oskrbuje. Med pregledom očesnega ozadja je viden belo-siv edem

v prizadetem predelu. Arterije in vene so zožene, prisoten je eden ali več embolusov.

Prognoza je slaba in izpad v vidnem polju ostane .

Zapora cilioretinalne arterije je prisotna pri 20 % prebivalstva. Ta žila oskrbuje rumeno

pego in snop vlaken, ki potekajo iz nje proti vidnemu živcu. Kadar je izolirano prizadeta,

je motnja navadno povezana s sistemskim vaskulitisom pri mlajših bolnikih. Lahko se

pojavi tudi ob anteriorni ishemični optični nevropatiji v sklopu arteriitisa temporalis. Ob

zapori nastane nenadna izguba centralnega vida. Edem mrežnice je omejen na njeno

sredino.

Zdravljenje akutne zapore retinalne arterije moramo začeti čimprej, vsekakor pa prej

kot v 48 urah. Zdravljenje sestavlja masaža očesa, ki naj bi omogočila premik embolusa

v eno od arterijskih vej in bi bil tako izpad vida manjši in s tem tudi trajne posledice.

Od zdravil damo bolniku pod jezik 10 mg isosorbid dinitrata za razširitev perifernih

žil in zmanjšanje upora. Znižujemo intraokularni tlak s kombinacijo intravenskega

acetazolamida po 500 mg, ki naj mu sledi intravenski vnos 20-% manitola (1 g/kg) ali

pa peroralno vzeti 50-% glicerol (1 g/kg). Ko zmanjšamo tlak v očesu, se poveča svetlina

žil, kar je ukrep za prestavitev zapore bolj na periferijo. Če so bile navedene metode

neuspešne in nismo vzpostavili prekrvitve, nadalje ukrepamo.

Eden možnih posegov je paracenteza sprednjega očesnega prekata. Uvedemo lahko

tudi fibrinolitično zdravljenje s streptokinazo, ki naj bi raztopila embolus. Toda takšno

zdravljenje lahko pomeni tudi življenjsko tveganje, zato mora biti pred njegovo uvedbo

splošno bolnikovo stanje primerno. Izvajamo ga na oddelku pod nadzorom internista.

Možno zdravljenje je tudi retrobulbarno dajanje 50 mg tolazolina za zmanjšanje

retrobulbarnega upora pretoka krvi. Kljub navedenim možnim zdravljenjem je prognoza

za vid zelo slaba. Edem mrežnice sicer izgine, vendar ostane trajna atrofijanotranjih plasti

očesa, posledično pa nastane tudi atrofija vidnega živca. Pomembno je preprečevanje

zapore in njenih posledic v smislu pravočasnega zdravljenja osnovnih internističnih

bolezni.

Poleg akutnih očesnih oblik zaradi zapor arterije se ishemija pojavlja tudi pri tovrstni

zapori centralne retinalne vene in ishemični optični nevropatiji.

Ishemična oblika zapore centralne retinalne vene se pojavi kot nenadno enostransko

močno poslabšanje vida. Na očesnem ozadju so veje vene centralis močno nabrekle

in zvijugane. Pojavijo se obsežne pikčaste in plamenaste krvavitve v retini, lahko tudi

eksudati, edem rumene pege in krvavitve ter edem papile vidnega živca. Večina akutnih

znakov izgine v naslednjih 9 do 12 mesecih. Prognoza je slaba zaradi ishemije rumene

pege. V 50 % se pojavi neovaskularizacija šarenice in z njo neovaskularni glavkom.

Zdravljenje praviloma sestavlja predvsem spremljanje in opazovanje morebitne

neovaskularizacije. Potrebna je tudi profilaktična laserska fotokoagulacija, ki prepreči

neovaskularizacijo.

Kadar gre za prizadetost veje centralne retinalne vene, je prizadetost vezana na

območje, iz katerega ta vena izhaja. Ker ishemija retine vodi v neovaskularizacijo s

posledičnim neovaskularnim glavkomom, je potrebno tak potek preprečiti z lasersko

fotokoagulacijo.

178 179

Slika 2. Ishemična oblika zapore centralne retinalne vene. Prisotna je oteklina papile vidnega živca,

obsežne retinalne krvavitve, razširjenost ven.

Slika 3. Arteriitična sprednja ishemična optična nevropatija. Prisotna je bledica in oteklina papile

vidnega živca, brez krvavitev.

Med nenadne očesne ishemije lahko uvrščamo tudi anteriorno ishemično optično

nevropatijo. Pojavlja se v dveh oblikah, in sicer kot nearteritična in kot arteritična.

Pri nearteritični obliki anteriorne ishemične optične nevropatije pride do

delnega ali popolnega infarkta papile vidnega živca zaradi zapore kratkih posteriornih

ciliarnih arterij. Odkrivamo jo pri bolnikih med 45. in 65. letom. Dejavniki, ki vplivajo na

nastanek, so sistemski, kot so hipertenzija, sladkorna bolezen, zvišanje ravni holesterola

v krvi, kolagenoze, antifosfolipini sindrom, nenadne hipotenzivne krize.

Pojavlja se kot nenadna, neboleča enostranska izguba vida. Pogosto jo bolnik opazi

zjutraj, ko se zbudi. Verjetno ima pri tem pomembno vlogo nočno znižanje krvnega

tlaka. Pri 30 % bolnikov je okvara vidne funkcije manjša, pri 70 % pa srednje ali huje

izražena. Nastanejo tudi izpadi v vidnem polju. Papila vidnega živca je bleda z difuznim

ali sektorskim edemom, pojavijo se tudi posamezne krvavitve. Pravega zdravljenja ni.

Pri 30 do 50 % zbolelih lahko čez nekaj mesecev ali let se nevropatija razvije tudi na

drugem očesu. Zato priporočamo, naj bolnik profilaktično prejema Aspirin. Druga oblika

je arteriitična sprednja ishemična optična nevropatija. Pojavi se pri velikoceličnem

(gigantocelularnem) arteriitisu. Navadno prizadene starejše od 65 let in ogroža predvsem

srednje velike in velike arterije, kot so: temporalna, oftalmična in zadnje ciliarne arterije.

Pred nastopom infarkta papile vidnega živca se lahko pojavljajo prehodne izgube vida

(amaurosis fugax). Pojavi se nenadna, enostranska, huda izguba vida, ki jo lahko spremlja

obočesna bolečina. Papila vidnega živca je obledela, na robu so vidne manjše krvavitve.

Ko se oteklina v 1 do 2 mesecih resorbira, ostane vidni živec atrofičen, vidna funkcija pa

okrnjena. Zdravimo z velikimi intravenskimi odmerki metilprednizolona (pulzna terapija:

1000 mg iv. 3 dni) in nato nadaljujemo s farmakološkimi odmerki, ki lahko traja tudi 1 do

2 leti. Namen zdravljenja je preprečiti slepoto na drugem očesu. Če je zdravljenje dovolj

hitro, se v redkih primerih lahko vidna ostrina delno popravi tudi na prizadetem očesu.

Sklep

Akutna očesna ishemija je nujno oftalmološko stanje, ki zahteva takojšnjo obravnavo.

Privede do popolne ali delne izgube vida. Hitrost ukrepanja je zelo pomembna, saj

ishemija v zelo kratkem času povzroči trajne okvare mrežnice ali vidnega živca. Izguba

vidne ostrine je zato dokončna. Zato je treba vsakega bolnika z nenadno delno ali

popolno izgubo vida takoj napotiti k oftalmologu. Tudi če diagnoze sami ne moremo

postaviti, bo bolniku do takojšnje obravnave pomagalo na napotnici napisano opozorilo:

Nenadna izguba vida!

Literatura

occlusion. 5th ed. Edinburgh: Butterworth Heinemann; 2003: 460-1.

occlusion. 5th ed. Edinburgh: Butterworth Heinemann; 2003: 462-6.

AKUTNA ISHEMIJA OČESAAKUTNA ISHEMIJA OČESA

181

OBRAVNAVA BOLNIKA Z AKUTNO MOŽGANSKO KAPJO NA TERENU, KI JO OPRAVI ZDRAVNIK SPLOŠNE/DRUŽINSKE MEDICINE MED REDNIM DELOVNIM ČASOM

Darko Taseski

Zdravstveni dom Grosuplje, Ambulanta splošne/družinske medicine, Cesta I /14, 1290 Grosuplje

18

Uvod

Možgansko kap (MK) je Svetovna zdravstvena organizacija (SZO) opredelila kot

klinični sindrom, za katerega je značilen nevrološki izpad, ki nastane nenadoma,

traja več kot 24 ur in je žilnega vzroka.

Predlog njene nove definicije je: Poimenovanje možganska kap naj bi uporabljali za

dokazano možgansko ali retinalno celično smrt,ki nastane zaradi podaljšane ishemije.

Pri obravnavi akutne možganske kapi (AMK) je najpomembnejši čas od nastanka njenih

simptomov in znakov do začetka zdravljenja. Prav od ukrepov zdravljenja na terenu in

učinkovite organizacije zdravstvene oskrbe na vseh ravneh je odvisna bolnikova usoda.

Na prvem simpoziju na temo Akutna možganska kap leta 2006 je bila prikazana obravnava

bolnika z AMK, ki jo je opravila prehospitalna enota nujne medicinske pomoči (NMP),

na tretjem simpoziju leta 2008 pa smo prisluhnili opisu obravnave takega bolnika v

ambulanti družinskega zdravnika.

Moj prispevek pa prikazuje postopke obravnave bolnika z AMK na terenu, ki jo opravi

zdravnik splošne/družinske medicine med rednim delovnim časom, in sicer od sprejema

telefonskega klica o nujnem stanju do predaje bolnika naslednjemu členu zdravstvene

oskrbe v verigi preživetja.

Organizacija in način delovanja nujne medicinske pomoči

Skladno s Pravilnikom o službi nujne medicinske pomoči (NMP) delujejo v sklopu

osnovne zdravstvene dejavnosti enote 1.a in 1.b, okrepljena enota 1.b ter prehospitalna

enota (PHE).

Enota 1a (na prvi stopnji zdravstvene oskrbe) izvaja nujno medicinsko pomoč na

območju posameznega zdravstvenega doma. V rednem delovnem času mora biti tako

organizirana, da ob klicu lahko nemudoma prekine svoje delo v ambulanti in se odpravi

k bolniku.

Enoto 1a sestavljata zdravnik in zdravstveni tehnik. Pri odhodu na teren enota

1a uporablja vozilo urgentnega zdravnika, ki je namenjeno prevozu zdravnika in

medicinskega tehnika. Na območju enote 1a opravi prevoz bolnika od mesta dogodka

do mesta dokončne oskrbe enota 1b, okrepljena enota 1b ali prehospitalna enota.

Seznam ekip 1a v mreži nujne medicinske pomoči v Republiki Sloveniji, ki deluje v okviru

zdravstvenih domov:

182 183

Piran, Koper, Radovljica, Bohinj, Kranjska Gora, Dravograd, Šentjur pri Celju, Rogaška

Slatina, Kozjansko, Ormož, Grosuplje, Ivančna Gorica, Vrhnika.

Potek obravnave bolnika z akutno možhansko kapjo

Prikaz obravnave

Delam v Zdravstvenem domu Grosuplje. Med rednim delovnim časom je zdravstvena

skupina, ki izvaja redno delo v ambulanti, hkrati zadolžena za obravnavo nujnih stanj

na terenu. V skladu s pravilnikom o službi nujne medicinske pomoči je organizirana

ekipa 1a. Ta se na klic zbolelega ali poškodovanega, svojca, očividca, policije, gasilcev ali

reševalne postaje Ljubljana aktivira, preneha z rednim delom v ambulanti in se odpravi k

bolniku oz. poškodovancu. Kadar bolnikovo stanje zahteva nadaljnjo obravnavo in nujen

prevoz, se vodja enote 1a poveže z reševalno postajo Ljubljana ali direktno z zdravnikom

prehospitalne enote v Splošni nujni medicinski pomoči (SNMP) Zdravstvenega doma

Ljubljana.

Pri obravnavi akutne možganske kapi na terenu in po nudenju strokovne pomoči mora

vodja enote 1a (zdravnik), tako kot določa protokol za akutno možgansko kap, poklicati

prehospitalno enoto splošne nujne pomoči v Ljubljani in ji bolnika predati v nadaljnjo

oskrbo.

Veriga preživetja: prepoznavanje in obveščanje

Dogajanja od nastanka akutne možganske kapi do začetka zdravljenja lahko ponazorimo

z verigo ukrepanja oziroma verigo preživetja. Prvi člen omenjene verige so bolniki ali

njihovi svojci, ki prepoznajo znake akutne možganske kapi in že ob njihovem nastanku

pokličejo službo nujne medicineke pomoči (regionalni zdravstveni center, center za

obveščanje – telefon 112 ali reševalno postajo).

Prikaz primera: 1. del

Ob 17.55 sprejmem klic soproge nenadno zbolelega. Heteroanamnestični podatki so

naslednji: nenadna slabost, ohromelost desnih okončin, izkrivljen ustni kot, nerazumljiv

govor. Čas nastanka omenjenih sprememb v zdravstvenem stanju ocenjuje na manj kot

10 minut pred telefonskim klicem.

Veriga preživetja: ukrepanje nujne medicinske pomoči

Drugi člen v verigi je ustrezna služba nujne medicinske pomoči, ki mora iz klica prepoznati,

da ima bolnik znake akutne možganske kapi in mora takoj ukrepati na mestu dogodka.

Če od nastanka simptomov in znakov ni preteklo več kot 2 uri, moramo storiti vse, da do

bolnika pridemo čim prej.

Prikaz primera: 2. del

Na podlagi heteroanamnestičnih podatkov sem posumil na akutno možgansko kap.

Glede na čas nastanka simptomov in znakov sem ocenil, da bi bil bolnik lahko kandidat

za trombolizo. Nemudoma sem v skladu s protokolom aktiviral dežurno ekipo 1a

(zdravnik in zdravstveni tehnik, ki sta v tem času opravljala redno delo v ambulanti) in

odšel na mesto dogodka. Dostopni čas je bil zaradi poznavanja terena zelo kratek, in

sicer 5 minut.

Veriga preživetja: obravnava bolnika z akutno možgansko kapjo na terenu

Oskrba bolnika poteka po protokolu oz. algoritmu za ukrepanje pri akutni

možganski kapi.

Pregled bolnika na mestu dogodka mora biti hiter in natančen. Pomembni sta anamneza

in heteroanamneza ter podatek o času nastanka nevroloških izpadov. Nevrološki pregled

je usmerjen v oceno stanja zavesti in iskanje nevroloških izpadov, značilnih za akutno

možgansko kap. Bolniku posnamemo 12-kanalni EKG, izmerimo krvni tlak, srčni utrip,

avskultiramo srce, pljuča in vratne arterije, spremljamo vrednosti SpO2 v krvi in izmerimo

vrednost krvnega sladkorja v krvi. Vzpostavimo vensko pot in nastavimo infuzijo

fiziološke raztopine. Glukozne raztopine dajemo samo bolnikom z akutno možgansko

kapjo, ki imajo hipoglikemijo. Bolniku peroralno ne dajemo tekočin. Povišan krvni tlak

znižujemo v skladu s priporočili po protokolu za ukrepanje pri akutni možganski kapi. Če

je bolnik kandidat za trombolizo in ima krvni tlak višji od 185/115 mm Hg, mu damo 12,5

mg kaptoprila. Kadar bolnik ni kandidat za trombolizo, je dopusten višji tlak (do 220/140

mm Hg). Po potrebi poskrbimo za dihalno pot in dovajamo 100-% kisik z masko za

dovajanje visokih koncentracij. Bolnike, ki ne morejo sami vzdrževati proste dihalne poti,

intubiramo in umetno ventiliramo. Če bolnik bruha, mu damo antiemetik intravensko

(Torecan, Reglan). Če se pojavi epileptični napad, mu damo diazepam (5 do 10 mg) ali

midazolam (2,5 do 5 mg ) intravensko, in sicer počasi.

Prikaz primera: 3. del

Ob prihodu ponovno pridobim natančne heteroanamnestične podatke o času

nastanka simptomov in znakov. Opravim hiter nevrološki pregled. Pri bolniku ugotovim

dezorientiranost, ohromelost desne zgornje in spodnje okončine, povešen desni ustni

kot. Sicer zavesten bolnik govori popolnoma nerazumljivo. Delovanje srca je avskultatorno

ritmično, toni jasni. Na pljučih in vratnih arterijah ne ugotovim posebnosti.

Bolniku posnamem 12-kanalni EKG, ki je brez posebnosti. Frekvenca srčnega ritma je

84 utripov v minuti, vrednost SaO2 v krvi 94 %, krvni tlak 200/120 mm Hg, vrednost

krvnega sladkorja v krvi 6,5 mmol/l.

Na mestu dogodka takoj vzpostavim vensko pot in nastavim infuzijo fiziološke raztopine.

Kljub zadovoljivo visoki vrednosti SaO2, ki je bila 94 %, se odločim za dovajanje 100-%

kisika z masko za dovajanje visokih koncentracij. Glede na to, da je bolnik kandidat za

trombolizo in je krvni tlak nad 185/115 mm Hg, se odločim za zniževanje s kaptoprilom

v odmerku 12,5 mg. Po teme zdravljenju mu tlak pade v 10 minutah na 180/100 mm Hg.

OBRAVNAVA BOLNIKA Z AKUTNO MOŽGANSKO KAPJO NA TERENU, KI JO OPRAVI ZDRAVNIK SPLOŠNE/DRUŽINSKE MEDICINE MED REDNIM DELOVNIM ČASOM

OBRAVNAVA BOLNIKA Z AKUTNO MOŽGANSKO KAPJO NA TERENU, KI JO OPRAVI ZDRAVNIK SPLOŠNE/DRUŽINSKE MEDICINE MED REDNIM DELOVNIM ČASOM

184 185

Ob pregledu poskušam pomiriti svojce, natančno razložim vse ukrepe, ki jih izvajam, in

vse naslednje postopke, ki jih načrtujem v procesu zdravstvene oskrbe.

Veriga preživetja: prevoz bolnika

Po popolni strokovni oskrbi bolnika na terenu, ki je ocenjen kot kandidat za trombolizo,

najhitreje organiziramo prevoz v ustrezno ustanovo na nadaljnje zdravljenje.

Nemudoma pokličemo prehospitalno enoto splošne nujne medicinske pomoči. Nato

se po telefonu dogovorimo za morebitne dodatne ukrepe na terenu, ki jih potem

izvajamo do prihoda nujnega reševalnega vozila s celotno ekipo prehospitalne enote,

ki je odgovorna za prevoz bolnika od mesta dogodka do dokončne oskrbe. V skladu

s protokolom pokličemo tudi dežurnega nevrologa v ustanovo, kamor nameravamo

bolnika poslati. Dežurni nevrolog potrdi indikacijo za trombolizo in organizira nadaljnje

postopke. Omenjene informacije posredujemo prehospitalni enoti splošne nujne

pomoči, ki v nadaljnjem postopku sodeluje z dežurnim nevrologom.

Prikaz primera: 4. del

Ker je čas zelo pomemben, že med oskrbo bolnika pokličem dežurnega nevrologa

na Univerzitetnem kliničnem centru v Ljubljani. Nevrolog je na podlagi pridobljenih

podatkov potrdil indikacijo za sprejem in morebitno izvedbo trombolize. Zaradi

zgodnjega klica je tudi dežurni nevrolog pridobil čas za pripravo osebja in opreme za

sprejem, takojšnjo diagnostiko in zdravljenje.

Naslednji ukrep v organizaciji nujnega prevoza je klic prehospitalne enote splošne nujne

medicinske pomoči v Zdravstvenem domu Ljubljana. Po opravljenem telefonskem

posvetu z dežurnim zdravnikom se dogovorim za nujni prevoz. Do prihoda ekipe splošne

nujne medicinske pomoči nadziram bolnikove življenjske funkcije in pripravim celotno

medicinsko dokumentacijo (napotnico, nalog za prevoz, razpoložljivo medicinsko

dokumentacijo). Dostopni čas ekipe splošne nujne medicinske pomoči je bil 12 minut.

Ob prihodu ekipe splošne nujne medicinske pomoči:

dosedanjim potekom ukrepanja, danimi zdravili, izvedenimi posegi;

za prevoz in

Po predaji bolnika ekipi prehospitalne enote splošne nujne medicinske pomoči

predlagam svojcem, naj se čim prej odpravijo na nevrološki oddelek, kamor sem bolnika

napotil.

Čas za ukrepanje

Trenutno velja, da so od nastanka akutne možganske kapi do začetka trombolize na

voljo 4,5 ure. Čas začetka akutne možganske kapi mora biti znan. V omenjenem primeru

so spremembe v zdravstvenem stanju nastale 10 minut pred telefonskim klicem svojcev

službi nujne medicineke pomoči. Dostopni čas ekipe 1a je bil 5 minut. Pregled, oskrba

in organizacija nujnega reševalnega prevoza je trajala nadaljnjih 10 minut. Dostopni

čas ekipe prehospitalne enote splošne nujne medicinke pomoči je bil 12 minut. Če

prištejemo še vožnjo z mesta dogodka do dežurnega nevrologa v UKC Ljubljana, je

celotni postopek trajal manj kot 45 minut. Glede na ta čas je bil bolnik primeren za

fibrinolitično zdravljenje.

Zgodovina dogajanja

Obravnavani moški je bil in je še vedno moj bolnik.Med oskrbo in posebej po končani

obravnavi sem analiziral dosedanji potek zdravljenja prisotnih dejavnikov tveganja, ki so

pri tem bolniku,pripeljali do akutne možganske kapi.

Opis bolnika

Moški, star 50 let, telesna teža 78 kg, telesna višina 182 cm, obseg trebuha 84 cm.

Nekadilec, tvegano pitje alkoholnih pijač (1 l vina na dan več let).Družinska anamneza:

oče preživel miokardni infarkt.Povišan krvni tlak je bil ugotovljen pred petimi leti. Ima

povišane vrednosti celokupnega holesterola, LDL in trigleciridov; patološki jetrni testi.

Srčnožilna ogroženost je ocenjena zelo visoko: 20 do 40 %.

Kljub nasvetom osebnega zdravnika o nujnosti spremembe življenjskega sloga in

rednega uživanja zdravil do sprememb ni prišlo. Zdravila za zdravljenje visokega

krvnega tlaka in povišanih vrednosti lipidov v krvi je vztrajno odklanjal. V enem letu od

preventivnega pregleda in razvrstitve bolnika v visoko ogroženo skupino za srčnožilni

dogodek se mu je zgodil opisani dogodek.

Sklep

Za pravilno oskrbo bolnika, ki je življenjsko ogrožen, je potrebnih več ukrepov, ki se

medsebojno prepletajo in dopolnjujejo:

pripomočki za zagotavljanje dihalne podpore in parenteralnega zdravljenja … );

medicinskotehničkih pripomočkov ter njihovo uporabo;

medicinskim tehnikom.

Zdravniki splošne/družinske medicine in medicinski tehniki, razvrščeni v enote 1a (in

1b), so preobremenjeni že z oskrbo opredeljenih bolnikov v rednem delovnem času.

Odhod na teren zaradi nujnega stanja pa je zanje še dodatna psihofizična obremenitev.

Zdravniki morajo v trenutku prekiniti redno delo, se odpeljati na mesto dogodka in

se spopasti s pastmi urgentne medicine. Obravnava nujnih stanj na terenu pomeni

dodaten stres tudi zaradi velikega števila bolnikov, ki čakajo na obravnavo po končani

OBRAVNAVA BOLNIKA Z AKUTNO MOŽGANSKO KAPJO NA TERENU, KI JO OPRAVI ZDRAVNIK SPLOŠNE/DRUŽINSKE MEDICINE MED REDNIM DELOVNIM ČASOM

OBRAVNAVA BOLNIKA Z AKUTNO MOŽGANSKO KAPJO NA TERENU, KI JO OPRAVI ZDRAVNIK SPLOŠNE/DRUŽINSKE MEDICINE MED REDNIM DELOVNIM ČASOM

186 187

obravnavi, ki pogosto traja od pol ure do ene ure.

Zaradi pomanjkanja osebja je oteženo delo v ambulanti in na terenu, zdravniki pa

so zaradi obremenitev na meji svojih zmogljivosti. Stalno prisotni stres, ki ga med

opravljanjem svojega poklica občutijo zdravniki, jih vodi v izgorevanje. Da bi zmanjšali

učinke stresa pri zdravnikih splošne/družinske medicine in, ki so razvrščeni v enote 1a (in

1b), je nujno redno pridobivanje in obnavljanje znanja urgentne medicine, prav gotovo

pa bi bilo potrebno razmisliti še o drugih dodatnih ukrepih.

Priporočila, ki prihajajo iz Univerzitetnega kliničnega centra Ljubljana, Kliničnega

oddelka za vaskularno nevrologijo in intenzivno nevrološko terapijo poudarjajo, da je

edino telefonski klic 112 pravilen, in ne klic v regionalni zdravstveni dom, ki razpolaga

z ekipo 1a nujne medicinek pomoči. To dejansko pomeni, da bi mora že dispečer, ko

bi sprejel klic, pravilno oceniti nastalo klinično stanje, torej kot akutno možgansko kap

in aktivirati ustrezno ekipo nujne medicineke pomoči, ki ima zmogljivosti za takojšnji

prevoz v ustrezno zdravstveno ustanovo. Na ta način bi lahko tudi razbremenili splošne/

družinske medicine zdravnika in tudi čas obravnave bi se zanesljivo skrajšal.

Zastonj so vsi algoritmi, členi verig in naša briljantna klinična znanja, če se zaplete pri

sprejemu klica in napačni odločitvi, koga napotiti na nujno obravnavo.

Literatura

1. Švigelj V, Žvan B. Akutna možganska kap: Učbenik za zdravnike in zdravstvene delavce.

Ljubljana, 2006.

2. Švigelj V, Žvan B. Akutna možganska kap: Učbenik za zdravnike in zdravstvene delavce.

Ljubljana, 2008.

3. Krišto B. Nujna stanja v ambulanti družinskega zdravnika: Zbornik predavanj. Strokovni

simpozij ob 30-letnici SNMP, 2008: 21-24.

4. Ministrstvo za zdravje RS. Pravilnik o službi nujne medicinske pomoči. Ur. l. RS, št. 77-

8452/96.

OBRAVNAVA BOLNIKA Z AKUTNO MOŽGANSKO KAPJO NA TERENU, KI JO OPRAVI ZDRAVNIK SPLOŠNE/DRUŽINSKE MEDICINE MED REDNIM DELOVNIM ČASOM

OBRAVNAVA BOLNIKA Z AKUTNO MOŽGANSKO KAPJO V ENOTI ZA MOŽGANSKO KAP

Bojana Žvan

Univerzitetni klinični center Ljubljana, Nevrološka klinika, Klinični oddelek za vaskularno nevrologijo in intenzivno

nevrološko terapijo, Zaloška 2, 1525 Ljubljana

19

Uvod

Možganska kap je nevrološko, včasih tudi kirurško nujno medicinsko stanje. V svetu

je med vodilnimi vzroki za smrtnost in zbolevnost. Stroški, povezani z možgansko

kapjo, so med najvišjimi. Danes je jasno, da bolnik z možgansko kapjo potrebuje takojšnje

bolnišnično zdravljenje (1, 2). Namreč, takojšnja oskrba bolnika z možgansko kapjo in

rehabilitacija, vključno z reperfuzijskim zdravljenjem, sta se izkazali izjemno učinkoviti.

Svetovna zdravstvena organizacija (SZO) za Evropo je v Helsingborgški deklaraciji

priporočila, naj bi vse bolnike z možgansko kapjo oskrbeli v enoti za možgansko kap

(EMK) (1, 2). Priporočila temeljijo na predpostavki, da bolnikom z možgansko kapjo

prinašajo korist: takojšnja diagnostika, spremljanje življenjskih funkcij, specifično in

simptomatično zdravljenje, preprečevanje zapletov in zgodnja rehabilitacija.

Enota za možgansko kap

Najnovejše sistemske analize so potrdile pomembno zmanjšanje smrtnosti (absolutno

zmanjšanje – 3 %), oviranosti (neodvisnost preživelih pri dnevnih dejavnostih – 5 % )

in oskrbe v negovalnih ustanovah (zmanjšanje – 2 %). Izidi veljajo za bolnike, ki so jih

obravnavali v enotah za možgansko kap v primerjavi z zdravljenimi na splošnih oddelkih.

Za vse bolnike, ne glede na starost, spol, vrsto možganske kapi in stopnjo prizadetosti

je koristno, če jih zdravimo v enoti za možgansko kap (3, 4). Korist so potrdile tudi velike

klinične raziskave iz vsakdanje klinične prakse (5, 6). Zdravljenje v taki enoti je tudi cenejše

kot v splošnih nevroloških ali drugih medicinskih oddelkih, saj močno zmanjša oviranost

in zaplete po akutnem obdobju bolezni (7, 8), to pa povečuje korist pri končnem izidu

bolezni.

Tabela 1. Oskrba bolnikov v enoti za možgansko kap v primerjavi z oskrbo na navadnih oddelkih.

Analiza podskupin za razmerje obetov (RO), ki zajema bodisi smrt ali potrebo po oskrbi v

negovalnih ustanovah na koncu spremljanja.

RO = razmerje obetov

Podskupina RO Cl

Starost < 75let

Starost > 75let

moški

ženske

Manjša možganska kap

Zmerna možganska kap

Huda možganska kap

0,77

0,71

0,66

0,77

0,84

0,73

0,58

0,51 do 0,94

0,57 do 0,90

0,51 do 0,85

0,60 do 0,98**

0,57 do 1,24

0,59 do 0,90

0,38 do 0,88

188 189

Sestava enote za možgansko kap

Enota za možgansko kap je sestavljena iz bolnišnične enote ali njenega dela, kjer

poteka oskrba izključno za bolnike z možgansko kapjo. Njihova oskrba in rehabilitacija

v tej enoti sta pod neposrednim nadzorom strokovnjaka, ki ima znanje in izkušnje v

zdravljenju možganske kapi. Način dela v enoti za možgansko kap je večdisciplinaren.

Najpomembnejša področja take skupine so: medicinsko zdravljenje, nega, fizioterapija,

delovna terapija, govorna terapija, psihoterapija in socialno delo. Večdisciplinarno

skupino mora prežemati posebno zanimanje za oskrbo bolnikov z možgansko kapjo,

zato jo sestavlja posebej usposobljeno osebje (9). Zagotovljene morajo imeti tudi

programe za stalno izobraževanje (9).

Oskrba v enoti za možgansko kap poteka po stopnjah:

1. Ocena – zdravniška ocena in diagnoza vključno z računalniško tomografijo glave,

ocena potreb po negi in zdravljenju.

2. Zgodnji načrt zdravljenja – zgodnja mobilizacija, preventiva zapletov, zdravljenje

hipoksije, hiperglikemije, pireksije in dehidracije

3. Načrt stalne rehabilitacije – koordinirana večdisciplinarna oskrba, zgodnje

ovrednotenje potreb po odpustu.

Različni modeli enot za možgansko kap

1. Enota za možgansko kap, ki sprejema bolnike v akutnem obdobju možganske

kapi, kjer jih zdravijo nekaj dni, običajno manj kot 1 teden.

2. Kombinirana enota za možgansko kap, kjer nekaj tednov potekata akutno

zdravljenje in rehabilitacija bolnikov po možganski kapi.

3. Rehabilitacijske enote za možgansko kap, ki sprejemajo bolnike po enem do dveh

tednih po možganski kapi, nadaljujejo oskrbo bolnikov z možgansko kapjo in jim

nudijo rehabilitacijo več tednov oziroma mesecev.

4. Mobilna ekipa za možgansko kap, ki nudi zdravljenje in rehabilitacijo na različnih

bolnišničnih oddelkih. Take skupine ustanavljajo tam, kjer bolnišničnih enot za

možgansko kap ne morejo organizirati.

V randomizirane raziskave so najpogosteje vključili enote za možgansko kap, ki so

sprejemale bolnike v akutnem obdobju možganske kapi. Razvili so jih predvsem v

Skandinaviji. Raziskava je zajela zelo veliko bolnikov (9 raziskav z 2713 bolniki) (10).

Rehabilitacijske enote za možgansko kap so testirali v petih raziskavah, ki so vključile

630 bolnikov (11). Za testiranje drugih tipov enot za možgansko kap so vključili malo

bolnikov, kar moramo upoštevati pri razlagi rezultatov. Proučevali so zmanjšanje

mortalitete in stopnjo oviranosti. Od naštetih modelov enot so učinkovito izboljšanje

izkazale le kombinirane enote za možgansko kap, v katerih so izvajali akutno zdravljenje

in rehabilitacijo, ter rehabilitacijske enote za možgansko kap. Manjkajo dokazi o

učinkovitosti enot za možgansko kap, v katerih akutno oskrbijo bolnike z možgansko

kapjo, in mobilnih ekip za možgansko kap (12). Mobilne ekipe in mešane enote pridejo v

poštev kot druga izbira (11). Akutne enote za možgansko kap s kratko ležalno dobo niso

pokazale pozitivnega učinka (11). Zato slednja dva modela nista priporočljiva kot enoti

za možgansko kap, saj ne ustrezata na dokazih podrpti medoicinski znanosti. Modela, ki

temeljita na dokazih, sta samo kombinirana in rehabilitacijska enota za možgansko kap,

saj sta obe dosegli enako veliko učinkovitost (13).

Na Kliničnem oddelku za vaskularno nevrologijo in intenzivno nevrološko terapijo

Nevrološke klinike, Univerzitetnega kliničnega centra v Ljubljani razvijamo kombinirani

model enote za možgansko kap. Pričakujemo, da bo njena učinkovitost (ki bi nudila

zdravljenje večjemu deležu bolnikov z možgansko kapjo) večja kot v rehabilitacijski

enoti za možgansko kap, (ki bi nudila zdravljenje manjši in izbrani skupini bolnikov z

možgansko kapjo). Zaradi tega smo dali prednost kombiniranemu modelu enote za

možgansko kap.

Zakaj zdravljenje v enoti za možgansko kap izboljša izid bolezni?

Ni povsem jasno, zakaj je izid zdravljenja pri bolnikih z možgansko kapjo, ki so

obravnavani v enoti za možgansko kap, boljši kot na splošnih bolnišničnih oddelkih.

Predvidevamo, da naj bi imeli bolniki v teh enotah več fizikalne in delovne terapije kot

zdravljeni na navadnih oddelkih (10). Okužbe so v enoti za možgansko kap redkejše,

saj se njeno medicinsko osebje zaveda težav, ki jih imajo bolniki z možgansko kapjo s

požiranjem (14), povišano telesno temperaturo in krvnim tlakom. Najboljše značilnost

teh enot so sistematično preprečevanje zapletov, kratek čas do začetka mobilizacije in

zgodnja rehabilitacija (10). Prav te značilnosti so dejavniki, ki so verjetno tudi poglavitni

vzrok za zmanjšanje mortalitete v enoti za možgansko kap. Pomembna značilnost je tudi

dostopna zgodnja večdisciplinarna rehabilitacija, vključno z usmerjeno nego. Značilnosti,

ki jih ima večina enot za možgansko kap, vključenih v raziskave, so multidisciplinarna

skupina, izobraževalni program za osebje, poudarjena rehabilitacija, integracija nege in

rehabilitacije ter strukturiran program za oceno in zdravljenje. Pomembne so tudi druge

značilnosti, kot so posebno usposobljeno osebje, skupinsko delo, stalno izobraževanje

in vključevanje svojcev. Zdi se, da je za optimalen učinek oskrbe v enoti za možgansko

kap potrebno daljše zdravljenje od enega tedna, saj so se tovrstne enote s takojšnjim

sprejemom in ležalno dobo manj kot en teden izkazale za neučinkovite. Zadnja leta

poudarjajo zlasti pomen takojšnjega zdravljenja in spremljanje življenjskih funkcij.

Načeloma bi lahko splošne oddelke za obravnavo bolnikov z možgansko kapjo, ki jih

vodijo internisti, enako učinkovito prevzeli gerontologi, nevrologi in fiziatri (3), vendar

se je izkazalo, da je oskrba bolnikov z možgansko kapjo najboljša na specializiranih

nevroloških oddelkih (15). Optimalna velikost, torej število postelj, ki naj bi jih imela

enota za možgansko kap, ni znana. Enote s 6 posteljami so se izkazale za učinkovite (3).

Kljub dosedanjim odličnim rezultatom še vedno govorimo o ‘črni skrinji’, ker še vedno ne

vemo, katere dejavnosti so najpomembnejše za oskrbo v enotah za možgansko kap in

kako te enote izboljšajo izid bolezni (3).

Delovanje v enoti za možgansko kap

Enota za možgansko kap mora delovati tako, da lahko zadovolji potrebe bolnikov z

možgansko kapjo od začetka bolezni do vrnitve v kakovostno aktivno življenje. Med

OBRAVNAVA BOLNIKA Z AKUTNO MOŽGANSKO KAPJO V ENOTI ZA MOŽGANSKO KAPOBRAVNAVA BOLNIKA Z AKUTNO MOŽGANSKO KAPJO V ENOTI ZA MOŽGANSKO KAP

190 191

urgentnim obdobjem, ki traja prvih 6 do 12 ur od začetka možganske kapi, je težišče

delovanja na diagnozi in zmanjšanju možganske okvare. V akutnem obdobju, ki traja

12 do 72 ur, največ pozornosti posvetimo preprečevanju zgodnjih zapletov, zgodnji

mobilizaciji in začetku rehabilitacije. V subakutnem obdobju, ki traja od 3 do 14 dni, poteka

kombinirano zdravljenje rehabilitacije, preventiva zapletov in ponovne možganske

kapi ter drugih žilnih dogodkov. Najučinkovitejši so modeli enote za možgansko kap, ki

omogočajo zadovoljitev potreb bolnikov v vseh treh obdobjih, čemur pa najbolj ustreza

kombinirana enota, saj se lahko posveti vsem obdobjem oskrbe.

Slika 1. Organizacija in strategija zdravljenja v enoti za možgansko kap (EMK)

Tabela 2. Struktura in organizacija enote za možgansko kap (EMK).

Tabela 3. Enota za možgansko kap in služba za obravnavo možganske kapi – priporočila Evropskega

združenja za možgansko kap (European Stroke Organisation) (16).

Postelje, namenjene bolnikom z možgansko kapjoV bolnišnici mora biti enota za možgansko kap organizirana na točno določeni lokaciji.

Osebje, ki se ukvarja z oskrbo bolnikov z možgansko kapjoOsebje mora zanimati delo z bolniki z možgansko kapjo.

Osebje je drugačnega profila kot na navadnih negovalnih oddelkih.

Za 6 postelj mora 24 ur skrbeti najmanj ena specializirana sestra, ki se ukvarja samo z bolniki z možgansko kapjo

(stroke nurse).

Večdisciplinarna skupina – ‘jedro skupine’Zdravniki (nevrologi, internisti, gerontologi …)

Sestre in fizioterapevti

Večdisciplinarna skupina – ‘razširjena skupina’Delavni terapevti, logopedi, klinični psihologi in socialni delavci

Izobraževanje in vadba oskrbe bolnikov z možgansko kapjoSodelujejo vsi člani skupine (enota za možgansko kap z večjo vadbo dosega več uspeha)

Koordinacija oskrbe bolnikov z možgansko kapjoSestra, ki se ukvarja z bolniki z možgansko kapjo, ima vlogo koordinatorice. Skrbi za koordinacijo zdravljenja,

opazovanja, ocenjevanja, preiskovanja, nege in rehabilitacije

Večdisciplinarno skupinsko deloDnevni posveti in redni formalni sestanki

Izdelava načrtov zdravljenja, preiskave in odpuste

Sklep

Zdravljenje ishemične možganske kapi (IMK) s trombolitičnimi zdravili lahko pomeni

edini uspešen način zdravljenja te najpogostnejše nevrološke bolezni. Možnost zapletov

lahko zmanjšamo z natančno izbiro bolnikov in njihovo takojšnjo oskrbo v enoti za

možgansko kap. V takšni enoti je organizacija zdravljenja in rehabilitacije prilagojena

bolnikom v različnih obdobjih možganske kapi. Kombinirana enota za možgansko kap

se je izkazala za najučinkovitejšo v obravnavi bolnikov z možgansko kapjo, saj zaseda

točno določeno mesto v bolnišnici, njena večdisciplinarna skupina pa skrbi samo za

bolnike z možgansko kapjo. Evropske smernice priporočajo, da je treba vse bolnike z

možgansko kapjo zdraviti v enoti za možgansko kap.

Literatura

1. Aboderin I, Venables G. Stroke management in Europe. Pan European Consensus Meeting

3. Stroke Unit Trialists’ Collaboration: Organised inpatient (stroke unit) care for stroke. Cochrane

4. Ronning OM, Guldvog B, Stavem K. The benefit of an acute stroke unit in patients with

observational studies. Stroke, 2007; 38: 1886-92.

6. Candelise L, Gattinoni M, Bersano A, Micieli G, Sterzi R, Morabito A. Stroke-unit care for acute

stroke care on regular neurological wards: a comparison with stroke unit setting. Health

1Priporočamo, da je treba vse bolnike z možgansko kapjo zdraviti v enoti za možgansko

kap (Razred I, Raven A).

2Priporočljivo je, naj bi vsi bolniki z akutno možgansko kapjo imeli na voljo

visokotehnološko medicinsko in kirurško oskrbo (Razred III, Raven B).

3Priporočamo razvoj kliničnih povezav, vključno s telemedicino, dostopnost

visokotehnološke medicinske in kirurške oskrbe (Razred II, Raven B).

OBRAVNAVA BOLNIKA Z AKUTNO MOŽGANSKO KAPJO V ENOTI ZA MOŽGANSKO KAPOBRAVNAVA BOLNIKA Z AKUTNO MOŽGANSKO KAPJO V ENOTI ZA MOŽGANSKO KAP

192 193

8. Moodie M, Cadilhac D, Pearce D, Mihalopoulos C, Carter R, Davis S, Donnan G. Economic

dedicated stroke units with other care modalities. Stroke, 2006; 37: 2790-95.

follow-up. Stroke, 1999; 30: 1524-7.

Cerebrovasc Dis, 2003; 15 (Suppl 1): 2-4.

education, stroke units and rehabilitation. European Stroke Initiative (EUSI). Cerebrovasc

Dis, 2000; 10 (Suppl) 3: 1-11.

13. Hund E, Grau A, Hacke W. Prognosis of stroke patients requiring mechanical ventilation in a

neurological critical care unit. Stroke, 1997; 28: 711-5.

1995; 26: 990-4.

randomized trial. Stroke, 1995; 26: 249–53.

OBRAVNAVA BOLNIKA Z AKUTNO MOŽGANSKO KAPJO V ENOTI ZA MOŽGANSKO KAPKIRURŠKO ZDRAVLJENJE BOLNIKA S SPONTANO MOŽGANSKO KRVAVITVIJO

Borut Prestor

Univerzitetni klinični center Ljubljana, Kirurške klinike, Klinični oddelek za nevrokirurgijo, Zaloška 7, 1525 Ljubljana

20

Uvod

Spontana možganska krvavitev (SMK) poteka v notranjost možganskega parenhima. V

preteklosti so jo pogosto enačili z možgansko krvavitvijo zaradi povišanega krvnega

tlaka (hipertenzivna možganska krvavitev), čeprav je prav on zelo vprašljiv vzrok zanjo.

Ključne značilnosti znotrajmožganske krvavitve pri odraslih so naslednje:

umrljivost

nevroloških izpadov v minutah do urah, pogosto s hudimi glavoboli, bruhanjem in

motnjami zavesti.

osnovna diagnostična izbirna metoda.

Iz te skupine bolnikov lahko izločimo starejše od 45 let z že prej dognano hipertenzijo

in možgansko krvavitvijo v globoka možganska jedra ali zadnjo lobanjsko kotanjo.

zmanjša prostornino hematoma.

nekatere krvavitve nad tentorijem, ki dosežejo globino do 1 cm pod površino

možganske skorje.

EpidemiologijaSpontana možganska krvavitev (SMK) nastane pri 12 do 15 na 100.000 ljudi na leto.

Pojavnost je približno dvakrat večja kot pri subarahnoidalnih krvavitvah (1). Tipično

obsežno spontano možgansko krvavitev prikazuje slika 1, ki kaže tudi ugodno CT sliko

možganov po zgodnjem operativnem zdravljenju. Praviloma se zgodi med aktivnostjo,

le redko med spanjem, zato bi lahko bila povezana s povišanjem krvnega tlaka ali

povečanjem pretoka krvi skozi možgane.

194 195

Dejavniki tveganja

Pojavnost se pomembno povečuje po 55. letu starosti in se zatem podvoji v vsakem

desetletju življenja. Po 80. letu je pojavnost celo 25-krat večja kot v desetletju poprej.

Pogostejša je pri moških. Predhodni možganskožilni dogodek poveča tveganje za 23-

krat. Zmerno do čezmerno pitje alkohola v prvih 24 urah in prvem tednu pred spontano

možgansko krvavitvijo je pomemben dejavnik tveganja. Kronično pitje alkohola lahko

spremlja povečano tveganje. Nekatere raziskave kažejo 7-kratno povečano tveganje, če

pivec popije več kot tri žgane pijače na dan. Pri čezmernih pivcih so najpogostejši lobarni

hematomi. Kajenje ne poveča tveganja za spontano možgansko krvavitev. Tvegana so

koagulacije in hiperfibrinolize, poveča motnje hemostaze.

Mesta spontane možganske krvavitve

Spontana možganska krvavitev nastane najpogosteje v globokih možganskih jedrih

(striatumu in putamnu, lentikularnem jedru, kapsuli interni in globusu palidusu) 50

%, v talamusu 15 %, 10 do 15 % pa v ponsu, 10 % v malih možganih in 10 do 20 %

v beli možganski substanci (2). Nastanejo iz lentikulostriatnih, talamoperforantnih in

paramedianih vej bazilarne arterije. Lobarne krvavitve nastanejo v možganskih režnjih

in vključujejo tudi krvavitve iz možganske skorje in bele substance pod njo. Nastanejo

pri 10 do 32 % nepoškodbenih možganskih krvavitev. Pogostnejše od globokih

so lobarne krvavitve, povezane s strukturnimi spremembami možganov in pitjem

alkohola. Klinično potekajo mileje kot globoke možganske krvavitve (3). Vzroki lobarnih

možganskih krvavitev so različni. Lahko gre za razširitev globokih možganskih krvavitev,

možgansko amiloidno angiopatijo, poškodbo, hemoragično transformacijo ishemične

kapi, tumorsko krvavitev, možganskožilno nepravilnost, razpok anevrizme in idiopatični

vzrok. Za motorično dejavnost nasprotne strani telesa je pri krvavitvi v kapsulo interno

pomembno, ali nastane medialno ali lateralno od te ovojnice.Pri lateralni je kirurška

odstranitev uspešnejša in lahko ohrani kapsulo interno.

Etiologija

Povišan krvni tlak je vprašljiv vzrok, ker se pojavnost spontane možganske krvavitve in

hipertenzije povečuje s starostjo (slednjo ima kar 66 % bolnikov, starejših od 65 let). Ob

pregledu ima dejansko veliko bolnikov s spontano možgansko krvavitvijo močno povišan

krvni tlak,.Znano je, da povišan intrakranialni tlak pravzaprav sproži povišanje krvnega

tlaka (del Cushingove triade). Hipertenzija je verjetno dejavnik tveganja za pontine in

cerebelarne krvavitve ter verjetni dejavnik pri vsaj 35 % krvavitev v globoka možganska

jedra (2). Spontano možgansko krvavitev povezujejo še z akutno povečanim pretokom

krvi skozi možgane, posebno skozi predhodno ishemične predele. To zasledimo po po

karotidni endarteriektomiji in kirurški oskrbi prirojenih srčnih napak pri otrocih. V prvem

mesecu po možganskožilnem dogodku ali ishemični kapi lahko pride do hemoragične

transformacije pri 43 % zbolelih (4). Nastopa lahko v difuzni multifokalni obliki v

notranjosti meja ishemične kapi in je videti manj hiperdenzna na CT sliki kot primarna

spontana možganska krvavitev. Druga oblika je nastanek obsežnega hematoma,

večinoma v enem žarišču. Na CT glave se kaže kot hiperdenzno območje, lahko tudi

zunaj predela ishemične kapi. Praviloma je povezana z antikoagulantnim zdravljenjem,.

Razlog je lahko migrenski napad, vendar izjemno redko. Po kirurški odstranitvi žilne

nepravilnosti iz možganov lahko nastane krvavitev zaradi preboja normalnega

perfuzijskega pritiska. Tudi veliki telesni napori in obremenitve ter izpostavljanje mrazu

lahko povzročita spontano možgansko krvavitev. Žilne nepravilnosti, ki jo povzročajo,

so arteriovenske nepravilnosti, anevrizme in venski angiomi. Med arteriopatije spadajo

amiloidna angiopatija (ponavadi gre za ponavljajoče se lobarne krvavitve), fibrinoidne

nekroze, lipohialinoze in možganski arteriitis. Lahko zakrvavijo primarni ali metastatski

možganski tumorji. S spontano možgansko krvavitvijo so pogosto povezani multiformni

glioblastomi, limfomi. Od metastatskih tumorjev najpogosteje krvavijo melanomi,

horiokarcinomi in ledvični karcinomi, manj pljučni karcinomi. Manj pogosto krvavijo

meduloblastomi pri otrocih in gliomi. Med benigne tumorje, ki lahko spontano

možgansko krvavijo, sodijo meningeomi, hipofizni adenomi, oligodendrogliomi,

hemangioblastomi, akustični švanomi in cerebelarni astrocitomi. Enako se dogaja pri

motnjah koagulacije in strjevanja po antikoagulantnem in trombolitičnem zdravljenju,

po akutnih miokardnih infarktih ali drugih trombozah. Spontano možgansko krvavitev

najdemo pri levkemijah in trombocitopenijah (trombotična trombocitopenična purpura

in aplastična anemija). Okužbe centralnega živčevja (zlasti glivične) lahko napadejo

krvne žile. Možganske krvavitve so opisali tudi pri granulomih in herpes simpleksnem

encefalitisu. Tudi tromboze venskih duralnih sinusov povzročajo možganske krvavitve.

Povezane so še z jemanjem mamil in pitjem alkohola ter zdravil, ki povišujejo krvni tlak.

Tudi v poznejšem obdobju po poškodbi možganov so opisali spontane možganske

krvavitve. Povezane so še z nosečnostjo (1 na 9500 rojstev), najpogosteje pa z eklampsijo

in preeklampsijo ter postpartalno možgansko angiopatijo (5). V pooperativnem obdobju

nastanejo po karotidni endarteriektomiji in kraniotomiji.

Klinična slika

Spontana možganska krvavitev v putamen

Putamen spada med najpogostnejša mesta globokih spontanih možganskih krvavitev.

Počasno postopno slabšanje se pokaže pri 62 % bolnikov (samo pri 30 % je že na

KIRURŠKO ZDRAVLJENJE BOLNIKA S SPONTANO MOŽGANSKO KRVAVITVIJOKIRURŠKO ZDRAVLJENJE BOLNIKA S SPONTANO MOŽGANSKO KRVAVITVIJO

Slika 1. Spontana znotraj možganska krvavitev pred operacijo in po kirurški odstranitvi hematoma.

196 197

začetku največja nevrološka okvara), nikoli pa ni opaziti spreminjanja nevrološke slike.

Kontralateralna hemipareza se lahko spremeni v hemiplegijo, nezavest in smrt. Bolniki

občutijo na začetku glavobol (14 %), vendar 72 % brez slabosti in bruhanja. Edem papile

vidnega živca je redek.

Talamične krvavitve

Praviloma nastane okvara senzorike vzdolž nasprotne strani telesa, ki jo lahko spremlja

še hemipareza, če je prizadeta kapsula interna. Pri prodoru v zgornji del možganskega

debla nastane vertikalna pareza pogleda, retrakcijski nistagmus, deviacija zrkel z izgubo

konvergence, ptoza, mioza, anizokorija z neodzivnimi zenicami pri 20 do 40 % bolnikov.

Lahko nastane hidrocefalus. Če velikost hematoma presega 33 mm, praviloma bolniki

umrejo, manjše krvavitve pa povzročajo stalno nevrološko okvaro.

Krvavitve v malih možganih

Hitro pride do zapore likvorskih poti, hidrocefalusa zaradi pritiska na 4. ventrikel in

nastanka povečanega intrakranialnega pritiska (zaspanost, slabost, bruhanje, povišan

krvni tlak, bradikardija). Pritisk na možgansko deblo povzroča parezo obraznih mišic.

Bolniki pogosto padejo v nezavest, a brez začetne hemipareze.

Lobarni hematomi

Glavobol ima 50 % bolnikov. Krvavitev v čelnem režnju je povezana s čelnim glavobolom

in s kontralateralno hemiparezo, ki bolj prizadene zgornje ude in centralno okvaro

obraznega živca. V temenskem režnju nastane hemisenzorična okvara na nasprotni strani,

lahko z blažjo hemiparezo. Očesne bolečine na isti strani in kontralateralna homonimna

hemianopsija sta značilni za krvavitve v zatilni reženj. Spontane možganske krvavitve

v dominantni senčni reženj povzročajo senzorno obliko disfazije in lahko tudi blago

okvaro sluha. Poslabšanje nevrološke klinične slike v poznem obdobju je povezano s

ponovno krvavitvijo, oteklino možganov, hidrocefalusom in epileptičnimi napadi.

Pozno poslabšanje

Zapoznelo poslabšanje po začetni spontani krvavitvi nastane zaradi ponovne krvavitve,

možganske otekline, hidrocefalusa ali epileptičnih napadov. Zgodnja ponovitev je

pogostejša za spontano možgansko krvavitev v bazalne ganglije. Pogostnost povečevanja

velikosti hematoma se glede na čas po prvem pojavu spontane možganske krvavitve

zmanjšuje za 33 do 38 % v prvih treh urah, za 16 % v treh do šestih urah in za 14 % v 24

urah (6, 7). Do ponovne krvavitve še vedno lahko pride kljub dobri kirurški odstranitvi in

zadovoljivi hemostazi.

Diagnostika

Računalniška tomografija (CT) glave

To je enostavna in hitra preiskava, ki natančno prikaže svežo krvavitev v obliki hiperdenznih

območij v možganih. Pogosto pokaže učinek volumna krvavitve s pomikom možganov

in ventriklov. Možganska krvavitev lahko razmika mehko možgansko tkivo, zaradi česar

je učinek mase krvi na premik možganov manjši, kot je pričakovan glede na velikost

hematoma. Prostornina hematoma je pomembno povezana s napovedjo izida po

spontani možganski krvavitvi. V poprečju se velikost hematoma zmanjšuje za 0,75 mm/

dan.

Magnetna resonanca (MR) glave

Preiskava ni izbirna metoda za akutno diagnostiko spontane možganske krvavitve, saj

ne pokaže dobro krvi v prvih urah po nastanku krvavitve. Gre za počasnejšo in dražjo

diagnostično preiskavo, med katero je bolnike težavneje vitalno nadzorovati. V poznejšem

obdobju pa je primernejša, ker lahko ločuje možgansko amiloidno angiopatijo.

Angiografija možganskih arterij

Primerna je za diagnostiko možganskih arteriovenskih nepravilnosti in anevrizem,

če so povezane s spontano možgansko krvavitvijo, za katero postane diagnostično

pomembna v poznejših obdobjih. Če je potreben urgentni kirurški poseg zaradi

herniacije možganov, je treba angiografijo opraviti po operativnem posegu. Poleg tega

je preiskavo priporočljivo narediti pri bolnikih z arterijsko hipertenzijo in starejših od 45

let ter s krvavitvijo v talamus, putamen in zadnjo lobanjsko kotanjo. Pri njih je angiografija

negativna pri skoraj 100 % (8).

Sistem točkovanja in umrljivost (9)

Pri kliničnem ocenjevanju bolnikov in prognozi spontane možganske krvavitve pomaga

sistem točkovanja glede na 30-dnevno umrljivost (tabeli 1 in 2).

Tabela 1. Ocenjevanje bolnikov s spontano možgansko krvavitvijo.

Tabela 2. Tridesetdnevna umrljivost bolnikov s spontano možgansko krvavitvijo.

Značilnost Izvid Točke

Glasgowska lestvica za

nezavest

3 do 4

5 do 12

13 do15

2

1

0

Starost> 80 let

< 80 let

1

0

Lokacijapod tentorijem

nad tentorijem

1

0

Volumen strdka> 30 cm3

< 30 cm3

1

0

Kri v ventriklihda

ne

1

0

Seštevek točk 30-dnevna umrljivost

0 0 %

1 13 %

2 26 %

3 72 %

4 97 %

5 100 %

6 100 %

KIRURŠKO ZDRAVLJENJE BOLNIKA S SPONTANO MOŽGANSKO KRVAVITVIJOKIRURŠKO ZDRAVLJENJE BOLNIKA S SPONTANO MOŽGANSKO KRVAVITVIJO

198 199

Kirurško zdravljenje

Indikacije

Kirurško zdravljenje spontane možganske krvavitve kljub številnim znanstvenim

prizadevanjem še vedno ni pojasnjeno, saj njegovi rezultati ostajajo nasprotujoči .

Kirurški posegi zmanjšujejo zbolevnost zaradi ponovnih krvavitev, zlasti pri anevrizmah

in arteriovenskih nepravilnostih. Opisujejo ugoden učinek na možgansko oteklino in

nekrozo tkiva, ki nastane zaradi pritiska volumna hematoma na možgansko tkivo, vendar

rezultati klinično niso potrjeni. Tudi rezultati metaanaliz o učinkih kirurških posegov na

spontano možgansko krvavitev ne ponujajo jasnih definicij (10). Manjšo smrtnost so po

lestvici GCS (Glasgowska lestvica nezavesti) pri 7 do 10 operativno oskrbljenih bolnikih

ugotovili v slepi prospektivni raziskavi (11), vendar so vsi preživeli bolniki ostali zelo

nevrološko prizadeti (nobeden ni bil samostojen). Druga raziskava ni pokazala koristi

kirurškega posega pri krvavitvah v putamen (12). Tudi mednarodna raziskava STICH

(13), ki je vključila 1033 bolnikov, ni ugotovila ugodnih učinkov zgodnjega kirurškega

posega pri krvavitvah nad tentorijem, čeprav se je nakazoval nekoliko ugodnejši učinek

pri spontanih možganskih krvavitvah, ki so prodrle iz globine možganov in se ustavile

na globini do 10 mm pod možgansko skorjo. Pri tej raziskavi pa niso upoštevali napake

pri izbiranju bolnikov. Bolnike za zgodnji in odloženi kirurški poseg so zbirali subjektivno

brez jasno opredeljenih objektivnih kliničnih kriterijev. Nekatere raziskave priporočajo

tudi elektivne kirurške eksploracije intracerebralnih hematomov nepojasnjenega vzroka,

kadar so krvavitve dostopne, in pri mlajših ter zdravih bolnikih (14). Za bolnika lahko

zgodnja izbrana operacija in odstranitev hematoma pomenita ozdravitev z odstranitvijo

žilne spremembe, ki bi lahko povzročila novo krvavitev. Razvoj minimalno invazivnih

metod kirurškega zdravljenja (15) spodbuja tudi raziskave o stereotaktični vstavitvi

plazminogenskega aktivatorja in nato aspiracijo hematoma. Odločitev o operativnem

zdravljenju spontane možganske krvavitve mora biti premišljena, prilagojena

posameznemu bolniku glede na njegovo klinično nevrološko stanje, velikost in mesto

hematoma. Upoštevati je treba tudi bolnikovo starost, želje in pričakovanja in prisluhniti

tudi njegovim svojcem v zvezi s ‘herojskimi’ nekirurškimi in kirurškimi posegi pri tej

katastrofalni bolezni.

Izid po spontani možganski krvavitvi

Talamične krvavitve, ki uničujejo kapsulo interno, pogosteje povzročajo hemiplegijo

kot krvavitve lateralno od nje. Glavni vzrok smrti zaradi spontane možganske kapi je

herniacija možganov, ki nastane predvsem v prvem tednu po krvavitvi in pri bolnikih

z oceno < 7 po lestvici GCS. Opisano je večje nihanje o številu smrtnih primerov, ki je

odvisno od velikosti, lokalizacije hematoma, vzroka krvavitve, starosti in kliničnega stanja

bolnikov. Splošna 30-dnevna umrljivost po spontani možganski krvavitvi je 44 % (1) in

podobna kot po subarahnoidalni krvavitvi (46 %). Pri bolnikih z lobarnimi krvavitvami

je izid boljši (umre jih samo 11 %) kot pri onih z globokimi možganskimi krvavitvami

(bazalni gangliji, talamus) (3).

Sklepi

Vodila pri odločanju o konzervativnem ali kirurškem zdravljenju spontane možganske

krvavitve

Nekirurški dejavniki v prid konzervativnem načinu zdravljenja:

posebno tisti, ki so ocenjeni > 10 po glasgowski lestvici za nezavest (11).

po lestvici za sponatno možgansko krvavitev; taka stanja so masivne krvavitve

s pomembnim uničenjem možganov, velike krvavitve v dominantni polobli

možganov, slabo nevrološko klinično stanje (glasgowska lestvica za nezavest < 5)

ali znaki odpovedovanja možganskega debla, starost bolnikov > 75 let.

Kirurški dejavniki v prid hitri kirurški odstranitvi hematoma:

struktur zaradi nevarnosti herniacije.

pritiska ali učinka mase hematoma ali otekline v okolici krvavitve. Nevrološki

simptomi in znaki, ki nastanejo neposredno zaradi krvavitve v funkcionalno

pomembne predele možganov, se tudi po kirurški oskrbi ne bodo popravili.

3) so primernejši kot pri

manjših (< 10 cm3) ali velikih krvavitvah (> 30 cm3), za katere je prognoza zelo slaba

(16). Pri masivnih krvavitvah (> 60 cm3) z oceno po glasgowski lestvici za nezavest

< 8 je 91 % 30-dnevna smrtnost (16). Pri > 85 cm3 krvavitvah (premer do 55 mm)

noben bolnik ne preživi ne glede na način zdravljenja.

Odstranitev hematoma zniža intrakranialni tlak, učinek na rezultat zdravljenja pa je

negotov.

krvavitvah (kar je nasprotno kot pri globokih možganskih jedrih), cerebelarnih,

nedominantnih predelih in v kapsuli eksterni.

za nabiranje krvi v notranjosti lobanje.

KIRURŠKO ZDRAVLJENJE BOLNIKA S SPONTANO MOŽGANSKO KRVAVITVIJOKIRURŠKO ZDRAVLJENJE BOLNIKA S SPONTANO MOŽGANSKO KRVAVITVIJO

200 201

Literatura

Ann Neurol, 1980: 8: 141-7.

Stroke, 1986; 17: 179-85.

8. Zhu XL, Chan MS, Poon WS. Spontaneous intracranial hemorrhage: which patients need

literature. Stroke, 1997; 28: 1406-9.

reliable grading scale for intracerebral hemorrhage. Stroke, 2001; 32: 891-7.

of spontaneous intracerebral hemorrhage. A prospective randomized trial of surgical and

47: 1103-6.

in patients with spontaneous supratentorial intracerebral haematomas in the International

Surgical Trial in Intracerebral Haemorrhage (STICH): a randomised trial. Lancet, 2005; 365:

387-97.

Liebeskind D, Nenov V, Elashoff R, Martin N. Image-guided endoscopic evacuation of

spontaneous intracerebral hemorrhage. Surg Neurol, 2008; 69: 441-6.

KIRURŠKO ZDRAVLJENJE BOLNIKA S SPONTANO MOŽGANSKO KRVAVITVIJOAKUTNI MIOKARDNI INFARKT IN ISHEMIČNA MOŽGANSKA KAP

Marko Gričar

Univerzitetni klinični center Ljubljana, Interne klinike, Klinični oddelek za kardiologijo, Zaloška

7, 1525 Ljubljana

21

Uvod

V razvitem svetu so srčnožilne bolezni glavni vzrok umrljivosti, na drugem mestu jim

sledijo možganskožilne bolezni, ki pa so med vzroki trajne invalidnosti na prvem

mestu. Obe skupini bolezni navadno združimo v srčnožilne bolezni, ki tako pomenijo

največjo nevarnost za sodobnega človeka, pomemben strokovni in organizacijski izziv

za preventivno in kurativno medicino ter ne nazadnje velikanski strošek za sisteme

zdravstvenega financiranja.

Večina nas osebno pozna ljudi, ki so utrpeli miokardni infarkt ali možgansko kap. To so

konkretne osebe, sorodniki, prijatelji in znanci – gre torej za splošno in jasno izraženo

nevarnost, vendar kljub temu večina ljudi misli in se vede, kot da se to dogaja le drugim

tam nekje daleč. Obe bolezni prizadeneta ženske in moške, mlade in stare, bogate in

revne. Nista nujno povezani z dolgotrajnimi predhodnimi boleznimi, zato nihče ne bi

smel biti brezskrben: zapora v koronarni ali možganski arteriji lahko nastaja že v času,

ko se še ne zavedamo prisotnosti dejavnikov tveganja, kaj šele morebitnih subkliničnih

okvar tarčnih organov.

Več kot polovica bolnikov, ki utrpijo akutni miokardni infarkt, še vedno umre, preden

je deležna medicinske pomoči. Gre za nenadno srčno smrt, ki preseneti tako žrtev kot

svojce. Polovica bolnikov, ki umrejo nenadno, prej ni imela nikakršnih simptomov ali

znakov, ki bi jih lahko prepoznali kot opozorilo ali znak prizadetosti srčnožilnega sistema.

Tem bolnikom skušamo pomagati s primarno preventivo ter z izboljšanjem odzivnosti

in opremljenosti služb nujne pomoči, vendar je morebitni napredek težko izmeriti, saj je

verjetno skromen.

Dodatne težave nastopijo, če bolnik v zgodnjem obdobju po akutnem miokardnem

infarktu ali pozneje doživi še možgansko kap, kar zahteva dodatno previdnost pri uporabi

antiagregacijskega in antiokoagulacijskega zdravljenja oziroma profilakse.

Kaj je akutni miokardni infarkt?

Akutni miokardni infarkt (AMI) je ena od pojavnih oblik akutnega koronarnega sindroma

(AKS), ki pa je le ena od pojavnih oblik ishemične bolezni srca (IBS), kateri neredko

pravimo bolezen s številnimi ‘obrazi’. Ishemična bolezen srca (koronarna bolezen) je

najpogosteje posledica ateroskleroze in je lahko dolgo klinično nema (brez simptomov

in znakov), lahko pa poteka kronično kot stabilna obremenitvena angina pektoris, ki

bolnika bolj ali manj ovira pri vsakodnevnih opravilih in zahteva bolj ali manj intenzivno

zdravljenje z zdravili.

Aterosklerotične lehe s svojo počasno rastjo in posledičnim oženjem arterijskih svetlin

202 203

na določeni stopnji začnejo ovirati pretok krvi skozi koronarne arterije. Tedaj se med

napori začnejo pojavljati prsne bolečine (stenokardije). Bolezen je na tej stopnji lahko

precej stabilna: bolnik lahko težave predvidi in se jim s prilagoditvijo življenjskega sloga

tudi izogne. Če pa v določenem trenutku pride do poškodbe oziroma razpoka površine

lehe, se sprožijo mehanizmi zbiranja in zlepljanja trombocitov ter koagulacije, ki hitro

privedejo do delne ali celo popolne zapore arterije s strdkom, kar močno zmanjša ali

prekine dotok krvi v predel srčne mišice, ki ga anatomsko preskrbuje prizadeta arterije.

Takšna zapora v arteriji povzroči hude poškodbe ali celo odmrtje prizadetih tkiv. Dogodek

imenujemo miokardni infarkt.

Akutni koronarni sindrom (AKS) je bodisi prvi pojav akutne miokardne ishemije bodisi

pojav akutnega poslabšanja (destabilizacije) prej stabilne koronarne bolezni. Vanj

prištevamo akutni miokardni infarkt (AMI), nastabilno angino pektoris (NAP) in nenadno

srčno smrt (NSS).

Obravnava akutnega miokardnega infarkta

Akutni miokardni infarkt je aterotrombotični zaplet v območju aterosklerotične lehe

v koronarni arteriji in je le etapa v poteku koronarne srčne bolezni. Zaradi delne ali

popolne trombotične zapore koronarne arterije lahko pride do nepopravljive okvare

srčne mišice v ishemičnem območju, če koronarne arterije pravočasno ne odpremo.

Zgodnji ukrepi na terenu so namenjeni zavarovanju življenjskih funkcij, uvedbi

najnujnejših zdravil (acetilsalicilne kisline, analgetikov, antiemetikov, kisika; antiaritmike

in vazopresorje damo le po potrebi) in hitri prepoznavi stanj. Nekatera stanja zahtevajo

hiter prevoz v center z možnostjo primarne perkutane koronarne revaskularizacije, ki

lahko v največji mogoči meri zmanjšata časovno zamudo do odprtja koronarne arterije.

Diagnozo akutnega miokardnega infarkta postavimo na osnovi klinične slike, EKG

in biokemičnih kazalcev nekroze srčne mišice. Na začetku obravnave se v analizi EKG

opremo na veznico ST (ocenimo, ali je prisoten njen dvig ali ne), na koncu obravnave

pa v EKG ocenimo, ali so se pojavili zobci Q, ki praviloma razkrivajo brazgotino. V

Sloveniji skušamo vse bolnike z miokardnim infarktom z elevacijo ST spojnice (STEMI)

čim hitreje zdraviti s perkutanimi koronarnimi posegi. Na razpolago imamo navadno

balonsko dilatacijo, aspiracijo strdkov, vstavitev znotrajžilnih opornic (stentov),

rotablacijo, znotrajžilni ultrazvok in druge metode. Intervencijski in lečeči kardiolog se

glede na klinično sliko, poseg, implantirane opornice in pridružene bolezni skladno s

smernicami odločita za vrsto in trajanje antiagregacijske zaščite, ki je lahko enotirna,

dvotirna ali celo tritirna (acetilsalicilna kislina, klopidogrel, zaviralci receptorjev GPIIbIIIa),

včasih pa je kombinirana še z antikoagulacijsko. Izjemoma posežemo po trombolitikih;

metoda je dandanes rezervirana za bolnišnice, ki v sprejemljivem času niso sposobne

zagotoviti prevoza bolnika z miokardnim infarktom v bolnišnico, opremljeno in

usposobljeno za perkutane koronarne revaskularizacijske posege, in za situacije, ko taki

posegi niso mogoči zaradi okvare aparatur. V specifičnih pogojih pa se odločimo tudi

za konservativno (neinvazivno) zdravljenje miokardnega infarkta z zdravili, občasno pa

tudi za urgentno kirurško revaskularizacijo miokarda. Bolnišnična umrljivost bolnikov s

STEMI se je z uvedbo 24-urnega interventnega zdravljenja znižala s 16 % na 6 %, kar

je odličen rezultat. Trenutna visoka raven obravnave bolnikov z miokardnim infarktom

v Sloveniji je rezultat dobrega sodelovanja predbolnišničnih ekip nujne medicinske

pomoči in bolnišničnih ekip različnih specialnosti, dobrega dela zdravstvenih skupin

v osnovnem zdravstvu na področju preventive in poinfarktne obravnave, kakovostne

rehabilitacije, izobraževanja zdravstvenih delavcev in laične populacije, ne nazadnje pa

tudi sodelovanja in skupinskega dela vseh profilov zdravstvenih delavcev.

Zakaj bolnik po miokardnem infarktu doživi možgansko kap?

Lahko gre za slučajno sosledje dveh srčnožilnih dogodkov, saj ateroskleroza praviloma

prizadene več arterijskih povirij, vendar se s tem ne kaže slepiti in je bolje aktivno iskati

verjetnejše vzročne povezave.

Večji miokardni infarkti, predvsem sprednje stene in apikalnega segmenta levega

prekata, lahko povzročijo nastanek muralnih trombov kmalu po infarktu. Vzroka za

nastanek tromba sta vnetje poškodovane prekatne stene s povečano trombogenostjo

in upočasnjen tok krvi ob delu mišice, katere krčljivost je zaradi infarkta zmanjšana

(hipokinezija), v primeru nastanka poinfarktne anevrizme v dneh in tednih po infarktu pa

je ta nevarnost zaradi akinezije ali celo diskinezije prekatne stene še večja. Muralni trombi

so večinoma ploščati in prilegajo ob steno, zelo redko so pecljati. Sprva so nestabilni,

v dveh tednih pa se organizirajo in čvrsteje zrastejo s podlago. V začetnem obdobju

se lahko delno ali v celoti odtrgajo, kar povzroči trombembolični dogodek v enem od

arterijskih povirij (v primeru vstopa v karotidne ali vertebralne arterije pa ishemično

možgansko kap). Pomembno je, da tromb ob steni levega prekata pravočasno odkrijemo,

zato je potrebno kmalu po infarktu opraviti ultrazvočno preiskavo srca in jo v naslednjih

dneh ponoviti. Pri muralnem trombu se odločimo za antikoagulacijsko zaščito za 3 do 6

mesecev poleg antiagregacijske zaščite.

Verjetno je okoli 20 % ishemičnih možganskih kapi povezanih z atrijsko fibrilacijo (AF)

ali drugimi nadprekatnimi tahiaritmijami (atrijska undulacija, redkeje atrijske tahikardije).

Paroksizmalna atrijska fibrilacija ali undulacija lahko nastane tudi po miokardnem

infarktu, lahko pa gre za enega od občasnih paroksizmov atrijske fibrilacije, kakršne je

imel bolnik morda že pred miokardnim infarktom in se jih je bodisi zavedal ali ne. Poleg

tega lahko tudi bolnik z znano ali neznano perzistentno ali celo permanentno atrijsko

fibrilacijo utrpi miokardni infarkt (ki je ne nazadnje lahko celo emboličen), temu pa sledi

akutna ishemična možganska kap zaradi odtrganja in embolizacije delčka strdka, ki

najpogosteje nastane v avrikuli levega preddvora.

Ishemično možgansko kap lahko doživijo tudi bolniki, ki niso utrpeli miokardnega

infarkta, imajo pa dilatacijsko kardiomiopatijo s pomembno oslabljeno globalno in

segmentno sistolično funkcijo razširjenega in preoblikovanega levega prekata. Vzrok za

nastanek strdka je zastajanje in počasno gibanje krvi v razširjenem levem prekatu, kar

se ehokardiografsko lahko kaže kot spontan kontrast. Taka najdba je tudi indikacija za

uvedbo antikoagulacijske zaščite pred trombemboličnimi dogodki.

Obravnava bolnika, ki je po srčnomišičnem infarktu utrpel še možgansko kap

Sosledje omenjenih dogodkov za zdravnika ni tako problematično niti z diagnostičnega

AKUTNI MIOKARDNI INFARKT IN ISHEMIČNA MOŽGANSKA KAPAKUTNI MIOKARDNI INFARKT IN ISHEMIČNA MOŽGANSKA KAP

204 205

niti s terapevtskega stališča, veliko bolj katastrofalno pa je za bolnika. Okoli 60 % bolnikov z

možgansko kapjo bodisi umre ali postanejo invalidi, čemur moramo prišteti še invalidnost

zaradi miokardnega infarkta in posledičnega verjetnega srčnega popuščanja.

Bolnik ob akutnem miokardnem infarktu in perkutanem koronarnem revaskularizacijskem

posegu (PCI) prejme klasični ali nizkomolekulni heparin, acetilsalicilno kislino, klopidogrel,

lahko tudi zaviralce trombocitnih receptorjev GPIIbIIIa. Cilj teh zdravil je razrešitev

zapore koronarne arterije in preprečitev ponovne tromboze v žični žilni opornici ali

drugod, tveganje pa je večja verjetnost krvavitve (lahko tudi intrakranialne, ki je najhujši

potencialen hemoragični zaplet). Če se med uporabo teh zdravil pojavi klinična slika

akutne možganske kapi, je treba s slikovnimi metodami čim prej izključiti morebitno

intrakranialno krvavitev. Zaradi nje je treba včasih prekiniti antikoagulacijsko in

antiagregacijsko zdravljenje oziroma zaradi življenjske ogroženosti celo prokoagulacijske

ukrepe (protamin sulfat, sveža zmrznjena plazma, trombocitna plazma, antifibrinolitiki)

kljub tveganju za ponovno zaporo v koronarni arteriji. Vendar so taki primeri redki,

večinoma gre za ishemične možganske kapi, pri katerih sicer obstaja nevarnost

sekundarne hemoragične transformacije, večinoma pa teh zapletov ni. Bolnik po

miokardnem infarktu praviloma prejme heparin le pred ali med perkutanim koronarnim

revaskulacijskim posegom, pozneje pa jemlje le protitrombocitna zdravila. Izjema so

bolniki: z velikimi strdki v koronarnih arterijah, s protetičnimi srčnimi zaklopkami in z

vstavljeno aortno balonsko črpalko – ki vsi prejemajo heparin v kontinuirani infuziji

ali nizkomolekulni heparin. Taka konstelacija zdravil za bolnika, ki naknadno doživi še

ishemično možgansko kap, je prej prednost kot tveganje.

Pomen previsokega krvnega tlaka

Tako miokardni infarkt kot možganska kap zahtevata natančno uravnavanje krvnega

tlaka. Arterijska hipertenzija je eden glavnih dejavnikov tveganja za srčnožilne bolezni in

najpomembnejši dejavnik tveganja za možganskožilne bolezni. Že raziskava PROGRESS

je potrdila izreden pomen znižanja krvnega tlaka s perindoprilom in indapamidom,

da je koristno in potrebno zniževati krvni tlak tudi pri starejših, saj so se pomembno

zmanjšaala tveganja za možgansko kap, pomembne srčnožilne dogodke (tudi smrt)

in razvoj srčnega popuščanja. Raziskava EXPRESS je pokazala, da urgentna obravnava

bolnikov s prehodnim ishemičnim napadom (TIA) ali blago možgansko kapjo in ustrezno

znižanje krvnega tlaka do ciljnih vrednosti zmanjšata tveganje za ponovno ishemično

možgansko kap v prvih 90 dneh po dogodku za kar 80 do 90 %. Vsi opisani rezultati so

koristni za možganskožilno in srčnožilno povirje, tako da z agresivnim in učinkovitim

zdravljenjem bolniku koristimo na obeh področjih.

Bolnike po miokardnem infarktu zdravimo tudi z zaviralci angiotenzinske konvertaze

(ali z zaviralci angiotenzinskih receptorjev), z zaviralci adrenergičnih receptorjev beta,

z drugimi antihipertenzivi, s statini in drugimi hipolipemiki, z antagonisti aldosterona,

po potrebi z antidepresivi in sedativi. Pridružena ishemična možganska kap te strategije

ne spremeni, kvečjemu učvrsti njen pomen. Uporaba kombinacije acetilsalicilne kisline

in dipiridamola za antiagregacijsko zaščito po preboleli možganski kapi lahko za

koronarnega bolnika s simptomatiko angine pektoris pomeni težavo, saj dipiridamol

lahko povzroča sindrom kradeža v koronarnem arterijskem povirju.

Sklep

Dejavniki tveganja za ishemično bolezen srca in možganskožilne bolezni so praktično

isti, le njihov relativni pomen je nekoliko različen. V obeh primerih je kot osnovna

bolezen v ozadju ateroskleroza. S skrbno primarno in sekundarno preventivo lahko

preprečimo veliko usodnih in neusodnih srčnožilnih dogodkov. Še posebej pomembno

je nadzorovanje krvnega tlaka. Akutni miokardni infarkt lahko v zgodnjem poinfarktnem

obdobju ali pozneje v fazi preoblikovanja in razširitve prekata privede do nastanka

muralnih trombov v srcu, ki lahko s parcialno embolizacijo povzročijo sekundarno

ishemično možgansko kap. Tudi atrijska fibrilacija je pogosto povezana z embolično

možgansko kapjo, nevarna pa je tudi dilatacijska kardiomiopatija s sistolično disfunkcijo

dilatiranega levega prekata. Principi zdravljenja z zdravili so pri obeh vrstah kapi podobni,

posebna pozornost pa je namenjena oceni ravnotežja med tveganjem ponovnega

trombotičnega ali emboličnega dogodka in tveganjem krvavitev. Ishemična možganska

kap, ki sledi miokardnemu infarktu, redko zahteva spremembo zdravljenja, kakršno je

bilo zasnovano po perkutanem revaskularizacijskem koronarnem posegu, drugačno pa

je pri hemoragični možganski kapi.

Literatura

1. Žvan B. Preventiva ishemičnih možganskožilnih dogodkov. V: Švigelj V, Žvan B (ur). Akutna

možganska kap. Aventis Pharma: Ljubljana, 2006: 119-31.

the heart. Philadelphia: Elsevier Saunders, 2005: 349-412.

3. Hughes RL, Earnest MP. Transient ischemic attack and cerebrovascular accident. V:

103-8.

2007; 14 (Supp 2): S1–S113.

HeartOrganization,2005. www.who.int/cardiovascular_diseases/resources/cvd_report.pdf

6. Noč M, Mohor M, Žmavc A, Kranjec I. Akutni koronarni sindrom. Priporočila za obravnavo v

Sloveniji 2008. Ljubljana, 2008.

2006: 53-217.

Blackwel, 2006.

AKUTNI MIOKARDNI INFARKT IN ISHEMIČNA MOŽGANSKA KAPAKUTNI MIOKARDNI INFARKT IN ISHEMIČNA MOŽGANSKA KAP

207

METABOLNI SINDROM IN ISHEMIČNA MOŽGANSKA KAP

Nadežda Šternić, Milija Mijajlović

Oddelek za cerebrovaskularna obolenja in kronične glavobole, Inštitut za nevrologijo,

Klinični center Srbije, Beograd, Srbija

22

Uvod

Glavni dejavniki tveganja za ishemično bolezen možganov so hipertenzija, kajenje,

diabetes, atrijska fibrilacija in zoženje karotidnih arterij. V zadnjih 30 letih je bil

narejen velik napredek v razvoju učinkovitih strategij zdravljenja, ki spreminjajo vsakega

od naštetih dejavnikov tveganja ter s tem tudi tveganje za možgansko kap. Navkljub

temu napredku je možganska kap še vedno tretji najpogostejši vzrok umrljivosti in

najpogostejši vzrok invalidnosti (1), kar kaže na to, da pri velikem številu bolnikov verjetno

obstajajo neprepoznani in nezdravljeni faktorji tveganja. Eden od njih je inzulinska

rezistenca, ki predstavlja stanje, v katerem normalna količina inzulina izzove zmanjšan

fiziološki odgovor. Inzulinska rezistenca je združena s hipertenzijo, dislipidemijo,

moteno fibrinolizo, hiperglikemijo, hiperinzulinemijo, sistemskim vnetjem, moteno žilno

endotelno funkcijo in aterogenezo nasploh (1).

Inzulinska rezistenca vodi do aterosklerotičnih poškodb krvnih žil v možganih, bodisi

direktno z delovanjem na steno krvne žile bodisi preko združevanja z ostalimi žilnimi

dejavniki tveganja v tako imenovani metabolični sindrom X ter tako predstavlja enega

od najmočnejših žilnih dejavnikov tveganja, zato je v središču znanstvenega zanimanja

v zadnjih letih (1).

V preteklih letih je prišlo do pomembnih odkritij, ki temeljijo na rezultatih epidemioloških

in kliničnih raziskav, kar je pripeljalo do obsežnega raziskovanja vzročne povezanosti

ishemične bolezni možganov in metabolnega sindroma oziroma inzulinske rezistence.

Inzulinska senzitivnost in odražanje na ishemično bolezen možganov

Z raziskavami povezave med inzulinsko senzitivnostjo in ishemične bolezni možganov,

posebej pri bolnikih z diabetesom tipa 2, je dognano, da je osnova etiopatogenetskega

mehanizma nastanka diabetesa tipa 2 inzulinska rezistenca in posledično kompenzatorna

hiperinzulinemija (2). Po drugi strani je pri nekaterih bolniki z diabetesom tipa 2 (3)

identificirana tudi značilna združitev hiperinzulinemije, inzulinske rezistence, povišane

isti osebi je Reaven leta 1988 označil z izrazom »sindrom X« in pokazal, da je osnova

oziroma skupna značilnost vseh teh motenj inzulinska rezistenca s kompenzatorno

hiperinzulinemijo ter da so nastale spremembe posledica te osnovne motnje

senzitivnosti na inzulin (3).

Podatki iz zajetih in prospektivnih raziskav so pokazali, da diabetes predstavlja neodvisen

208 209

dejavnik tveganja za ishemično možgansko kap (IMK), relativno tveganje pa se giba v

razponu od 1,8 do celo 6 pri diabetikih. V Združenih državah Amerike je zabeleženo, da

je bil IMK v obdobju od 1976 do 1980 pri diabetikih od 2,5- do 4-krat bolj pogosta kot

pri osebah z normalno toleranco na glukozo. Po drugi strani je pri osebah z intoleranco

na glukozo (IGT) tveganje za pojav IMK dvakrat večje kot pri nediabetikih (4), istočasno

pa sta hiperinzulinemija in inzulinska rezistenca dejavnika tveganja pri osebah z

normoglikemijo (5).

Prav tako so rezultati predhodnih raziskav potrdili povezavo med inzulinsko rezistenco

in zgodnjimi karotidnimi ateroskleortičnimi lezijami (6, 7), katerih razvoj predstavlja

znan dejavnik tveganja tako za srčni infarkt kot tudi za IMK (8). Podatki, dobljeni iz velike

presečne populacijske raziskave, ki je bila narejena na Švedskem, so pokazali močno

povezavo tako med inzulinsko rezistenco in aterosklerozo kot tudi med drugimi dobro

znanimi dejavniki tveganja pri nediabetikih (9). Po drugi strani je znano, da so bolniki,

pri katerih je odkrit IGT ali diabetes tipa 2, katerega osnova je inzulinska rezistenca,

izpostavljeni pomembno večjemu tveganju za razvoj dogodkov, katerih osnova je

proces ateroskleroze (9, 10).

Nedavno narejena raziskava je pokazala, da obstaja pri osebah z IGT 3-krat večje tveganje

za pojav zoženja karotidne arterije kot pri z osebah, pri katerih je prisotna normalna

toleranca na glukozo, in to celo po korekciji ostalih so-prispevnih faktorjev tveganja

(11).

Do zdaj je bilo razvitih nekaj precej zapletenih metod merjenja inzulinske rezistence in

vivo (58, 12). Najpomembnejši metodi omogočata dokaj natančno merjenje periferne

porabe glukoze (predvsem v mišičnem tkivu). V kombinaciji z indirektno kalorimetrijo

(13) ali z označeno glukozo (14) pa sta precej dobro razsvetlili mehanizme delovanja

inzulina na ravni perifernih tkiv pa tudi jeter.

Homeostazni model (HOMA-IR), izračunan iz bazalnih vrednosti ravni inzulinemije in

glikemije, v bistvu odraža hepatično inzulinsko rezistenco oziroma je večinoma odvisen

od hepatične produkcije glukoze (15), medtem ko opisana testa bolje odražata periferno

porabo glukoze, ki je odvisna od inzulina (oziroma periferno inzulinsko rezistenco).

Ugotovljeno je, da obstaja izrazita korelacija med HOMA-IR in uporabo ene izmed

metode v oceni inzulinske rezistence pri bolnikih z različno stopnjo tolerance na glukozo

(16).

HOMA-IR kot parameter inzulinske senzitivnosti in raven glikoziliranega hemoglobina

(HbA1C), ne pa tudi glikemija na tešče, sta v pozitivni korelaciji s prisotnostjo karotidne

lehe. Prav tako je bilo predhodno dokazano, da je inzulinska rezistenca v pozitivni

korelaciji s hipertenzijo, z ravnijo skupnega holesterola, trigliceridi in v negativni korelaciji

z HDL-holesterolom, vendar je multivariantna analiza, ki je vključevala tudi vse druge

navedene so-prispevne faktorje tveganja za aterosklerozo, istočasno pokazala, da je

HOMA-IR neodvisen dejavnik tveganja za aterosklerozo karotidne arterije oziroma, da

je stopnja inzulinske rezistence v pozitivni korelaciji s prisotnostjo lehe na karotidnih

arterijah pri nediabetikih pa tudi pri bolnikih z različno stopnjo glukozne intolerance,

kot tudi z diabetesom tipa 2 (16-18). Istočasno je ugotovljeno, da za vsakih 10 mmHg

zvišanja sistolnega krvnega tlaka pri bolnikih z IGT ali diabetesom tipa 2 lahko povzroči

20-odstotno povečanje debeline karotidne lehe(18).

Z nedavno opravljenimi raziskavami je potrjeno, da glikemija na tešče ne predstavlja

napovedni dejavnik za nastanek karotidne lehe. (19).

Prav tako obstaja močna povezava med inzulinsko rezistenco, izraženo s HOMA-IR, in

prisotnostjo karotidne lehe. Pri zdravih osebah ta povezava glede na debelino intime

(izvedena na bolnikih, starih več kot 90 let), je ugotovljeno, da ne obstaja povezava med

starostjo in debelino intime in medije ali prisotnostjo karotidne lehe, čeprav je znano, da

stopnja inzulinske rezistence s starostjo narašča. Tudi v tej starostni skupini je bil HOMA-

IR povezan samo z obstojem lehe, ne pa tudi z debelino intime in medije (20, 21).

Na osnovi vseh navedenih podatkov lahko rečemo, da HOMA-IR predstavlja koristen

napovedni označevalec za oblikovanje karotidne lehe pri zdravih osebah.

Inzulinska rezistenca je po definiciji stanje celice, tkiva, sistema organov ali telesa, v

katerem je potrebna večja količina inzulina za doseganje kvantitativno normalnega

odgovora, kot je normalno (22). To pomeni, da je za ohranitev evglikemije v stanjih

inzulinske rezistence potrebna znatno večja količina inzulina, s katero se bo kompenzirala

oziroma premagala obstoječa rezistenca. Vendar pa številna dela in raziskave iz preteklih

let kažejo, da dolgotrajno stanje povišane ravni inzulina ni brez posledic ter da ima lahko

pomembno vlogo v razvoju hipertenzije, motenj metabolizma lipoproteinov in razvoju

ateroskleroze pri teh osebah.

Nadaljnje raziskave so pokazale, da sta tudi zmanjšanje fibrinolize in prisotnost

abdominalnega tipa debelosti povezana z motnjami na nivoju senzitivnosti inzulina.

To pomeni, da bi odražanje diabetesa tipa 2, hiperlipoproteinemije ali ateroskleroze

predstavljalo fenotipsko izražanje združenosti gena za inzulinsko rezistenco in enega

od genov za diabetes, gena za hiperlipoproteinemijo ali gena za aterosklerozo (3, 4).

To tudi pojasnjuje Reavenovo odkritje, da ima pri normalnih, zdravih osebah celo 25%

vprašanih pomembno znižano raven inzulinske senzitivnosti, ki je enaka kot pri osebah

z diabetesom tipa 2, nima pa niti ene od navedenih motenj, mogoče tudi zato ne, ker

nima gena za te motnje (slika 1) (3, 4).

V preteklih 20 letih je veliko število populacijskih, epidemioloških in kliničnih raziskav

pokazalo napovedni značaj povišane ravni inzulina kot dejavnika tveganja za razvoj

koronarne bolezni (KB) in IBM, tako pri bolnikih z diabetesom tipa 2 kot tudi pri

nediabetikih (9).

V nedavni intervencijski študiji je bilo ugotovljeno, da uporaba oralnih agensov iz skupine

tiazolidindionov (pioglitazon), ki vplivajo na zmanjšanje inzulinske rezistence, precej

izboljša inzulinsko senzitivnost in privede do opaznega zmanjšanja hiperinzulinemije pri

nediabetikih s prehodnim ishemičnim napadom (TIA) ali IMK, pri katerih je ugotovljena

inzulinska rezistenca (23, 24). To je zelo pomembna ugotovitev glede na to, da je v

navedeni študiji inzulinska rezistenca prisotna pri 50% nediabetikov s TIA ali IMK (24).

Prav tako je ugotovljeno, da je za diabetike z ishemično boleznijo možganov značilna

višja stopnja inzulinske rezistence in višja raven inzulina v primerjavi z diabetiki brez te

bolezni (79), vendar pa kljub številnim epidemiološkim, kliničnim in eksperimentalnim

raziskavam, zapleteni in precizni mehanizmi povezave inzulinske rezistence in nastanka

ateromatoznih sprememb možganske pa tudi ekstrakranialne cirkulacije še niso povsem

razjasnjeni - ne pri diabetikih ne pri nediabetikih.

METABOLNI SINDROM IN ISHEMIČNA MOŽGANSKA KAPMETABOLNI SINDROM IN ISHEMIČNA MOŽGANSKA KAP

210 211

Slika 1. Domnevni mehanizem nastanka metaboličnega sindroma.

Mehanizmi nastanka ateroskleroze cerebralne cirku-lacije

Razvoj ultrazvočne tehnologije je omogočil neinvazivno oceno ateroskleroze karotidnih

arterij. Za prve zanke procesa ateroskleroze je značilen majhen porast debeline intime

medije, katere napredovanje povzroči nastanek lehe, ki moti normalen lumen krvne

žile. Glede na to, da napredovanje zoženja karotidne arterije pogosto moti normalen

cerebralni pretok in predstavlja možen vir embolusa, se za oceno tveganja za razvoj IMK

najpogosteje uporablja ultrazvočni pregled karotidnih krvnih žil. Študije so pokazale, da

70 % zoženje karotidne arterije pomembno poveča pojavnost nastanka IMK, medtem ko

je pri 60 % zoženju tveganje omejeno (25).

V tem smislu zoženje karotidne arterije, kot posledica razvoja ekstrakranialne

ateroskleroze, predstavlja dobro definiran dejavnik tveganja za razvoj IMK.

Po drugi strani pa je zgodnja karotidna ateroskleroza, brez direktnega negativnega

vpliva na možgane, povezana s povečanim tveganjem za razvoj IMK. Ta povezanost je

pogojena z obstojem korelacije med karotidno in sistemsko aterosklerozo (26).

Povečanje debeline karotidne intime in medije, kot odraza sistemske ateroskleroze, je

povezano s povečanim tveganjem za nastanek IMK (27).

Rotterdamska raziskava je pokazala, da porast debeline intime in medije za 1

standarden odklon poveča pojavnost nastanka IMK za okoli 30%, neodvisno od klasičnih

kardiovaskularnih dejavnikov tveganja. Obstoj leh na stenah karotidnih arterij je

povezan s pojavom TIA in/ali IMK (28, 29). Na osnovi teh rezultatov predstavlja karotidna

ateroskleroza, tudi v odsotnosti razvoja zoženja oziroma pomembnejšega zoženja

lumna, faktor tveganja za pojav IMK.

Posebej je potrebno izpostaviti, da je IMK heterogena bolezen, sestavljena iz nekaj

podtipov, ki imajo v osnovi različne etiologije. Eno od sprejetih klasifikacij podtipov

IMK, tako pri bolnikih z diabetesom tipa 2 kot tudi pri nediabetikih, so raziskovalci , ki

so sodelovali v zelo obsežni študiji zdravljenja akutne IMK (Trial of Org 10172 in Acute

Stroke Treatment - TOAST) pripravili klasifikacijo akutne IMK, in sicer na: aterotrombotični

infarkt (ATI) z značilnim zoženjem notranje karotidne arterije (≥ 50%), ATI z intrakranialno

zaporo brez ekstrakranialnega zoženja arterije, lakunarni infarkt (LI), ki je ishemični infarkt

premera do 15 mm, katerega osnova je zoženje ali zapora perforantnih vej možganskih

arterij in kardioembolični infarkt. Lakunarni infarkt je lahko rezultat zapore ali nemega

kardiogenega embolusa v predelu ustja perforantne veje ene od velikih možganskih

arterij (30).

Glede na to, da je ateroskleroza karotidne arterije dejavnik tveganja za ATI, le-ta predstavlja

tudi realen dejavnik tveganja za ta podtip IMK. To trditev še podkrepi povezava med

karotidno in možgansko aterosklerozo (31), za razliko od LI, ki je najpogosteje posledica

lipohialinoze, fibrinoidne nekroze ali mikroateroma v znotrajmožganskih malih arterijah,

kar istočasno zmanjšuje pomembnost karotidne ateroskleroze v etiopatogenezi tega

podtipa IMK (32).

Handa in avtorji so izvedli kvantitativno oceno leh (32) s pomočjo ocenjevalnega sistema,

izrazili pa so jo kot oceno lehe. Ocena lehe je definirana kot vsota vseh višin lehe v obeh

ekstrakranialnih karotidnih arterijah in je povezana s klasičnimi kardiovaskularnimi

dejavniki tveganja ter je značilno večja pri bolnikih z IMK kot tudi pri nemih možganskih

infarktih. Prav tako so pokazali tudi na pomen ocene leh za napoved bodočih IMK v

populaciji z visokim kardiovaskularnim tveganjem.

Višja vrednost ocene leh, ocenjevalca zgodnje karotidne ateroskeloze, je bila v primerjavi

z zdravimi osebami, to je tistimi brez IMK, ugotovljena pri ATI in LI. Po korekciji klasičnih

kardiovaskularnih dejavnikov tveganja ni opaziti razlike med bolniki z LI in zdravimi

osebami, ostaja pa razlika med bolniki z ATI in zdravimi osebami.

V primerjavi z zdravimi osebami so bili kardiovaskularni faktorji tveganja bolj specifični

za nastanek ATI, kar podpira tezo, da obstaja povezava med temi dejavniki tveganja

in odražanjem IMK. Ugotovljeno je, da je v primerjavi z LI pomen ocene karotidne

ateroskleroze večji za nastanek ATI.

Mehanizmi aterogenega delovanja inzulinske rezistence v metaboličnem

sindromu

Glede na rezultate velikega števila epidemioloških, kliničnih in eksperimentalnih del

o pomembnosti povezave med inzulinsko rezistenco in aterosklerozo ne preseneča

dejstvo, da obstaja izredno veliko število raziskav, ki poskušajo razjasniti zapletene

mehanizme, s katerimi bi se ta povezava uresničila. V tem smislu je bila nedavno

oblikovana hipoteza, da inzulin v fizioloških pogojih dejansko deluje antiaterogeno,

medtem ko v pogojih inzulinske rezistence ali stanja hiperinzulinemije verjetno pride do

izgube takega delovanja inzulina, kar privede do ateroskleroze (33).

Predhodno je bilo ugotovljeno, da so celice žilne stene sposobne odgovoriti na delovanje

inzulina z zelo širokim spektrom različnih mehanizmov (33). Zgodnejše raziskave so v

glavnem temeljile na opaženih mitogenih vplivih inzulina na stene krvnih žil, predvsem

delovanju inzulina na celice gladkih mišic (GMC) (34).

Ugotovljeno je, da hiperinzulinemija privede do razvoja ateroskleroze prav s proliferacijo

METABOLNI SINDROM IN ISHEMIČNA MOŽGANSKA KAPMETABOLNI SINDROM IN ISHEMIČNA MOŽGANSKA KAP

212 213

GMC in sintezo proteinov ekstracelularnega matriksa v steni krvne žile (35). Vendar

pa je mitogeno delovanje inzulina na GMC v fizioloških pogojih zelo šibko ali celo

nepomembno (36).

Večina raziskav je pokazala, da inzulin lahko stimulira proliferacijo GMC samo v

koncentracijah > 10 nmol/l. V stanjih inzulinske rezistence in hiperinzulinemije je taka

raven inzulina redko prisotna oz. je redko prisotna v daljšem časovnem obdobju. Zato

se domneva, da inzulin aterogeno vpliva na GMC na indirekten način, tako da povzroči

mitogeno delovanje drugih, bolj potentnih faktorjev rasti, kot so trombocitni faktor rasti

ali inzulinu podobni faktorji rasti (36). Vendar pa tudi predpostavka, da inzulin stimulira

mitogene vplive drugih, bolj potentnih faktorjev rasti, ne razjasnjuje povsem nasprotij:

žilne celice niso rezistentne na inzulin, medtem ko zmanjšano občutljivost na inzulin lahko

redno najdemo v maščobnem in skeletno-mišičnem tkivu, kar lahko vodi k sklepanju, da

obstaja za tkivo specifična občutljivost na inzulin, čeprav obstaja malo dokazov, da je

žilno tkivo na neki način zaščiteno pred inzulinsko rezistenco. Vendar pa so nedavne

raziskave vazodilatatornega delovanja inzulina pokazale, da inzulinska rezistenca lahko

obstaja tudi na arterijskem nivoju. Ugotovljeno je namreč, da inzulin poveča produkcijo

dušikovega oksida (NO) z aktivacijo NO-sintetaze ali poveča njeno izražanje v endotelnih

celicah (37). Vendar pa so v nekaj eksperimentalnih raziskavah opazili, da se tak učinek

inzulina izgubi, če obstaja inzulinska rezistenca. Po drugi strani pa nujnost obstoja stanja

hiperinzulinemije za razvoj ateroskleroze na neki način izniči dejstvo, da pri od inzulina

odvisnem diabetesu prav tako obstaja pospešena ateroskleroza, čeprav je pri teh bolnikih

zelo redko opažena hiperinzulinemija, še bolj redko pa inzulinska rezistenca.

Če upoštevamo vse to, je osnova najnovejših dognanj o aterogenem delovanju inzulina/

inzulinske rezistence predpostavka o večkratnem delovanju inzulina na steno krvne

žile, ki se praktično lahko združijo v dva osnovna načina delovanja: antiaterogeno

(ki se odraža pri fizioloških pogojih) in aterogeno (36). Ugotovljeno je, da žilne celice

vsebujejo pomembno število visokoprivlačnih inzulinskih receptorjev, ki so strukturno

zelo podobni inzulinskim receptorjem v drugih tkivih (36).

Podobno mehanizmom v drugih tkivih se za vezavo inzulina na inzulinski receptor v

žilnih celicah lahko aktivirata dve signalni poti: PI3-kinazna pot in mitogen-aktivirajoča

proteinska (MAP) kinazna kaskadna pot (38).

Za aktivacijo PI3-kinazne poti z inzulinom je nujna fosforilacija inzulin-receptor-substrat

(IRS) proteinov 1 in 2. Nasprotno temu pa za aktivacijo MAP-kinaze IRS proteini kot

mediatorji niso nujno potrebni. Kot je ugotovljeno v drugih, nežilnih celicah, je PI3-

kinazna pot prenašalec metaboličnega delovanja inzulina (kot je prenos glukoze),

medtem ko je MAP-kinazna pot odgovorna za kronične vplive inzulina (kot je rast) (slika

2). (39)

U tem smislu velja pogoj, da je pri inzulinski rezistenci PI3-kinazna pot v žilnih celicah

poškodovana; medtem ko je MAP-kinazna pot ohranjena (prisotnost IRS-proteina za to

pot verjetno ni potrebna). To pomeni, da bi bila aktivacija PI3-kinazne poti kot prenašalca

metaboličnega delovanja inzulina odgovorna za anti-aterogeno delovanje inzulina, kot

je produkcija NO ali gensko izražanje NO-sintetaze, za katere je ugotovljeno, da jih lahko

povzroči inzulin (glede na to, da je prenašalec takega delovanja inzulina prav IRS) (37).

Ko je ta metabolična pot poškodovana (kot v stanju inzulinske rezistence ali pomanjkanja

inzulina), se delovanje inzulina v žilnih celicah odvija po drugi, MAP-kinazni poti, ki je

prenašalec drugega, nemetabolnega, aterogenega delovanja inzulina, predvsem rasti,

oziroma poveča se tveganje za razvoj ateroskleroze. Če je prisotna hiperinzulinemija,

je aterogeno delovanje inzulina še posebej poudarjeno. Ta hipoteza pojasnjuje obstoj

ateroskleroze v stanjih inzulinske rezistence pa tudi v stanjih, ko inzulina primanjkuje

(kot je od inzulina odvisen diabetes). Pred kratkim je bilo ugotovljeno, da so mutacije

gena za IRS-1 (mediator PI3-kinazne, antiaterogene poti delovanja inzulina) povezane s

povečanim tveganjem za razvoj KB, posebno pri debelih pacientih, pa tudi z zmanjšano

inzulinsko občutljivostjo in brez motenj inzulinske sekrecije (36-38), zaradi česar se

predpostavljena hipoteza zdi verjetnejša.

Slika 2. Vpliv inzulina na žilna tkiva.

Inzulinska rezistenca in metabolizem lipoproteinov

Znižana raven HDL-holesterola in povišana raven LDL-holesterola sta dva dobro znana

dejavnika tveganja za nastanek koronarne bolezni (KB), tako pri diabetikih kot pri

nediabetikih, vendar pa ni še povsem razjasnjeno, ali imata tak pomen tudi za IMK (40).

V preteklih letih so pokazali tudi na pomen povišane ravni VLDL kot faktorja tveganja

za nastanek KB, tako pri diabetikih kot pri nediabetikih. Znano je, da se LDL sintetizira iz

VLDL, in to s progresivnim izločanjem lipidov, Apo A1 in A2 ter akumulacijo Apo C in Apo

je prav tako ugotovljeno, da je lahko aterogen (42). To pomeni, da faktorji, ki povečajo

sintezo VLDL, indirektno privedejo tudi do povečanega nastanka IDL in LDL, s tem pa se

poveča tudi nagnjenost k aterosklerozi. Raven VLDL v cirkulaciji je določena s hitrostjo

sinteze VLDL v jetrih in hitrostjo prevzema VLDL iz perifernih tkiv (43). Ugotovljeno je,

da sintezo VLDL v jetrih regulirata obstoječa koncentracija inzulina in razpoložljivost

substrata (43).

Pri debelih osebah, ki nimajo diabetesa, osebah z zmanjšano toleranco za glukozo in

pri bolnikih z od inzulina neodvisnim diabetesom je prisotna inzulinska rezistenca s

METABOLNI SINDROM IN ISHEMIČNA MOŽGANSKA KAPMETABOLNI SINDROM IN ISHEMIČNA MOŽGANSKA KAP

214 215

kompenzatorno hiperinzulinemijo, kar lahko privede tudi do močnejše sinteze VLDL

(44). In kot je bilo že prej ugotovljeno v populacijskih študijah, res obstaja jasna povezava

med povišano ravnijo inzulina in povišano ravnijo trigliceridov iz VLDL, celo pri nedebelih,

zdravih osebah (45).

Pri bolnikih z diabetesom tipa 2 obstaja tudi motnja v sestavi in kompoziciji LDL.

Ugotovljeno je, da so pri teh osebah pa tudi pri osebah predvsem s KB, ne glede na

to, ali imajo diabetes ali ne, pogosto prisotni zamenjani delci LDL, tako imenovani mali,

gosti LDL, ki imajo izrazito velik aterogeni potencial, rezultati novejših raziskav pa kažejo,

da ta pojav obstaja tudi pri IMK (46).

Stanje inzulinske rezistence in hiperinzulinemije je povezano tudi s pojavom takih malih,

gostih LDL-delcev (47).

Možen mehanizem, s katerim se povezujeta ta dva pojava je, da zmanjšanje aktivnosti

lipoproteinske lipaze v pogojih hiperinzulinizma povzroči zmanjšanje holesterolskih

estrov v LDL, povečanje trigliceridov v LDL in močnejšo lipolizo. S tem pride do

kompozicijskih sprememb samih LDL-delcev in zmanjšanja njihove gostote zaradi

motenj ravnotežja v vsebnosti proteinov in maščob v LDL. Po drugi strani so LDL- delci

pogosto zamenjani pri bolnikih z inzulinsko rezistenco in pri procesih oksidacije (48).

Tako zamenjani LDL je - kot je opisano v poglavju patogeneze ateroskleroze -, pomemben

v procesu aterogeneze, glede na to, da pripelje do aktivacije in dalje do diferenciacije in

proliferacije makrofaga, osnovnega člena v verigi dogodkov, ki vodijo do ateromatozne

lezije stene krvne žile.

Pri obojih, zdravih osebah in pri bolnikih z diabetesom tipa 2, obstaja negativna in

obratna korelacija med ravnijo inzulina ter ravnijo HDL in vsebnostjo Apo A1. Vendar pa

natančni mehanizmi, s pomočjo katerih inzulin povzroča take motenje na nivoju HDL,

niso povsem pojasnjeni, čeprav obstajajo podatki, ki kažejo, da je tudi aktivnost hepatične

lipaze, ki regulira vsebnost HDL, v stanjih hiperinzulinemije pomembno povečana (49).

Tako inzulinska rezistenca kot tudi raven trigliceridov in HDL sta lahko povezana z

velikostjo LDL, možna pojasnitev povezave med vrednostjo HOMA-IR in obstojem

karotidnih leh je preko velikosti LDL-celice.

Inzulinska rezistenca in fibrinoliza

Motnja mehanizma fibrinolize, ki jo najverjetneje povzroča povišana raven plazminogen

aktivatorja inhibitorja 1 (PAI-1), lahko pripelje do zmanjšanja degradacije fibrinskih leh,

na katerih se še naprej deponirajo lipidi in oblikuje ateromatozno leho (50).

V preteklih letih je bilo v nekaterih raziskavah ugotovljeno, da pri debelih osebah (50),

pri bolnikih, ki so preboleli srčni infarkt (137), pri hipertenzivnih osebah (51, 52) pa tudi

pri bolnikih z diabetesom tipa 2 (51, 52) obstaja povišana raven PAI-1, ki je v korelaciji z

ravnijo inzulina, ne pa tudi z glikemijo pri teh osebah.

Mehanizem, s katerim inzulin povzroči močnejšo sintezo in sproščanje PAI-1, je lahko

direkten in indirekten. Glede na to, da inzulin povzroči močnejšo tvorbo VLDL- trigliceridov

v jetrih, je verjetno, da inzulin indirektno vpliva na sintezo PAI-1 prav preko kvantitativnih

in kvalitativnih sprememb lipoproteinov. Ugotovljeno je, da VLDL lahko stimulira sintezo

PAI-1 v endotelnih celicah umbilikalne vene in da je VLDL oseb s hipertrigliceridemijo še

močnejši stimulator take sinteze PAI-1 v in vitro pogojih (51). Prav tako LDL tudi privede

do močnejše sinteze PAI-1 v hepatocitih (52).

Vendar pa vpliv inzulina na raven PAI-1 v in vivo pogojih ni ugotovljen po eksogeno

izzvanem porastu inzulinemije, med 24-urnim natančnim beleženjem inzulinemije ali

po stimulaciji endogenega porasta inzulinemije z obrokom ali med 4-urnim oralnim

glukoznim tolerančnim testom (OGTT) ali pri zdravih osebah (50-52).

Inzulinska rezistenca in debelost

V raziskavah izpred nekaj let so ugotovili, da je debelost pri nediabetikih stanje zmanjšane

inzulinske senzitivnosti, porast telesne teže za 35-40% pa povzroča zmanjšanje inzulinske

senzitivnosti za 30-40% (13).

Inzulinska rezistenca primarno obstaja v mišičnem tkivu, pri motnjah ter pri oksidativni

in neoksidativni porabi glukoze.

Vendar pa je pri debelih osebah - nediabetikih tudi ob resnih motnjah delovanja inzulina,

pogojenih z inzulinsko rezistenco, toleranca za glukozo popolnoma normalna, ker je β

celica pankreasa sposobna odgovoriti na zahteve po povečani sekreciji inzulina (39).

Vendar pa je končni rezultat takega dobro kompenziranega metaboličnega stanja

hiperinzulinemija. Dolgotrajna debelost ali dolgotrajno pridobivanje teže lahko pripelje

do postopnega izčrpavanja β celice in do nesposobnosti ustrezne inzulinske sekrecije.

Takrat tudi minimalno zmanjšanje inzulinske sekrecije zaradi prisotnosti inzulinske

rezistence povzroči pojav hiperglikemije. Vendar pa je celo v takih stanjih raven inzulina

v krvi, merjena bazalno ali po stimulaciji, veliko višja v primerjavi s kontrolno skupino

normalno hranjenih, nediabetičnih oseb (53).

Kvantitativno je stopnja inzulinske rezistence pri bolnikih z diabetesom tipa 2 skoraj enaka

kot pri debelih nediabetikih, ob prisotnosti motenj ter oksidativne in neoksidativne poti

izrabe glukoze v perifernih tkivih (53, 54).

Iz tega sledi, da je, s stališča delovanja inzulina, težko razlikovati med debelimi nediabetiki

in normalno hranjenimi osebami z diabetesom tipa 2.

Iz vsega tega lahko sklepamo, da je inzulinska rezistenca značilnost diabetesa tipa 2 pa tudi

debelosti. Pri debelosti nastane inzulinska rezistenca s kompenzatorno hiperinzulinemijo

zaradi napak v prehrani, medtem ko gre pri diabetesu tipa 2 najverjetneje za genetsko

pogojeno inzulinsko rezistenco. Normalna β celica ima sposobnost prepoznavanja

inzulinske rezistence in odgovarja na to stanje z močnejšim izločanjem inzulina. Pri

debelih nediabetikih je kompenzatorni odgovor β celice skoraj popoln in ne prihaja

do motenj tolerance za glukozo. Pri diabetikih pa kompenzatorni odgovor β celice ni

tako popoln (motnja je verjetno genetsko pogojena) in pride do intolerance na glukozo.

Vendar pa je skupna značilnost obeh stanj hiperinzulinemija.

Predhodne študije so ugotovile, da je stopnja inzulinske rezistence bolj izražena pri

osebah, ki imajo tudi motnje razporejenosti maščobnega tkiva in pri katerih prevladuje

abdominalna debelost (53). Vendar pa ni povsem pojasnjeno, na kakšen način je

prisotnost abdominalnega tipa debelosti povezana s povišanjem stopnje inzulinske

rezistence in kompenzatorne hiperinzulinemije.

METABOLNI SINDROM IN ISHEMIČNA MOŽGANSKA KAPMETABOLNI SINDROM IN ISHEMIČNA MOŽGANSKA KAP

216 217

Možno pojasnitev te povezanosti so dale študije, v katerih so preučevali ta problem in

kjer so ugotovili, da so adipociti abdominalnega maščobnega tkiva bolj občutljivi na

lipolitične dražljaje, kar pripelje do močne lipolize teh adipocitov in povišanja ravni

prostih maščobnih kislin (PMK) (53-55).

Čeprav je inzulin zelo učinkovit inhibitor mobilizacije PMK, so adipociti abdominalnega

maščobnega tkiva manj senzitivni na to zavoro kot adipociti drugih delov telesa (54,

55) in celo več kot 50% ravni PMK v sistemski cirkulaciji je rezultat močnejše lipolize

abdominalnih adipocitov (55). Povišana raven PMK v sistemskem krvnem obtoku

vpliva tudi na zapletene metabolične procese ciklusa glukoza-maščobne kisline v

mišičnem tkivu, kar pripelje do zmanjšanja inzulinske senzitivnosti in kompenzatornega

porasta ravni inzulinemije. Opisane metabolične motnje v adipocitih abdominalnega

maščobnega tkiva vodijo tudi do povišanja ravni PMK v portalnem krvnem obtoku, s

čemer so jetra izpostavljena večjim količinama PMK in s čemer je pomembno povečan

tudi proces glukoneogeneze v jetrih pa tudi rezistenca na inzulin na nivoju jeter (53-

55).

In končno, z eksperimentalnim delom so ugotovili, da v pogojih povišane ravni PMK

prihaja tudi do zmanjšanja vsebnosti portalnega inzulina (52-54), kar glede na predhodno

izpostavljena dejstva na koncu privede do hiperinzulinemije oziroma do inzulinske

rezistence na nivoju mišic in jeter.

Končni rezultat povišane ravni PMK, najden pri abdominalni debelosti, je torej zmanjšana

inzulinska senzitivnost v jetrih, večja hepatična produkcija glukoze in hiperinzulinemija,

ki je delno vzrok zmanjšane hepatične vsebnosti inzulina, večinoma pa inzulinske

rezistence v perifernem mišičnem tkivu.

Glede na to, da je ugotovljeno, da abdominalna debelost predstavlja faktor tveganja za

razvoj ishemične bolezni možganov, to pomeni, da bi ena od determinant te povezanosti

lahko bila tudi inzulinska rezistenca s kompenzatorno hiperinzulinemijo.

Zaključek

Metabolni sindrom s svojimi komponentami, v prvi vrsti inzulinsko rezistenco, je eden

od najmočnejših proaterogenih žilnih faktorjev tveganja tako za bolezen velikih kot tudi

malih možganskih krvnih žil. Prav tako je metabolični sindrom jasen faktor tveganja tako

za akutno ishemično možgansko kap kot tudi za kronično ishemično bolezen možganov,

ki se odraža preko pojava kognitivnega upada žilnega tipa. Zaradi teh dejstev mora

natančnejše raziskovanje komponent metaboličnega sindroma, še posebej inzulinske

rezistence, postati del standardnih diagnostičnih protokolov pri obolelih pa tudi pri

osebah, pri katerih obstaja tveganje za nastanek možganskožilne bolezni.

Literatura

1. Cefalu T. Inzulin Resistance: Cellular and Clinical Concepts. EBM, 2001; 226: 13-26.

Cornerstone, 1998; 1: 13-28.

3. Reaven GM. Banting Lecture. Role of inzulin resistance in human disease. Diabetes, 1988, 37:

1595-07.

incidence: the Honolulu Heart Program. Stroke, 1994; 25: 951-7.

Diabetes Care, 1991; 14: 461-9.

wall intima-media thickness is associated with inzulin-mediated glucose disposal in men at

intima-media thickness and stenosis in non-diabetic subjects: results from a cross-sectional

9. Tominaga M, Eguchi H, Manaka H, Igarashi K, Kato T, Sekikawa A. Impaired glucose tolerance

is a risk factor for cardiovascular disease, but not impaired fasting glucose: the Funagata

Diabetologia, 2000; 43: 156-64.

11. Bonora E. Postprandial peaks as a risk factor for cardiovascular disease: epidemiological

minimal- model approach. Diabetes, 1989, 38: 1512-26.

585-91.

16. Saad MF, Anderson RL, Laws A in sod. A comparison between the minimal model and

tolerance. Diabetes, 1994; 43: 1114-21.

nondiabetic and NIDDM patients: relationship with inzulin resistance. Diabetes Care, 1997;

20: 627-31.

METABOLNI SINDROM IN ISHEMIČNA MOŽGANSKA KAPMETABOLNI SINDROM IN ISHEMIČNA MOŽGANSKA KAP

218 219

arteriosclerosis in subjects with normal glucose tolerance. Arteriosclerosis, Thrombosis, and

normal fasting glucose. Diabetes Care, 2001; 24: 39-44.

20. Homma S, Hirose N, Ishida H, Ishii T, Araki G. Carotid plaque and intima-media thickness

Stroke, 2001; 32: 830-5.

2 diabetes mellitus. Diabetologia, 2001; 44: 929-45.

23. Kernan WN, Inzucchi SE, Viscoli CM, Brass LM, Bravata DM, Horwitz RIN. Inzulin resistance

24. Kernan WN, Inzucchi SE, Viscoli CM, Brass LM, Bravata M, Shulman GIN. Pioglitazone

attack or ischemic stroke. Stroke, 2003; 34: 1431-6.

28. .Shinozaki K, Naritomi H, Shimizu T in sod. Role of inzulin resistance associated with

56-60.

31. Ebrahim S, Papacosta O, Whincup P in sod. Carotid plaque, intima media thickness,

cardiovascular risk factors, and prevalent cardiovascular disease in men and women: the

Stroke, 1990; 21: 1567-72.

resistance could cause cardiovascular diseases in diabetes. Diabetes Care, 1999; 22 (Suppl

3): C31-C37.

34. Reaven GM. Non-inzulin dependent diabetes mellitus, abnormal lipoprotein metabolism

and atherosclerosis. Metabolism, 1987; 36(Suppl 1): 1-8.

703-6.

37. Burke GL, Webber LS, Srinivasan SR. Fasting plasma glucose and inzulin levels and their

relationship to cardiovascular risk factors in children: Bogalusa. Metabolism, 1986; 35:

441-6.

inzulin dependent diabetes mellitus. Diabetes Metab Rev; 1988; 4: 727-47.

39. Taskinen MR. Lipoprotein lipase in diabetes. Diabetes Metab Rev, 1987; 3: 551-70.

Haemostas, 1988; 60: 491-4.

45. Medvescek M, Keber D, Stegnar M, Borovnicar A. Plasminogen activator inhibitor 1 response

non-inzulin-dependent diabetes mellitus on in vivo inzulin-stimulated glucose utilization.

Diabetes, 1984; 33: 622-6.

48. Rebuffe-Scrive M, Andersson O, Olbe L, Bjorntorp P. Metabolism of adipose tissue in

Diabetes Metab Rev, 1989; 5: 83-109.

2 (non-inzulin-dependent) diabetes mellitus in male twins. Diabetologia, 1987; 30: 763-8.

54. Rebuffe-Scrive M, Andersson O, Olbe L, Bjorntorp P. Metabolism of adipose tissue in

1991; 40: 783-6.

METABOLNI SINDROM IN ISHEMIČNA MOŽGANSKA KAPMETABOLNI SINDROM IN ISHEMIČNA MOŽGANSKA KAP

221

NEVROPSIHOLOŠKA OBRAVNAVA BOLNIKA PO MOŽGANSKI KAPI

Alenka Sever

Univerzitetni klinični center Ljubljana, Nevrološka klinika, Služba za

nevrorehabilitacijo, Zaloška 2, 1525 Ljubljana

23

Uvod

Vsaka bolezen, ki človeka realno ali potencialno življenjsko ogroža, spreminja

njegove kognitivne sposobnosti, komunikacijo s psihosocialnim okoljem, gibalne

sposobnosti, čustvovanje in vedenje, lahko posledično vodi v izgubo samostojnosti

in odločanja o sebi in bistveno vpliva na njegovo kakovost življenja. Bolezen, ki je

povezana z delovanjem možganov, drugače doživljamo, z večjim strahom in skrbjo.

Bolniki se morajo spoprijeti ne le s posledicami možganske bolezni, kot je življenjska

oviranost, ampak se morajo naučiti živeti tudi s tveganjem, da se bolezen lahko ponovi

in napreduje. Pogosto morajo drastično spremeniti življenjske načrte, poklicno kariero in

način življenja; uvajanje in sprejemanje takih sprememb pa je zahtevna in dolgotrajna

naloga, zato pri tem načeloma potrebujejo strokovno pomoč.

Možganska kap je drugi najpogostnejši vzrok smrti med odraslimi ljudmi ter najpogostnejši

vzrok invalidnosti in prizadete kakovosti življenja med odraslimi bolniki. Hkrati je tudi

finančni problem, ki obremenjuje zdravstvene blagajne, povzroča finančne transferje

in obremenjuje skrbnike ali psihološko relevantne osebe. Prav pri slednjih se zaradi

obremenitve s stalno skrbjo in nego bolnika z možgansko kapjo razvijejo psihološke

motnje, ki zahtevajo zdravljenje, povzročajo bolniške odsotnost z dela itd.

Obravnava bolnika po možganski kapi je multi- in transdisciplinarna, praviloma naj

bi nepretrgano potekala od sprejema ob nastanku možganske kapi do ponovne

psihosocialne vključitve v družbeno okolje. Nevropsihološka obravnava je nujna

sestavina rehabilitacije.

Nevropsihološka rehabilitacija je sistematizirana in znanstveno utemeljena obravnava,

ki je namenjena izboljšanju bolnikove kakovosti življenja in njegove funkcionalnosti

po poškodbi možganov. To je terapevtska metoda, ki izboljša in ponovno povrne

pozornost, spomin, razmišljanje, organizacija, problemsko mišljenje in druge višje

kognitivne sposobnosti. Raziskave in klinične izkušnje kažejo, da nevropsihološka

rehabilitacija pomeni optimalno celostno obravnavo, ki enakovredno vključuje tudi

bolnikovo čustveno doživljanje, odzivanje ter prilagajanje na kognitivne omejitve. V njen

sklop spadajo še podporna in kognitivna vedenjska terapija ter okoljske prilagoditve (1,

2).

Znanstvena zasnova nevropsihološke rehabilitacije zajema integracijo nevrobiološkega

proučevanja plastičnosti možganov (3, 4), teoriji učenja in osebnosti, nevropsihologijo

emocij in osebnosti, kognitivno vedenjsko terapijo. Glede na ugotovitve nevrobioloških

raziskav o plastičnosti možganov po poškodbi je rehabilitacija smiselna, če je dovolj

obsežna in vključuje vse potrebne metode okrevanja, v katerem mora sodelovati celotna

strokovna skupina.

222 223

Smernice NIH (National Institut of Health)(2)

zmogljivosti kognitivnega procesiranja in izboljševanje vseh načinov bolnikovega

funkcioniranja v družini in skupnosti.

tako, da izboljšajo specifične nevropsihološke procese, predvsem pozornost, spomin in

opravilne sposobnosti.

in doživljanje izgube samospoštovanja, izgubo normalnosti v povezavi s kognitivno

disfunkcijo.

Nevropsihološka rehabilitacija je neprekinjen proces, zato so čakalne dobe pri

premeščanju bolnika s klinike v rehabilitacijsko ustanovo moteče. Bolnik namreč po koncu

čakalne dobe nadaljuje z rehabilitacijo z nižje točke od tiste, na kateri je končal okrevanje

na kliniki ali oddelku regionalne bolnišnice. Še slabše je, če bolnik po bolnišničnem

zdravljenju nima možnosti, da bi nadaljeval ustrezno nevrorehabilitacijo, ker je bodisi

premeščen v ustanovo, ki izvaja le posamezne terapije, običajno fizioterapijo in redkeje

delovno terapijo, ne pa tudi nevropsiholoških in logopedskih rehabillitacijskih ukrepov,

bodisi ker je odpuščen v domačo oskrbo, brez možnosti rehabilitacije, ki jo potrebuje.

Posledica je slabo rehabilitirana oseba.

Kognitivne, čustvene in vedenjske spremembe

Kognitivne spremembe, ki jih doživlja bolnik po možganski kapi, so lahko celostne in

odvisne od obsežnosti in lokalizacije okvare, pa tudi od arterije, ki je zaradi kapi prizadeta.

Prisoten je nevropsihološki sindrom možganske kapi v povirju (5):

povezane s poškodbami orbitalnih in medialnih arealov frontalnega lobusa (ki se npr.

kaže kot pomanjkljivo presojanje, osebnostne spremembe, čustvena labilnost, izguba

iniciativnosti in spontanosti);

pozornostnem sistemu (vključno z zanemarjanjem); pri teh bolnikih ugotavljamo tudi

nezavedanje svojih motenj in pomanjkljivosti (anozognozijo in aprozodijo);

možganske arterije

hude senzorične motnje ne glede na senzorično obliko, modalno nespecifične izpade

kratkoročnega sistema. Prisotna je lahko tudi kortikalna kap v povirju posteriorne

možganske arterije, ki poleg akromatopsije in tunelskega vida povzroča še aleksijo brez

agrafije in mnestične okvare.

Hoffman (6) je v skupini 1000 bolnikov po možganski kapi ugotovil eno ali več kognitivnih

izgub pri 63,5 % bolnikov. Po prisotnosti posameznih motenj so bile najpogostejše afazije

(25,2 %), apraksije (14,5 %), mnestične motnje (11,6 %); izguba izvršilnih sposobnosti pa

je bila prisotna pri 9,2 % bolnikov. Po možganski kapi so se pri 22,5 % bolnikov razvile

nevropsihološke motnje brez nevrološke okvare. Klinična slika prizadetih mentalnih

sistemov je bila odvisna od lokalizacije, obsežnosti možganske kapi, medtem ko pri

nevropsihološki prizadetosti ni bilo razlik glede na bolnikovo starost.

Prizadetost spominskega sistema je delno sekundarna posledica prizadete pozornosti,

upočasnjenosti kognitivnega urejanja podatkov (procesiranja), delno pa se lahko razvije

kot primarna mnestična motnja, zlasti če je nastala zaradi možganske kapi. Namreč

lokalizacija možganske kapi določa obseg in stopnjo mnestične motnje (7).

Kognitivni izpadi kot posledica talamičnih infarktov niso povsem dobro pojasnjeni;

prizadetost spominskih funkcij je podobna tisti, ki se razvije po poškodbah medialnih

temporalnih arealov ali hipokampusa. Po talamičnem infarktu (8, 9,10) so opazovali

prizadetost mentalnih sistemov frontalnega tipa. Tudi Pepin (11) poroča o hkratnem

razvoju mnestičnih motenj in eksekutivne disfunkcije po talamičnem infarktu; disfunkcija

je izrazitejša pri unilateralnem talamičnem infarktu na levi strani ali pri obojestranskih

infarktih. Kognitivno disfunkcijo so našli po lakunarnem infarkta v desnih talamičnih

intralaminarnih jedrih in poročali o prizadeti pozornosti, koncentracije in spominskega

sistema ter o eksekutivnih motnjah bodisi na verbalni ali neverbalni ravni ( 12, 13).

Posteriorne okvare leve možganske poloble spremlja sicer tekoč govor, prizadeto

razumevanje. Infarkt anteriorno v levi možganski polobli pa povzroča oslabljeno

ali izgubljeno zmožnost govora (afazijo), vendar ob sorazmerno bolje ohranjenem

razumevanju govora.

Nekatere motnje ugotavljamo po lokaciji infarkta bodisi v levi ali desni možganski

polobli, po čemer se razlikujejo. Tako npr. konstrukcijsko apraksijo v desni možganski

polobli obravnavamo primarno kot perceptivno izgubo, infarkt v levi možganski polobli

pa predvsem kot diseksekutivno izgubo, kar potrjujejo tudi rezultati nevropsiholoških

raziskav (5).

Kontralateralno zanikanje je bistveno pogostejše pri bolnikih po kapi z kortikalno

prizadetostjo desne možganske poloble (tudi subkortikalno) kot pa pri tistih z

prizadetostjo leve možganske poloble; vendar podrobna analiza, npr. branja od leve

proti desni, razkrije predvsem perceptivne napake. Pri bolnikih s kapjo v levi polobli

ugotavljamo izpuščanje črk in besed na desni strani vidnega polja, pri branju pa se

pokažejo še druge aleksične napake, ki so enake kot v spontanem govoru. Teh pa bolniki

prve skupine nimajo (14).

Selektivna in predvsem distribuirana pozornost (enakovredno usmerjena na dva ali več

vidikov določenega problema ali stanja) sta prizadeti zlasti pri bolnikih z možgansko

kapjo v desni možganskipolobli, kar lahko pomembno ovira njihovo okrevanje in

rehabilitacijo (15, 16). Diskretne motnje pozornosti in sočasno upočasnjeno kognitivno

procesiranje največkrat prezrejo ali pripišejo ‘normalnemu’ stanju med okrevanjem po

možganski kapi (2).

Izvršilne sposobnosti, kot so: uravnava pozornosti, načrtovanje, predvidevanje možnih

posledic svojih dejanj, problemsko mišljenje, planiranje in organizacija dejavnosti, videnje

svojega stanja, zaviranje neprimernih reakcij in dejanj (17), so temelj rehabilitacijskih

obravnav in ukrepov za doseganje bolnikove kakovosti življenja in preživetja (18).

Nezadostne (deficitarne) izvršilne sposobnosti so po možganski kapi pogoste in odvisne

od različnih lokalizacij te bolezni (19, 20, 21, 22, 23). Vendar znake različnih prizadetosti

NEVROPSIHOLOŠKA OBRAVNAVA BOLNIKA PO MOŽGANSKI KAPI NEVROPSIHOLOŠKA OBRAVNAVA BOLNIKA PO MOŽGANSKI KAPI

224 225

pogosto prezremo ali jih napačno razlagamo – npr. prizadeto iniciativnost lahko

pripišemo lagodnosti ali nesodelovanju ali celo bolnikovemu značaju (24). Sposobnosti

načrtovanja in organiziranja dejavnosti sta pogostni posledici možganske kapi.

Bolnik po možganski kapi lahko razvije neuvidevnost (anosognozijo), ki je lahko

selektivna (25) glede na različna sočasna stanja, kot so hemiplegija ter senzorične in

kognitivne motnje. Možno je tudi, da se med okrevanjem in sprejemanjem bolezni

soočamo z bolnikovim bodisi verbalnim ali vedenjskim zanikanjem ali z obema, kar

izpričuje njegovo izogibanje, da bi se spoprijel z boleznijo (5). V vsakem primeru pomeni

bolnikovo neuvidevanje pomembno oviro za njegovo rehabilitacijo in psihosocialno

ponovno vključitev.

Depresija po možganski kapi je pereč problem. Depresivnost se lahko razvije: a) kot

posledica strukturnih in funkcionalnih alteracij v možganih zaradi možganske kapi, b)

je lahko bolnikov odgovor na nenadno, ogrožajočo bolezen, ki vodi v invalidnost, ali c)

kombinacija obeh dejavnikov (26). Rezultati raziskav o povezanosti mesta možganske

kapi in depresije po kapi (post stroke depression _ PSD), niso enotni. Robinson in

Sterkstein (27) sta pri 40 % bolnikov ugotovila depresijo v akutni fazi po možganski kapi.

Če se razvije pozneje, npr. med rehabilitacijo, jo lahko pripišemo bolnikovemu odzivu

na naraščajoče videnje posledic bolezni in funkcionalne oviranosti, ki ga psihosocialno

ovirajo (28). Mnenja o povezanosti med kognitivnimi izpadi in depresijo so različna.

Ugotovljena pa je povezava med motnjami izvršilne funkcije in spoprijemanjem s

problemi in depresivnostjo. Za razvoj in vzdrževanje depresije sta pomembni motnji

iniciativnosti in intencionalnosti, ki sta temelj motivacije (29).

Anksioznost je pri teh bolnikih redkejša. Pri 24 % bolnikov v akutni fazi po možganski kapi

so zasledili generalizirano anksioznost in pri njih ugotovili tudi hudo depresijo, vendar

samo še pri 6 % v poznejših fazah okrevanja (30). Burvill s sod. (31) meni, da se depresija

najpogosteje razvije zaradi doživljanja ‘izgube’, medtem ko anksioznost izvira iz ‘grožnje’,

ki jo bolezen pomeni za posameznika.

Prizadetost kognitivnih funkcionalnih procesov, čustvovanja in vedenja se pri bolnikih

izpričuje na mnogo načinov, zato sta nujni natančna nevropsihološka in klinična

psihološka ocena, ki sta osnova za dober rehabilitacijski načrt.

Nevropsihološka ocena rehabilitacije v akutni fazi

Po sprejemu na zdravljenje je potrebna preliminarna ocena kognitivnega stanja in

čustvovanja. Ker akutno fazo možganske kapi spremljajo motena zavest in odzivnost ter

bolnikovo zdravstveno stanje, komunikativna omejenost in nevzdržljivost, mora ocena

temeljiti na večkratnih opazovanjih bolnika, pri čemer so dragocene tudi zapažanja

negovalnega osebja. Oceno osebnosti pa je mogoče vsaj okvirno strukturirati na podlagi

heteroanamnestičnih podatkov, ki jih povedo družinski član (5).

Takoj, ko postane bolnik telesno dovolj stabilen, začnemo izvajati program

nevrosenzorične stimulacije (pri bolnikih z moteno zavestjo). Nevrosenzorična stimulacija

je multidisciplinaren in strukturiran program vsakodnevne senzorične stimulacije,

ki vključuje multimodalno stimulacijo bolnika, s katero želimo izboljšati vzdržljivost,

odzivnost, pozornost in iniacijo ter aktvinosti (32).

Nevrosenzorično spodbujamo vzburjenje, to je generalizirano stanje pripravljenosti

odzivnosti na okoljsko stimulacijo, s čimer je treba doseči raven pozornosti, ki omogoča

zaznavo prihajajočega dražljaja. Z nevrosenzorično stimulacijo preprečujemo okoljsko

pogojeno senzorično deprivacijo, ki upočasnjuje okrevanje in pospešuje oblikovanje

patoloških funkcionalnih vzorcev. Omogoča pogosto preverjanje in spremljanje poteka

okrevanja in lahko izboljša okrevanje v smislu hotene odzivnosti.

V stanju zavestne odzivnosti natančen in obširen nevropsihološki pregled še ni mogoč.

teh primerih relevantni kratkotrajni presejalni diagnostični postopki, kot sta MMSE (The

Mini Mental State Examination) (34) in NCES (The Neurobehavioral Cognitive Status

Examination) (35), ki je bolj znan z imenom Cognistat. Zadnja verzija MMSE je sicer

občutljivejša in ima boljšo napovedno vrednost, je pa zelo verbalno usmerjena in zato za

bolnike z afazijo neprimerna. Slovenija razpolaga le s neustrezno priredbo MMSE, ki nima

ustreznega priročnika, niti normativov, zato za psihologe ni dovoljena, saj predstavlja

strokovni in pravni prekršek, predvsem pa kršitev kodeksa psihološke etike. Čeprav

Cognistat vključuje širši obseg funkcij, ne omogoča diferenciacije bolnikov z možgasnko

kapjo v levi- in desni možganski polobli. Obe metodi se ne glede na demografsko

korigirane norme nagibata k podcenjevanju kognitivnih izpadov pri visoko izobraženih,

premorbidno nadpovprečno inteligentnih osebah in precenjevanju pri manj izobraženih

osebah s premoribidno nižjo intelektualno sposobnostjo.

Naloga nevropsihološke ocene v akutni fazi sta analiza in ocena rehabilitacijskih možnosti

ob upoštevanju lastnosti bolnikove premorbidne osebnosti. Ne glede na to, da je bolnik

še vedno v akutni fazi in daje včasih vtis, da ima procesiranje informacij zelo prizadeto,

mora biti obravnava celovita, usmerjena ne le na kognicijo, ampak tudi na osebnost. Cilj

nevropsihološke rehabilitacije v akutni fazi so predvsem orientacija, pozornost, spomin

in učenje, pa tudi osnovni kontrolni procesi.

Naloge zgodnje nevropsihološke rehabilitacije so razvijanje rehabilitacijskih potencialov,

ki omogočajo optimalno nadaljevanje nevropsihološke obravnave v subakutni in

kronični fazi. Bolniku omogoča prilagojeno odzivanje na okolico na prilagojen način. Že

med zgodnjo nevropsihološko rehabilitacijo smo pozorni na preprečevanje in ugašanje

patoloških vedenjskih (znakov okvar izvršitvene funkcije) in funkcionalnih vzorcev, ki

pozneje lahko bistveno ovirajo okrevanje in ponovno vključevanje v psihosocialno

okolje.

Nevropsihološka diagnostična ocena in rehabilitacija v subaktuni in kronični

fazi okrevanja po možganski kapi

Natančna nevropsihološka analiza in ocena nevropsiholoških funkcij ter bolnikove

osebnosti sta izhodišče za selekcijo bolnikov, da lahko pridejo v poštev za nevropsihološko

rehabilitacijo in oblikovanje individualnega rehabilitacijskega načrta.

Klinični nevropsihološki pregled je natančen in časovno zahteven tako za bolnika

kot za psihologa. Izvedljiv le v zaporednih diagnostičnih seansah. Nevropsihološki

klinični psiholog potrebuje pri postavljanju diagnoze fleksibilno baterijo, ki je posebej

prilagojena za izvajanje nevropsiholoških diagnostičnih postopkov. Omogoča zanesljivo

in veljavno prepoznavo ter analizo kognitivnih prizadetosti in ohranjenih sposobnosti;

prav tako analizo osebnosti ob zadovoljivi uporabnosti rezultatov pregleda (36). Klinični

psihološki diagnostični postopki niso dovolj občutljivi za analizo eksekutivnih izpadov

in ne omogočajo zadovoljive analize kognitivnih funkcij pri osebah po možganski kapi.

NEVROPSIHOLOŠKA OBRAVNAVA BOLNIKA PO MOŽGANSKI KAPI NEVROPSIHOLOŠKA OBRAVNAVA BOLNIKA PO MOŽGANSKI KAPI

226 227

Zato uporaba samo teh diagnostičnih metod ni primerna.

Velja poudariti, da je med nevropsihološkim pregledom nujna velika obzirnost, ker ljudje

težave, povezane z delovanjem možganov, doživljajo kot grožnjo za njihov dosedanji

način življenja, saj tovrstne bolezni spreminjajo tudi bolnikovo samopodobo. Za proces

sprejemanja bolezni, ki spremlja okrevanje po možganski kapi, je torej nujna kakovost

opravljanega nevropsihološkega pregleda.

Nevropsihološko rehabilitacijo začenjamo s terapevtskim dogovorom, v katerem

postavimo stvarne cilje, določimo potrebno intenziteto sodelovanja, poudarimo

pomen bolnikove aktivnosti in določimo medsebojne obveznosti. To je začetek

sprejemanja bolezni, zato bolnika spodbujamo, naj govori o svojem doživljanju bolezni

in rehabilitacije, dasiravno to pomeni, da bomo slišali tudi kritiko.

Ciljna področja programov nevropsihološke rehabilitacije so funkcije: pozornost, spomin

in izvršilne sposobnosti, ki v največji meri določajo življenjsko oviranost prizadete osebe.

Rehabilitacija teh funkcij ne poteka po ločenih programskih enotah, saj se sposobnosti

medsebojno celostno prekrivajo.

Pomembno je tudi, da poteka rehabilitacija po različnih senzoričnih in strateških modulih,

saj ne gre za učenje njenih posameznih vaj; v laboratorijskih pogojih pridobljeno znanje

je treba med izvajanjem rehabilitacije umestiti v bolnikove vsakodnevne dejavnosti.

Nevropsihološka rehabilitacija mora potekati eklektično, po programu, ki je bolniku

optimalno prilagojen in nujno podprt z ustrezno znanstvenoteoretično podlago.

Računalniško podprti rehabilitacijski programi omogočajo bolniku, da ves čas spremlja

svoj napredek, saj z njimi vodijo podatkovno bazo za vsakega posebej. Mogoče jih je

optimalno prilagojevati bolniku, ki tako ob vsaki svoji odločitvi lahko analizira svojo

odločitev o ukrepu in posledicah tega.

Sprejemanje bolezni

Kako se bo bolnik odzval na bolezen in kako jo bo lahko sprejel, je odvisno od obsežnosti

možganske okvare in posledično nastale motnje. Spremenijo se lahko bolnikove

kognitivne sposobnosti, vedenje in osebnost; pojavijo se premorbidna stanja. Med

rehabilitacijo sta pomembni uspešnost in obvladovanje: strategij soočanja, razreševanje

kriznih situacij in težav ter podpora psihološko pomembnih oseb. Sprejemanje bolezni

je dolgotrajen proces, ki poteka v fazah (37). Ne obsega zgolj posredovanja informacij

o zdravstvenem stanju niti gre za razumsko dojemanje, ampak je predvsem proces

čustvenega pristajanja na trajne življenjske spremembe (38).

Sklep

Rehabilitacijo je treba začeti takoj po nastanku bolezni. Okrepimo jo, ko napreduje

bolnikovo zavedanje o lastnem zdravstvenem stanju, funkcionalni oviranosti in

spremembah, ki jih bolezen prinaša v njegovo življenje (39).

Literatura

1681- 92.

2001.

Press, Cambridge, UK, 1999.

113- 27.

left-sided medial thalamus. Arch Neurol, 1991; 48: 1300- 3.

2002; Vol 8, 1: 25-33.

NEVROPSIHOLOŠKA OBRAVNAVA BOLNIKA PO MOŽGANSKI KAPI NEVROPSIHOLOŠKA OBRAVNAVA BOLNIKA PO MOŽGANSKI KAPI

228 229

lobe. 3rd edn, Lippincott-Raven, Philadelphia, 1997.

22. Honda T. Rehabilitation of executive function impairment after stroke. Topics in stroke

rehabilitation, 2004; Vol 6, 1: 15-22.

23. Paulus KS, Magnano I., Conti M in sod. Pure post-stroke cerebellar cognitive affective

24. Zinn S, Boswoth HB, Hoenig HM, Swartzwelder HS. Executive function deficits in acute

426-40.

26. Toso V, Gandolfo C, Paolucci S, Provincialli L, Torta R, Grassivaro N. Post-stroke depression:

25: 138-44.

Neurol Sci, 1998; 19: 20-4.

5-14.

Neuro Care Center, Tustin, California,1989.

33. Gresham GE. ChairPost-stroke rehabilitation. Clinical and practice guideline: ACHRQ Pub.

No 16, Rockville, MD U.S.: Department of Health and Human Services. Public Health service,

34. Folstein MF, Folstein SE, Fanjiang G. MMSE _ Mini Mental State Examonation. PAR Inc Boca

Raton, 2000.

examination: a brief but quantitative approach to cognitive assessment. Ann Intern Med,

1987; 107(4): 481-5.

2007; 14: 206-18.

NEVROPSIHOLOŠKA OBRAVNAVA BOLNIKA PO MOŽGANSKI KAPI

SEKUNDARNA PREVENTIVA BOLNIKA Z MOŽGANSKO KAPJO V AMBULANTI DRUŽINSKEGA ZDRAVNIKA

Nena Kopčavar Guček

Univerza v Ljubljani, Medicinska fakulteta, Katedra za družinsko medicino, Poljanski nasip 58, 1000 Ljubljana

24

Uvod

Možganska kap, na katere nastanek vplivajo številni dejavniki tveganja, lahko

in funkcionalne prizadetosti v ZDA in Evropi.

Možnost vplivanja na dejavnike tveganja zagotavlja tudi manjšo pojavnost možganske

kapi pri tistih, ki so jo že utrpeli.

Na nekatere dejavnike je mogoče vplivati, drugi pa so naravno pogojeni. Spreminjanje

življenjskega sloga dopolnjuje zdravljenje z zdravili.

Žal naše izkušnje kažejo, da so uspehi najmanjši prav pri dejavnikih, kot so kajenje,

čezmerna telesna teža, premajhna telesna dejavnost, na katere sicer lahko vplivamo s

spreminjanjem življenjskih navad.

Preventiva pred možgansko kapjo

Povezava dejavnikov za možgansko kap in celotne srčnožilne ogroženosti

Glede na breme možganske kapi je preventiva pomembna skrb (oziroma bi morala biti)

javnega zdravja (1). Primarna preventiva je manj učinkovita od sekundarne glede na

kriterij NNT (number needed to treat) za preprečitev ene možganske kapi na leto (1).

Nedavno objavljene smernice - tudi tiste za posamezne dejavnike tveganja v slovenskem

prostoru - priporočajo primarno preventivo možganske kapi (2).

Ker možganska kap lahko kaže na aterosklerozo kot osnovno bolezen, je pomembna

tudi ocena celotne bolnikove srčnožilne ogroženosti.

Dokaz za povezavo med srčnožilno ogroženostjo in možgansko kapjo je jemanje Aspirina

po miokardnem infarktu, ki dokazano zmanjša možnost za (prvo) možgansko kap (3).

Dejavniki tveganja, na katere ni mogoče vplivati

Starost

Tveganje za možgansko kap se po 55. letu podvoji za vsako desetletje življenja (4). V

obdobju od 15. do 45. leta je zbolevnost po spolu enaka, med mlajšimi od 30 let pa

pogosteje zbolevajo ženske (5). Tveganje za umrljivost po možganski kapi narašča z leti,

čeprav lahko nastopi v vsaki starosti, tudi pri fetusih.

230 231

Spol

Čeprav se možganska kap pojavlja pogosteje pri moških kot pri ženskah, je smrtnost

zaradi nje v nekaterih razvitih deželah večja pri ženskah (4, 6). Po podatkih IVZ za Republiko

Slovenijo v zadnjih letih pri nas vse več žensk zboleva za ishemično možgansko kapjo, pri

moških pa je pogostnejša možganska krvavitev (7).

Genski dejavniki

Anamnestični podatek o preboleli možganski kapi v prvem kolenu (oče, mati, brat ali

sestra) poveča tveganje za možgansko kap (8). Objavljenih je bilo nekaj raziskav v zvezi s

specifičnimi genskimi mutacijami.

Skupina raziskovalcev iz Islandije je poročala o genski spremembi fosfodiesteraze 4D

(kromosom 5q12) in 5-lipoksigenaze aktivirajočega proteina (kromosom 13q12-13) pri

ishemični obliki možganske kapi (9).

Povečanje koncentracije homocisteina v krvi povezujejo z eno ali več mutacijami

gena za metilentetrahidrofolat-reduktazo (10). Nekateri raziskovalci so dokazovali tudi

dednost žilnih malformacij, kot je cerebralna avtosomno dominantna arteriopatija s

subkortikalnimi infarkti in levkoencefalopatijo (CADASIL). Bolezen je prepoznavna po

subkortikalnih infarktih, demenci in migreni in bi lahko nastala zaradi ene od serij mutacij

gena Notch 3 (11).

Rasa

Nekatere raziskave so dokazale večjo pogostnost možganske kapi pri nekaterih rasah in

etničnih skupinah. Tako raziskava ARIC (Atherosclerosis risk in communities) ugotavlja

za 38 % večjo pojavnost možganske kapi pri Afroameričanih kot pri belcih (12). Nemara

pravšnjo razlago teh rezultatov razkriva podatek, da je pogostnost hipertenzije, debelosti

in sladkorne bolezni večja med Afroameričani v primerjavi z belci (13).

Dejavniki tveganja, na katere je mogoče vplivati

Najpomembnejša dejavnika tveganja, na katera je mogoče vplivati, sta zvišan krvni tlak

in atrijska fibrilacija. Drugi, prav tako pomembni dejavniki, pa so visoka raven holestrola

v krvi, sladkorna bolezen, aktivno in pasivno kajenje cigaret, škodljivo pitje alkoholnih

pijač, zloraba drog, pomanjkanje telesne vadbe, debelost in nezdrava prehrana (14, 15,

16, 17, 18).

Hipertenzija

Hipertenzija naj bi povzročila 35- do 50-% tveganje za možgansko kap (19). Epidemiološki

podatki dokazujejo, da celo majhno zmanjšanje krvnega tlaka (5 do 6 mm sistolnega,

2 do 3 mm diastolnega) prepreči 40 % možganskih kapi (20). Zniževanje krvnega tlaka

lahko dokazano prepreči hemoragične in ishemične možganske kapi (21, 22).

Zniževanje tlaka je enako pomemben ukrep tako v primarni kot sekundarni preventivi

(23). Celo bolnikom, starejšim od 80 let z izolirano sistolno hipertenzijo, lahko koristi

antihipertenzivno zdravljenje (24, 25, 26).

Raziskave kažejo, da intenzivno antihipertenzivno zdravljenje statistično značilno

zmanjša tveganje za možgansko kap, o čemer pa ni znanstveno dokazanih velikih razlik

med posameznimi tovrstnimi zdravili (27).

Slovenske smernice za zdravljenje arterijske hipertenzije priporočajo ciljni krvni tlak pri

možganskožilnih boleznih 130/80 mm Hg (28).

Atrijska fibrilacija

Bolnike z atrijsko fibrilacijo spremlja vsako leto 5-% tveganje za nastanek možganske

kapi; posebej veliko je odkrijemo pri tistih s hkratno okvaro zaklopk (29). Skladno s

tveganjem za možgansko kap je za antikoagulantno zdravljenje priporočljiv Aspirin ali

kateri od kumarinov (30).

Antikoagulantno zdravljenje lahko prepreči ponavljajoče se možganske kapi; pri bolnikih

z atrijsko fibrilacijo brez okvare zaklopk preprečijo kumarini v 60 %, antiagregacijsko

zdravljenje pa 20 % novih kapi (31).

Nedavna metaanaliza je pokazala, da zgodnje antikoagulantno zdravljenje kmalu po

embolični kapi lahko škoduje (32). Preventivo kapi pri atrijski fibrilaciji določa protokol

Kadar preiskave kažejo na zožitev karotid in ima bolnik na prizadeti strani še ohranjen

rezidualni pretok, lahko karotidna endarteriektomija zmanjša tveganje za ponovitev

možganske kapi, če je izvedena kmalu po prvi.

Hiperlipidemija

Zvišana raven holesterola v krvi je povezana z (ishemično) možgansko kapjo (22, 33).

Statini naj bi zmanjšali tveganje za možgansko kap za približno 15 % (34).

Ker predhodne raziskave z zdravili za zniževanje ravni lipidov v krvi niso pokazale

zmanjšanja tveganja za možgansko kap, lahko statini delujejo preventivno tudi z drugimi

mehanizmi, ne le da znižujejo raven lipidov v krvi (34, 35).

Še neobjavljene slovenske smernice priporočajo naslednje ciljne ravni za maščobe v krvi

pri sekundarni preventivi: skupni holesterol < 4,0 mmol/l, HDL nad 1,0 za moške in nad

1,2 mmol/l za ženske in LDL < 2,0 mmol/l) (36).

Sladkorna bolezen

Bolniki s sladkorno boleznijo so 2- do 3-krat bolj izpostavljeni možganski kapi in imajo

običajno hkrati še hipertenzijo in hiperlipidemijo; relativno tveganje pa je večje za 3,4-

krat pri moških in 4,9-krat pri ženskah (37).

Skrbno in dosledno vodenje sladkorne bolezni je pokazalo zmanjšanje mikrovaskularnih

zapletov, kot sta nefropatija in retinopatija. Toda pri makrovaskularnih zapletih, kot je

možganska kap, niso dokazali manjše pojavnosti kljub dobrim parametrom vodenja

sladkorne bolezni (38, 39).

Prospektivne epidemiološke raziskave so pokazale povečano tveganje za razvoj

možganske kapi pri sladkornih bolnikih s sočasno hipertenzijo. Framinghamska

starejših ženskah (40). V raziskavi HOPE (Heart Outome Prevention Evaluation) so pri

3577 bolnikih, zdravljenih z zaviralci ACE, ugotovili za 25 % zmanjšano pogostnost

miokardnega infarkta, možganske kapi in srčnožilne umrljivosti (41).

Preventiva možganskožilnega ishemičnega dogodka aterotrombotičnega porekla

SEKUNDARNA PREVENTIVA BOLNIKA Z MOŽGANSKO KAPJO V AMBULANTI DRUŽINSKEGA ZDRAVNIKA

SEKUNDARNA PREVENTIVA BOLNIKA Z MOŽGANSKO KAPJO V AMBULANTI DRUŽINSKEGA ZDRAVNIKA

232 233

Za sekundarno preventivo so priporočena protiagregacijska zdravila. Tveganje za

ponovitev je največje v prvem tednu po preboleli ishemični možganski kapi (IMK) ali

prehodnem ishemičnem napadu (TIA). Tiklopidin se je izkazal kot statistično pomembno

učinkovitejši v primerjavi z Aspirinom, medtem ko klopidogrel takega učinka ni pokazal

(37).

Med statini se je v preprečevanju ponovnih kapi uspešno izkazal atorvastatin v odmerku

80 mg (37).

Preventiva možganskožilnega ishemičnega dogodka zaradi embolije srčnega porekla

Antikoagulacijsko zdravljenje je preventivno učinkovito po prebolelem možganskožilnem

ishemičnem dogodku pri bolnikih s kronično atrijsko fibrilacijo ali drugimi srčnimi

boleznimi.

Nekateri ukrepi v sekundarni preventivi možganske kapi

Antikoagulantno in antiagregacijsko zdravljenje

Peroralna antikoagulantna zdravila, kot je varfarin, so bila zadnjih 50 let zlati preventivni

standard pred možgansko kapjo.

Številne raziskave pa so dokazale, da so Aspirin in druga antiagregacijska zdravila zelo

učinkovita za sekundarno preventivo po možganski kapi ali prehodnem ishemičnem

napadu. Majhni odmerki Aspirina (npr. 75 do 150 mg) so pokazali enako učinkovitost kot

veliki odmerki, a so povzročali manj stranskih učinkov. Najmanjši, še učinkoviti odmerek

Aspirina še ni definiran (42).

Thienopiridini (klopidogrel, tiklopidin) so nekoliko učinkovitejši od Aspirina, saj jih

spremlja nekoliko manjše tveganje za krvavitev v prebavilih, a so nekoliko dražji (43).

Njihovo natančno vlogo bodo raziskovale prihodnje raziskave. Tiklopidin povzroča več

kožnih reakcij, drisk, nevtropenijo in trombotično trombocitopenično purpuro (43).

Dipiridamol je lahko koristen dodatek k preventivi z Aspirinom, vendar ga pogosteje

spremlja glavobol kot stranski učinek (44). Majhne odmerke Aspirina priporočajo tudi

kot preventivo pred možgansko kapjo po miokardnem infarktu (3).

Peroralni antikoagulansi niso priporočljivi za zaščito pred možgansko kapjo, ker možnost

krvavitve pogosto prekaša pričakovano korist (45).

Kirurški žilni posegi

Kirurške obravnave, kot sta karotidna endarterektomija in karotidna angioplastija, lahko

odpravijo zožitev in tako izboljšajo preskrbo možganov s krvjo.

Endarterektomija pri pomembni zožitvi se je v sekundarni preventivi po predhodni

simptomatični kapi izkazala za koristno, medtem ko žilne opornice niso dosegle enakega

učinka (46, 47, 48). Kirurško zdravljenje je najučinkovitejše, čim hitrejše je: tveganje za

ponovitev možganske kapi pri bolniku, ki ima 50-odstotno ali večjo zožitev, zmanjša do

20 % v 5 letih, endarterektomija pa le za 5 %. Kriterij NNT pravi za endarterektomijo, da

zadošča 5 posegov za ozdravitev 1 bolnika, če je poseg izveden v prvih dveh tednih po

prvi možganski kapi, oziroma da jih je potrebnih 125, če je bil poseg odložen za več kot

12 tednov (47, 48).

Prehrambeni ukrepi in spreminjanje življenjskega sloga

Za spreminjanje življenjskega sloga je potrebna dobra motivacija. Osebni izbrani

zdravnik ima idealno možnost za kratke motivacijske spodbude, ki so po Prochaski in

DiClemeneju ključne (50).

Literatura navaja podatke za nekatere možne dejavnike tveganja na tem področju:

a) Prehrana bi morala v preventivi igrati pomembno vlogo. Npr. mediteranska dieta lahko

razpolovi tveganje za možgansko kap (51).

b) Raziskave so izpričale, da je zmanjševanje homocisteina v prehrani kontroverzno; nekateri

menijo, da je koristno, drugi dokazujejo, da ni učinkovito.

c) Škodljivo pitje alkohola, jemanje nekaterih drog (npr. kokaina), zdravil brez recepta (npr.

simpatikomimetikov), kajenje, čezmerna telesna teža in debelost, oralni kontraceptivi in

stres so dejavniki, za katere še ni znanstveno utemeljenih dokazov za vzročno povezavo s

ponovitvijo možganske kapi. Vlogo navedenih škodljivih dejavnikov še raziskujejo.

Sklep

Sekundarna preventiva za bolnika z možgansko kapjo terja oceno celotne srčnožilne

ogroženosti in vse ukrepe, povezane z njo.

Strokovne smernice narekujejo predvsem aktivno iskanje, prepoznavanje in dosledno

obravnavo najpomebnejših dejavnikov tveganja za srčnožilne kronične bolezni, kot so:

hipertenzija, atrijska fibrilacija, hiperlipidemija in sladkorna bolezen.

Za dejavnike tveganja, ki so povezani z življenjskim slogom, je ključna motivacija za

spreminjanje življenjskih navad.

Literatura

1. Straus SE, Majumdar SR, McAlister FA (2002). New evidence for stroke prevention: scientific

guideline from the American Heart Association/American Stroke Association Stroke

this guideline. Stroke, 2006; 37(6):1583-633.

SEKUNDARNA PREVENTIVA BOLNIKA Z MOŽGANSKO KAPJO V AMBULANTI DRUŽINSKEGA ZDRAVNIKA

SEKUNDARNA PREVENTIVA BOLNIKA Z MOŽGANSKO KAPJO V AMBULANTI DRUŽINSKEGA ZDRAVNIKA

234 235

survival.: secular trends in Rochester, Minnesota, trough 1989. Stroke, 1996;27:373-80.

5. Menih M. Možganska kap pri mladih. V: Šviglej V, Žvan B, ur. Akutna možganska kap II.

Ljubljana: Boehringer Ingelheim, 2007: 35-42.

6. American Heart Association. Heart disease and stroke statistics-2004 update. Dallas, Tex:

American Heart Association; 2003.

Najžer E, ur. Spoznajmo in preprečimo možgansko kap. Ljubljana: Društvo za zdravje srca in

ožilja Slovenije, 2006:44-51.

9. Helgadottir A, Manolescu A, Tholreiffson G, Sveinbjornidottir S, Valdimarsson EM, Mathiasson

protein confers risk of cardiovascular infarction and stroke. Nat Genet, 2004;36: 233-9.

1840-4.

74.

15. Wannamethee SG, Shaper AG, Whincup PH, Walker M.Smoking cessation and the risk of

18. American Heart Association. (2007). Stroke Risk Factors. www.Americanheart.org. Retrieved

Part 2, Short-term reductions in blood pressure: overview of randomised drug trials in their

epidemiological context. Lancet, 1990; 335 (8693): 827-38.

289(19): 2534-44.

22. Cholesterol, diastolic blood pressure, and stroke: 13.000 strokes in 450.000 people in 45

prospective cohorts. Prospective studies collaboration. Lancet, 1995; 346 (8991-8992):

1647-53.

2557-62.

(9155): 93-6.

72.

27. Neal B, MacMahon S, Chapman N. Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists, and other

trials. Blood Pressure Lowering Treatment Trialist’s Collaboration. Lancet, 2000; 356 (9246):

1955-64.

28. Slovenske smernica za zdravljenje arterijske hipertenzije 2007. Ljubljana: Lek 2008.

Committee for Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 2001 Guidelines for

the Management of Patients With Atrial Fibrillation): developed in collaboration with the

(7): e257-354.

patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med, 2007; 146 (12): 857-67.

38 (2): 423-30.

risk of stroke. Arch Intern Med, 1995; 155 (1): 50-5.

36. Fras Z. Slovenske smernice za preprečevanje bolezni srca in ožilja. V: Slovenski forum za

preventivo bolezni srca in ožilja. Združenje kardiologov Slovenije, Ljubljana, 2008: 27-40.

37. Žvan B. Možganskožilna ishemična bolezen. V: Slovenske smernice za zdravstveno oskrbo

bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2. Združenje diabetologov Slovenije. Ljubljana, 2007:

66-9.

SEKUNDARNA PREVENTIVA BOLNIKA Z MOŽGANSKO KAPJO V AMBULANTI DRUŽINSKEGA ZDRAVNIKA

SEKUNDARNA PREVENTIVA BOLNIKA Z MOŽGANSKO KAPJO V AMBULANTI DRUŽINSKEGA ZDRAVNIKA

236 237

Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial. Lancet,2005;366 (9493):

1279-89.

(11):1248-53.

1979; 241: 2035-8.

41. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes

1248-53.

aspirin alone after cerebral ischaemia of arterial origin (ESPRIT): randomised controlled trial.

Lancet, 2006; 367 (9523): 1665-73.

arterial origin (ESPRIT): a randomised controlled trial. Lancet Neurol, 2007; 6 (2): 115-2446.

(9352): 107-16.

350-5.

2004; 363 (9413): 915-24.

SEKUNDARNA PREVENTIVA BOLNIKA Z MOŽGANSKO KAPJO V AMBULANTI DRUŽINSKEGA ZDRAVNIKA

PLAKATIZDRAVLJENJE ISHEMIČNE MOŽGANSKE KAPI Z ALTEPLAZO PRI DOJENČKU - PRVIČ V SLOVENIJI

Zvonka Rener Primec1, Samo Vesel2,

Andreja Škofljanec3, Dimitrij Lovrič4, Viktor Švigelj5

1Univerzitetni Klinični center Ljubljana, Pediatrična klinika, Klinični oddelek za otroško, mladostniško in razvojno nevrologijo, Vrazov trg 1, 1525 Ljubljana

2Univerzitetni Klinični center Ljubljana, Pediatrična klinika, Služba za kardiologijo, Vrazov trg 1, 1525 Ljubljana

3Univerzitetni Klinični center Ljubljana, Kirurška klinika, Klinični oddelek za otroško kirurgijo in intenzivno terapijo, Zaloška 7, 1525 Ljubljana

4Univerzitetni Klinični center Ljubljana, Klinični inštitut za radiologijo, Zaloška 7, 1525 Ljubljana

5Univerzitetni Klinični center Ljubljana, Nevrološka klinika, Klinični oddelek za vaskularno nevrologijo in intenzivno nevrološko

terapijo, Zaloška 2, 1525 Ljubljana

25

Uvod

Pri otrocih so prirojene srčne napake eden najpogostnejših dejavnikov tveganja za

možgansko kap.

Prikaz ishemične možganske kapi pri dojenčku

Pri desetmesečnem dojenčku N. T. so po rojstvu ugotovili sindrom hipoplastičnega

levega srca. V starosti 13 dni so mu opravili operacijo po Norwoodu, pri 3 mesecih pa

bidirekcionalno kavopulmonalno anastomozo. Deček je redno prejemal antiagregacijsko

zdravljenje. V starosti 9 mesecev je nenadoma postal nerazpoložen, utrujen, neješč.

Ugotovili so, da ima močno oslabljeno funkcijo desnega sistemskega prekata. Ob

inotropnem zdravljenju se je njegovo stanje nekoliko izboljšalo. V začetku januarja

2009 sta bila v apeksu desnega prekata vidna dva tromba. Uvedli so enoksaparin za

vzdrževanje aktiviranega faktorja Xa v odmerku od 0,5 do 1,0 enote/ml. Med bolnišničnim

zdravljenjem je prišlo do akutne levostranske hemiplegije. Urgentna računalniška

tomografija možganov je bila normalna. Ob hipotezi, da gre za trombembolični zaplet

z zaporo desne srednje možganske arterije, so se na ad hoc konziliju sestali pediatrični

kardiolog, pediatrični intenzivist, nevropediater in nevrolog. Po smernicah dobre klinične

prakse so sprejeli sklep o aktivnem zdravljenju z intravenskim rekombinantnim tkivnim

aktivatorjem plazminogena. Staršema so natančno pojasnili postopek zdravljenja, možne

zaplete tega zdravljenja in možnosti brez njega ter pridobili njuno pisno soglasje.

238 239

Deček je intravensko prejel bolus rekombinantnega tkivnega aktivatorja plazminogena

v odmerku 0,7 mg in nato 6,7 mg v 1-urni infuziji (skupaj 0,9 mg/kg telesne mase).

Kontrolna računalniška tomografija glave po 24 urah je pokazala slabo omejeno

hipodenzno spremembo v območju inzule, kapsule interne ter višje v predelu korone

radiate in kortiko-subkortikalno desno parietalno. Nadaljevali smo antikoagulantno

zdravljenje: odmerek enoksaparina po 800 enot/12 ur v podkožje, Aspirin 50 mg/dan in

začeli s fizioterapijo. Spontani gibi v roki so se pojavili po 5 dneh. Po 3 tednih je deček

zmogel večino gibov z rokami in nogami v antigravitacijski smeri.

Razprava

Po uspešni uporabi rekombinantnega tkivnega aktivatorja plazminogena pri odraslih

so od leta 2000 že poročali o posameznih primerih uspešnega zdravljenja ishemične

možganske kapi tudi pri otrocih. Šele za leto 2009 pa je načrtovana izvedba prospektivne

randomizirane raziskave pri tovrstnih bolnikih. Pri našem malem bolniku je ishemična

možganska kap nastala med delovnikom dopoldne, kar je omogočilo natančno

časovno opredelitev terapevtskega okna in takojšnjo izvedbo računalniške tomografije

glave. Ocenjujemo, da je izid zdravljenja pomembno boljši, kot bi bil brez uporabe

rekombinantnega tkivnega aktivatorja plazminogena.

Trombolitično zdravljenje pri otrocih in mladostnikih bo možno le v tesnem sodelovanju

s centri za odrasle.

Literatura

and review. Stroke, 2009; 40: 801-7.

2001; 57: 157-8.

POTEK ZDRAVLJENJA BOLNIKOV Z AKUTNO ISHEMIČNO MOŽGANSKO KAPJO Z rtPA

Rada Bradarič

Univerzitetni klinični center Ljubljana, Nevrološka klinika, Klinični oddelek za vaskularno nevrologijo in intenzivno nevrološko terapijo, Zaloška 2, 1525

Ljubljana

26

Akutna ishemična možganska kap nastane zaradi nenadne motnje v pretoku

krvi v možganih. Vzrok je lahko predhodno bolezensko spremenjena stena žile,

večinoma pa je za motnjo kriv tromb, ki povzroči ishemijo dela možganov. Uspešno

je trombolitično zdravljenje, katerega uspešnost je odvisna od časa prepoznave

simptomov do začetka zdravljenja, ki jih moramo ugotoviti v štirih urah in pol. Tromboliza

je intravensko topljenje tromba. Izvajamo jo po točno določenem vrstnem redu in

Protokolu zdravljenja bolnikov z akutno možgansko kapjo. Bolnika, ki izpolnjuje pogoje

za trombolizo, sprejmemo na nevrološki oddelek intenzivne terapije. Pri njegovem

sprejemu in oskrbi sodeluje multidisciplinarn skupina, ki upošteva naslednje: sprejem

in obravnava bolnika po procesni metodi zdravstvene nege, protokol trombolitičnega

zdravljenja, monitoring, priprava in dajanje zdravila, dokumentiranje in evalvacija poteka

trombolitičnega zdravljenja.

PLAKATI - ZDRAVLJENJE ISHEMIČNE MOŽGANSKE KAPI Z ALTEPLAZO PRI DOJENČKU - PRVIČ V SLOVENIJI

241

MOJE ‘DRUGO’ ŽIVLJENJE

Jernej Sluga

Pregljeva ulica 117, 1000 Ljubljana

28

Prej

je bil uspešen hokejist in učitelj smučanja. Šest mesecev pred kapjo je zmagal na in-

terni kolesarski dirki. Zadnji dan pred kapjo pa je preživel z ženo in otroki na smučanju.

PotemNajprej se je zdelo, da ne bo več mogel ne hoditi ne govoriti. Toda stvari so se proti vsem

pričakovanjem obrnile na bolje. Njegov zdravnik se še vedno čudi vsemu, kar je Nejc

dosegel s svojo jekleno voljo. Šest mesecev po kapi je spet premagal razdaljo, ki jo je

prekolesaril pred kapjo. Kljub težavam pri hoji je štiri leta vsak dan peš hodil v službo.

Ob pomoči logopedinje se mu je izboljšal tudi govor. Zaradi izrednega napredka je

sčasoma začel tudi sam pomagati drugim ‘kapistom’ z govornimi težavami, udeleževal

se je namreč srečanj logopedske skupine in motiviral sotrpine.

Danes

a ta mu dobro služi, saj vozi avto, si obuje smučarske čevlje, nosi smuči in vozi posebno

kolo, prilagojeno njegovim potrebam. Ne potrebuje pomoči.

240

Karotidna bolezen je sinonim za napredovalo aterosklerozo razcepišča karotidnih

arterij, z zožitvijo ali zaporo zunaj lobanjskega dela notranje karotidne arterije.

Napredovala ateroskleroza karotidnih arterij je pomemben vzrok za prehodni ishemični

možganskožilni dogodek in ishemično možgansk kap.

Kandidati za karotidno angioplastiko z žilno opornico so bolniki s hudo

simptomatično karotidno zožitvijo, ki je kirurško nedosegljiva, s ponovno zožitvijo po

trombendarteriektomiji ali postradiacijsko karotidno zožitvijo.

Bolniku pet ur po posegu nadzorujemo: vitalne znake, splošno počutje in vbodno rano

ter raven sladkorja v krvi, če ima sladkorno bolezen. Vse podatke dokumentiramo.

Za zapiranje stegenske arterije uporabljamo dva načina, zapremo jo lahko s kolagenom

in šivanjem. Obravnava vbodne rane je glede na način zapiranja stegenske arterije

različna. Vbodne rane, ki je bila zaprta s kolagenom, ne smemo tiščati ali obtežiti,

medtem ko zaprto s šivanjem obtežimo s peščeno vrečko dve uri po posegu.

Možnih zapletov je lahko več. Nevrološki zaplet je sindrom hiperperfuzije, drugi pa so:

prehodni ishemični možganskožilni dogodek, možganska kap, akutna tromboza žilne

opornice, prehodna bradikardija ali prehodna hipotenzija. Na vbodnem mestu lahko

nastane tudi hematom.

OBRAVNAVA BOLNIKA PO VSTAVITVI ŽILNE OPORNICE V NOTRANJO KAROTIDNO ARTERIJO

Dursuma Musić1, Tadeja Lovrenčič1, Marjeta Švigelj2

1Univerzitetni klinični center Ljubljana, Nevrološka klinika, Klinični oddelek za vaskularno nevrologijo in intenzivno nevrološko terapijo, Zaloška 2, 1525 Ljubljana2 Univerzitetni klinični center Ljubljana, Nevrološka klinika,Klinični oddelek za klinično nevrofiziologijo, Zaloška 7, 1525 Ljubljana

27

242 243

Avtorji (po abecednem redu)

Prof. dr. Ale Algra, dr.med.

oskrbof, PO Box 85500, 3508 GA Utrecht, Nizozemska.

prof. dr. Fajko F Bajrović, dr.med.Univerzitetni klinični center Ljubljana, Nevrološka klinika, Klinični oddelek za vaskularno

nevrologijo in intenzivno nevrološko terapijo, Zaloška 2, 1525 Ljubljana

In Univerza v Ljubljani, Medicinska fakulteta, Inštitut za patološko fiziologijo, Zaloška 4,

1000 Ljubljana

Akademik, Prof. dr. Vida Demarin, dr.med.Klinika za nevrologijo Klinične bolnišnice “Sestre milosrdnice”, Referenčni center za

nevrovaskularne motnje Ministrstva za zdravje in socialno skrbstvo Republike Hrvaške,

Vinogradska 29, Zagreb, Hrvaška

Prof. dr. Brigita Drnovšek-Olup, dr. med., višja svetnicaUniverzitetni klinični center Ljubljana, Očesna klinika, Zaloška 29A, 1525 Ljubljana

Doc. dr. Zlatko Fras, dr.med.Univerzitetni klinični center Ljubljana, Interna klinika, Zaloška 7, 1525 Ljubljana

Marko Gričar, dr.med.Univerzitetni klinični center Ljubljana, Klinični oddelek za kardiologijo, Zaloška 7, 1525

Ljubljana

Borut Kolšek, dr.med, primarij Univerzitetni klinični center Ljubljana, Interne klinike, Klinični oddelek za hipertenzijo,

Vodnikova 62, 1000 Ljubljana

as. mag. Nena Kopčavar Guček, dr.med.Univerza v Ljubljani, Medicinska fakulteta, Katedra za družinsko medicino, Poljanski nasip

58, 1000 Ljubljana

As. Gorazd Košir, dr.med.Univerzitetni klinični center Maribor, Oddelek za kardiokirurgijo, Ljubljanska ul. 5, 2000

Maribor

Jožef Magdič, dr.med.Univerzitetni klinični center Maribor, Oddelek za nevrološke bolezni, Ljubljanska ul. 5,

2000 Maribor

Mag. Marija Menih, dr.med.Univerzitetni klinični center Maribor, Oddelek za nevrološke bolezni, Ljubljanska ul. 5,

2000 Maribor

Milija Mijajlović, dr.med.Oddelek za cerebrovaskularna obolenja in kronične glavobole, Inštitut za nevrologijo,

Klinični center Srbije, Beograd, Srbija

Serđo Mofardin, dr.med.Univerzitetni klinični center Ljubljana, Nevrološka klinika, Klinični oddelek za vaskularno

nevrologijo in intenzivno nevrološko terapijo, Zaloška 2, 1525 Ljubljana

Prof. dr. Borut Prestor, dr.med.Univerzitetni klinični center Ljubljana, Kirurške klinike, Klinični oddelek za nevrokirurgijo,

Zaloška 7, 1525 Ljubljana

as. dr. Janja Pretnar Oblak, dr.med.Univerzitetni klinični center Ljubljana, Nevrološka klinika, Klinični oddelek za vaskularno

nevrologijo in intenzivno nevrološko terapijo, Zaloška 2, 1525 Ljubljana

Igor Rigler, dr.med.Univerzitetni Klinični center Ljubljana, Nevrološka klinika, Zaloška 2, 1525 Ljubljana

Dr. Alenka Sever, univ. dipl. psih.Univerzitetni klinični center Ljubljana, Nevrološka klinika, Služba za nevrorehabilitacijo,

Zaloška 2, 1525 Ljubljana

Prof. dr. Mišo Šabovič, dr.med.Univerzitetni klinični center Ljubljana, Interne klinike, Klinični oddelek za žilne bolezni,

Zaloška 7, 1525 Ljubljana

Mag. Marija Šoštarič-Podlesnik, dr.med.Splošna bolnišnica Celje, Nevrološki oddelek, Oblakova ulica 5, 3000 Celje

Prof. dr. Nadežda Šternić,dr.med. Oddelek za cerebrovaskularna obolenja in kronične glavobole, Inštitut za nevrologijo,

Klinični center Srbije, Beograd, Srbija

Mag. Viktor Švigelj, dr.med., primarijUniverzitetni klinični center Ljubljana, Nevrološka klinika, Klinični oddelek za vaskularno

nevrologijo in intenzivno nevrološko terapijo, Zaloška 2, 1525 Ljubljana

Darko Taseski, dr. med.Zdravstveni dom Grosuplje, Ambulanta splošne/družinske medicine, Cesta I /14, 1290

Grosuplje

Prof. dr. Erih Tetičkovič, dr.med., primarijUniverzitetni klinični center Maribor, Oddelek za nevrološke bolezni, Ljubljanska ul. 5,

2000 Maribor

doc. dr. Marjan Zaletel, dr.med.Univerzitetni klinični center Ljubljana, Nevrološka klinika, Klinični oddelek za vaskularno

nevrologijo in intenzivno nevrološko terapijo, Zaloška 2, 1525 Ljubljana

Matija Zupan, dr.med.Univerzitetni klinični center Ljubljana, Nevrološka klinika, Zaloška 2, 1525 Ljubljana

doc. dr. Bojana Žvan, dr. med., primarijUniverzitetni klinični center Ljubljana, Nevrološka klinika, Klinični oddelek za vaskularno

nevrologijo in intenzivno nevrološko terapijo, Zaloška 2, 1525 Ljubljana

AVTORJIAVTORJI

244

Avtorji plakatov po abecednem vrstnem redu

Rada Bradarič, DMSUniverzitetni klinični center Ljubljana, Nevrološka klinika, Klinični oddelek za vaskularno

nevrologijo in intenzivno nevrološko terapijo, Zaloška 2, 1525 Ljubljana

Tadeja Lovrenčič, DMSUniverzitetni klinični center Ljubljana, Nevrološka klinika, Klinični oddelek za vaskularno

nevrologijo in intenzivno nevrološko terapijo, Zaloška 2, 1525 Ljubljana

Dimitrij Lovrič, dr.med.Univerzitetni Klinični center Ljubljana, Klinični inštitut za radiologijo, Zaloška 7, 1525

Ljubljana

Dursuma Musić, DMS Univerzitetni klinični center Ljubljana, Nevrološka klinika, Klinični oddelek za vaskularno

nevrologijo in intenzivno nevrološko terapijo, Zaloška 2, 1525 Ljubljana

Doc. dr. Zvonka Rener Primec, dr.med.Univerzitetni Klinični center Ljubljana, Pediatrična klinika, Klinični oddelek za otroško,

mladostniško in razvojno nevrologijo, Vrazov trg 1, 1525 Ljubljana

As. mag. Andreja Škofljanec, dr.med.Univerzitetni Klinični center Ljubljana, Kirurška klinika, Klinični oddelek za otroško

kirurgijo in intenzivno terapijo, Zaloška 7, 1525 Ljubljana

Jernej Sluga, univ. dipl. ing. el. Pregljeva ulica 117, 1000 Ljubljana

Marjeta Švigelj, DMSUniverzitetni klinični center Ljubljana, Nevrološka klinika,Klinični oddelek za klinično

nevrofiziologijo, Zaloška 7, 1525 Ljubljana

Mag. Viktor Švigelj, dr.med., primarijUniverzitetni klinični center Ljubljana, Nevrološka klinika, Klinični oddelek za vaskularno

nevrologijo in intenzivno nevrološko terapijo, Zaloška 2, 1525 Ljubljana

Doc. dr. Samo Vesel, dr.med.Univerzitetni Klinični center Ljubljana, Pediatrična klinika, Služba za kardiologijo, , Vrazov

trg 1, 1525 Ljubljana

AVTORJI PLAKATOV

246

OGLASI

Generalni pokrovitelj:

Boehringer Ingelheim RCV, Podružnica Ljubljana

Zlati pokrovitelj:

Krka, d.d., Novo mesto

Srebrni pokrovitelj:

GlaxoSmithKline, d.o.o., Ljubljana

Pokrovitelj:

Lundbeck pharma d.o.o.

Donatorja:

Loterija Slovenije, d.d.

Novartis Pharma Services Inc.

Razstavljalci in oglaševalci (po abecednem vrstnem redu):

Abbott Laboratories d.o.o.

AstraZeneca UK Limited

Berlin – Chemie AG, Podružnica Ljubljana

Lek farmacevtska družba d.d.

Pfizer Luxembourgh SARL, Podružnica Ljubljana

Sanofi – Aventis d.o.o.

Servier Pharma d.o.o.