agentes colinergicos

Ministério da Educação UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARANÁ Setor de Ciências da Saúde Departamento de Farmácia Disciplina de Química Medicinal Farmacêutica

AGENTES COLINÉRGICOS

Introdução

Sistema Nervoso Autônomo

Simpático

Medula

Fibra pré-ganglionar

Fibra pós-ganglionar

ACh NEM. E. cardíacaM. lisaG. secretoras

Gânglio simpático

Receptor nicotínico (N)

Receptor adrenérgico (α, β)

Medula ACh Medula suprarenal


Adrenalina - 80%Noradrenalina - 20%

Parassimpático

Medula ACh AChM. E. cardíacaM. lisaG. secretoras

Gânglio parassimpático


Receptor muscarínico (M)

Sistema Nervoso Somático (junção neuromuscular)

Medula ACh M. Esquelética


____________________________________________________________________________________________ Profa. Dra. Angela C. L. B. Trindade - UFPR

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Sistema Nervoso Simpático e Parassimpático

Acetilcolina

H3C ON(CH3)3 Cl

O+ -

Cloreto de acetilcolina - Liberada por:

. Fibras pré-ganglionares do Sistema Nervoso Simpático

. Fibras pré-ganglionares do Sistema Nervoso Parassimpático

. Fibras pós-ganglionares do Sistema Nervoso Parassimpático: músculos lisos, músculo cardíaco e glândulas

. Fibra eferente do Sistema Nervoso Simpático: medula da adrenal

. Músculos esqueléticos


2

- Efeitos colinérgicos principais: 1. Estímulo e aumento do tônus dos músculos esqueléticos - efeito similar ao da nicotina e bloqueado

pela succinilcolina (efeito nicotínico). 2. Inibição cardíaca, vasodilatação periférica, aumento das secreções glandulares, aumento do

peristaltismo dos tratos gastro-intestinal e urinário, miose (contração da pupila) - efeitos similares aos da muscarina e pilocarpina e inibidos pela atropina (efeitos muscarínicos).

- Receptores colinérgicos:

1. Muscarínicos (M1 a M5): nos órgãos inervados pelas fibras pós-ganglionares do SNPS. Receptores transmembrânicos acoplados à proteína G. M1, M3 e M5: ativam a fosfolipase C; M2 e M4: inibem a adenilato ciclase.

2. Nicotínicos (N1 e N2): nos músculos esqueléticos, na medula da adrenal e nos gânglios do SNS e do SNPS. Receptores acoplados a canais iônicos. N1: junção neuromuscular; N2: gânglios.


3

- Biossíntese, armazenamento, liberação e inativação da acetilcolina:

- Ligação acetilcolina-receptor: a. Receptores muscarínicos

+O

N

O

CH3

H

I.E. L.H.

v.WH.

NO

CH3

OH

+

NO CH3

O+

4,4 A

Muscarina

b. Receptores nicotínicos

+

I.E. L.H.

ON

O

CH3

H

N

O CH3

O+

5,9 A

N NCH3H +

Nicotina


4


5


6

- Hidrólise da acetilcolina 1o)

NO CH3

O

+H OH

+NOH CH3COOH+

2o)

ON

O

CH3+

O H

AChE

+O

NO

CH3

H

O

AChE acetilada

O

CH3O

O

CH3O

HOH

H OH

AChE

O H- CH3COOH

+OH

N-


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Agentes colinérgicos diretos - Conceito: Fármacos estruturalmente semelhantes à acetilcolina (Ach) que se ligam aos receptores

colinérgicos e apresentam efeitos similares à mesma. - Colinérgicos diretos de uso terapêutico (pouco usados):

Metacolina

+CH3O

N

OCH3

- Efeitos muscarínicos - Era usada em doenças vasculares periféricas, como vasodilatador

(substituído pelos bloqueadores α-adrenérgicos)

NH 2 O N

O +

Carbacol

- Efeitos muscarínicos e nicotínicos - Era usado em casos de retenção urinária - É usado para provocar miose (cirurgias) e em casos de glaucoma

(diminui a pressão intra-ocular)

NH2ON

OCH3+

Betanecol

- Efeitos muscarínicos - Uso nos casos de retenção urinária

- Relação estrutura-atividade:

X R+

1. Atividade máxima se R = 5 átomos 2. Grupo amônio quaternário: - Quanto maior a densidade de carga positiva, maior a interação eletrostática

fármaco-receptor - Impedimento estérico

N R+ +

N R N R+

+N R

+P R

3.

+CO

N

O

CH3

CH3

CH3 10 vezes mais ativo que a acetilcolina no receptor muscarínico e 10 vezes menos ativo n receptor nicotínico (> grupo acila, > atividade muscarínica, < atividade nicotínica) 4.

αCH3O

N

O

CH3

+

< nicotínica que a Ach; <<< muscarínica que a Ach


8

+CH3O

N

OCH3

β = muscarínica que a Ach; <<< nicotínica que a Ach 5.

Metacolina

+CH3O

NOCH3

> tempo de ação que a Ach: impedimento estérico para o ataque do OH da AchE à carbonila

N H 2 O N

O +

Carbacol > tempo de ação que a Ach: efeito de ressonância do NH2 diminui a densidade de carga positiva na carbonila

R

O

R

O-

+

R NH2

O

R NH2

O

R NH2

O-

++

-

NH2ON

OCH3+

Betanecol > tempo de ação que a Ach, metacolina e carbacol Agentes colinérgicos indiretos (anticolinesterásicos) - Conceito: Inibem a hidrólise da acetilcolina. - Mecanismo de ação: Se ligam à acetilcolinesterase (AchE), impedindo que a mesma catalise a hidrólise

da Ach ∴> [Ach] → efeitos colinérgicos. - Classificação: 1. Aminas quaternárias: edrofônio, ambenônio

HO N+

Edrofônio

NN

NN

Cl

Cl

H

O

O

Cl

+

+

Ambenônio


9

2. Carbamatos (anticolinesterásicos reversíveis): fisostigmina, piridostigmina, neostigmina, demecário.

NO N

O

+N

N

CH3

H3C

H3C

O N

O

CH3

H

FisostigminaPiridostigmina

N O

O

N+

Neostigmina

+N O N

O

O

N O N+

Demecário Grupos presentes: amino substituído e N,N-dialquilcarbamato Usos: glaucoma, miastenia gravis e atonia do trato gastrointestinal e urinário Mecanismo:

NO N

O

+

- N(CH3)2COOHO H

AChE

H OH

O

NO

AChE carbamiladaAChE

O H

+N

OH-

3. Organofosforados (anticolinesterásicos "irreversíveis"):

O P S

O

ON+

O P F

O

O

Ecotiopato Isofluropato Usos: glaucoma Mecanismo:

O H

AChE

H OH

AChE fosforiladaAChE

O H

-NS

PO

O

O+

+N

SHP

O

O

O

O

HOP

O

O

O-

LENTA

Reativadores de acetilcolinesterase (AChE) - Conceito: Substâncias capazes de liberar a AChE do complexo AChE-acetilcolinesterásico.

NN

OH+

Pralidoxima

N+

N

OH

O

OH

N

N+

Obidoxima - Grupo presente: oxima R-CH=N-OH (R = aromático) ____________________________________________________________________________________________ Profa. Dra. Angela C. L. B. Trindade - UFPR

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- Usos: Intoxicação com inseticidas organofosforados ou com anticolinesterásicos (miastenia) - Mecanismo de ação: Atuam como nucleófilos mais fortes que a água.

PO

O

O

O

AChE fosforilada AChE

O H+N

NO

H

NN

OP

O

O O

+-


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Agentes bloqueadores colinérgicos - Conceito: Substâncias que inibem as ações da acetilcolina. - Classificação: 1. Antimuscarínicos Inibem as ações muscarínicas da acetilcolina. Agem por antagonismo competitivo (se ligam aos receptores muscarínicos). Usos: anti-espasmódicos e midriáticos. Grupo farmacofórico:

R C O

O

(CH2)n N n = 2 ou 3

Exemplos:

N

O

H

O

OH

N

O

H

O

OHO

Atropina Escopolamina

Metescopolamina

N

O

H

O

OHO

+

Homatropina

N

O

H

O

OH ON

O

OH

Ciclopentolato

OO

ON+

Propantelina

ON

O

Dicicloverina 2. Bloqueadores ganglionares Bloqueiam a ligação da acetilcolina aos receptores nicotínicos nos gânglios do Sistema Nervoso Simpático e Parassimpático ∴ inibem a transmissão do impulso nervoso ∴ < [NE] e [Ach] na junção neurônio-célula efetora. Usos: anti-hipertensivo (efeitos colaterais: secura da boca, constipação intestinal). Estrutura geral:

N (CH2)nR

RR N R

R

R

+ +n = 5 ou 6

Exemplos:

N N++

Hexametônio

N N+ +

Pentolínio ____________________________________________________________________________________________ Profa. Dra. Angela C. L. B. Trindade - UFPR

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3. Bloqueadores neuromusculares Bloqueiam os receptores nicotínicos nos músculos esqueléticos. Usos: relaxantes musculares esqueléticos (em cirurgias). Estrutura geral:

N (A)n N+ +

n = 9 a 12

Exemplos: Não competitivos, despolarizantes

+ +

Decametônio

++

N(CH2)10N NO

ON

O

O

Succinilcolina Competitivos, não-despolarizantes

N+

ON+

O

OH

OCH3

HCH3

HO

CH3O

CH3CH3

H

H

d-Tubocurarina Metocurina

N+

ON+

O

OCH3

OCH3

CH3

CH3

CH3O

CH3O

CH3CH3

H

H

N+

O

N+

OH

H H

CH3 H

CH3

O

H3C

CH3 O Pancurônio Vecurônio

N+

O

N+

OH

H H

H H

CH3

O

H3C

CH3 O

N+ O O N+

O O

CH3O

CH3O

OCH3

CH3O

CH3 CH3

OCH3

OCH3

OCH3

OCH3

Atracúrio

ON+

ON+

ON+

Galamina


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Bibliografia

CÁTEDRA DE QUÍMICA FARMACÉUTICA Química Farmacêutica 3, Universidade de Barcelona, 1995. p. 50-61. COCOLAS, G. H. Cholinergic drugs and related agents. In: DELGADO, J. N.; REMERS, W. A. Wilson and Gisvold’s Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, 10 ed. Philadelphia: Lippincott, 1998. Cap. 17, p. 505-552. KOROLKOVAS, A.; BURCKHALTER, J. H. Química Farmacêutica. Rio de Janeiro: Guanabara, 1988. Cap. 13, 14, 15 e 16, p. 280-317. LATTIN, D. L. Cholinergic agonists, acetylcholinesterase inhibitors, and cholinergic antagonists. In: FOYE, W. O.; LEMKE, T. L.; WILLIAMS, D. A. Principles of Medicinal Chemistry, 4 ed. Media: Williams & Wilkins, 1995. Cap. 17, p. 321-344.


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